Rh hastalığında postnatal takip

Transkript

1 Rh hastalığında postnatal takip Dr. Fahri OVALI Zeynep Kamil Hastanesi Neonatal Hematoloji Sempozyumu Kıbrıs

2 Sunum planı Rh uyuşmazlığının tanımı, sıklığı, sorunlar Doğumhanede yapılacaklar Yenidoğan ünitesinde yapılacaklar Klinik bulgular Ayırıcı tanı Tedavi Prognoz

3 Hemolitik hastalık 50 < antijen Ağır fetal hastalık yapanlar Anti Rh D % 85 Anti Rh c % 3,5 Anti Kell (K1) % 10

4 Antikor sıklıkları Moise KJ, Sem Fetal Neonatal 2008; 13:

5 Rh Uyuşmazlığı 1609 : Fransız ebe tarafından; ikiz doğan bebeklerde tanımlanması 1900: Halban: Sarılığın nedeni izoimmunizasyondur : Diamond ve ark.; fetal hidrops, anemi, sarılık ve dolaşımda eritroblastlarla karakterize tablo eritroblastozis fetalis 1940 : Landsteiner ve Weiner :Rh kan grup sisteminin tanımlanması, 1945: İlk kan değişimi 1953 : Chown : Rh alloimmunizasyon mekanizması 1966 : ABD ve İngiltere den iki ayrı araştırma grubu: Anti-D immunoglobulin G bulundu 1971 : DSÖ :fetomaternal kanaması tanımlanmış hamileliklerde, doğum sonrasında anti-d tedavisi 1998 : Rh negatif annelere 28. haftada immunoproflaksi

6 Bazı Rh Antijenlerinin Popülasyonda Görülme Sıklığı

7 Rh Uyuşmazlığı Sıklık: Rh negatif antijen prevalansı: Japon-Çin- Kızılderili : % 1-2 Kuzey Amerika Hint : % 5,5 Bask bölgesi: % 34 Beyaz ırk : % 15 Afrika Amerika siyah ırk: % 4-8 Türkiye : % 12

8 25. haftada yenidoğan ekibine haber verilmeli Yenidoğan yoğun bakım ünitesi olan III. Düzey perinatal merkezde doğurtulmalı Fetal hemolizin derecesi belirtilmeli Aile ile neonatolog görüştürülmeli

9 Olası riskler RDS riski fazla İntrauterin fetal etkilenme Fetal hiperinsulinemi Fetal surfaktan üretiminin azalması Premature doğum riskleri

10 Doğum zamanı Fetal durum Obstetrik koşullar Ağır etkilenme (ağır hemoliz) olmamışsa, normal doğabilir, indüksiyon takılabilir Ağır polihidramnios varsa erken CS yapılabilir CS olanakları hazır olmalı Prematüre doğacaksa, steroid yapılmalı

11 Doğumhanede ilk yardım Yenidoğan ekibi hazır beklemeli Göbek kateteri takılması için gerekli malzeme ve yer sağlanmalı Fetal anemi varsa, O grubu, Rh negatif eritrosit ve uygun plazma hazır bekletilmeli Kardiyopulmoner resusitasyon uygun şekilde yapılır.

12 Kordon kanı alınmalı Kan grubu Antikor düzeyi Hemoglobin Bilirubin

13 Yapılması gerekenler Kordon TB > 3,5 Fototerapi Kordon Hb <10 g/dl Kordon TB > 4 mg/dl TB artış hızı > 0,5 mg/dl/st Kan değişimi Kordon Hb < 10 g/dl Kordon TB < 4 mg/dl Anemi için kan değişimi Wagle S, Desphande PG, Emedicine, Oct 2009

14 Direkt Coombs Testi

15 Göbek Kateteri Ağır anemi Yüksek debili kalp yetersizliği Periferik ödem Şok Umbilikal arter veya ven kateteri takılabilir

16 Acil transfüzyon 50 ml/kg 10 ml alınır verilir dakikada O rh negatif eritrosit YYBÜ transfer

17 Rh D uygunsuzluğu Rh hemolitik hastalığın en sık nedeni Giderek insidansı azalmakta : % : % 81 Ağır hemoliz: Birinci riskli gebelikte % 16 İmmunoproflaksi sonrası: % 2 Prenatal ve postnatal immunoproflaksi sonrası: % 0,3 Bowman et al. 1996

18 Erkekler Anemi daha fazla Daha erken etkilenir Hidrops riski kızlardakinden 10 kat fazla HLA tipi İmmunizasyon olduktan sonra ABO uygunsuzluğunun koruyucu etkisi yok.

19 Rh CcEe Anti-D profilaksi yaygınlaştıkça diğer antikorlara bağlı hemoliz insidansı artıyor Annede transfüzyon öyküsü fazla Tüm Rh genleri için prenatal tanı yapılabilir Rh E antikoru: 1000 gebede 1,1 1,8 Riskli bebeklerin < % 20 si etkilenir

20 Anti-Rh c 1000 gebede 0,7 Riskli bebeklerin % u etkilenir Hemolitik hastalığın 2. en sık nedeni Anti-c pozitif gebeliklerin % 13 ünde ağır anemi ve hidrops mevcut.

21 Anti Rh-C 1000 gebelikte 0,1 0,2 Antikoru olanların üçte biri etkilenir, < % 10 tedavi gerektirir İntrauterin tedavi çok nadir gerekir Variant C antikoru, gebelerin % 1 de bulunur, doğal antikordur, IgM tipidir, fetusa zararı yoktur.

22 Rh ABO Kell Anne kan grubu Rh negatif O (bazen A) Negatif (K1) Bebek kan grubu Pozitif (D, bazen C) A (bazen B) Pozitif (K1) 1. Bebekte sıklık % 5 % Nadir Sonraki gebelikler Tahmin edilebilir Tahmin edilemez Bazen tahmin edilebilir Ölü doğum/hidrops Sık Nadir % 10 Ağır anemi Sık Nadir Sık Sarılık Belirgin, ağır Hafif orta Hafif Direkt Coombs Pozitif Pozitif/negatif Pozitif/negatif Retikülosit Yüksek Yüksek Yüksek olmayabilir Maternal antikorlar Saptanabilir. Titresi, fetal hastalığı belirler Saptanmayabilir. Titresi fetal hastalık ile ilişkisizdir. Saptanabilir. Titresi fetal hastalık ile ilişkisizdir. Düşük titrelerde bile hemoliz olabilir.

23 Retikülosit Çocuklarda % 1-2 Term bebeklerde Doğumda % günde: % günde: < % 1 Preterm bebeklerde Doğumda % 6-10 İlk 10 gün yüksek

24 Normoblastlar Normal: % 8,5 (değişken) Termler: 3. günde kaybolur Pretermler: 7. günde kaybolur Sürmesi: Hemoliz Am J Obstet Gynecol Jun;176(6):

25 Klinik Hafif Hemolitik Hastalık: En sık form (% 45-50) DCT (+) Hafif hemoliz Hafif anemi ( Kord kanı Hb > 14 mg/dl ) Hafif bilirubinemi ( Kord kanı T. Bil < 4 mg/dl ) Geç dönemde ( 3-6 hafta ) anemi

26 Orta düzeyde Hemolitik Hastalık : Daha az sıklıkta (%25-30) DCT (+) Hemoliz (+) Anemi ( Kord kanı Hb < 14 mg/dl ) Hiperbilirubinemi ( Kord kanı T. Bil > 4 mg/dl ) Normoblast artışı, trombositopeni, lökomoid reaksiyon Hepatosplenomegali Ensefalopati riski (+) Geç dönem anemi (+)

27 Ağır hemolitik hastalık: Sıklık % Hidrops fetalis ve /veya İUMF % 50 si 34 haftadan önce hidropik Fetal Htc < % 30

28 Sık görülen komplikasyonlar Erken ve geç anemi Trombositopeni Kolestaz Nörogelişimsel sorunlar

29 Tedavi hedefi Kernikterusun önlenmesi Komplikasyonların önlenmesi

30 Genel bakım RDS Mekanik ventilasyon Surfaktan Kardiyovasküler stabilizasyon Enfeksiyon yaklaşımı

31 TEDAVİ Hidrops tedavisi Fototerapi Kan değişimi Kimyasal tedaviler IVIG Kalay mezoporfirinler Diğer

32 Hidrops fetalis tedavisi Uygun doğum ( hafta) / resüsitasyon Torasentez(< 20 ml), parasentez (< 20 ml), entübasyon, O Rh (-) eritrosit süspansiyonu Umbilikal ven / arter kateterizasyonu Kan gazı izlemi, transfüzyon, kan değişimi, CVP Monitorizasyon Isı, kalp hızı, EKG, solunum sayısı, kan basıncı ve oksijen satürasyonu, arteryel ph, idrar çıkışı, kan şekeri, kalsiyum Solunum desteği (pulmoner hipoplazi, plevral efüzyon ) Entübasyon Yüksek PIP/PEEP basıncı Surfaktan Toraks / abdominal drenaj

33 TPN Sıvı ve Na yükü (CVP, idrar) Hacim genişleticiler TDP, kristaloid, albümin İlaç desteği Furosemid Dopamin, dobutamin,epinefrin Fototerapi IVIG Kan değişimi

34 Fototerapi Fototerapi, hemolitik hastalıkta akut dönemde ilk - acil başlanması ve diğer tedavilere eşlik etmesi gereken tedavi yöntemidir. Etkisi: Işık dalga boyu ( nm pik etki: 460 nm ) İrradians (Işığın yoğunluğu) Fototerapinin etkilediği alan Fototerapi- bebek mesafesi ( optimal 30 cm ) Deri rengi Fototerapiye başlandığı TSB değeri Uygulama süresi Yoğun fototerapi ( nm, > 30 mw/cm 2 / nm ) Smits-Wintjens V.E.H.J. et al. Rhesus haemolytic disease of the newborn: Postnatal management, associated morbidity and long-term outcome, Semin Fetal Neonat Med April; (2008)

35 Fototerapi Hemolitik hastalıkta, doğumdan hemen sonra başlanmalı Yoğun fototerapi, kan değişimi riskini azaltır.

36 Bhutani VK, Pediatrics 1999;100:5 Sarici, S. U. et al. Pediatrics 2004;113:775

37 Hastaneye yatışı yapılmış 35 hafta üzeri YD da önerilen FOTOTERAPİ PROTOKOLÜ 12. saat 24. saat 36. saat 48. saat 60. saat 72. saat 84. saat 96. saat 108. saat >120. saat Düşük riskli yenidoğan ( 38 hafta ve sağlıklı) Orta riskli yenidoğan ( 38 hafta+risk faktörleri*) veya (35 1/7-37 6/7 ve sağlıklı) Yüksek riskli yenidoğan (35 1/7-37 6/7 ve risk faktörleri*) Düşük riskli bebekler ( 38 hafta ve sağlıklı) Orta riskli bebekler ( 38 hafta ve risk faktörleri var veya /7 hafta ve iyi) Yüksek riskli bebekler ( /7 hafta ve risk faktörleri var Risk faktörleri: İzoimmun hemolitik anemi, G6PD eksikliği, asfiksi, belirgin letarji, vücut ısısı düzensizliği, asidoz, < 3g/dl Albumin /7 haftalık sağlıklı YD lar için orta risk çizgisi etrafındaki TSB seviyeleri kullanılabilir. 35 haftaya daha yakın olanlara daha düşük seviyedeki bilirubin seviyeleri, 37 6/7 haftaya yakın olanlara daha yüksek TSB seviyeleri kullanılabilir. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114:

38 Fototerapi sırasında TSB izlemi TSB 25 mg/dl 2-3 saat ara ile TSB mg/dl 3-4 saat ara ile TSB< 20 mg/dl 4-6 saat ara ile Düşüş devam ediyorsa 8-12 saat ara ile tekrarla Kan değişimi sınırlarında ise: 2-3 saat ara ile

39 Fototerapinin Etkili Kabul Edilmesi A) Yoğun FT : İlk 24 saatte başlangıç düzeyinin % ı kadar İlk 4-8 saatte mg/kg/saat azalma 30 mg/dl üzeri değerlerde yoğun FT ile birkaç saat içerisinde 10 mg/dl azalma beklenebilir. B) Standart FT : İlk 24 saatte başlangıç düzeyinin % 6-20 Newman TB Pediatrics 2003 Maisels MJ Arch Pediatr Adolesc Med 2002 American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004

40 Fototerapinin sonlandırılması Sarılığın nedeni ve FT başlangıç yaşına bağlı Standart bir prosedür yok FT başlangıç değerinin 2 puan altında < mg/dl Rebound izlem? Hemolitik hastalık (+) 72 saat öncesi taburculuk Gestasyon yaşı < 37 hafta Taburcu sonrası 24 st içerisinde bilirubin izlemi önerilir. Kaplan M, Kaplan E Arch Dis Child 2005

41 Kan değişimi AMAÇ Antikor kaplı eritrositleri uzaklaştırmak Anemiyi düzeltmek Maternal antikorları uzaklaştırmak Hemolizle ilişkili veya değil diğer toksik maddeleri uzaklaştırmak ENDİKASYON TSB düzeyi yaşa göre belirlenmiş sınır değerlerin üzerinde TSB düzeyi düşük olsa bile akut bilirubin ensefalopatisi bulguları olan hastalar

42 35 hafta üzeri YD da önerilen KAN DEĞİŞİMİ PROTOKOLÜ Düşük riskli bebekler ( 38 hafta ve sağlıklı) Orta riskli bebekler ( 38 hafta ve risk faktörleri var veya /7 hafta ve iyi) Yüksek riskli bebekler ( /7 hafta ve risk faktörleri var saat saat saat 60. saat 72. saat 84. saat 96. Bilirubin/ saat albumin oranı Düşük riskli yenidoğan ( 38 hafta ve sağlıklı) Orta riskli yenidoğan [( 38 hafta+risk faktörleri*) veya (35 1/7-37 6/7 ve sağlıklı)] Yüksek riskli yenidoğan (35 1/7-37 6/7 ve risk faktörleri*) ABE bulguları varlığında veya TSB seviyesi bu çizgilerden 5 mg/dl ise acil kan değişimi uygulanmalıdır. Risk faktörleri: İzoimmun hemolitik anemi, G6PD eksikliği, asfiksi, belirgin letarji, vücut ısısı düzensizliği, asidoz, sepsis Albumin seviyesini ölç ve B:A oranına bak TSB değerini kullan, d. bilirubin değerini çıkartma American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114:

43 Kan değişimi < 4 gün taze kan Cross-match yapılmış uygun kan grubu Çift volüm değişim ( ml/kg x 2 ) Al ver: 5-10 ml/kg/3 dk Yakın monitorizasyon Ca replasmanı İşlem sonrası Htc, T. Bil, glukoz, Ca kontrolü

44 Kan değişimi Mutlaka 96 saatlikten az taze kan kullanılmalı ısıtılmalıdır (37 o C). CMV negatif olmalı, lökosit filtresi kullanılmalı. Orak hücre negatif olmalı. Orak hücre taşıyıcılarının kanı özellikle hipoksik asidotik bebeklerde vazooklüzyona hatta ölüme yol açabilir. Kan GVHD önlenmesi için 2500 cgy dozda ışınlanmalı ve ışınlanan kan 24 saat içinde kullanılmalıdır. İntrauterin transfüzyon yapılan bebeklerde sonraki transfüzyonlar mutlaka ışınlanarak yapılmalıdır. İntrauterin transfüzyon yapılmayan bebeklere ise acil durumlarda ışınlama yapılmadan kan değişimi uygulanabilir.

45 Kan Değişimi Komplikasyonları Mortalite: % 0,3 1 Kardiyovasküler: Aritmi, kardiyak arrest, hacim yüklenmesi, tromboz, vazospazm Hematolojik: Oraklaşma, trombositopeni, kanama, graft versus Host hastalığı Gastrointesnital: NEK, perforasyon Metabolik: Hiperkalemi, hipokalsemi, hipoglisemi, hipomagnezemi, hipernatremi, asidoz Enfeksiyon: Sepsis, viral enf (CMV, Hepatit) Diğer: Hipotermi, umbilikal ven perforasyonu, apne, ilaç eliminasyonu

46 Albumin Riskli olgularda serum albumin ölçülmeli Albumin < 3 g/dl FT eşik değeri düşer Bilirubin/albumin oranı : Risk kategorisi Kan değişimi düşünülecek B/A oranı (mg/dl / g/dl) 38 0/ /7 36 6/7 sağlıklı veya 38 0/7 yüksek risk, isoimmun hastalık, G6PD eksikliği 35 0/7 37 6/7 yüksek risk, isoimmun hastalık, G6PD eksikliği AAP. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114:

47 IVIG İlk defa 1987 yılında Rh E uyuşmazlığı Antenatal dönemde kadınlara verilmesi Çelişkili sonuçlar Fetusa direk IVIG fark yok

48

49 IVIG KarboksiHb düzeyinde düşme IVIG hemolizi azaltır Ergaz Z, et al. Vox Sang 1995;69:95 9. Hammerman C, et al. Acta Paediatr 1996;85:

50 Kan değişimi gereksinimi Gottstein, R et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003;88:6-F10 Copyright 2003 BMJ Publishing Group Ltd.

51 Kan değişimi gereksinimi : (sadece rh hastalığı ) Gottstein, R et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003;88:6-F10

52 FT süresi Gottstein, R et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003;88:6-F10

53 Hastanede yatış süresi Copyright 2003 BMJ Publishing Group Ltd. Gottstein, R et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003;88:6-F10

54 Geç anemi Gottstein, R et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003;88:6-F10

55 Rh ve ABO uyuşmazlığında IVIG Aynı çalışmaları kullanan 2 derleme Alcock GS, Liley H. Cochrane Rev Gottstein R, Cooke RWI. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:F6 F10. 3 RCT, 199 bebekte IVIG; -Daha az kan değişimi * RR 0.28 ( ) -Daha kısa süre FT ve hastane yatışı -Uzun dönem sonuç yok

56 Benzer sonuçlar: farklı yorum Alcock GS, Liley H. Cochrane Rev 2002 Rutin IVIG kullanımı önerilmeden önce iyi planlanmış çalışmalara ihtiyaç var Gottstein R, Cooke RWI. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003 IVIG etkin bir tedavidir

57 Yan etkiler Anemi geç dönem Ateş Meningismus bulguları Hipotansiyon Hafif hemolitik anemi (nadir) Ciddi anafilaktik reaksiyon/hipersensitivite (IgA eksikliği / hipogammaglobulinemi) NEK

58 2004 AAP IVIG Endikasyonları Yoğun fototerapiye rağmen yükselen serum bilirubin düzeyi Kan değişimi sınırına yakın (2-3 mg/dl) bilirubin düzeyi IVIG (0.5-1 gr/kg 2 saatte) ver, gerekirse 12 saat sonra tekrarla Pediatrics 2004; 114:

59 Hem oksijenaz inhibitörleri (metalloporfirinler) Bilirubin üretiminin başlangıç-hız kısıtlayıcı enziminin inhibisyonu Hiperbilirubinemi tedavisinde ve profilaksisinde uygulanabilir Cochrane Database Syst Rev Yakın ve uzun dönem etkileri ve ET önleme açısından daha çok randomize kontrollü çalışmalara gereksinim vardır. Fayda / Zarar? Antioksidan kapasiteyi sınırlama? Myokard fonksiyonlarında bozulma? Hem oksijenaz-1 gen ekspresyonunu? Kappas A, et al. Pediatrics 2001; Valaes T, et al. Pediatrics 1994; Kappas A, et al. Pediatrics 1988; Dennery PA. Metalloporphyrins for the treatment of neonatal jaundice. Curr Opin Pediatr. 2005

60 Trombositopeni Hidropsta sık Ağır trombositopeni (< /ml) % 3 Hidropsta % 23

61 Kolestaz Konjuge bilirubin artar Hiperferritinemi ve demir yüklenmesi Bronz bebeklerde serum ve dokularda bakır porfirinlerin artışı plasma albumin düşer, bilirubin bağlanması düşer Demir yükü, İUT ve hemolizden bağımsız Bertini G et al. Acta Pediatr 2005; 94: Aygün C et al. Pediatr Hematol Oncol 2004; 21:

62 Geç anemi Erken anemi: Doğumda mevcut Geç anemi: 1 hafta- 3 ay arasında % Retikülosit ve eritropoetin Neden? İntrauterin, postnatal transfüzyon ve kan değişimi sonrasında eritropetinin baskılanması Altta yatan hastalık nedeniyle eritropoezin baskılanması Dolaşan antikorların uzun dönem etkileri İlk 3 ay süresince 7-15 günlük kontroller Sınırlar? Tekrarlayan transfüzyonlar?

63 Transfüzyon Hb < 5 g/dl Hb < 9,6 g/dl + klinik semptomlar (oksijen ihtiyacı, yetersiz beslenme, taşikardi/taşipne)

64 Eritropoetin Yararlı: Ovali F et al. Management of late anemia in Rhesus hemolytic disease: use of recombinant human erythropoietin (a pilot study). Pediatr Res 1996 Nicaise G et al. Erythropoietin as treatment for late hyporegenerative anemia in neonates with Rh hemolytic disease after in utero exchange transfusion. Fetal Diag Ther 2002

65 Eritropoetin Yararlı Değil: Dallacasa P et al. Erythropoietin course in newborns with Rh hemolytic disease transfused and not transfused in utero. Pediatr Res 1996 Pessler F et al. Hyporegenerative anemia associated with Rh hemolytic disease: treatment failure of recombinant erythropoietin.j Pediatr Hematol Oncol 2002

66 Nörogelişimsel sonuçlar 38 olgu, 2 yaşta: % 92 normal 40 olgu, 62 ay: Hepsi normal Doyle et al. Obstet Gynecol 1993; 81: Hudon et al. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: olgu, 6 yaş: orta/ağır gerilik yok Grab et al. Obstet Gynecol 1999; 93: hidrops: % 22 ölüm/major gerilik Harper et al. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:

67 İUT yapılanların % 16 sında 5 yaşında herhangi bir gelişimsel gerilik mevcut Phibbs et al. Pediatrics 1971; 47: İUT yapılan 87 hastadan 64. ayda değerlendirilen 25 inin 10 unda herhangi bir gelişimsel gerilik mevcut. 4 ünün 1. dk. Apgar skoru düşük

68 Toplam sayı (erkekler) Ortalama gestasyon yaşı ± SD (hafta) Ortalama doğum ağırlığı± SD (gram) Ortalama Apgar skoru 1. dk. (± SD) Ortalama Apgar skoru 5. dk. (± SD) Perinatal asfiksi (n) Ortalama intrauterin Tx sayısı (aralık) Postnatal IVIG kullanımı (n) Kan değişimi (n) Ortalama fototerapi süresi (± SD saat) Ortalama hastanede kalış süresi ((± SD saat) 25 (13) 36.6 ± ± ± ± (1-5) ± ± 84 Ovalı F, Dağoğlu T. Neurodevelopmental outcome of children wıith rh isoimmunization who were transfused in utero Yayınlanmamış çalışma

69 Hasta Kontrol Toplam T skoru 46,48 52,30 Dil ve algı skoru < % 20 < % 30 İnce motor skoru < % 20 < % 30 Kaba motor skoru < % Sosyal ve özbakım < % Ovalı F, Dağoğlu T. Neurodevelopmental outcome of children wıith rh isoimmunization who were transfused in utero Yayınlanmamış çalışma

70 Sıra Apgar 1 Apgar 5 P. Asfiksi İUT sayısı T skoru

71 Sonuç Rh izoimmunizasyonuna bağlı hemolitik hastalığın sıklığı azalmakla beraber devam etmektedir. Hiperbilirubinemi tedavisi etkin bir şekilde yapılmalıdır IVIG, seçilmiş, riskli olgularda kullanılmalıdır. Kısa vadeli morbiditelere dikkat edilmelidir. Uzun vadeli prognoz için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

72 TEŞEKKÜR EDERİM.