Dr. Yavuz ORAK UZMANLIK TEZĠ. TEZ DANIġMANI Doç. Dr. Yasemin GÜNEġ

T.C. ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ANESTEZĠYOLOJĠ VE REANĠMASYON ANABĠLĠM DALI ALT EKSTREMĠTE CERRAHĠSĠNDE KOMBĠNE SPĠNAL EPĠDURAL BLOK UYGULANAN HASTALARDA, PREOPERATĠF GABAPENTĠNĠN POSTOPERATĠF AĞRI ÜZERĠNE ETKĠSĠNĠN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ Dr. Yavuz ORAK UZMANLIK TEZĠ TEZ DANIġMANI Doç. Dr. Yasemin GÜNEġ ADANA-2010

T.C. ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ANESTEZĠYOLOJĠ VE REANĠMASYON ANABĠLĠM DALI ALT EKSTREMĠTE CERRAHĠSĠNDE KOMBĠNE SPĠNAL EPĠDURAL BLOK UYGULANAN HASTALARDA, PREOPERATĠF GABAPENTĠNĠN POSTOPERATĠF AĞRI ÜZERĠNE ETKĠSĠNĠN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ Dr. Yavuz ORAK UZMANLIK TEZĠ TEZ DANIġMANI Doç. Dr. Yasemin GÜNEġ ADANA-2010 1

TEġEKKÜR Anesteziyoloji ve Reanimasyon uzmanlığı eğitimim süresince katkılarını esirgemeyen, tezimin hazırlanmasında bana yardımcı olan değerli hocam ve tez danışmanım Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı Öğretim üyesi Doç. Dr. Yasemin GÜNEŞ e ve eğitimimdeki katkılarından dolayı başta Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Geylan IŞIK olmak üzere Anabilim Dalı ndaki diğer öğretim üyeleri Prof. Dr. Dilek ÖZCENGİZ e, Prof. Dr. Tayfun GÜLER e, Prof. Dr. Hayri ÖZBEK e, Prof. Dr. Hakkı ÜNLÜGENÇ e, Doç. Dr. Mehmet ÖZALEVLİ ye, Doç. Dr. Murat GÜNDÜZ e ve Uzm. Dr. Mediha Türktan a teşekkürü borç bilirim. Tez dönemimdeki katkılarından dolayı Ortopedi Anabilim Dalı öğretim üyesi hocalarıma ve araştırma görevlisi doktor arkadaşlarıma teşekkür ederim. Tez çalışmalarımın hasta takip dönemindeki katkılarından dolayı Dr. D. Destegül, Dr. N. Seriner, Dr. Ö. Kuşçu, Dr. G. Akıncı, Dr. E. Yavuz, Dr. İ. Dolgun, Dr. Ü. Kara, Dr. İ. Yılmaz, baş asistanlık dönemlerindeki katkılarından dolayı Dr. B. Başanalan, Dr. M. Atçı, Dr. V. Eroğlu na ve diğer araştırma görevlisi doktor arkadaşlarıma teşekkür ederim. Zorlu asistanlık eğitimim süresince arkadaşlık ve aile ortamını paylaştığım, çalışmama katkıda bulunan tüm araştırma görevlisi doktor arkadaşlarıma, ameliyathane, Reanimasyon ve Algoloji Bilim Dalı nda görevli hemşire, teknisyen ve personel arkadaşlarıma teşekkür ederim. Bugüne kadar varlıklarıyla bana hep destek olan, bugünlere gelmemde en büyük paya sahip olan annem ve babama, ağabeyime, kardeşime ve eşlerine teşekkür ederim. Bir doktorla evli olmanın tüm zorluklarına göğüs geren, kendisi de doktor olan, bu zorlu yaşamı benimle paylaşan sevgili eşim Filiz e, sevgili çocuklarım Mikail ve Furkan a teşekkür ederim. Dr. Yavuz ORAK I

ĠÇĠNDEKĠLER TEŞEKKÜR.....I İÇİNDEKİLER....II TABLO LİSTESİ....V ŞEKİL LİSTESİ.....VI KISALTMALAR LİSTESİ....VII ÖZET... VIII ABSTRACT.....IX 1. GİRİŞ ve AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 3 2.1. Ağrı Sınıflaması.....3 2.1.1. Akut Ağrı.....3 2.1.1.1. Yüzeyel Ağrı.....3 2.1.1.2. Derin Somatik Ağrı.....4 2.1.1.3. Visseral Ağrı.....4 2.1.2. Kronik Ağrı.....4 2.2. Ağrı Yolları.....4 2.2.1. Periferden Beyin Korteksine Ağrı İmpulslarını Taşıyan Yollar.....4 2.2.2. Birinci Sıra Nöronlar.....5 2.2.3. İkinci Sıra Nöronlar.....5 2.2.4. Spinotalamik Yol.....5 2.2.5. Alternatif Ağrı Yolları.....6 2.2.6. Üçüncü Sıra Nöronlar.....6 2.3. Postoperatif Ağrı.....6 2.3.1. Postoperatif Ağrının Organizmada Oluşturduğu Fizyopatolojik Değişiklikler.....7 2.3.1.1. Solunum Sistemi Üzerine Etkileri.....7 2.3.1.2. Kalp Damar Sistemi Üzerine Etkileri.....7 2.3.1.3. Gastrointestinal ve Üriner Sistem Üzerine Etkileri.....7 2.3.1.4. Endokrin Sistem Üzerine Etkileri.....7 2.3.1.5. Hematolojik Etkileri.....8 2.3.2. Postoperatif Ağrı Tedavi Yöntemleri.....8 2.4. Preemptif Analjezi.....8 2.4.1. Preemptif Analjezi Uygulamalarında Yöntem ve İlaçlar... 10 2.4.2. Preemptif Analjezinin Başarısını Artıracak Faktörler... 12 2.5. Gabapentin... 12 2.5.1. Nöropatik Ağrı Sendromlarında Gabapentin Kullanımı... 13 2.5.2. Farmakodinamik Özellikleri... 14 2.5.3. Farmakokinetik Özellikler... 14 2.5.4. Gabapentinin Kontrendikasyonları ve Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar15 2.5.5. Gabapentinin Yan Etkileri... 15 2.5.6. Gabapentin ile İlaç Etkileşimleri... 16 2.6. Opioid Analjezikler... 16 2.6.1. Sınıflandırma... 16 2.6.2. Etki Yerleri... 17 2.6.3. Etki Mekanizmaları... 18 II

2.6.4. Farmakokinetikleri... 18 2.6.5. Endikasyonları... 19 2.6.6. Kontrendikasyonları ve İlaç Etkileşimleri... 19 2.7. Morfin... 19 2.7.1. Farmakokinetiği... 20 2.7.2. Farmakolojik Etkileri... 21 2.8. Fentanil... 22 2.8.1. Farmakokinetik... 22 2.8.2. Farmakodinami... 23 2.9. Nöroaksiyel Bloklar(Santral Bloklar)... 24 2.9.1. Spinal Kord ve Vertebra Anatomisi... 25 2.9.2. Spinal Anestezi... 25 2.9.3. Spinal Anestezi Tipleri... 27 2.9.4. Spinal Anestezi Düzeyini Etkileyen Faktörler... 27 2.9.5. Epidural Anestezi Tekniği... 29 2.9.6. Tek Doz Epidural Anestezi... 31 2.9.7.Kateter Yerleştirilmesi ve Devamlı Epidural Anestezi... 32 2.9.8.Paramedian (Paraspinöz, Lateral) Yaklaşım... 33 2.9.9. Torasik Epidural Blok... 33 2.9.10. Servikal Epidural Blok... 34 2.9.11.Epidural Anestezi Endikasyonları ve Kontrendikasyonları Endikasyonlar 34 2.9.12. Epidural Anestezi Düzeyini Etkileyen Faktörler... 35 2.9.13. Epidural Anestezi Uygulama Yöntemleri... 36 2.9.14. Epidural Aralığa Verilen Lokal Anesteziğin Dağılımı, Etki Yeri ve Mekanizması... 37 2.9.15. Kombine Spinal-Epidural Anestezi... 37 2.9.16. Dermatomlar... 38 2.9.17. Nöroaksial Blok Komplikasyonları... 39 2.10. Lokal Anestezikler... 43 2.10.1.Kimyasal Yapı... 43 2.10.2. Lokal Anesteziklerin Etki Mekanizmaları... 43 2.10.3. CM: Minimum Anestezik Konsantrasyon... 44 2.10.4. Lokal Anesteziklerin Kimyasal Yapılarına Göre Sınıflandırılması... 44 2.10.5. Lokal Anesteziklerin Farmakokinetiği... 45 2.10.5.1. İlacın Etki Yerinden Absorbsiyonu... 45 2.10.5.2. Lokal Anesteziklerin Metabolizma ve Atılımları... 46 2.10.5.3. Taşiflaksi... 46 2.10.6. İlaç Etkileşimleri... 47 2.11. Levobupivakain... 47 3. GEREÇ ve YÖNTEM... 50 3.1. Postoperatif Ağrı Tedavisinin Değerlendirilmesi... 52 3.1.1. Vizüel Analog Skala (VAS)... 52 3.1.2. Postoperatif Sedasyon Düzeyinin Değerlendirilmesi... 53 3.1.3. Postoperatif Kaşıntı Skalası... 53 3.1.4. Postoperatif Bulantı Skoru... 53 3.1.5. İstatistiksel İncelemeler... 54 4. BULGULAR... 55 4.1. Demografik Özellikler... 55 III

4.2. Postoperatif Hemodinamik Değişiklikler... 55 4.2.1. Grupların Postoperatif Sistolik Arter Basıncı Değerleri... 55 4.2.2. Grupların Postoperatif Diyastolik Arter Basıncı Değerleri... 56 4.2.3. Grupların Postoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri... 56 4.3. Grupların Postoperatif Ağrı Skorları... 57 4.4. Grupların Postoperatif Sedasyon Skorunun Değerlendirilmesi... 57 4.5. Grupların Postoperatif Kaşıntı Değerlendirmesi... 58 4.6. Grupların Postoperatif Antihistaminik ihtiyaçlarının Değerlendirilmesi... 58 4.7. Grupların Postoperatif Bulantı Skorunun Değerlendirilmesi... 59 5. TARTIŞMA... 60 6. SONUÇ... 68 7. KAYNAKLAR... 69 8. ÖZGEÇMİŞ... 80 IV

TABLO LĠSTESĠ Tablo No Sayfa No Tablo 1. Kontraendikasyonlar... 35 Tablo 2. Ester ve Amid Grubu Lokal Anestezikler Arasındaki Farklar... 45 Tablo 3. Vizüel Analog Skala... 53 Tablo 4. Ramsey Sedasyon Skoru... 53 Tablo 5. Grupların Demografik Özellikleri (Ortalama ± SD)... 55 Tablo 6. Grupların Postoperatif Sistolik Arter Basınç Değerleri (mmhg) (Ort±SD)... 55 Tablo 7. Grupların Postoperatif Diyastolik Arter Basınç Değerleri (mmhg) (Ort±SD)... 56 Tablo 8. Grupların Postoperatif Kalp Atım Hızı Değerleri (atım/dk) (Ort±SD)... 56 Tablo 9. Grupların Postoperatif VAS Değerleri (Ort±SD)... 57 Tablo 10. Grupların Postoperatif KaĢıntı Değerlendirmesi (Ort±SD)... 58 Tablo 11. Grupların Postoperatif Antihistaminik ihtiyaçlarının Değerlendirilmesi (n)(%)... 59 Tablo 12. Grupların postoperatif bulantı skorlarının değerlendirilmesi... 59 V

ġekġl LĠSTESĠ ġekil No Sayfa No ġekil 1. Morfinin kimyasal yapısı... 20 ġekil 2. Fentanil in kimyasal yapısı... 22 ġekil 3. Levobupivakainin kimyasal yapısı... 48 VI

KISALTMALAR LĠSTESĠ ACTH CM COX CSEA DKB DPSG EKG GIS HKA I.V. IASP KAH KSE MSS NIBP NMDA NSAII OKB SGOT SGPT SKB SPSS VAS : Adrenokortikotropik hormon : Minimum Anestetik Konsantrasyon : Siklooksigenaz : Kombine spinal epidural anestezi : Diastolik kan basıncı : Dural ponksiyon sonrası baş ağrısı : Elektrokardiyografi : Gastrointestinal sistem : Hasta kontrollü analjezi : Intravenöz : Uluslararası Ağrı Araştırmaları Örgütü : Kalp atım hızı : Kombine Spinal Epidural : Merkezi Sinir Sistemi : Non Invaziv Blood Pressure (Non İnvazif Kan Basıncı) : N-Metil-D-Aspartat : Non-Steroid Anti İnflamatuar İlaç : Ortalama kan basıncı : Serum glutamik oksaloasetik transaminaz : Serum glutamik piruvik transferaz : Sistolik kan basıncı : Statistic Package for Social Science : Vizüel Analog Skala VII

ÖZET Amaç: Alt ekstremite cerrahisinde, Kombine Spinal Epidural Anestezi (CSEA) sık olarak uygulanmaktadır. Nöropatik ağrı ve kronik ağrıdaki etkinliği kanıtlanmış olan gabapentinin son zamanlarda preoperatif uygulamalarının postoperatif ağrıyı azalttığı bildirilmektedir. Bu çalışmamızda alt ekstremite cerrahisinde, kombine spinal epidural anestezi uygulanan hastalarda, preoperatif gabapentinin postoperatif ağrı ve yan etkiler üzerine etkileri araştırıldı. Gereç ve Yöntem: Etik Kurul onayı ve olguların yazılı onayı alındıktan, sonra çalışmamıza alt ekstremite cerrahisi uygulanan 18-65 yaş arası, ASA I-IIΙ grubu olgular alındı. Olgular rastgele iki gruba ayrıldı. Grup 1 e (n=30) (Grup P); Spinal aralıktan % 0,5 levobupivakain (10-15 mg) ve fentanil (25 μg) uygulandı. Postoperatif dönemde spinal blok kalktıktan sonra epidural aralıktan morfin (3mg) uygulandı. Grup 2; (n=30) (Grup G); Grup I e ilave olarak preoperatif 1-2 saat önce 600 mg gabapentin uygulandı. Postoperatif dönemde hemodinamik veriler (SAB, DAB, KAH), ağrı skoru (VAS), sedasyon skoru, kaşıntı skoru, antihistaminik gereksinimi, ek doz analjezik gereksinimi ve diğer yan etkiler (bulantı, hipotansiyon, solunum depresyonu, EKG değişikliği, bradikardi) değerlendirildi. Bulgular: Grupların demografik özellikleri, hemodinamik parametreleri, operasyon süreleri, sedasyon skorları birbirine benzerdi. Postoperatif ağrı skorlarının (VAS) 30. dakika, 60. dakika, 18 ve 24. saatlerde grup G de daha düşük olduğu saptandı (p<0,05). Postoperatif dönemde Grup P de 18. saatte 10 hastada, 24. saatte 8 hastada kaşıntı saptandı. Grup G de ise hiçbir hastada kaşıntı saptanmadı. (p<0,001, p<0,005). Grupların, bulantı skorları ve diğer yan etkiler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Sonuç: Alt ekstremite cerrahisinde CSEA uygulanan hastalarda, preoperatif gabapentinin postoperatif ağrı düzeyini ve opioidlere bağlı olarak gelişen kaşıntıyı istatiksel olarak azalttığı, bulantıyı ise etkilemediği sonucuna varıldı. Anahtar Kelimeler: Kombine Spinal Epidural Anestezi, Gabapentin, Opioid, Preemptif analjezi, Postoperatif Analjezi. VIII

ABSTRACT Purpose: Combined Spinal Epidural Anesthesia (CSEA) is frequently implemented in the surgery of lower extremity. It has been reported that preoperative implementations of Gabapentin the activity of which was approved on neurophaeutic and chronicle pains reduce the postoperative pains. In this study, the effects of the preoperative implementations of gabapentin on postoperative pain and adverse effects were investigated on the patients who had combined spinal epidural anesthesia during the surgery of lower extremity. Material and Method: After the consent of the Ethics Committee and the written consent of the cases were taken, cases from ASA I-III aged between 18 and 65 who had surgery of lower extremity were taken into our study. The cases were classified into tow groups randomly. 0.5% levobupivakain (10-15 mg) and fentanile (25 μg) were given to the group 1 (n=30) (Group P) from the spinal space. In the postoperative period, morphine (3 mg) was given from the epidural space after the spinal block was removed. 600 mg of gabapentin was given to Group 2 1-2 hours before in the preoperative period in addition to the Group 1. In the postoperative period, hemodynamic data (SAB, DAB, KAH), pain score (VAS), sedation score, pruritus score, the need of antihistaminic, the need of extra analgesic and the other adverse effects (sicchasia, hypotension, respiration depression, the change of EKG, bradycardia) were assessed. Results: The demographic features, hemodynamic parameters, the operation periods and sedation scores of the groups were similar. It was found that the postoperative pain scores (VAS) were lower in group G in the 30 th, 60 th minutes and at 18 th and 24 th hours (p<0.05). In the postoperative period, sichassia was observed in 10 patients at 18 th hour and in 8 patients at 24 th hour in Group P whereas sichassia was not observed in any patients in Group G (p<0.001, p<0.005). There was not a statistically meaningful difference between the groups in terms of sichassia scores and the other adverse effects. Conclusion: It was deduced that the preoperative gabapentin statistically reduced the postoperative pain level and pruritus developed due to opioids but did not affect the sicchasia on the patients who had combined spinal epidural anesthesia in the surgery of lower extremity. Key Words: Combined Spinal Epidural Anesthesia, Gabapentin, Opioid, Preemptive analgesia, Postoperative Analgesia. IX

1. GĠRĠġ ve AMAÇ Postoperatif ağrı, cerrahi travmayla başlayıp doku iyileşmesiyle sona eren akut enflamatuar bir ağrı şeklidir. Organ sistemleri üzerine olumsuz etkileri olan bu ağrının ortadan kaldırılması organizmanın homeostazisi için son derece önemlidir. 1 Postoperatif ağrı kişisel farklılıklar gösterir. Hastanın fizyolojik ve psikolojik yapısı, cerrahinin tipi, yeri ve süresi, postoperatif komplikasyonlar, preoperatif ve postoperatif analjezi teknikleri ile postoperatif bakım kalitesi bu ağrıyı etkileyen faktörler arasındadır. Uygun ve yeterli bir postoperatif ağrı tedavisi, ameliyat sonrası derlenmenin hızlanması, hastanede kalış süresinin kısaltılması ve tedavi giderlerinin azaltılmasında önemli bir rol oynar. 2 Birçok hasta alt extremite cerrahisi sonrası ciddi ağrı hissetmektedir. Ağrı şiddeti postoperatif ilk saatlerde pik yapar ve ikinci gün şiddeti giderek azalır. Hafif ya da şiddetli ağrının yetersiz tedavisi pulmoner ve kardiyovasküler sistemde çeşitli patofizyolojik değişikliklere yol açar. 3 Ağrı, nöroendokrin ve metabolik katabolizmayı bozan sempatik tonus artışına neden olabilir ve normal kas fonksiyonlarını bozabilir. Majör cerrahi sonrasında gelişen ağrının tedavisinde farklı özelliklere sahip çok sayıda ilaç, çeşitli yöntemlerle kullanılmaktadır. Bu yöntemlerden günümüzde tercih edilenlerinden birisi de Preemptif Analjezi yöntemi ve Kombine Spinal Epidural Anestezi uygulamasıdır. Kombine Spinal Epidural Anestezi uygulamasında lokal anestezikler ve opioidler sık olarak kullanılmaktadır. Son zamanlarda farklı analjeziklerin veya tekniklerin birlikte kullanımının aditif ya da sinerjik bir etki ile daha düşük dozlarda etkin bir analjezi ve daha az yan etki oluşturduğu bildirilmiştir (multimodal analjezi). 2 Preemptif olarak uygulanan gabapentinin postoperatif analjezi ihtiyacını ve opiodlere bağlı gelişen yan etkileri (kaşıntı, bulantı ve kusma) azalttığı bildirilmektedir. Gabapentin 12 yaşından büyük hastalarda antiepileptik olarak kullanılmaktadır. Daha sonra yapılan çalışmalarda antiepileptik etkinliği dışında geniş bir yelpazede nörolojik ve psikiyatrik durumların tedavisinde yarar sağladığı gösterilmiştir. Gabapentinin en geniş nonepileptik kullanım alanı nöropatik ağrıdır. Gabapentin postherpetik nevralji, diyabetik nöropati, refleks sempatik distrofi ve trigeminal nevralji tedavisinde etkinliği gösterilmiştir. Özellikle bipolar bozukluk olmak üzere birçok psikiyatrik bozuklukta 1

etkili bir tedavi potansiyeli olduğu bildirilmiştir. Ayrıca gabapentin hareket bozuklukları, migren proflaksisi ve madde bağımlılığı tedavisindeki etkinliği gösterilmiştir. Çalışmamızda CSEA altında alt ekstremite cerrahisi geçirecek olgularda preoperatif uygulanan gabapentinin postoperatif analjezi ve opiodlere bağlı yan etkiler (bulantı, kusma ve kaşıntı) üzerine etkilerinin araştırılması amaçlandı. 2

2. GENEL BĠLGĠLER Uluslararası Ağrı Araştırmaları Örgütü (IASP) tarafından yapılan tanımlamaya göre ağrı; vücudun herhangi bir yerinden başlayan, organik bir nedene bağlı olan ya da olmayan, kişinin geçmişteki deneyimleri ile ilgili, sensorial, emosyonel, hoş olmayan bir duyudur. 4,7 Dokularda hasara yol açan veya açabilecek kapasitede olan uyarılara noksiyöz uyarılar denir. Santral sinir sistemi noksiyöz uyaranı araştıracak ve cevap verecek çeşitli mekanizmalarla donatılmıştır. Doku hasarı ile ağrının algılanması arasında oluşan bu elektrokimyasal olayların bütününe nosisepsiyon adı verilmektedir. 6,8,10 Bir uyaranın ağrı olarak algılanabilmesi için dört farklı fizyolojik işlemden geçmesi gereklidir. a. Transdüksiyon, sinir sonlarında stimulusun elektriksel aktiviteye dönüştürüldüğü aşamadır. b. Transmisyon, oluşan elektriksel aktivitenin sinir sistemi boyunca yayılmasıdır. c. Modülasyon, nosiseptif iletimde değişiklikler yapılmasıdır. d. Persepsiyon, diğer aşamaların bireyin psikolojisi ile etkileşimi ve subjektif emosyonel deneyimleri sonucu gelişen aşamadır. 5,7 2.1. Ağrı Sınıflaması 2.1.1. Akut Ağrı Ani olarak başlayan, nosiseptif nitelikte, neden olan lezyon ile arasında yer, zaman, şiddet açısından yakın ilişkinin olduğu doku hasarıyla başlayıp, yara iyileşme süresince giderek azalan ve kaybolan ağrı tablosudur. 8 Nedeni; hastalık, anormal kas veya organ fonksiyonu gibi zararlı uyarılardır. Şiddetiyle orantılı bir nöroendokrin stres oluşturur. En sık izlenen şekli, posttravmatik, postoperatif ve obstetrik ağrıdır. 9,10 2.1.1.1. Yüzeyel Ağrı Cilt, cilt altı ve mukozalardaki nosiseptif uyarılara bağlıdır. Lokalizasyonu tamdır. Keskin, batıcı, zonklayıcı, yanıcı bir ağrı şeklinde ifade edilir. 10 3

2.1.1.2. Derin Somatik Ağrı Orjini; kas, tendon, eklem veya kemiklerdir. Genelde künt ve tam lokalize edilemeyen bir ağrıdır. 2.1.1.3. Visseral Ağrı İç organların veya onları örten oluşumların (pariyetal plevra, perikard, periton) fonksiyonlarının bozulması sonucudur. Dört subtipi tanımlanır: I. Tam lokalize visseral ağrı, II. Lokalize pariyetal ağrı, III. Yansıyan visseral ağrı, IV. Yansıyan pariyetal ağrı. Çok kere sempatik veya parasempatik aktivite (kusma, bulantı, terleme, kan basıncında ve kalp atım sayısında değişiklikler) ile birliktedir. Pariyetal ağrı; tipik olarak keskin ve çok kere batıcı bir ağrıdır. Hasta organın etrafında olabildiği gibi uzak bir bölgeye de yansıyabilir. Visseral veya pariyetal ağrının belirli cilt bölgelerinde duyulması fenomeni, embriyolojik gelişim ve doku migrasyonu nedeniyle visseral veya somatik algıların santral sinir sisteminden yansımasıyla ilgilidir. 11 2.1.2. Kronik Ağrı Akut hastalığın seyrini aşan ve belli bir süreden sonra da devam eden ağrının kronikleştiği kabul edilir. Bu süre 1-6 ay arası olabilir. Kronik ağrıda periferik nosisepsiyon santral sinir sisteminde fonksiyon bozukluğuna neden olmaktadır. Psikolojik ve çevresel faktörler de önemli rol oynar. 11 2.2. Ağrı Yolları 2.2.1. Periferden Beyin Korteksine Ağrı Ġmpulslarını TaĢıyan Yollar Ağrılı uyaranı periferden alıp taşıyan liflerin hücre cismi (I. nöron) arka kök gangliyonunda yer alır. Buradan kalkan lifler spinal korda girer ve substantiya jelatinozada arka boynuz hücreleri ile (II. nöron) sinaps yaparlar. İkinci nöronun 4

aksonları orta hattı geçerek, karşı tarafta spinotalamik yolu oluşturur. Bu yolla yukarı çıkan lifler de kortekse giderek postsentral girusta sonlanır. 7,11,12 2.2.2. Birinci Sıra Nöronlar Bunların çoğu aksonlarının proksimal uçlarını medulla spinalise dorsal (duyusal) kök aracılığıyla her segmente (servikal, torasik, sakral) gönderir. Dorsal boynuza girdikten sonra birinci sıra nöronların aksonları internöronlar, sempatik nöronlar ve ventral boynuz nöronlarıyla da sinaps yapabilir. 2.2.3. Ġkinci Sıra Nöronlar Afferent lifler medulla spinalise girdikten sonra kalınlıklarına göre demetler oluşturur. Ağrı lifleri karşı taraf gri maddesindeki ikinci nöronlarla sinapslarını yapmadan önce bir segment aşağı inebilir veya yukarı çıkabilir. Medulla spinalisteki gri madde 10 laminaya ayrılır. İlk altı lamina dorsal boynuzu oluşturur, bütün afferent nöral aktiviteyi algılar ve prensip olarak asendan ve desendan nöral yolların ağrı modülasyonunu yaptığı yerdir. İkinci sıra nöronlar ya nosiseptif spesifiktir veya geniş dinamik spektrumludur (wide dynamic rage=wdr). 8,11 Nosiseptif spesifik nöronlar sadece noksiyöz uyarıları, WDR nöronları ise noksiyöz ve nonnoksiyöz afferent impulsları alırlar. I. lamina primer olarak ciltten ve derin somatik dokulardan gelen nosiseptif uyarılara cevap verir. II. laminaya substantia jelatinosa da denir ve çok sayıda inter nöronları içerir, cilt reseptörlerinden gelen uyarıların modülasyonunda rol alır. III. ve IV. laminalar primer olarak nosiseptif olmayan uyarıları kabul ederler. VIII-IX. laminalar ön motor boynuzu oluştururlar. 2,13 2.2.4. Spinotalamik Yol Spinotalamik yol klasik olarak ağrıyı ileten en önemli yol olarak kabul edilir ve medulla spinalisin beyaz cevherinin anterolateral bölümünü oluşturur. Lateral spinotalamik yol talamusun ventral posterolateral nukleusuna gider ve ağrının diskriminatif özelliklerini (lokalizasyon, yoğunluk, süre) iletir. Medial spinotalamik yol 5

ise medial talamusa gider ve ağrının otonomik ve tatsız emosyonel persepsiyonlarından sorumludur. 11 2.2.5. Alternatif Ağrı Yolları Spinoretiküler yolun ağrıya karşı otonom reaksiyonlardan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Spinomezensefalik yol anti-nosiseptif dessendan yolların aktivasyonunda önemli rol oynar. Spinohipotalamik ve spinotelensefalik yollar hipotalamusu aktive ederek duyusal davranışları oluştururlar. Spinoservikal yol çapraz yapmadan lateral servikal nukleusa çıkar ve kontrolateral talamusa lifler gönderir. Somatik ve visseral afferentler medulla spinaliste, beyin sapında ve daha yüksek merkezlerde iskelet, motor ve sempatik sistemlerle entegredir. Afferent dorsal boynuz hücreleri direkt ve indirekt olarak ön boynuz motor nöronlarıyla sinaps yaparlar. Bu sinapslar ağrı ile ilgili normal veya anormal kas aktivitesinden sorumludur. Afferent nosiseptif nöronlarla sempatik nöronların inter-mediolateral kolonda yer alan sinapslarında sempatikler tarafından sağlanan refleks vazokonstriksiyon, düz kas spazmı, lokal ve adrenal katekolamin deşarjından sorumludur. 8,11 2.2.6. Üçüncü Sıra Nöronlar Talamusta yer alır ve aksonlarını parietal korteksin posterolateral girusunun I. ve II. somatosensöriyel alanlarına ve fissura silvinin üst duvarına gönderirler. Bu kortikal alanlar ağrının persepsiyonundan ve tam lokalizasyonundan sorumludur. 2.3. Postoperatif Ağrı Postoperatif ağrı cerrahi travmayla başlayıp doku iyileşmesi ile sona eren akut bir ağrı şeklidir. Ağrının neden olduğu istenmeyen ve iyileşmeyi geciktiren etkilerinden dolayı postoperatif ağrı kontrolü giderek önem kazanmaktadır. Cerrahiye karşı oluşan stres yanıtta postoperatif ağrının önemli rolü olduğu bilinmektedir. Postoperatif ağrının tedavi edilmemesi sonucunda kortizol, ACTH, glukagon, aldosteron ve katekolaminler gibi katabolik hormonların miktarında artış olurken; insülin, testosteron gibi anabolizan hormonların miktarında azalma görülür. Bu durum solunum, dolaşım, gastrointestinal, 6

renal ve otonom sinir sistemlerinde olumsuz etkiler meydana getirir. Bütün bu endokrin değişiklikler homeostazisi olumsuz etkiler. 4,8,11,15 2.3.1. Postoperatif Ağrının Organizmada OluĢturduğu Fizyopatolojik DeğiĢiklikler 2.3.1.1. Solunum Sistemi Üzerine Etkileri Ağrı sonucu vücut O 2 tüketimi ve CO 2 üretimi artar. Bu değişikliklere bağlı olarak solunum dakika hacmi ve solunum işi artar. Ağrılı uyaranlarla birlikte özellikle göğüs ve karın bölgesindeki ameliyatlar sonucunda spinal reflekse cevap olarak kas spazmı gelişir. Göğüs duvarının hareketinin sınırlanması tidal volümü ve fonksiyonel rezidüel kapasiteyi azaltır, atelektazi oluşumuna, hipoksemiye bazen hipoventilasyona ve intrapulmoner şantın artmasına neden olur. Vital kapasitenin azalması öksürmeyi ve sekresyonların atılmasını zorlaştırır, atelektazi oluşumuna neden olur. 14 2.3.1.2. Kalp Damar Sistemi Üzerine Etkileri Ağrının oluşturduğu sempatik aktivite artışıyla hipertansiyon, taşikardi ve sistemik vasküler dirençte artma görülür. Kardiyak debi, normal kardiyak fonksiyonları olan hastalarda artarken, ventriküler fonksiyonları yetersiz olanlarda azalır. Ağrı miyokardın O 2 gereksinimini ve dolayısıyla var olan iskemisini de arttırır. 2.3.1.3. Gastrointestinal ve Üriner Sistem Üzerine Etkileri Artmış sempatik tonus ve sfinkter tonusun yanısıra barsak ve mesane motilitesinin de azalması sonucu sırayla ile us ve idrar retansiyonu izlenebilir. Mide asidi sekresyonunun artması nedeniyle stres ülseri oluşabilir. Bulantı, kusma ve kabızlık sık izlenir. Abdomendeki gerginlik solunum fonksiyonlarını olumsuz etkiler. 14 2.3.1.4. Endokrin Sistem Üzerine Etkileri Hormonal stres cevabı, kortizon ve glukagon gibi katabolik hormonların artması insülin ve testosteron gibi anabolik hormonların azalması şeklindedir. Hastalarda negatif azot dengesi oluşur, karbonhidrat toleransı azalır, lipoliz artar. Kortizon ve aldosteron gibi hormonların artışı nedeniyle sodyum ve su tutulumu artar. 7

2.3.1.5. Hematolojik Etkileri Hareketsizliğe bağlı venöz staz ve trombosit agregasyonunda artış sonucunda derin ven trombozu ve pulmoner emboli gelişebilir. Stres, lökositlerde artışa, lenfositlerde azalmaya yol açar. Retiküloendotelyal sistemde depresyon yapar. Bu da hastanın enfeksiyonlara karşı savunmasını zayıflatır. 4,8,11,15 2.3.2. Postoperatif Ağrı Tedavi Yöntemleri Postoperatif ağrı cerrahi travmayla başlayıp doku iyileşmesi ile sona eren akut bir ağrı şeklidir. Ağrının sebep olduğu istenmeyen ve iyileşmeyi geciktiren etkilerden dolayı postoperatif ağrı kontrolü giderek önem kazanmaktadır. 16 Postoperatif ağrı için ideal bir tedavi yöntemi yoktur. Hastanın fizik durumu, yaşı, ağrının şiddeti ve beklenen süresi, cerrahi girişimin yeri ve niteliği, yöntemin hastaya getireceği riskler dikkate alınmalı ve mümkünse analjezi yöntemi anestezi uygulanmasının bir parçası olarak anestezi öncesinde planlanmalıdır. Sistemik olarak i.m, i.v, oral, sublingual, rektal, intranazal, transdermal uygulamalar analjezi yönetiminde etkin yöntemlerdir. Rejyonel ağrı tedavi yöntemleri etkin bir postoperatif analjezi sağlar. Bu yönteminlerin dışında transkutanöz elektriksel sinir uyarımı (TENS), elektroakupunktur uygulamaları, hipnoz ve telkin yöntemleriyle, psikolojik analjezi ve hasta kontrollü analjezi (HKA) alternatif yöntemler olarak uygulanabilir. 2,4,7,9 2.4. Preemptif Analjezi Crile, 19 genel anesteziye ek olarak uygulanan rejyonel anestezinin, cerrahinin merkezi sinir sisteminde yol açacağı değişikliklere bağlı olarak ortaya çıkacak intraoperatif nosisepsiyon ve skar ağrısını önleyebileceği ve bunun da postoperatif mortaliteyi, ağrının yoğunluğunu, süresini azaltacağını ileri sürmüştür. Crile nin bu görüşü ancak 70 yıl sonra Woolf tarafından yapılan hayvan araştırmaları sonunda desteklenmiştir. 20 Woolf yaptığı deneysel çalışmalarda C liflerine elektiriksel uyarı ile uyarılmasının öncesinde ve sonrasında verilen opioidlerin medulla spinalis dorsal boynuz nöronlarındaki eksitabilite üzerinde farklı etkiler yaptıklarını saptamıştır. 8

Stresten önce uygulanan antinosiseptif tedavi afferent iletide meydana gelen değişiklikleri engelleyerek preemptif analjezi adı verilen kavramın doğmasına yol açmıştır. 20 Periferik doku hasarı sinir sisteminin uyarıya yanıtını iki alanda değişikliğe uğratabilir. 18 1. Periferik sensitizasyon: Periferik afferent nossiseptif terminallerin eşiğinde düşmeye yol açar. 2. Santral sensitizasyon: Spinal nöronların eksitabilitesinde aktiviteye bağımlı bir artış meydana gelir. Doku hasarı sonrasında normal afferent uyarıya artmış ve uzamış yanıt ise, santral hipereksitabilite olarakta adlandırılmaktadır. Cerrahi insizyon alanında oluşan değişiklikler primer hiperaljezi olarak adlandırılır. Bu alana komşu bölgelerde ise sekonder hiperaljezi ve allodini gözlenir. Allodini; normal şartlarda ağrısız olan bir uyaran ile ortaya çıkan ağrı duyusunu ifade eder. İnflamatuar ağrı; periferik dokuda insizyon, yanık gibi travmalar sonucu ortaya çıkar. Nöropatik ağrıda; sinir kesisi gibi sinir dokusunun direkt hasarlanması sözkonusudur. Preemptif analjezi bir yandan periferik sensitizasyon ve santral sensitizasyona engellerken, diğer taraftan da inflamatuar ve nöropatik ağrı tiplerini de önlemelidir. 21 Preemtif analjezi için çeşitli tanımlar yapılabilir: 1. Cerrahiden önce başlatılan analjezi 2. İnsizyona bağlı olarak ortaya çıkan santral sensitizasyonu önleyen analjezi 3. İnsizyon ve inflamatuar hasara bağlı oluşan santral sensitizasyonu önleyen analjezi Bu farklı tanımlar preemptif analjezi ile ilgili klinik çalışmalarda ortaya çıkan çelişkili sonuçlar nedeniyledir. Cerrahiden önce başlatılan preemtif analjezinin etkili bir yöntem olduğunu savunanlar, bu strateji temel alınarak yapılan birçok çalışmayı örnek göstermektedir. 22,23 Preemptif analjezinin klinikte etkin bir yöntem olduğunu savunanlar postoperatif analjeziye yaklaşımın hem insizyonel hem de inflamatuar hasarı kapsaması gerektiğini savunmaktadır. 23 9

Pasqualicci ye göre 24 preemptif analjezi ile ilgili çalışmalardaki farklı sonuçların en önemli nedeni konunun sadece cerrahi öncesi başlanan analjezi olarak algılanılarak yeterli analjezik düzey ve yoğunluğa erişilmemesi ve analjezinin preoperatif dönemden başlayarak postoperatif döneme kadar sürdürülmemesidir. Kissin e göre 22 preemptif analjezi, sadece fizyolojik ağrıya yönelik olan konvensiyonel perioperatif analjezi stratejisinin aksine patolojik ağrıya yönelik bir yöntem olarak kabul edilmelidir. Kissin; fizyolojik ağrı tedavisinde yeri olmayan, ancak santral sensizitasyon sürecini değiştirerek patolojik ağrıda etkili olabilen ajanlara dikkat çekmektedir. Sonuç olarak santral sensizitasyon iki yolla önlenebilir; direkt etki glutamat reseptör agonistleri ile veya afferent yolun blokajı ile indirekt etki yaparak. Kissin bu iki yolun kombine edilmesinin klinik sonuçlardaki iyileşmeyi belirgin olarak arttırabileceğini ileri sürmüştür. Moiniche, 25 preemtif analjezi ile ilgili klinik çalışmalarda sadece preinsizyonel ve post insizyonel yöntemlerin karşılaştırıldığı 80 çalışmayı ele alarak bunları uygulama metodu ve uygulanan ajana göre sınıflamıştır. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, intaravenöz opioidler, intramusküler veya intravenöz NMDA reseptor agonistleri, çeşitli kaudal, epidural, spinal uygulamaları, periferik lokal anestezik uygulamaları ayrı ayrı değerlendirmiştir. Sonuçta hiçbir uygulamada preinsizyonel analjezi uygulanmasının postinsizyonel analjezi ugulamasına göre bir üstünlüğünün olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte preemptif analjezi ile ilgili yeni çalışmaların analjezi zamanlaması yerine protektif analjeziye, yani ağrı hipersensitivitesinin önlenmesine yönelik olması gerekir. Niv ve arkadaşlarına göre 26 preemptif analjezi klinik olarak fazla önemli olmasa da istatistiksel olarak anlamlı derecede üstündür. 2.4.1. Preemptif Analjezi Uygulamalarında Yöntem ve Ġlaçlar Kullanılacak yöntem ve ilaç seçilirken ağrı patofizyolojisi ve ağrı yolaklarının her aşamasında etkili olmasına dikkat edilmelidir. 27 Lokal Anestezikler: Tüm impulsların afferent bloğu preemptif analjezi konseptine uygun bir uygulama olarak görülmektedir. Burada önemli olan bloğun santral sensitizasyon öncesi oturması ve postoperatif periyoda kadar etkisini sürdürebilmesidir. 21 10

Non-steriod Antiinflamatuar ilaçlar (NSAĠ): NSAİ ların primer etkileri periferik sensitizasyonu önleme veya azaltmaktır. Bu etkilerini nörotransmitter ve inflamatuar mediatörlerin salınımını önlemesi ile sağlamaktadırlar. NSAİ larla yapılan çalışmalarda genelde olumsuz sonuçlar ile karşılaşılmıştır. Burada NSAİİ ların preoperatif dönemde uygulanmasını kısıtlayan yan etkilerinin önemli rol aldığı düşünülmektedir. 27 COX-2 Ġnhibitörleri: Siklooksijenaz-2; ateş, inflamasyon, ağrı gibi semptomların en önemli mediatörlerindendir. Bu enzimi selektif olarak inhibe eden ilaçlar sikloksijenaz-1 ve 2 yi nonselektif olarak inhibe eden NSAİ ların istenmeyen sistemik etkilerini göstermedikleri için preoperatif dönemde çekincesiz olarak kullanılabilmektedir. Periferik sensitizasyon üzerine beklenen olumlu etkilerinin ötesinde coxib lerin dorsal boynuz düzeyinde de etkili olduğu ve santral sensitizasyonu da en aza indirebildikleri gösterilmiştir. 38 COX-2 inhibitörleri, preemptif analjezi ile ilgili olarak gelecekte en çok umut vaat eden ilaçlar olarak görülmekte iken 2004 yılında kardiyak yan etkiler nedeniyle piyasadan kaldırılmıştır. 17 Opioidler: Spinal korda afferent iletinin modulasyonu ya da nörotransmitter salınımını azaltarak veya postsinaptik reseptörleri bloke ederek veya inhibitör yolları aktive ederek etkilerini sağlayabilirler. Opioidler supraspinal, spinal ve periferik düzeylerde etki göstererek hem santral hem de periferik sensitizasyonu azaltıcı etki göstermektedir. Bilimsel verilere uygun olarak yapılan çalışmalarda opioidlerin gerek intravenöz veya intramüsküler, gerekse epidural uygulamalarında preemptif uygulama ile daha başarılı sonuçlar sağlandığı gösterilmiştir. 29,30 Ancak santral sensitizasyonun başlangıç, devam ve yeniden başlangıç dönemlerinde terapötik düzeyin sağlanıp korunması gerekliliği, opioidlerin istenmeyen etkileri göz önüne alındığında uygulama alanını sınırlamaktadır. 30 NMDA Reseptör Antagonistleri: Spinal kordda çok sayıda NMDA reseptör varlığı gösterilmiştir. Bu reseptörlerin uyarılabilmesi tekrarlayan C lifleri aktivasyonu ile olmaktadır. Oluşan aktivasyon santral hiperaljeziyi doğuran en önemli nedenlerden biridir. NMDA reseptör antagonistleri akut ağrıdan daha çok uzamış inflamatuar ağrıda ve patolojik ağrıda etkilidir. Ketamin ve dekstrometorfan ile uygulanan preemptif 11

analjezinin postoperatif dönemde başlangıca göre daha iyi bir analjezi oluşturduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur. 21,27 2.4.2. Preemptif Analjezinin BaĢarısını Artıracak Faktörler 1. Patofizyolojiye uygun yöntem seçimi 2. Multimodal yaklaşım; ağrı oluşumundaki her aşamada (transdüksiyon, transmisyon, spinal modulasyon ve persepsiyon) farklı süreçlerin meydana geldiği görülür. Farklı aşamalara etki edecek farklı ilaçların seçilmesi ve kombine edilmesi sinerjik etkileşimle analjezik gereksinimini azaltacağı gibi, başarılı bir analjezi de sağlayacaktır. 3. Yapılacak ameliyatın değerlendirilmesi; ameliyatta ağrılı uyaranın beklenen yoğunluğu, doku hasarı, sinir kesisi, insizyon yeri ve boyutu, nosiseptif uyarının ne kadar süreceği gibi faktörler de değerlendirilmelidir. 4. Hastanın özellikleri 5. Farmakolojik özellikler; hangi ilacın verileceği, hangi yolla verileceği, yarılanma ömrü, oluşabilecek yan etkiler iyice değerlendirilmelidir. Preemptif analjezi sadece bir zamanlama özelliği olmayıp, uygun doz, şekil ve sürede verilmesi gereklidir. Preemtif analjezide amaç ağrılı uyarana karşı oluşan periferik ve santral sensitizasyonu önleyerek primer ve sekonder hiperaljeziyi, allodiniyi ve dorsal boynuz hücrelerindeki reseptif alan değişikliklerini azaltmaktır. 31 2.5. Gabapentin 1. (aminometil)sikloheksanoasetik asit olarak tanımlanan, C9H17NO2 molekül formül ve 171,24 molekül ağırlığı ile 3. kuşak bir antiepileptik olarak geliştirilen GABA anoloğu bir ilaçtır. 32 Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından 1995 yılında 12 yaşından büyük hastalarda jeneralize ve diğer parsiyel epileptik nöbetlerin tedavisinde kullanılmasına onay verilmiştir. 33 Daha sonra yapılan çalışmalarda antiepileptik etkinliği dışında geniş bir yelpazede nörolojik ve psikiyatrik durumların tedavisinde yarar sağladığı gösterilmiştir. 34 12

Gabapentinin en geniş nonepileptik kullanım alanı nöropatik ağrıdır. 35 Gabapentin postherpetik nevralji, diyabetik nöropati, refleks sempatik distrofi ve trigeminal nevralji tedavisinde etkinliği gösterilmiştir. 33 Özellikle bipolar bozukluk olmak üzere birçok psikiyatrik bozuklukta etkili bir tedavi potansiyeli olduğu bildirilmiştir. 36 Ayrıca gabapentin hareket bozuklukları, migren proflaksisi ve madde bağımlılığı tedavisindeki etkinliği gösterilmiştir. 2.5.1. Nöropatik Ağrı Sendromlarında Gabapentin Kullanımı Nöropatik ağrının gelişmesi primer ve sekonder hiperaljezi, periferik ve merkezi sinir sistemi sensitizasyonu ve wind-up (kapanış) fenomeni olarak birtakım değişiklikleri içerir. Geleneksel ağrı tedavilerine iyi yanıt vermemesi yüzünden klinisyenler için ürkütücü bir terapötik sorun oluşturmaktadır. 37 Nöropatik ağrıya yönelik insan ve hayvan modelleri üzerinde gerçekleştirilen temel araştırmalar herhangi bir tehdit karşısında sinir sisteminde bir dizi biyokimyasal ve fizyopatolojik değişiklikler geliştiğini göstermektedir. Sinir sisteminin dış uyaranlara karşı sergilediği morfolojik ve işlevsel uyum özelliği nöroplastisite olarak bilinir. 38 Ağrı semptomlarının başlamasında ve bu olayda nörotransmiterler önemli rol oynar. Alfa-amino-3-hidroksi- 5-metil-4-izoksazolepropiyonik asitin (AMPA) glutaminerjik alt tipleri ve nörokinin, N- metil- D-aspartat (NMDA) reseptörünü uyararak intraselüler kalsiyum iyonlarının salınımını sağlar ve NMDA reseptörü üzerindeki magnezyum iyon tıkacını açıp hücre içine Ca+2 akışına yol açar. Ca+2 iyonları protein kinaz C aktivasyonunu başlatan fosfolipaz C ve nitrik oksit sentetaz üretimine ve proto-onkogen ekspresyonuna yol açan sekonder aracılar olarak görev yapar. Böylelikle NMDA reseptörünün aktivasyonu nosiseptif sistemin duyarlılığını artırır. 37 Gabapentin postsinaptik arka boynuz nöronlarında voltaja bağımlı Ca+2 kanal akımları üzerine etkili yeni bir antikonvülzandır. Gabapentin tek bir olayı değil nöropatik ağrının oluşmasına sebep olan olayların tümünü bloke eder. 39 Yapılan preklinik çalışmalarda antiinflamatuar ve nöropatik ağrıyı etkili bir şekilde önlediği gösterilmiştir. 37 Preemptif analjezik etkinliği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. 40 13

2.5.2. Farmakodinamik Özellikleri Gabapentin, GABA ya (gama-aminobütirik asit) yapısal olarak benzeyen bir lipofilik analogdur. Kesin etki mekanizması halen bilinmemektedir. Gabapentin, GABAA ve GABAB de veya beyindeki GABA alım taşıyıcılarında aktif değildir. Gabapentinin, beyinde voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının alfa2 delta alt üniteleri ile beraber bulunan bağlanma bölgelerine yüksek afinitesi vardır. In vitro olarak, gabapentin, GABA sentezleyen glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimi ile glutamat sentezleyen enzimi modüle eder. 32 2.5.3. Farmakokinetik Özellikler Gabapentin plazma proteinlerine bağlanmaz. Proteine bağlı diğer ilaçların düzeyini etkilemez ve kendi plazma düzeyleri de bu tür ilaçlardan etkilenmez. Oral yoldan uygulanan 300 mg lık gabapentinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 60 tır. Tekrarlanan doz uygulamalarında, 300 mg ve 400 mg lık dozlarda gabapentinin biyoyararlanımı değişmez. Biyoyararlanımı doza bağlı değildir. Epilepsili hastalarda, beyin omurilik sıvısındaki konsantrasyonu, kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarının yaklaşık % 20 sidir. 41 Gabapentin dozlarının tekrarlanmasıyla, kararlı durum plazma düzeylerine tekrarlanan doz başlangıcından itibaren bir-iki gün içinde ulaşılır ve bu düzey tedavi süresince devam eder. Maksimum terapötik süre üç saattir. Dozların tekrarlanmasıyla bu süre, tekdoza göre yaklaşık bir saat kısalır. Gabapentin tedavisinin optimizasyonu için, aktif maddenin (gabapentin) plazma konsantrasyonunun izlenmesi gerekli değildir. Yemeklerle birlikte alınması gabapentinin biyoyararlanımını anlamlı olarak etkilemez. Gabapentin insanlarda metabolize edilmez ve karma fonksiyonlu hepatik oksidaz enzimlerini indüklemez. Atılım hızı direkt olarak kreatinin klirensi ile ilişkilidir. Eliminasyon yarılanma ömrü 5-7 saattir. Oral yoldan 200 mg 14 ºC ile işaretlenmiş gabapentin verildikten sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80 i idrarda ve % 20 si feçeste saptanmıştır. Renal klirens, gabapentin için başlıca atılım yoludur. Yaşlı hastalarda, böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı değişiklikler (kreatinin klirensinin azalması), gabapentinin plazma klirensini azaltır ve yarılanma süresinin uzatır. Gabapentinin atılım hızı sabiti, plazma klirensi ve renal klirensi, kreatinin klirensi ile 14

orantılı olarak azalır. Gabapentin, hemodiyaliz ile plazmadan uzaklaştırılabilir. Böbrek fonksiyonları kısıtlanmış hastalarda veya hemodiyaliz tedavisi uygulananlarda gabapentin dozunun ayarlanması önerilir. 32,41,42 2.5.4. Gabapentinin Kontrendikasyonları ve Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar Bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır. Akut pankreatitli hastalarda kontrendikedir. Absans gibi primer jeneralize nöbetlerde etkili değildir. Laktoz içerdiğinden dolayı, galaktozemili (galaktoz intoleransı olan) hastalarda kullanılmamalıdır. 41 Kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 16 sında muhtemelen klinik açıdan önemli sayılabilecek derecede kan şekeri düzeyi dalgalanmaları [<3,3 mmol/l ya da 7,8 mmol/l (normal değer: 3,5-5,5 mmol/l)] gözlenmiştir. Bu nedenle, Diabetes Mellituslu hastalarda kan şekeri daha sık kontrol edilmeli ve gerekiyorsa antidiyabetik ilacın dozu ayarlanmalıdır. 32,41 Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda gabapentin dozu azaltılmalıdır. Gabapentin tedavisi sırasında hemorajik pankreatit bildirilmiştir. Akut pankreatitli hastalarda kontrendikedir. Bu nedenle, pankreatitin klinik semptomlarının ilk belirtileri (persistan karın ağrısı, bulantı ve tekrarlayan kusmalar) ortaya çıkar çıkmaz gabapentin tedavisine derhal son verilmelidir. Ek olarak, pankreatitin erken tanısı için klinik araştırmalar ve uygun laboratuvar çalışmaları yapılmalıdır. 41 2.5.5. Gabapentinin Yan Etkileri Antiepileptik ilaçlar, konvülsiyon sıklığının artması ihtimaline karşı birden bırakılmamalıdır. 3-12 yaş arası pediyatrik hastalarda gabapentin kullanımıyla beraber merkezi sinir sistemiyle ilişkili bazı yan etkiler görülmüştür. Bunlardan başlıcaları, duygusal değişiklik (özellikle davranış problemleri), agresif davranışlar, konsantrasyon problemleri ve okul performansında değişiklikler dahil olmak üzere düşünce bozuklukları ve hiperkinezidir (özellikle yorulmama ve hiperaktivite). 32, 41,42 Gebelik kategorisi C dir. Gabapentin insanlarda anne sütüne geçer. 41 15

Gabapentin tedavisi sırasında en sık bildirilen yan etkiler somnolans (uykuya eğilim), halsizlik, baş dönmesi, baş ağrısı, bulantı, kusma, kilo alma, sinirlilik, uykusuzluk, ataksi, nistagmus, parestezi ve iştahsızlıktır. Asteni, görme bozuklukları (ambliyopi ve diplopi), tremor, disartri, düşünce bozuklukları, amnezi, ağız kuruluğu, depresyon ve duygusal değişkenlikler seyrek olarak görülür. Dispepsi, konstipasyon, karın ağrısı, idrar kaçırma, iştah artışı, rinit, faranjit, miyalji, ödem, gingivit, kaşıntı gibi yan etkiler de nadir olarak bildirilmiştir. 43 2.5.6. Gabapentin ile Ġlaç EtkileĢimleri Fenitoin, valproik asit, karbamazepin ve fenobarbital ile gabapentin arasında ilaç etkileşim çalışmaları yapılmıştır. 41 Bu ilaçları kullanan hastaların tedavilerine gabapentin eklendiğinde başlangıçtaki plazma düzeylerinde anlamlı değişiklikler meydana gelmemiştir. Gabapentin mide asidini nötralize eden magnezyum ya da alüminyum içeren ilaçlarla birlikte kullanılması biyoyararlanımını % 24 oranında azaltabilir. Alkol ya da merkezi etkili ilaçlar, gabapentinin merkezi sinir sistemiyle ilgili bazı yan etkilerini şiddetlendirebilir. 32,41 2.6. Opioid Analjezikler Opioidler, yüzyıllardır anksieteyi yatıştırmak ve analjezi sağlamak amacıyla kullanılmışlardır. Opioid, opioid aneljezik, opioid anestezik terimleri spesifik opioid reseptörlerine bağlanarak opioid agonist etkiler gösteren ilaçları tanımlamak için kullanılır. Bu ilaçların çoğu yalnızca intravenöz analjezik olarak değil, primer intravenöz anestezik olarak da kullanılır. 2.6.1. Sınıflandırma Opioidler, genellikle doğal, yarı sentetik ve sentetik olarak sınıflandırılırlar: Doğal opioidler: Fenantren türevleri; morfin, kodein, tebain. Benzilizokinolin türevleri; papaverin. Yarı sentetik opioidler: Eroin, dihidromorphone/morphinone, tebain türevleri (etorfin). 16

Sentetik opioidler: Morfinan türevleri (levorphanol), difenilpropilamin veya metadon türevleri (metadon, d-propoksifen), benzomorfan türevleri (pentazosin, fenazosin) ve fenilpiperidin türevleri (fentanil, sufentanil, meperidin). Doğal opioidler: Afyon, papaver somineferum (haşhaş) bitkisinin kurutulmuş öz suyudur. Doğal opioidler afyondan elde edilir ve iki kimyasal gruba ayrılır: 1. Fenantren türevleri (morfin ve kodein) 2. Benzilizokinolin türevleri (papaverin). Yarı sentetik opioidler: Tebain türevleri (oksimorfon ve oksikodon) klinikte analjezik amaçla kullanılır. Etorfin morfinden birkaç bin kat daha potent bir ajandır ve anestezi ve immobilizasyon istenen hastalarda kullanılır. Sentetik opioidler: Bu gruptaki ajanların çoğu analjezi ve anestezi için iv olarak kullanılır, anestezide yalnız fenilpiperidin türevleri önemli bir rol oynar. 2.6.2. Etki Yerleri Opioid reseptörleri Opioid reseptörleri 1973 de tanımlanmıştır. Birkaç yıl sonra da endojen opioidler bulunmuştur. Bu güne kadar 4 tip reseptör kanıtlanmıştır. Bunlar: mü (µ), kappa (k), sigma (s) ve delta (d) reseptörleridir. Opioidler kendilerine özgü reseptörlere bağlanarak etkilerini gösterirler. Mü (µ) reseptörleri: Spesifik agonisti morfindir. Morfinle uyarılır ve morfinin oluşturduğu supraspinal analjeziden sorumludur. Ayrıca solunum depresyonu, öfori ve fiziksel bağımlılık oluşmasına katkıda bulunurlar. Kappa (k) reseptörleri: Spesifik agonistleri ketosiklazosin ve türevleri ile nalorfin ve pentazosindir. Spinal analjezi, miyosis ve sedasyondan sorumludur. Sigma (s) reseptörleri: Spesifik agonisti SKF 10,047 adı verilen opioiddir. Agonistleri disfori ve halüsinasyona neden olur. Ayrıca solunum ve vazomotor merkezi stimüle eder. Delta (d) reseptörleri: Spesifik agonisti beta-endorfin ve enkefalinlerdir. Görevi kesin olarak bilinmemektedir. Motor entegrasyon ve idrar fonksiyonunda etkili olabilir. Opioid reseptörleri SSS nde (Serebral korteks, hipotalamus, talamus, orta beyin ekstrapiramidal alan, substantia gelatinosa ve sempatik pregangliyonik sinirler) bulunur. En yüksek konsantrasyonda bulundukları yerler ağrı ile ilgili yapılar ve yollardır. 46 17

Bazı ilaçlar bu reseptörler üzerinde farklı etkiler yapabilir. Bunlar reseptörün türüne göre agonistik veya parsiyel agonistik etki gösterebilirler. Bu tür ilaçlara agonistik antagonistik opioidler adı verilir (parsiyel antagonist nalorfin, nalbufin gibi). Morfin bilinen tüm reseptörler üzerinde agonist etki yapar. 44,46,48,49,53 Naloksan ise tüm reseptörleri bloke eder, naloksanın etkisi reseptörün türüne göre farklı derecelerde olur. 44,47,50 Naloksanın antagonist etkisine en duyarlı reseptör mü reseptörüdür. 2.6.3. Etki Mekanizmaları Opioidlerin etki mekanizması yapıları, etki yerleri ve endojen SSS (santral sinir sistemi) peptidleri ile etkileşmeleriyle açıklanır. Opioidlerin prototipi morfindir. Morfin opioidlerin çoğunun ana karakteristik yapılarını içerir. Aynı zamanda fenilpiperidin yapısını da ihtiva eder. Santral sinir sistemindeki etkileri; Analjezi: Opioid aneljezikler ağrının algılanmasını ve ona karşı reaksiyonu değiştirirler. Hasta, ağrıyı duymasına karşın onu hoş olmayan bir duygu olarak algılanmadığını belirtir. Öfori: Opioidler, ağrılı hastada sıkıntı ve kaygıyı ortadan kaldırır ve bir öfori hali yaratır. Ağrısı olmayan kişilerde ise huzursuzlukla birlikte disforiye neden olur. Sedasyon: Opioidler bir uyku hali ve mental bulanıklıkla birlikte sedasyon da oluşturur. Özellikle pür mü reseptör stimüle edici agonistik opioidler, yüksek dozda kullanıldıklarında bilinç kaybı ve anestezi oluştururlar. Opioid anestezisinin bugün hala önemli bir problemi inkomplet amnezidir, bu problem düşük veya yüksek dozlarda karşımıza çıkabilir. Gerçekte ise ağrının hatırlanması çok nadirdir. 2.6.4. Farmakokinetikleri Opioidler, gastrointestinal kanaldan nazal mukozadan ve akciğerden kolayca emilirler. İntramuskuler ve subkutan emilimleri de iyidir. Ancak ağız yolu ile alındıklarında parenteral uygulamaya göre daha az etki gösterirler. Bu durum, bu ilaçların karaciğerden ilk geçişte önemli derecede biyotranformasyona uğramalarından kaynaklanır. Bu nedenle de oral kullanılan opioidlerin dozu parenteral uygulamaya göre 18

daha yüksektir ve biyoyararlanımları düşüktür. Opioidler i.v uygulandığında metabolizma ve dağılım daha çabuk olur ve plazma düzeyi daha hızlı düşer. 2.6.5. Endikasyonları Ağrı: Kronik ve geçirilmeyen şiddetli ağrılarda yararlıdırlar. Kanser ve terminal hastalıklarda kullanılırlar. Doğum ağrılarının giderilmesinde sıklıkla kullanılırlar. Dispne ve öksürük: Morfin akut sol ventrikül yetmezliği ve pulmoner ödeme bağlı dispnede özellikle yararlıdır. İnatçı önlenemeyen öksürükte antitüssif amaçlı kullanılırlar. Diyare: Opioidler her türlü diyareyi etkin biçimde önlerler. 2.6.6. Kontrendikasyonları ve Ġlaç EtkileĢimleri Kontrendikasyonları: Prostat hipertrofisinde, Akut kolesistitte, serebral hasarda, astım, kor pulmonale, amfizem, KOAH, status astmatikus, kifoskolyoz, obesite, konvülsiyon, deliryum tremens, hipovolemi, karaciğer yetmezliği, endokrin yetmezlikler. Ġlaç etkileģimleri: MAO inhibitörleri, Trisiklik antidepresanlar ve fenotiazinler morfin etkilerini arttırırlar. Düşük doz amfetamin ve hidroksizin analjeziyi arttırır. 2.7. Morfin Ağrı kontrolünde en sık kullanılan doğal bir opioid olup fenantren grubunun bir üyesidir. Opioidlerin karşılaştırılmasında prototip olarak alınır. Güçlü bir mü (m) reseptör agonistidir. Karaciğerde konjugasyon yoluyla metabolize olur. Renal fonksiyon normal ise plazma yarı ömrü ortalama 2-3 saattir. 54 Morfinin ana metabolitleri morfin- 3-glukuronid ve morfin-6-glukuronid dir. Hayvan çalışmalarında M3G nin opioide bağlı nörotoksisitenin ortaya çıkmasında rol oynayabileceğini göstermiştir. M6G güçlü bir opioid agonistidir ve insanlarda analjezi dahil olmak üzere güçlü etkilere sahiptir. 54 Morfinin kardiyovasküler sistemdeki etkileri hipotansiyon, hipertansiyon, bradikardi şeklinde sıralanabilir. Bu etki vagal stimulasyonun neden olduğu bradikardi, vazodilatasyon ve splanknik alanda kanın göllenmesi nedeniyle olur. Histamin salınımı 19