Sık Rastlanan Fungal İnfeksiyonlarda Tedavi Kılavuzu: Kriptokokkoz Dr Meltem Avcı İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi 13.12. 2009/ Çeşme
Kriptokok İnfeksiyonları Etken: sıklıkla C. neoformans En sık HIV ile infekte olguda Gelişmiş ülkelerde insidans HAART öncesi % 5-8 HAART sonrası oldukça düşük Gelişmemiş ülkelerde insidans - mortalite yüksek Türkiye de nadir, mortalite % 43.3 En sık saptanan klinik form subakut meningoensefalit Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507 544 Kantarcıoğlu A.S, Yücel A. Cerrahpaşa J Med 2003; 34: 95-109
IDSA - 2008 Kriptokok İnfeksiyonları Güncellenmiş Tedavi Kılavuzu I
IDSA Kriptokok İnfeksiyonları Güncellenmiş Tedavi Kılavuzu - 2008 I. Bölüm: Kriptokok meningoensefalit tedavisi HIV ile infekte olguda Organ transplant alıcılarında HIV ve transplant dışı olgularda Perfect JR. Focus 18 on fungal infections, March 5-7, 2008, San Antonio, Texas, Final agenda, presentations, and abstracts, p:134-138.
IDSA Kriptokok İnfeksiyonları Güncellenmiş Tedavi Kılavuzu - 2008 II. Bölüm: Komplikasyonların tedavisi Persiste infeksiyon ve relaps İmmün Rekonstrüksiyon İnflamatuvar Sendromu (İRİS) Artmış intrakranial basınç Kitle lezyonları (kriptokokkoma)
IDSA Kriptokok İnfeksiyonları Güncellenmiş Tedavi Kılavuzu - 2008 III. Bölüm : Meninks dışı kriptokok infeksiyonlarında tedavi Pulmoner tutulumda İmmunsüprese konakta Normal konakta Pulmoner dışı organ tutulumunda
IDSA Kriptokok İnfeksiyonları Güncellenmiş Tedavi Kılavuzu - 2008 IV. Bölüm: Özel durumlarda kriptokokkoz tedavisi Gebelikte Çocuklarda Kaynakları kısıtlı ülkelerde C. gattii infeksiyonunda
Kriptokok meningoensefaliti tedavi edilmezse % 100 fatal! Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507 544
HIV ile İnfekte Olguda Kriptokok Meningoensefalit Tedavisi (1) İndüksiyon tedavisi Amfoterisin B > 0.7 mg/kg/gün IV ve flusitozin 100 mg/kg/gün po, 2 hafta (Renal yetmezlik: lipozomal AmB 4-6 mg/kg/gün veya ABLC 5 mg/kg/gün ) Konsolidasyon tedavisi Takiben flukonazol 400 mg/gün po, 8 hafta veya BOS kültürlerinde negatiflik oluşana dek
İndüksiyon / Konsolidasyon Tedavisinde Alternatif Rejimler (2) Amfoterisin B 0.7-1 mg/kg/gün IV, 6-10 hafta (Renal yetmezlik: lipozomal AmB 4-6 mg/kg/gün veya ABLC 5 mg/kg/gün ) Amfoterisin B 0.7 mg/kg/gün IV ve flukonazol 800 mg/gün po, 2 hafta Takiben flukonazol 400 mg/gün po, en az 8 hafta
İndüksiyon / Konsolidasyon Tedavisinde Alternatif Rejimler (3) Flukonazol 400-800 mg/gün po ve flusitozin 100-150 mg/kg/gün po, 6 hafta Flukonazol 400-800 mg/gün po, 10-12 hafta Itrakonazol 400 mg/gün po, 10-12 hafta
HIV İnfekte Olguda Kriptokok Meningoensefalit Tedavisi (4) İdame tedavi Flukonazol 200 mg/gün po ( ilk seçenek) Itrakonazol 200 mg/gün po ( ilaç düzeyini izle) Amfoterisin B 1 mg/kg/hafta IV ( daha az etkin, azolü tolere edemeyen olguda)
HIV İnfekte Olguda Kriptokok Meningoensefalit Tedavisi (5) İdame tedavisinde süre HAART tedavisi almakta olan olguda CD4 hücre sayısı > 100/μL HIV RNA saptanmamışşa ( en az 3 ay süresince) idame tedavi kesilebilir İdame tedavi en az 12 ay olmalı
SOT Alıcıları SSS Kriptokokkozu Tedavisi (1) İndüksiyon tedavisi Lipozomal AmB 4 mg/kg/gün ( ABLC 5 mg/kg/gün) ve flusitozin 100 mg/kg/gün, 2 hafta İndüksiyon tedavisi flusitozin içermiyorsa, polyen tedavisi 3-4 hafta
SOT Alıcıları SSS Kriptokokkozu Tedavisi (2) Konsolidasyon tedavisi Flukonazol 400-800 mg/gün po, sekiz hafta İdame tedavi Flukonazol 200 mg/gün po, 6-12 ay
SOT Alıcıları SSS Kriptokokkozu Tedavisi (3) İdame flukonazol tedavi süresi? Tercihen 12 ay İmmunsupresif tedavide değişiklik? Hızlı azaltma rejeksiyon / İRİS riski Kademeli azalt Önce kortikosteroid dozunu azalt Amfoterisin B deoksikolat kullanımı? Nefrotoksik yan etki
HIV ve Transplant Dışı Olgularda SSS Kriptokokkozu Tedavisi İndüksiyon tedavisi Amfoterisin-B < 0.7 mg/kg/gün IV ve flusitozin 100 mg/kg/gün po, en az 4 hafta Nörolojik komplikasyonları olmayan ve tedavinin ikinci haftasında BOS kültür negatifliği saptanan olgularda indüksiyon tedavisi dört hafta İdame tedavi Flukonazol 200 mg/gün po, en az 6-12 ay
Persiste İnfeksiyon Tedavisi (1) Tanım: Antifungal tedavinin 4. haftasından sonra alınan kültürlerde pozitiflik saptanması İndüksiyon tedavisi yeniden başlanmalı ( en az 4-10 hafta) Daha önceki indüksiyon tedavisinde AmB < 0.7 mg/kg/gün veya lipid formülasyonlu AmB < 4 mg/kg/gün dozları uygulanılmışsa, doz artırımı
Persiste İnfeksiyon Tedavisi (2) Olgu polyenleri tolere edemiyorsa Flukonazol 800 mg/gün ve flusitozin 100 mg/kg/gün Olgu flusitozini tolere edemiyorsa Amfoterisin B 0.7 mg/kg/gün IV ve flukonazol 800 mg/gün
Persiste İnfeksiyon Tedavisi (3) Tüm izolatlar en az bir yıl boyunca saklanmalı Persiste infeksiyonlarda saptanan izolatların MIC değeri, hastalığın başında izole edilen suşun MIC değeri ile karşılaştırılmalı ve titre farkı > 3 ise, ilaç direnci düşünülmeli
Persiste İnfeksiyon Tedavisi (4) Standart indüksiyon tedavisiyle birlikte rekombinant interferon gamma (haftada üç kez 100 µg, 12 hafta ) İntratekal ya da intraventriküler amfoterisin B son çözüm
Relaps Tedavisi (1) İndüksiyon tedavisine yeniden başlanılmalı ( en az 4-10 hafta) Relapsta izole edilen suş duyarlılığı ile başlangıç suş duyarlılığı karşılaştırılmalı Titre farkı > 3 ise, ilaç direnci düşünülmeli
Relaps Tedavisi (2) Kurtarma tedavisi İndüksiyon tedavisinden sonra in vitro duyarlılık test sonuçlarına göre Flukonazol 800 mg/gün po, 10-12 hafta Vorikonazol 200-400 mg 2x1 po, 10-12 hafta Posakonazol 200-400 mg 2x1 po, 10-12 hafta
iris Uygun antifungal tedavi altındayken hastada gelişen paradoksal kötüleşme hali İmmün sistemin patojenleri/antijenleri tanıma yeteneğini tekrar kazanması nedeniyle oluşmakta Hatalı olarak tedavi başarısızlığı olarak algılanmakta Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507 544
İRİS AIDS olgularının yaklaşık % 30-35 inde HAART başlandıktan genellikle 4-6 hafta sonra Risk faktörleri Hastalık başlangıcında düşük CD4 hücre sayısı Hastalık başlangıcında yüksek HIV-RNA konsantrasyonu Hastalık başlangıcında yüksek mantar yükü Antifungal tedavinin 30-60. günlerinde HAART başlanılması Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507 544. Singh N, Perfect JR. Lancet Infect Dis 2007; 7: 395-401
İRİS Lenfadenopati, kraniyal lezyonlarda büyüme veya yeni lezyon oluşumu, deri ve yumuşak dokuda lezyon oluşumu tipik Başağrısında artış, yeni nörolojik bulguların ortaya çıkması Aseptik menenjit, intrakraniyal basınçta artış Histopatolojide granülomatöz lezyonlar Sebebi açıklanamayan hiperkalsemi Singh N, Perfect JR. Lancet Infect Dis 2007; 7: 395-401
İRİS Viral yükte azalma CD4 sayısında artma Kültürler daima negatif (mikroskopta maya hücresi görülebilir) Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507 544. Singh N, Perfect JR. Lancet Infect Dis 2007; 7: 395-401
İRİS Solid organ transplantasyonlu olgularda Görülme sıklığı %5 Antifungal tedaviden ortalama 5.5 hafta sonra Nadiren gebelikte, postpartum dönemde ve normal konakta görülebilmekte Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507 544. Singh N, Perfect JR. Lancet Infect Dis 2007; 7: 395-401
İRİS Tedavisi (1) Tanı çok önemli Başlanmış olan antifungal tedavide değişiklik yapılmasına gerek yok HAART tedavisini, antifungal tedavi başlanılmasından 4-10 hafta sonra uygula
İRİS Tedavisi (2) Kortikosteroid kullanımı? BOS inflamasyonu, intrakraniyal basınç artışı gibi ağır IRIS bulguları varlığında Prednizon eşdeğeri 0.5-1 mg/kg/gün Yüksek doz deksametazon Süre, doz? Nonsteroid antiinflamatuvar ve talidomid? Deneyim az
Artmış İntrakraniyal Basınç Ciddi hastalığı olan olguların çoğunluğunda BOS açılış basıncı > 250 mm su Serebral ödem, klinik kötüleşme ve yüksek ölüm riski ile ilişkili Antifungal tedavinin yanında artmış intrakranial basıncın tedavisi de aynı oranda önemli Chayakulkeeree M, Perfect JR. Infect Dis Clin North Am 2006; 20: 507 544
Artmış İntrakraniyal Basınç Tedavisi (1) Açılış basıncı > 250 mm su ve basınç yüksekliğine ait semptomları olan olguda BOS drenajı
Artmış İntrakraniyal Basınç Tedavisi (2) BOS miktarı? Açılış basıncı çok yüksekse, basıncı % 50 azalt Açılış basıncı yüksek, kapanış basıncını < 200 mm su düşür
Artmış İntrakraniyal Basınç Tedavisi (3) Basınç > 250 mm su ve basınç yüksekliğine ait semptomlar devam ederse Günlük LP tekrarı Üç ve üzerinde yapılan LP tekrarına rağmen, basınç > 250 mm su ve basınç yüksekliğine ait semptomlar devam ediyorsa Perkutanöz lomber dren ya da ventrikülostomi
Artmış İntrakraniyal Basınç Tedavisi (4) Ventriküloperitoneal şant? Daha kalıcı bir çözüm Hasta uygun antifungal tedavi altında olmalı Kortikosteroid, mannitol ya da asetazolamid? Etkisiz İRİS - kortikosteroid kullanımı ir
Serebral Kriptokokkoma Tedavisi (1) İndüksiyon tedavisi Amfoterisin B 0.5-0.7 mg/kg/gün IV ve flusitozin 100 mg/kg/gün, en az 6 hafta ( Lipozomal amfoterisin B > 3 mg/kg/gün IV veya ABLC 5 mg/kg/gün) İdame tedavi Flukonazol 400 mg/gün, 6-18 ay
Serebral Kriptokokkoma Tedavisi (2) Kortikosteroidler? Ödem İRİS Cerrahi? Lezyon > 3 cm ve kolay ulaşılabir yerdeyse Lezyonlarda İRİS ile açıklanamayan büyüme
İmmunsüprese Konakta Pulmoner İnfeksiyon Tedavisi (1) Dissemine enfeksiyon mutlaka araştırılmalı BOS incelemesi Kan kültürü İdrar kültür Serum kriptokok antijen testi
İmmunsüprese Konakta Pulmoner İnfeksiyon Tedavisi (2) Hafif-orta semptomları olan olguda, diffüz infiltrasyon, yoğun immunsüpresyon ve disseminasyon yoksa Flukonazol 400 mg/gün, 6-12 ay Pnömoni ile birlikte SSS, kanıtlanmış dissemine infeksiyon ve/veya ARDS tedavi SSS kriptokokozu ile aynı
İmmunsüprese Konakta Pulmoner İnfeksiyon Tedavisi (3) HIV infekte olguda idame tedavi süresi: HAART tedavisi almakta olan olguda CD4 hücre sayısı > 100/μL Kriptokok antijen titresi < 1:512 flukonazol 12 ay sonra kesilebilir İRİS nedenli ARDS de anti-enflamatuar ajan verilebilir
Normal konakta Pulmoner İnfeksiyon Tedavisi (1) Asemptomatik nodül/infiltratları olan, SSS semptomları bulunmayan, serum kriptokok antijen testi negatif olan olgular dışında tüm olgulara SSS tutulumunu dışlamak için LP yapılmalı
Normal konakta Pulmoner İnfeksiyon Tedavisi (2) Hafif-orta semptomları olan olguda Flukonazol 400 mg/gün, 6-12 ay Ciddi semptomları olan olguda tedavi SSS kriptokokozu ile aynı Alternatif tedavi İtrakonazol 200-400 mg/gün po Vorikonazol 200 mg 2x1 po Posakonazol 400 mg 2x1 po
Normal konakta Pulmoner İnfeksiyon Tedavisi (3) Cerrahi? Tanı amaçlı Uygun antifungal tedaviye rağmen radyolojik bozukluklar ve semptomlar ısrarla devam ediyorsa
SSS ve Akciğer dışı Kriptokok İnfeksiyonlarında Tedavi Tek bölge tutulmuş ve SSS infeksiyonu veya fungemi yoksa Flukonazol 400 mg/gün, 6-12 ay Fungemi ya da disseminasyonu olan olguda tedavi SSS kriptokokkozu ile aynı
Gebelerde Tedavi Dissemine ve SSS infeksiyonu Amfoterisin-B ± flusitozin Flukonazolu doğumdan sonra başla Stabil Pulmoner infeksiyon Yakın takip ve flukonazol doğumdan sonra Postpartum dönemde IRIS açısından takip
Çocuklarda Tedavi (1) SSS ve Dissemine Kriptokokozu İndüksiyon/konsolidasyon tedavisi Amfoterisin B 1 mg/kg/gün ve flusitozin 100 mg/kg/gün po, 2 hafta ( Poliyen toleransı olmayan olguda- Lipozomal AmB 5 mg/kg/gün) Takiben flukonazol 10-12 mg/kg/gün, sekiz hafta
Çocuklarda Tedavi (2) SSS ve Dissemine Kriptokokkoz İdame tedavi Flukonazol (6 mg/kg/gün ) HIV ile infekte olguda süre belirsiz Kriptokokal pnömoni Flukonazol 6 mg/kg/gün, 6-12 ay
Kaynakları Kısıtlı Ülkelerde SSS ve Dissemine Kriptokokkoz Tedavisi (1) Flusitozinin bulunmadığı bölgelerde Amfoterisin B 1 mg/kg/gün, 2 hafta Takiben flukonazol 800 mg/gün, 8 hafta İdamede flukonazol 200-400 mg/gün
Kaynakları Kısıtlı Ülkelerde SSS ve Dissemine Kriptokokkoz Tedavisi (2) Polyen ve flusitozinlerin bulunmadığı bölgelerde Flukonazol 800 mg/gün, 10 hafta ya da BOS kültüründe negatiflik oluşana kadar İdamede flukonazol 200-400 mg/gün
Kaynakları Kısıtlı Ülkelerde SSS ve Dissemine Kriptokokkoz Tedavisi (3) Flusitozinin bulunduğu ancak polyenlerin bulunmadığı bölgelerde Flukonazol 400-800 mg/gün + flusitozin 100 mg/kg/gün, 2-10 hafta Takiben idamede flukonazol 200-400 mg/gün
Kaynakları Kısıtlı Ülkelerde SSS ve Dissemine Kriptokokkoz Tedavisi (4) Flukonazolun primer olarak indüksiyon tedavisinde kullanıldığı durumlarda ilaç direnci sorun olabilmekte, bu nedenle karşılaştırılmalı MIC testi yapılması önerilmekte
C. gattii İnfeksiyonları Öncelikle immünokompetan konakta saptanmakta Meninkslerden çok beyin parankiminde serebral kriptokokkoma veya hidrosefaliyle sonlanan infeksiyonlara yol açma eğiliminde Birlikte akçiğerde büyük kitlesel lezyonlar bulunabilir
C. gattii İnfeksiyonu Tedavisi (1) Dissemine, SSS ve pulmoner infeksiyon tedavisi aynı Akciğerlerde, tek ve küçük kriptokokkoma Flukonazol 400 mg/gün
C. gattii İnfeksiyonu Tedavisi (2) Akciğerlerde, çok büyük ve multipl kitle Kombinasyon tedavisi, 4-6 hafta Takiben flukonazol, 6-18 ay Cerrahi? Vital yapılarda bası Dört haftalık tedavi sonrasında lezyonlarda küçülme olmazsa
Sonuç Önerilerin Bazıları eski, bazıları yeni Gelişmiş ülkelerde bile mortalite oranı halen % 18-25 Tedavide 3 önemli kural İndüksiyon tedavisinin uygun yapılması İRİS in tanınması Altta yatan hastalığın kontrolü
TEŞEKKÜRLER