31 MİKOPLAZMA ENFEKSİYONLARI Uzm. Dr. Murat SÜTÇÜ, Prof. Dr. Ayper SOMER Mycoplasmataceae ailesi içinde Mikoplazma ve Ureaplazma cinsleri yer almaktadır. Mikoplazma 0.1-0.3 μm boyutları ile canlılar arasında en küçük serbest yaşayan bakterilerdir. Hücre duvarları yoktur ve hücre membranları sterol içermekte olup hücre duvarı olmadığı için hücre duvar sentezini engelleyen penisilin, sefalosporin, vankomisin gibi antibiyotiklere doğal dirençlidirler. Mikoplazma ve Ureaplazma türleri fakültatif anaerob olup tek istisna zorunlu aerob olan Mycoplasma pneumoniae dir. Mikoplazma ailesinin antijenik yapıları membran glikolipid ve proteinleridir. Bu antijenler insan ve hayvan dokuları ile çapraz reaksiyon verirler. Mikoplazma türleri arasında insanlarda hastalık yapan en önemli patojen M.pneumoniae olup okul çağı çocuklarında ve genç erişkinlerde solunum yolu enfeksiyonlarına yol açar. Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium ve Ureaplasma urealyticum türleri ise insanlarda genitoüriner sistem enfeksiyonlarına neden olurlar. Mycoplasma pneumoniae İlk tanımlandığında bir virus olduğu düşünülen ve Eaton ajanı olarak adlandırılan M.pneumoniae 1960 lardan itibaren mikoplazma ailesinin üyesi olarak kabul edilmektedir. M.pneumoniae zorunlu aerob bir bakteridir. Geniş topluluklarda endemik olup her 4-7 yılda bir epidemik salgınlar oluşur. Küçük topluluklarda enfeksiyonlar sporadiktir ve düzensiz aralıklarla uzun süreli salgınlar oluşur. Tüm dünyada ve her mevsimde görülebilirse de kış ve sonbaharda daha fazla görülür. M. pneumoniae enfeksiyonları küçük çocuklarda nadir olup subklinik enfeksiyon yapmaktadır. Hastalık çoğunlukla okul çağındaki çocuklarda görülüp 3-15 yaş çocuklarda toplumdan kazanılmış pnömonilerin %7-30 undan M.pneumoniae sorumludur. 445
446 Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Yakın temas ile yüksek bulaşma oranları bildirilmiştir. Sekonder vakaların önemli bir kısmında alt solunum yolu enfeksiyonları görülmüştür. Damlacık yolu ile bulaş söz konusu olup enkübasyon süresi 1-3 haftadır. Kuluçka dönemi ve bulaştırma süresinin uzunluğu nedeniyle hastalık sınıfta ve aile içinde aylarca devam eder. Patogenez: M.pneumoniae hücre dışı patojendir ve solunum yolları silyalı epitel hücrelerine, özel bir terminal proteini ile yapışarak hücreler arasına yerleşir. Silyalarda staza neden olarak hücrelerin harabiyetine yol açar. Üst solunum yollarında bu epitel hücrelerinin hasara uğraması sonucu mukus klirensi bozulur ve mikroorganizmaların alt solunum yollarına geçmesi kolaylaşır. M.pneumoniae aynı zamanda süper antijen fonksiyonu da gösterir. Böylece inflamatuvar hücrelerin bölgeye gelmesine ve çeşitli sitokinlerin (TNF, IL-1 ve IL-6) salgılamalarına neden olmaktadır. İnsanlarda antikor titresi ile M. pneumoniae enfeksiyonlarına karşı korunma arasında ilişki vardır. Orak hücreli anemi ve hipogammaglobülinemi gibi immün yetersizliği olan hastalarda daha ağır pnömoniye yol açmaktadır. M.pneumoniae orak hücreli anemi hastalarında akut göğüs sendromunun en sık enfeksiyöz etkenlerinden biridir. Klinik Bulgular: M.pneumoniae ile ilişkili en sık görülen klinik tablo bronkopnömonidir. Hastalık çoğunlukla yavaş ilerler; başağrısı, halsizlik, ateş ve boğaz ağrısı şeklinde başlar ve bu bulguları takiben ses kısıklığı, öksürük, göğüs ağrısı gibi alt solunum yolu belirtileri görülür. Burun akıntısı sık olmayıp varlığında ön planda viral bir hastalığı düşündürmelidir. Hastalarda görülen inatçı öksürük M.pneumoniae açısından uyarıcı olabilir. Öksürük sırasında köpüksü, beyaz bir balgam görülürken bazen kanlı balgam da eşlik edebilir. Hastalığın klinik seyri değişken olup ilk 2 hafta öksürük artmakta ve 3-4 haftada tüm bulgularla beraber düzelmektedir. Boğazda lenfadenopati olmaksızın seyreden eksüdatif farenjit önemli bir bulgudur. Radyolojide yamalı bronkopnömoni görülebilir ve bu durum klinik bulgulardan daha önemlidir. Tutulum alt loblarda daha sık olup olguların %75 inde tek taraflıdır. Hastaların üçte birinde hiler lenfadenopati varken plevral efüzyon hastaların %5-20 sinde saptanmaktadır. Poliartralji sık rastlanırken, kas ağrısı ve gastrointestinal sistem bulguları nadiren görülür. M.pneumoniae nin neden olduğu diğer solunum yolu hastalıkları arasında tanımlanmamış solunum yolu hastalıkları, farenjit, sinüzit, krup ve bronşiyolit yer almaktadır. Ayrıca alt solunum yolu enfeksiyonlarından bağımsız olarak büllöz mirenjit ve otitis mediaya da neden olur. Astımlı çocuklarda M.pneumoniae sıklıkla hastalık alevlenmelerine yol açar. Özellikle adolesanlarda Stevens-Johnson Sendromu na neden olabilmektedir. Komplikasyonlar: M.pneumoniae enfeksiyonlarında bakteriyel süper enfeksiyonlar da dahil olmak üzere komplikasyonlar sık değildir. Eklem sıvısı, plevra sıvısı ve beyin-omurilik sıvısında (BOS) etken nadiren izole edilmiştir. Son yıllarda polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi (PZR) ile başta merkezi sinir sistemi (MSS) olmak üzere daha fazla tanınmaktadır. Hastalarda solunum sistemi tutulmuş olsun veya olmasın MSS, deri, kan, kalp, gastrointestinal sistem (GİS) ve eklem bulguları olabilir. Deri lezyonları arasında özellikle adolesanlarda Stevens-Johnson sendromu, makülopapüler döküntüler, eritema nodozum, eritema multiforme, ürtiker gibi birçok ekzantematöz döküntüler bulunabilir. Stevens-Johnson sendromu ilk solunum yolu bulgularından 3-21 gün sonra gelişir ve iki haftadan az sürer. Nadiren ağır seyredebilir. M.pneumoniae ye bağlı nörolojik komplikasyonlar arasında meningoensefalit, transvers miyelit, aseptik menenjit, serebellar ataksi akut demiyelinizan ensefalit ve Guillain-Barré sendromu sayılabilir. Nörolojik komplikasyonlar solunum yolu bulgularından 3-28 gün
MİKOPLAZMA ENFEKSİYONLARI 447 sonra ortaya çıkabilir ancak vakaların %20 sinde hastalık öncesinde solunum yolu bulguları saptanmaz. M.pneumoniae çocukluk çağındaki tüm ensefalit olgularının %1-15 inden sorumludur ve konvülziyon, bilinç bulanıklığı, fasiyal paralizi, ataksi veya meningeal bulgularla seyreder. Hastalığa eşlik eden hematolojik bulgular arasında hemoliz, Coombs testi pozitifliği ve retikülositoz yer almaktadır. M.pneumoniae ile ilişkilendirilen diğer komplikasyonlar arasında kalp ritim bozuklukları, konjestif kalp yetersizliği, miyokardit, perikardit gibi kardiyovasküler sistem tutulumları, hepatit, pankreatit ve protein kaybettiren gastropati gibi GİS komplikasyonları bulunmaktadır. M.pneumoniae enfeksiyonlarında soğuk aglütininlerinin neden olduğu düşünülen Raynaud fenomeni ve böbrek yetersizliği görülebilir. Tanı: Pnömoni geçiren çocuk ve adolesanlarda öksürük ön planda ise M.pneumoniae enfeksiyonunu düşünülmelidir. Etken boğaz çalkantı suyu, balgam veya bronş yıkama suyundan izole edilebilir. Kültür, sonucu enfeksiyon açısından son derece değerli olmasına karşılık çok hassas bir yöntem olarak görülmemektedir. Çeşitli çalışmalarda klinik ve serolojik olarak tanı konmuş olgularda %36-64 kültür pozitifliği saptanmıştır. Serolojik testlerden en önemlisi olan kompleman birleşmesi testi ile antikorlar enfeksiyonun başlamasından hemen sonra tespit edilebilir. Antikor 4 haftada en yüksek seviyesine ulaşır ve 6-12 ay yüksekliği devam eder. Kompleman birleşmesi testinde dış membran glikolipidlerine karşı oluşan antikorlar ölçülmektedir. Test, hassasiyetinin yüksek olmasına karşın özgüllüğünün düşük olması ve uygulamada bazı teknik zorluklar içermektedir. Alternatif olarak enzim immunoassay (EIA) yöntemi ile IgG ve IgM sınıfına ait antikorlar ölçülebilir. Yüksek derecede hassas olmalarına karşılık kompleman birleşmesi testinde olduğu gibi özgüllük problemi karşımıza çıkmaktadır. Balgam örneklerinde EIA yöntemi kullanılarak M.pneumoniae antijenleri saptanabilir. Akut dönemde ve hastalık başladıktan 7 gün- 3 hafta sonra, konvalesan dönemde alınan serumlarda IgG titresinde dört kat ve üzeri artış tanısaldır. M.pneumoniae enfeksiyonlarında eritrosit I antijenlerine karşı IgM sınıfı antikorlar gelişir ve oluşan bu antikorlar soğuk aglütininlerdir. M.pneumoniae enfeksiyonu olan semptomatik hastaların %65 inde soğuk aglütinin testi pozitiftir; ancak bu test M.pneumoniae ye spesifik değildir. Buna karşılık antikor titresinin 1/128 in üstünde olması gibi yüksek değerlerde M.pneumoniae enfeksiyonunu destekler. Son yıllarda geliştirilen kitlerle nazofarengeal ve boğaz sürüntü örneklerinden PZR yöntemi ile M.pneumoniae DNA sının saptanması son derece hızlı, duyarlı ve özgül bir yöntemdir. Tedavi: Genellikle M.pneumoniae enfeksiyonları hafif seyirli olup hastaneye yatış gerektirmemektedir. Eritromisin, klaritromisin, azitromisin, tetrasiklin ve fluorokinolon grubu antibiyotikler tedavide kullanılabilir. Bu antibiyotikler etkene karşı bakterisidal etkili olmasalar da hastalık süresini önemli derece kısaltırlar. Pediatrik çalışmalarda makrolit grubu antibiyotiklerden eritromisin, klaritromisin ve azitromisin tedavileri eşdeğer bulunmuştur. Solunum yolu eradikasyonunda klaritromisin (15 mg/kg/gün, günde 2 doz peroral, 10 gün) ve azitromisin (10 mg/kg/gün peroral 1.gün, ardında 5mg/kg/gün 2-5.gün) tedavilerinin hastaların tamamında etkin olduğu görülmüştür. M.pneumoniae enfeksiyonlarında yakın temas ile bulaşma sık olduğundan hastanın izole edilmesi bulaşma olasılığını azaltır. Uygun antibiyotik tedavisi almasına rağmen hastalar uzun süre bulaştırıcı olmaya devam edebilir. Okullardaki salgınlarda azitromisin profilaksisinin sekonder atak oranını belirgin azalttığı görülmüştür.
448 Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Prognoz: Günümüzde etkin antibiyotik tedavisinin M.pneumoniae enfeksiyonlarına bağlı komplikasyonları azaltıp azaltmadığına dair yeterli veri bulunmamaktadır. Ayrıca komplikasyonlar için de belirlenmiş özgül bir tedavi yoktur. Bunun yanında kortikosteroidler ciddi komplikasyonlarda, özellikle nörolojik komplikasyonlarının tedavisinde en çok kullanılan ilaçlardır. M.pneumoniae ye bağlı enfeksiyonlarda mortalite son derece nadir olup hastaların çoğu komplikasyonsuz iyileşirler. Genital Mikoplazmozlar İnsan ürogenital patojenleri arasında iki mikoplazma türü olan Mycoplasma hominis ve Ureaplasma urealyticum da yer alır. Her iki etken de dişi genital traktusunda kolonize olarak bulunur ve koriyoamniyonit ve perinatal enfeksiyonlara neden olurlar. M.hominis piyelonefritli hastaların %10 unun üst solunum yolunda saptanmıştır. Salpenjit ve tuba-ovariyan apse ile ilgisi olduğu düşünülmektedir. Abortus veya doğum sonrası ateşli hastalık geçirenlerin %10 unun kanında bakteri izole edilmiştir. Mycoplasma genitalium muhtemel bir non-gonokoksik üretrit etkeni olarak kabul edilmektedir. Mycoplasma fermentans ve Mycoplasma penetrans türleri ise HİV ile enfekte hastaların respiratuvar ve genitoüriner sekresyonlarında daha yüksek oranda saptanmıştır. M.hominis ve U.urealyticum üremek için sterollere ihtiyaç duyarlar ve hücresiz ortamda üreyebilirler. M.hominis fakültatif anaerob olup 1-4 hafta içinde ürer. Ureaplasma ayrıca üremek için üreye gereksinim duyar. Ancak üreyi metabolize etmesi sonucu ortaya çıkan alkalen ortama dayanıksızdır. Etkenlerin kolonizasyon oranları cinsel aktivite ile doğrudan ilişkilidir ve püberte öncesi çocuklarda kolonizasyon oranı %10 un altındadır. Gebe kadınlarda kolonizasyon %40-90 arasında olup kolonize annelerden doğan çocuklarda dikey bulaşma oranları %25-60 arasındadır. Yenidoğanda enfeksiyon kolonize amniyotik mayi ile vajinal doğum sırasında kontaminasyon sonucu oluşmaktadır. Kolonizasyon 1,500 gr altı bebeklerde, klinik koriyoamniyonit varlığında ve düşük sosyoekonomik düzeydeki anne bebeklerinde sıktır. Genital mikoplazmozlar idrar yolu ve amniyotik sıvı membranlarında kronik inflamasyon yapabilirler. U.urealyticum ile kolonize olmuş çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde monosit kemotaktik protein ve IL-8 düzeyinde artma görülmüştür. Bu sitokinler pro-inflamatuvar sitokinler olup bronkopulmoner displazi gelişimi ile ilişkilidir. M.hominis septisemi, yara enfeksiyonu, osteomiyelit, lenfadenit, menenjit, beyin apsesi ve artrit etkeni olarak saptanmıştır. Hipogammaglobülinemi hastalar da mikoplazma türleri ile kronik artrit gelişimi açısından yüksek risklidirler. U.urealyticum ve M.genitalium non-gonokoksik üretrit için kanıtlanmış etkenlerdir. Cinsel olarak aktif ergenlerde 2-3 hafta enkübasyon süresi olan, mukoid, beyaz üretral akıntı ve dizüri belirtilerinin ön planda olduğu hastalık tablosu oluştururlar. U.urealyticum gebelerde asemptomatik koriyoamniyonite neden olurken fetal ölüm ve prematüre doğum riskini 8 kat artırır. U.urealyticum un ağır solunum yetersizliği ve bronkopulmoner displazi gelişimindeki rolü tartışmalı olmakla beraber etkenin izole edildiği 1,000 gr altındaki bebeklerde 2 kat risk artışı saptanmıştır. U.urealyticum a bağlı menenjitli yenidoğanlarda intraventriküler hemoraji ve hidrosefali gelişmektedir. M.hominis e bağlı menenjit vakalar ise daha selim seyirlidir. U.urealyticum ve M.hominis idrar, kan, BOS, trakeal aspirat, plevra mayisi, apse ve akciğer dokusundan izole edilmiştir. Pnömoni, fokal apse, MSS enfeksiyonu olan, bakteri kültürü negatif olan ve standart antibiyotik tedavisine cevapsız prematüre bebeklerde genital mikoplazma için kültür yapıl-
MİKOPLAZMA ENFEKSİYONLARI 449 ması gerekir. İzolasyon için özel ortam gereklidir ve organizmaların kaybolmaması için klinik örnekler hızla kültür yapılmalı veya -80 derecede saklanmalıdır. Arginin (M.hominis) veya üre (U.urealyticum) içeren sıvı besiyerine ekim yapıldığında oluşan alkalen ortam sayesinde üreme saptanır. Örnekler endotrakeal aspirat ve alt solunum yolundan yapılmalıdır. Gonokokkal olmayan üretrit tedavisinde azitromisin (1gr, peroral tek doz) veya doksisiklin (100 mg, günde 2 kez, peroral 7 gün) ile tedavi edilir. Tekrarlayan enfeksiyonların önlenmesi için cinsel partnerin de tedavisi gerekir. M.hominis eritromisine dirençli olup klindamisine duyarlıdır. U.urealyticum ise eritromisin, klaritromisin ve kinolonlara duyarlıdır, ancak klindamisine dirençlidir. Neonatal genital mikoplazma enfeksiyonlarında ise etken üretildiyse ve hastalık bulgularının kolonizasyona bağlı değil de enfeksiyon nedenli olduğu yönünde kanıt varsa, tedavi önerilmektedir. Semptomatik santral sinir sistemi enfeksiyonlarında doksisiklin tedavisi önerilmektedir. Kaynaklar 1. Biscardi S, Lorrot M, Marc E, et al. Mycoplasma pneumoniae and asthma in children. Clin Infect Dis 2004; 38: 1341-46. 2. Bitnun A, Ford-Jones EL, Petric M, et al. Acute childhood encephalitis and Mycoplasma pneumoniae. Clin Infect Dis 2001; 32: 1674-84. 3. Cherry JD, Quanquin NM. Mycoplasma and Ureaplasma infections. In: Cherry JD, Harrison GJ, Kaplan SL, Steinbach WJ, Hotez P, eds. Feigin and Cherry s Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders 2014: 2668-700. 4. Cimolai N. Corticosteroids and complicated Mycoplasma pneumoniae infection. Comment Pediatr Pulmonol 2006; 41: 1008-1009. 5. Daxboeck F, Khanakah G, Bauer C, et al. Detection of Mycoplasma pneumoniae in serum specimens from patients with Mycoplasma pneumonia by PCR. Int J Med Microbiol 2005; 295: 279-85. 6. Dumbke R, Luck PC, Noppen C, et al. Culture-independent molecular subtyping of Mycoplasma pneumoniae in clinical samples. J Clin Microbiol 2006; 44: 2567-70. 7. Esposito S, Bosis S, Faelli N, et al. Role of atypical bacteria and azithromycin therapy for children with recurrent respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 438-44. 8. Kotikoski MJ, Kleemola M, Palmu AAI. No evidence of Mycoplasma pneumoniae in acute myringitis. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 465-66. 9. Neumayr L, Lennette E, Kelly D, et al. Mycoplasma disease and acute chest syndrome in sickle cell disease. Pediatrics 2003; 112: 87-95. 10. Waris ME, Toikka P, Saarinen T, et al. Diagnosis of Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children. J Clin Microbiol 1998; 36: 3155-59. 11. Yang J, Hooper WC, Phillips DJ, et al. Cytokines in Mycoplasma pneumoniae infections. Cytokine Growth Factor Rev 2004; 15: 157-68.