Türkiye İlaç Piyasasında Yer Alan Konvansiyonel ve Kontrollü Salım Yapan Karbamazepin Tabletlerin Kalite Kontrolü

Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Dergisi Cilt 20/ Sayı 2/ Temmuz 2000/ ss. 45-52 Türkiye İlaç Piyasasında Yer Alan Konvansiyonel ve Kontrollü Salım Yapan Karbamazepin Tabletlerin Kalite Kontrolü İrem Yenice*/ Sema Çalış*/ Yılmaz Çapan* Giriş İlaç endüstrisinde üretimde arnaca uygun olmayan ürünün çıkmasını önlemek ve aynı zamanda üretim işlemlerinin doğruluğunu kontrol edebilmek için kalite kontrolü yapılması gereklidir. Kalite, bir mal veya hizmetin öngörülen niteliklere uygunluğudur. Kalite kontrol programlan uygulanırken bir tek amaç vardır ki o da hazırlanan ürünün, önceden belirlenmiş olan gereksinimleri yerine getirebilmesmin garanti edilmesidir 1. Karbamazepin, beyaz ve sarımsı beyaz renkte, kristal yapıda bir tozdur. Antikonvulsan etkili bir ilaç olup, klinikte antiepileptik, antidepresan ve antimanik amaçlı olarak kullanılmaktadir. Antiepileptik ilaçların doza bağımlı yan etkileri çok sayıdadır ve karbamazepin gibi bazı ilaçların terapötik düzeyi ile toksik düzeyi arasındaki aralık dardır. Yeterli plazma düzeyinin sağlanması için günlük karbamazepin dozu konvansiyonel dozaj şekilleri ile günde en az 3 kez verilmektedir. Dozlama sıklığı hasta uyuncunu azaltırken plazma karbamazepin düzeyindeki dalgalanmalar ise yan etkilere neden olmaktadir 2,3. Uzun süreli etki gösterip dozlama sıklığının azalmasma bağlı olarak yan etkileri ve hasta uyuncunu artıran kontrollü ilaç salan preparatlar dünya ilaç piyasasında mevcut olup literatürde de bu konuda pek çok çalışmalar yer almaktadir 2-4. Türk ilaç piyasasında karbamazepin içeren farklı firmalara ait şurup ve tablet şeklinde konvansiyonel dozaj formlarının yanında kontrollü salım yapan tablet preparatları da yer almaktadır 5. Bu çalışmada Türkiye ilaç piyasasında yer alan konvansiyonel ve kontrollü salım yapan karbamazepin tabletleri üzerinde kali- * Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, 06100-Ankara

46 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ te kontrol ölçütü olarak kullanılan ağırlık sapması, Çap/kalınlık, içerik tek düzeliği, sertlik, kırılganlık, çözünme deneyi çalışmaları yapılarak seriler arasında farklılık bulunup bulunmadığı araştırılmıştır. Materyal Miktar tayini çalışmalarında kullanılan Karbamazepin Abdi İbrahim firmasi tarafından sağlanmıştır. Konvansiyonel tabletlere ait çalismalarda Tegretol (Seri no: 002, 012, 013, 004, 014 Novartis. Türkiye) ve kontrollü salım yapan tabletlerle ilgili çalışmalarda Tegretol CR200 (Seri no: 22, 008, 001, 009, 005 Novartis, Türkiye) tabletleri kullanılmıştır. Çalışmada kullanılan diğer kimyasal maddeler analitik saflıkta kullanılmışlardır. Metot Tabletlerin kalite kontrol ölçütlerinden fiziksel özellikleri ağırlık sapması. çap/kalınlık, sertlik, kırılganlık belirleme çalışmaları ile tayin edilmştir. Ağırlık Sapması ve Sertlik Tayini: Konvansiyonel ve kontrollü salım yapan karbamazepin tabletlerden 10'ar tane alınmiş ve tabletlerin tek tek ağırlıklan ve sertlik değerleri ölçülmüştür. Çap/Kalınlık: Her bir seriden 10 adet tabletin verniyeli kompas ile çap/kalınlığı ölçülmüştür. Kırılganlık: USP XXIII'e göre belirlenen şartlarda; Roche friyabilitörü kullanılarak 25 devir/dakika tabletlerin kırılganlıkları belirlenmiştir. Tabletlerin içerisindeki etkin madde miktarının belirlenmesinde ve çözünme hızı deneylerinde ortamda çözünen etkin madde miktarının tayininde UV spektrofotometre kullanılmıştır. İçerik Tek Düzelği: 10 adet tablet havanda ezilip homojen edilerek bir toz hazırlanmıştır. Elde edilen toz 100 ml metanolde çözulmüştür. Ortamdaki karbamazepin miktarı uygun şekilde seyreltmeler yapılarak UV spektrofotometrede λ=285 nm'de saptanmıştır. Çözünme Deneyi: Çözünme deneyleri çözünme tayin cihazı (Prolabo-Fransa) kullanılarak USP XXIII'de karbamazepin tabletler için kayıtlı çözünme ortamı olan 900 ml %1 sodyum lauril sülfat içeren distile suda konvansiyonel tabletler için 3, kontrollü salım yapan tabletler için 8 saat süreyle 75 rpm hızda ve 37±0.5 C sıcaklıkta pedal yöntemine gore gerçekleştirilmiştir. Çeşitli zamanlarda çözünme ortamından 3 ml örnekler alınıp, eksilen miktar çözünme ortamı ile tamamlanmıştır. Alınan örnekler süzüldükten sonra uygun çözünme ortamı ile seyreltme yapılarak örneklerdeki karbamazepin miktarı UV spektrofotometrede λ=285 nm'de saptanmıştır.

TÜRKİYE İLAÇ PİYASASINDA YER ALAN KONVANSİYONEL VE KONTROLLÜ SALIM YAPAN KARBAMAZEPİN TABLETLERİN KALİTE KONTROLÜ 47 İstatistiksel Yöntem: Tabletlerin ağırlık sapması, sertlik. çap/ kalınlık gibi kalite kontrol parametrelerinin karşılaştırılmasında "Tek Yönlü Varyans Analizi Yöntemi" kullanılmıştır. Çözünme deneyinin sonuçlarının karşılaştırılmasında "Tekrarlı Ölçümler İçin Çift Yönlü ANOVA Yöntemi" kullanılmıştır. Sonuçlar ve Tartışma Konvansiyonel ve kontrollü salım yapan tabletlere ait çap/ kalınlık, sertlik, kırılganlık ve içerik tekdüzeliği sonuçları Tablo I ve Tablo II'de verilmiştir. Konvansiyonel karbamazepin tabletlere ait tüm serilerin çapları 0.905 cm kalınlıkları ise 0.365 cm olarak bulunurken kontrollü salım yapan tabletlerin çapları çalışılan tüm serilerde 1.21 cm ve kalınlıkları 0.495 cm olarak ölçülmüştür. Tabletlerin çap ve kalınlıklarına ilişkin olarak farmakopede herhangi bir kayit bulunmamaktadır. Türk ilaç piyasasından temin edilen her iki gruptaki tüm seri tabletlerin çap ve kalınlıklarında herhangi bir sapma görülmemiştir. TABLO I FARKLI SERİDEKİ KONVANSİYONEL KARBAMAZEPİN TABLETLERİN AĞIRLIK SAPMASI, ÇAP/KALINLIK, SERTLİK. KIRILGANLIK, İÇERİK TEKDÜZELİĞİ SONUÇLARININ İSTATİSİKSEL DEĞERLENDİRİLMESİ (n=10) Ağırlık Sapması Seri No (g) V.K.(%) Çap (cm) Sertlik Kalınlık (cm) Kp V.K.(%) Kırılganlık (%) İçerik Tekdüzeliği (%) 002 0.281 ± 1.68.10-3 0.6 0.905 0.365 5.25 ± 0.44 26.6 0.39 106.5 012 0.280 ± 1.58.10-3 0.56 0.905 0.365 5.38 ± 0.34 20 0.39 108.2 013 0.280 ± 1.48.10-3 0.52 0.905 0.365 5.66 ± 0.24 13.6 0.82 105.2 004 0.280 ± 0.74.10-3 0.26 0.905 0.365 5.64 ± 0.24 13.6 1.35 107.7 014 0.280 ± 272.10-3 0.97 0.905 0.365 6.66 ± 0.16 7.75 0.75 102.7 Tablet sertliği, tabletin diğer özellikleri ile ilişkili olduğu için önemlidir. Farmakopelerde tabletlerin sertliğine yönelik bir kayıt bulunmamaktadır. Tablet sertliğinin fazla olması tabletlerin taşınması sırasında dayanıklılıklarını sağlarken dağılma süresini de uzatmaktadır. Yapılan çalışmalar sonucunda kontrollü salım yapan tabletlerin sertligi konvansiyonel karbamazepin tabletlerin sertliğinin yaklaşık olarak 2.5 katıdır. Konvansiyonel tabletler için kısa sürede dagılma önemli iken kontrollü salım yapan tabletlerin kısa surede dağılması istenmediği için bu durum önemini yitirmektedir. Konvansiyonel tabletlerin sertlik değerlerinde % 7.75-26.6 gibi yüksek bir varyasyon katsayısı değişimi gözlenirken kontrollü salım yapan karbamazepin tabletlerde bu değer % 2.29-4.43 arasında değişmektedir. Aynı firmanın özellikle konvansiyonel tabletle-

48 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ rinin farklı serileri arasında gözlenen bu farkın tabletlerin basılması sırasında uygulanan farklı basınçtan kaynaklanabileceği düşünülmektedir 6. TABLO II FARKLI SERİDEKİ KONTROLLÜ SALIM YAPAN KARBAMAZEPİN TABLETLERİN AĞIRLIK SAPMASI, ÇAP/KALINLIK, SERTLİK, KIRILGANLIK, İÇERİK TEKDÜZELİĞİ SONUÇLARININ İSTATİSTİKSEL DEĞERLENDİRİLMESİ (n=10) Ağırlık Sapması Seri No (g) V.K.(%) Çap (cm) Sertlik Kalınlık (cm) Kp V.K.(%) Kırılganlık (%) İçerik Tekdüzeliği (%) 22 0.306 ± 8.23.10-3 0.27 1.21 0.495 13.46 ± 0.44 3.29 0.17 96.5 008 0.306 ± 1.05.10-3 0.34 1.21 0.495 11.58 ± 0.43 3.68 0.03 110 001 0.305 ± 2.45.10-3 0.80 1.21 0.495 13.58 ± 0.46 3.38 0 108.4 009 0.306 ± 2.17.10-3 0.71 1.21 0.495 12.06 ± 0.53 4.43 0 106.2 005 0.305± 7.89.10-3 0.26 1.21 0.495 11.98 ± 0.27 2.29 0 101.9 Konvansiyonel karbamazepin tabletlerin farklı serilerindeki kırılganlık değerleri % 0.39-1.35 arasmda değişim gösterirken kontrollü salım yapan karbamazepin tabletlerin farklı serilerinde bu değer % 0-0.17 olarak bulunmuştur. USP XXIII'te tabletlerin kırılganlık değerinin %l'den küçük olması istenmektedir. Kontrollü salım yapan karbamazepin tabletlerin tüm serileri bu sınırlara uygun iken konvansiyonel tabletlerde tek bir serinin bu sınır dışında olduğu gözlenmiştir. Tabletlerin ağırlıklarının eşitliği, her bir tablet içeriğindeki etkin madde miktarının da eşit olacağını göstermez. Basım sırasında kullanılan toz karışımının ya da granülün özelliklerine bağlı olarak tablet ağırlıklarında sapma gözlenebilir. Ancak bu sapma farmakopelerin belirlediği sınırlar içinde kalmalıdır. Konvansiyonel karbamazepin tabletlerin farklı serilerinde ağırlık sapmasının varyasyon katsayısı % 0.26-0.97 değerlerinde iken kontrollü salım yapan tabletlerin farklı serilerinde bu değer % 0.26-0.80 arasmda değişim göstermektedir. Agırlık sapmasına ilişkin limitler Türk Farmakopesinde ve USP XXIII'te yer almaktadır. Çalışmalar sırasında kullanılan her iki grup tabletin farklı serilerinin ağırlık sapması degerleri farmakopelerin belirlediği sınırlara uygun bulunmuştur. Her bir tablet içerisinde bulunan etkin madde miktarının etikette yazan miktarın %85'inden az %115'inden fazla olmaması gerektiği USP XXIIII'te yer almaktadır. Kalite kontrol çalışmaları yapılan konvansiyonel tabletlerin içerik tekdüzeliği değerleri % 102.7-108.2,

TÜRKİYE İLAÇ PİYASASINDA YER ALAN KONVANSİYONEL VE KONTROLLÜ SALIM YAPAN KARBAMAZEPİN TABLETLERİN KALİTE KONTROLÜ 49 kontrollü salım yapan tabletler için bu değer %96.5-110 olarak bulunurken her iki grubun da farmakopenin istediği sınırlar içerisinde karbamazepin miktarı içerdiği belirlenmiştir. Dozaj şeklinin taşıdığı etkin maddeyi farmakopelerde kayıtlı sürede salması, beklenen etkinin en iyi bir şekilde sağlanması için gerekli faktörlerin başında gelmektedir. USP XXIII'te konvansiyonel karbamazepin tabletlerin 60 dakika içerisinde en az % 75'inin çözünmesi gerektiği belirtilmiştir. Yapilan çalışmalar sonucunda da tüm serilere ait çözünme profillerinin farmakopenin belirlediği sınırlara uygun olduğu Şekil 1'den de gözlenebilmektedir. Kontrollü salım yapan karbamazepin tabletlerin salım profilleri incelendiğinde 8 saat gibi uzun süreli bir salım gözlenirken bu durum hastanın ilaç kullanım sıklığını azaltmakta ve hasta uyuncunu artırmaktadır. Doz azalmasına bağlı olarak da yan etkiler de azalma gözlenmektedir. Şekil 1 Konvansiyonel Karbamazepin Tabletlerin % 1 Sodyum Lauril Sülfat İceren Distile Su Ortamındaki Çözünme Profili Literatürde çözünme kinetiğini inceleyen değişik modeller ortaya atılmış ve bu modellere uygun matematiksel çözünme kinetiği kuramları geliştirilmiştir 7,8. Karbamazepin içeren tabletler üzerinde yapılan çözünme hızı çalışmaları sonuçlarının hangi kinetiğe uyduğunu belirlemeye yönelik olarak bulgular, birinci derece, sıfır derece, Hixson-Crowell ve Higuchi eşitliklerine uygulanmiş ve sonuçlar Tablo III ve Tablo IVde verilmiştir. Tablo III ve Tablo IV'de görülduğü üzere çalışılan her iki grubun tüm serilerine ait tabletlerde Hi-

50 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ guchi esitligi en yiiksek determinasyon katsayisi vermekte ve en iyi uyumu gostermektedir. TABLO III KONVANSlYONEL KARBAMAZEPiN TABLETLERiN COZUNME HIZI KiNETlKLERlNtN MATEMATlKSEL MODELLERE UYGULANMASININ ARA$TIRILMASI VE BULGULARI Seri No 002 004 012 0.13 0.14 Kinetik* a 4.19 4.14 4.15 4.19 4.18 Binnci Derece b 0 14 0 16 0 15 0 14 0 14 r 2 0.91 0.89 0.89 0.89 0.88 a 65.45 61.97 62.87 65.35 64-64 Sıftr b 11 65 12 03 11 77 11 31 11 28 Derece r 2 0.94 0.93 0.93 0.93 0.92 a 4.04 3.97 3.99 4.04 4.02 Hixson Crowell b 021 022 021 020 020 r 2 092 0.90 090 0.90 0.90 a 51.64 47.46 48.74 51 74 50.98 b 27.09 28.19 27.52 26.48 26.48 Higuchi r 2 0.98 0.98 0.98 0.98 0.97 *Kinetik hesaplarında denklem y=a+bx olup a: doğrunun y eksenini kestiği nokta, b: regresyon katsayısı, r 2 : tanımlayıcılık katsayısı olarak verilmiştir. TABLO IV KONTROLLÜ SALIM YAPAN KARBAMAZEPİN TABLETLERİN ÇÖZÜNME HIZI KİNETİKLERİNİN MATEMATİKSEL MODELLERE UYGULANMASININ ARAŞTIRILMASI VE BULGULARI Kod No 001 006 008 009 022 Kinetik* a 3.85 3.77 3.91 3.77 4.02 Binnci Derece b 9.14 0.11 7.11 0.11 0.73 r 2 0.82 0.79 0.71 0.79 0.83 a 46.16 42.78 49.81 42.78 54.84 Sıftr b 5.85 6.48 4.37 6.48 5.20 Derece r 2 0.90 0.86 0.78 0.86 0.90 a 3.60 3.51 3.68 3.51 3.81 Hixson b 0 12 0 14 932 0 14 0 10 Crowell r 2 0.85 0.81 0.74 0.81 0.86 a 28.22 22.62 35.66 22.62 38.95 Higuchi b 22 03 24 56 16 87 24 56 19 53 r 2 0.97 0.94 0.89 0.94 0.97 ' Kinetik hesaplarında denklem y=a+bx olup a: doğrunun y eksenini kestiği nokta, b: regresyon katsayısı, r 2 : tanımlayıcılık katsayısı olarak verilmiştir. Konvansiyonel ve kontrollü salım yapan karbamazepin tabletlerin farklı serilerinin ağırlık sapmasi ve çap/kalınlık bulgularında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunamamiş iken (p>0.05) tabletlerin sertlik bulgularında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık tespit edilmiştir (p<0.05). Konvansiyonel tabletlerin çözünme bulgularında 180 dakika boyunca seriler arasında istatistiksel ola-

TÜRKİYE İLAÇ PİYASASINDA YER ALAN KONVANSİYONEL VE KONTROLLÜ SALIM YAPAN KARBAMAZEPİN TABLETLERİN KALİTE KONTROLÜ 51 rak anlamlı bir fark bulunamamıştır (p>0.05). Kontrollü salım yapan karbamazepin tabletlerin çözünme deneyi bulgularının istatistiksel değerlendirilmesi sonucunda, 8 saatlik deney suresi boyunca. 1-1.5. 1.5-2, 3-4, 4-5 ve 5-6 ıncı saatlerde elde edilen bulgulara göre seriler arası fark bulunmuştur (p<0.05). Kontrollü salım yapan tabletlerin çözünme profili Şekil 2'de verilmektedir. Şekil 2 Kontrollü Salım Yapın Karbamazepin Tabletlerin % 1 Sodyum Lauril Sulfat İçeren Distile Su Ortanımdaki Çözünme Profili Tüm serilere ait konvansiyonel ve kontrollü salım yapan karbamazepin tabletlerin kalite kontrol ölçütü olarak tüm parametre bulguları farmakope normlarına uygun bulunmuştur. Kontrollü salım yapan tabletlerin belirli zaman dilimlerinde istatistiksel olarak farklılığın anlamlı bulunmasının nedeni çözünme deneyi sonuçlarını etkileyecek çeşitli parametreler, üretim koşullarında veya formulasyona giren maddeler için söz konusu minör değişiklikler olabilir. Özet Karbamazepin; antikonvulsan, antiepileptik, antidepresan ve antimanik amaçla kullanılmaktadır. Klinikte konvansiyonel dozaj şekilleri ile yeterli plazma karbamazepin düzeyi sık ilaç uygulaması ile sağlanmaktadır. Dozlama sıklığı hasta uyuncunu azaltirken plazma karbamazepin düzeyindeki dalgalanmalar ise terapötik düzeyi ile toksik düzeyi arasındaki aralığın dar olmasından dolayı yan etkilere neden olmaktadır. Klinikte özellikle epilepsi tedavisinde kullanılan Türkiye ilaç piyasasında yer alan karbamazepin içeren konvansiyonel ve kontrollü salım yapan farklı seriden tabletlerin kalite kontrol ölçütü olarak

52 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DERGİSİ ağırlık sapması. çap/kalınlık, içerik tek düzeliği, sertlik, kırılganlık, çözünme deneyi çalışmaları yapılarak seriler arasındaki farklılık değerlendirilmiştir. Anahtar Kelimeler : Karbamazepin Tabletleri, Kalite Kontrolü, Konvesiyonel ve Kontrollü Salım. Summary Quality Contral of Conventional and Controlled - Release Carbamazepine Tablets Available in Turkish market Carbamazepine is used as anticonvulsant. antiepileptic. antidepressant and antimanic. In clinics, conventional dosage forms with effective plasma Carbamazepine level are provided by multiple drug administration. Multiplicity of dosage reduces the patient compliance and also causes in consistent Carbamazepine plasma level leading to adverse effects because of narrow difference between therapeutic level and toxic level. In this research work, quality control studies of different batches of conventional and controlled release tablets containing carbamazepine which takes place in Turkey was carried out. Quality control parameters were weight variations, diameter/height, content uniformity, friability, resistance to crushing, dissolution. Differences between series were evaluated by quality control studies. Key Words : Carbamazepine Tablets, Quality Control, Conventional and Controlled Release. GelisTarihi : 11.4.2001 Kabul Tarihi : 8.6.2001 KAYNAKLAR 1. Alpar, 0., Tabletlerin Kalite Kontrolleri, Farmasötik Bilimler Ankara Derneği, 3 (1). 24, (1976). 2. Pharmaceutical Codex. 12 th Edition, Editor: Walter Lund. The Pharmaceutical Press. London. p:774-776. 1994. 3. İkinci. G., Karbamazepin tçeren Kontrollü Salım Sağlayan (Oral ve Biyoadhezif) Tabletlerin Formülasyonu ve İn Vitro/in Vivo Değerlendirilmesi, Bilim Uzmanlığı Tezi, Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitusu, 1997. 4. İkinci, G., Çapan. Y., Şenel, S., Dalkara, T., Hıncal. A.A., Formulation and In Vitro/In Vivo Investigation of Carbamazepine Controlled-Release Matrix Tablets, Pharmazie. 54. 39. (1999). 5. Türkiye Tıbbi İlaç Rehberi, Güncel Farmalist. Feryal Matbaası, Ankara. 1999. 6. Aksoy. G., Kaş. H.S., Hıncal. A.A., Türk İlaç Piyasasında Bulunan Meprobamat Tabletleri Üzerinde Araştırmalar I. Kalite Kontrolleri. FABAD J. Pharm. Sci. 10, 261, (1985). 7. Aksoy, G., Kaş. H.S., Hıncal, A.A., Türk İlaç Piyasasında Bulunan Meprobamat Tabletleri Üzcrinde Araştırmalar II. Çözünme Hızı Verilerinin Matematik Modellere Uygunluğu. FABAD J. Pharm. Sci. 10, 261. (1985). 8. Schwartz. B.J., Simonelli, P.A., and Higuchi. I.W., Drug Release from Matrices I. Analysis of Data with First Order Kinetics and with the Diffusion-Controlled Model. J. Pharm. Sci., 57. 274, (1968).