Rh Hemolitik Hastalığı Rh Hemolitik Hastalığında Tanı, Tedavi ve İzlem: Olgu Sunumu Doç.Dr. Hilal ÖZKAN, Doç.Dr. Nilgün KÖKSAL Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Neonatoloji Bilim Dalı Özet Rh hemolitik hastalığı, Rh (-) annelerin Rh (+) bebeklerinde ortaya çıkar. Rh immünoglobulinin profilaktik kullanımı ile gelişmiş ülkelerdeki insidansı azalmış olsa da, gelişmekte olan ülkelerde halen ciddi hiperbilirubinemi ve kernikterusun önemli nedenlerinden birisidir. Bu nedenle, kernikterusun önlenebilir bir nedeni olan Rh hemolitik hastalığının tanısı ve tedavisi önemlidir. Rh negatif annelerden doğan tüm izoimmünize yenidoğanlar, sarılık gelişimi ve ilerlemesi açısından takip edilerek, bilirubin testi yapılmalıdır. Etkili fototerapi ve intravenöz immünoglobulin tedavisine yanıt vermeyen olgularda kan değişimi düşünülmelidir. Anahtar Kelimeler: Rh hemolitik hastalık, Neonatal hiperbilirubinemi, Fototerapi, Kan değişimi, İntravenöz immünoglobulin Diagnosis, Treatment and Follow-Up in Rh Hemolytic Disease: A Case Report Abstract Rh hemolytic disease of newborns occurs in Rh (+) infants of Rh (-) mothers. Although prophylactic use of Rh immunoglobulin decreased its incidince in developed countries, it still represents an important cause of severe neonatal hyperbilirubinemia and kernicterus in developing countries. Therefore, recognition and treatment of Rh hemolytic disease, an established preventable cause of kernicterus, is critical. All isoimmunized newborn infants born to an Rh-negative mother should be intensively monitored for onset and progression of jaundice and should have bilirubin testing. Exchange transfusion should be considered as a therapeutic option when effective phototherapy and intravenous immunoglobulin therapies fail. Keywords: Rh hemolytic disease, Neonatal hyperbilirubinemia, Photot he rapy, Exchange transfusion, Intravenous immunoglobulin GİRİŞ Fetüs ve yenidoğanın Rh hemolitik hastalığı, plasentadan geçen maternal özgül IgG Rh otoantikorlarının eritrositlere bağlanarak progresif fetal hemoliz ile sonuçlandığı Neonatoloji Olgu Sunumları 15
Özkan H. ve Köksal N. klinik tablodur. Rh (-) bir anne, fetomaternal hemoraji yolu ile Rh (+) bebeğinin RhD antijenlerine maruz kalması sonucu Rh izoimmünizasyonu gelişimi açısından risk altında kalmaktadır. 1 İlk yanıt zayıf olup, esas olarak plasentayı geçemeyen IgM antikorları ile olmaktadır. İkinci kez Rh (+) eritrositlere maruz kalınması durumunda ise plasentayı geçen IgG antikorları ile yanıt oluşmakta ve fetal anemi, hidrops fetalis ve tedavi edilmemesi durumunda intrauterin fetal ölüm ile sonuçlanmaktadır. İzoim mü - ni zasyon esas olarak ikinci veya daha sonraki Rh (+) gebeliklerde oluşmaktadır. İmmün profilaksi uygulanmaması durumunda Rh (-) anneden doğan Rh (+) bir bebekte %16 oranında Rh izoimmünizasyon gelişim riski mevcuttur. 2 Son yıllarda antenatal ve postnatal anti-d immünoglobulin uygulaması ile Rh hemolitik hastalığı insidansı belirgin olarak azalmıştır. Günümüzde her 1000 canlı doğumda 1-6 oranında görüldüğü bildirilmektedir. 2 Burada Rh hemolitik hastalığı olan bir olgu sunularak tanı ve tedavi yaklaşımları tartışılmıştır. OLGU SUNUMU Yirmi yedi yaşındaki Rh (-) annenin 3. gebeliğinden 3. yaşayan olarak 36. gebelik haftasında, sezaryen ile 1-5. dakika Apgar skorları 9-10 olarak, 2400 gram ağırlığında doğan kız bebek kord kanından alınan değerlerinde kan grubu A Rh (+), direkt coombs (+++), hemoglobin 8,2 g/dl, total bilirubin 7,4 mg/dl olması nedeniyle Rh hemolitik hastalık tanısıyla yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatırıldı. Özgeçmişinde annenin gebelikte düzenli takipli olduğu, kan grubunun A Rh (-) olması nedeniyle bakılan indirekt coombs testinin 1/1028 olduğu ve izlemde gebeliğin 30. ve 33. haftasında fetal anemi bulgularının olması nedeniyle 2 kez intrauterin transfüzyon uygulandığı öğrenildi. Anneye daha önceki doğumlarından sonra Anti-D yapılmadığı belirtildi. Soy geçmişinde ikinci kardeşinde sarılık nedeniyle fototerapi öyküsü olan hastanın fizik muayenesinde ağırlık 2400 g (10-50 persentil), boy: 47 cm (10-50 persentil), baş çevresi: 33 cm (10-50 persentil) idi. Soluk ve ikterik görünümde olan hastada organomegali saptanmadı, hidrops bulguları yoktu ve sistem muayeneleri normal olarak bulundu. Laboratuvar tetkiklerinde bebek kan grubu A Rh (+), direkt coombs (+++), hemoglobin: 8,2 g/dl, beyaz küre: 32.000/mm 3, trombosit: 245.000/mm 3, retikülosit %7, total bilirubin: 7,4 mg/dl saptandı. Periferik yaymasında %40 normoblast mevcut idi. Antenatal bilinen öyküsü nedeniyle kan hazırlığı yapılmış olan hastaya A Rh (-) eritrosit + plazma ile 160 cc/kg dan hesaplanarak kan değişimi yapıldı. Yoğun fototerapi altında izlenen olguda bilirubin düzeyi kan değişim sınırına yakın devam etmesi nedeniyle 500 mg/kg dan intravenöz immünoglobulin (İVİG) tedavisi uygulandı. Ancak 24. saatinde ikinci kez kan değişimi gereksinimi oldu ve işlem sonrası İVİG 16 Neonatoloji Olgu Sunumları
Rh Hemolitik Hastalığında Tanı Tedavi ve İzlem: Olgu Sunumu aynı dozdan tekrarlandı. Kan değişimine bağlı komplikasyon gelişmedi. Fototerapiye devam edilen hastanın izlemde hemoliz bulgularında düzelme olması üzerine yatışının 5. gününde hemoglobin 12.0 g/dl, total bilirubin 10.2 mg/dl ile taburcu edilerek haftalık hemogram ve bilirubin takibine alındı. İzlemde 2. haftaya kadar sarılığı devam eden olgunun, 1. ayında hemoglobin değeri 7 g/dl olması üzerine A Rh (-) eritrosit ile transfüze edildi. Olgumuzun halen takiplerine devam edilmektedir. TARTIŞMA Profilaktik anti-d uygulaması ile Rh hemolitik hastalığının sıklığı giderek azalmıştır ve 1977 yılında 18.4/100.000 oranında görülürken, 1990 yılında 1.3/100.000 gibi bir oranda görüldüğü bildirilmiştir. 3,4 Antenatal ve postnatal immünoglobulin uygulaması ile prevalansı azalmış olmasına rağmen, Rh alloimmünizasyonuna bağlı hemolitik hastalık günümüzde hala önemli bir perinatal morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. 5 Rh hemolitik hastalığının önlenmesi annenin dolaşımındaki fetal hücreleri, anne sensitize olmadan önce ortadan kaldırmak ilkesine dayanmaktadır. Maternal immünizasyon genellikle doğum sırasında feto maternal kanamalara bağlı olduğundan, Rh (+) bebeği olan tüm Rh (-) kadınlara doğum sonrası ilk 72 saat içinde Anti-D uygulanması önerilmektedir. 6 Olgumuzun annesine önceki doğumlarından sonra Anti-D uygulamasının yapılmadığı, ilk kardeşinde sarılık olmadığı ancak ikinci kardeşinde sarılık nedeniyle fototerapi öyküsünün olduğu öğrenildi. Rh hemolitik hastalığı hafif anemi ve sarılık ile seyreden, hafif hemolitik hastalık şeklinde seyredebileceği gibi anemi ve buna bağlı hidrops fetalis ve ölümle sonuçlanabilen ağır hemolitik hastalık şeklinde seyredebilir. Bu nedenle riskli bebeklerin antenatal ve postnatal takibi önemlidir. Antenatal takipte öncelikle indirekt coombs titresinin bakılması önerilmektedir. İndirekt coombs titresi >1/16 olması anlamlı kabul edilmekte ve artan titrelerde fetüsün etkilenme oranı artmaktadır. Titre 1/128 ve üzerindeki olduğunda fetal hemoliz riski %75 ve üzerinde olarak bildirilmektedir. 7 İndirekt coombs testi pozitif olan olguların fetal hemoliz bulguları açısından yakın takip edilmesi gereklidir. Bu olgular gerektiğinde amniyosentez yapılarak bilirubin ölçümü yapılabilir. Günümüzde invazif olmayan bir yöntem olan doppler ultrasonografi ile orta beyin arter tepe sistolik hız ölçümü yapılarak fetal aneminin şiddeti belirlenmekte ve gerekli olgularda intrauterin transfüzyon uygulanmaktadır. 8 İntrauterin transfüzyon uygulaması ile hidrops gelişimi önlenebilir. Rh hemolitik hastalığı olan bebeklerde intrauterin hastalığın şiddeti ile postnatal sarılık ve anemi şiddetinin ilişkili olduğu gösterilmiştir. Rh hemolitik hastalığı olan 44 hastayı değerlendirdiğimiz çalışmamızda intrauterin ciddi hemolizi olup, intrauterin transfüzyon uygulanan olguların, in- Neonatoloji Olgu Sunumları 17
Özkan H. ve Köksal N. trauterin transfüzyon yapılmayanlara göre daha yüksek oranda kan değişimine ihtiyaç duydukları saptanmıştır. 9 Olgumuzun gebelikte düzenli takipli olduğu ve doppler ultrasonografi ile fetal anemi bulguları saptanması üzerine kordosentez yapılarak 2 kez intrauterin transfüzyon yapıldığı saptandı. Postnatal kan değişim gereksiniminin yüksek olabileceği düşünülerek doğum öncesi hazırlatılmış kan ile doğar doğmaz kan değişimi yapıldı. Rh hemolitik hastalığının postnatal tedavisinde birincil olan hastalığın şiddetini belirlemektir. Hafif hemolitik hastalık vakaların %45-50 sinde görülmekte, bu olgularda anemi olmayıp sarılık hafif şiddette seyretmekte ve tedavi gereksinimi genellikle olmamaktadır. Orta hemolitik hastalık %25-30 oranında görülür ve orta derecede anemi (hemoglobin <14 g/dl) ve ciddi sarılık bulunmaktadır. Tedavi edilmediği takdirde kernikterus gelişimine yol açabilmektedir. Ağır hemolitik hastalık ise %20-25 sıklığında olup, bu olgularda ciddi anemi (hemoglobin <12 g/dl) ile hidrops bulguları bulunmakta ve in utero kaybedilebilmektedirler. Yaşayan olgularda hidrops fetalis için uygun tedavi yaklaşımı ile birlikte kan değişimi gereksinimi bulunmaktadır. 7 Olgumuzda ağır hemolitik hastalık bulguları olup, gebelikte yakın takip ve intrauterin transfüzyon uygulanması ile hidrops gelişimi önlenmiş ancak doğumda ağır hemoliz bulguları devam eden hastaya acil kan değişimi uygulanmıştır. Rh hemolitik hastalığı olan olgularda diğer bir tedavi seçeneği İVİG tedavisidir. Retiküloendotelyal sistemde Fc reseptörlerini bloke ederek hemolizi engellediği düşünülmektedir. Bilirubin yükselme hızını yavaşlattığı gibi, yüksek bilirubin düzeylerini düşürerek kan değişimi ihtiyacını azalttığı öne sürülmektedir. Rh hemolitik hastalığı olan olgularda İVİG kullanımı ile ilgili çelişkili sonuçlar bildirilmektedir. Türk Neonatoloji Derneği 2014 yılında yayınladığı yenidoğan sarılıklarında yaklaşım, izlem ve tedavi rehberinde Rh hemolitik hastalığı için doğum öncesi ve doğum sonrası tedavi yaklaşımlarını belirlemiş ve doğum öncesi 0 Rh (-) eritrosit süspansiyonu ve AB (+) plazma hazırlatılmasını, doğum odasında kan değişimi yapılacak şekilde hazırlık yapılmasını ve İVİG temin edilmesini önermektedir. Hastanın doğar doğmaz yoğun fototerapiye alınmasını, İVİG verilmesini ve kordon kanı hemoglobin <10 g/dl ve total bilirubin >6 mg/dl veya izlemde total bilirubin artışı >0.5 mg/ dl/saat olduğunda kan değişimi uygulanmasını önermektedir. Ayrıca anemi olan olgularda özel formülle hesaplama yapılarak hastanın kan değişimi sırasında transfüze edilmesinin sağlanmasını önermektedir. 10,11 Antenatal takipli olan olgumuzda Türk Neonatoloji Derneği nin önerileri doğrultusunda kan hazırlığı yapılmış ve alınan kord kanı değerleri kan değişimini gerektirdiği için öncelikle kan değişimi uygulanmış ve sonrasında İVİG verilmiştir. İzlemde ikinci kez kan değişimi yapılan hastada İVİG dozu tekrarlanmıştır. 18 Neonatoloji Olgu Sunumları
Rh Hemolitik Hastalığında Tanı Tedavi ve İzlem: Olgu Sunumu Rh hemolitik hastalığı olan olguların taburcu edildikten sonraki takipleri de son derece önemlidir. Bu bebeklerin uzamış sarılık ve anemi açısından takip edilmeleri önerilmektedir. Anemi anneden geçen antikorların varlığına bağlı olarak hemolizin devam etmesine bağlı olarak gelişebileceği gibi özellikle intrauterin transfüzyon uygulanmış olgularda kemik iliğinin baskılanmış olmasına bağlı olarak da gelişebilir. 12 Rh hemolitik hastalığı olan olgularda intrauterin transfüzyonun neonatal sonuçlarını araştırdığımız çalışmamızda, intrauterin transfüzyon olan olguların daha yüksek oranda postnatal transfüzyona ihtiyaç duydukları gösterilmiştir. 9 Hastamızın izleminde sarılığı 2. haftaya kadar devam etmiş ve bir kez transfüzyon ihtiyacı olmuştur. Sonuç olarak Rh hemolitik hastalığı antenatal ve postnatal takip ve tedavi yaklaşımlarının son derece önemli olduğu bir patolojidir. İmmünize olan olguların %20-25 inde ağır hemolitik hastalık geliştiği gözönüne alınırsa gebeliklerin uygun takibi ve koruyucu tedavi yaklaşımlarının önemi anlaşılacaktır. Kaynaklar 1. Harkness UF, Spinnato JM. Prevention and ma nagement of RhD isoimmunization. Clin Perinatol 2004;31:721-42. 2. Moise Jr KJ. Management of Rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet Gynecol 2002;100:600-11. 3. Howard H, Martlew V, McFadyen I, Clarke C, Duguid J, Bromilow I. Consequences for fetus and neonate of maternal red cell allo-immunisation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;78:62-6. 4. Clarke CA, Hussey RM. Decline in deaths from Rhesus haemolytic disease of the newborn. J R Coll Physicians Lond 1994;28:310-1. 5. van Kamp IL, Klumper FJ, Bakkum RS. The severity of immune fetal hydrops is predictive of fetal outcome after intrauterine treatment. Am J Obstet Gynecol 2001;185:668-73. 6. Vatchko J. Neonatal indirect hyperperbilirubinemia and kernicterus. In: Gleason CA, De - vas kar SU (ed). Avery s Diseases of The Newborn (9 nd ed). Phidelphia: Elsevier Saunders 2012. 7. Kelly TF, Moore T. Maternal Medical Disor - ders of Fetal Significance: Seizure Disorders, Isoimmunization, Cancer, and Mental Health Disorders In: Gleason CA, Devaskar SU (ed). Avery s Diseases of the Newborn (9 nd ed). Phidelphia: Elsevier Saunders 2012. 8. Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmermann R, Moise KJ Jr et al. Non inva - sive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med 2000;342:9-14. 9. Çetinkaya M, Özkan H, Köksal N, Akkuş H, Kimya Y. Rh Hemolitik Hastalığında İntrauterin Transfüzyonun Neonatal Sonuç la - ra Etkisi. Güncel Pediatri 2010;8:1-6. 10. Çoban A, Türkmen M, Gürsoy T. Yenidoğan Sarılıklarında Yaklaşım, İzlem ve Tedavi Reh - beri. 2014. 11. Kaplan M, Hammerman C. Hemolytic disorders and their management. In: Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF, eds. Care of Jaun diced Neonate. New York: McGraw-- -Hill 2012. 12. De Boer IP, Zeestraten ECM, Lopriore E, van Kamp IL, Kanhai HH, Walther FJ. Pediatric outcome in Rhesus hemolytic disease treated with and without intrauterine transfusion. Am J Obstet Gynecol 2008;198:1-4. Neonatoloji Olgu Sunumları 19