T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI HASTANEYE YATIRILAN TOPLUMDA GELİŞEN PNÖMONİLİ HASTALARDA ARDIŞIK TEDAVİYE GEÇİŞİN DEĞERLENDİRİLMESİNDE NT-proBNP NİN YERİ UZMANLIK TEZİ Dr. Ayşe BAHA TEZ DANIŞMANI Prof.Dr.Numan EKİM ANKARA 2014
TEŞEKKÜR Hastaya yaklaşımı ve hakimiyetini saygıdan titreyerek izlediğim, asistanlığımın her aşamasında destek gördüğüm, kliniğimizin direği, HOCALARIN HOCASI, tez hocam sayın Prof.Dr.Numan Ekim e İlk durağım, baba ocağım Bu durakta beni sevgileriyle büyüten, var olma sebeplerime Başımın tacı anneme ve en sağlam KALE m babama, çekirdek ailemin en güzel meyveleri canım kardeşlerim Aysun ve Ahmet Nuri ye YUVAM dediğim ikinci durağımdaki en büyük destekçim, yoldaşım, sırdaşım, her şeyim, sevgili eşim Reşat Mehmet BAHA ya Bu durakta küçücük bedenlerine can kattığım, canıma can katan kızlarım, gözümün nuru Zerrin Ada ma, yüreğimin gülen yüzü Denizim e Üçüncü durağım, geniş ailem Gazi Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Kliniği nin tüm değerli çalışanlarına Bu durakta; Birlikte çalıştığım için kendimi nadir şanslı insanlardan biri hissettiğim, bilgi ve deneyimlerini hayranlıkla izlediğim, büyük insan Prof.Dr.Haluk TÜRKTAŞ a, Disiplini, çalışkanlığı ve yönetici kişiliğini örnek aldığım, bilimsel ve manevi desteğine minnet duyduğum, bilim insanı, bölüm başkanım Prof.Dr.Oğuz KÖKTÜRK e, Az konuşup çok düşünen, detayları ustalıkla birleştiren, bilgisini ve neşesini esirgemeyen değerli hocam Prof.Dr.Gül GÜRSEL e, Beyefendi tavrını daima koruyan, bilgiye ulaşma konusunda sınır tanımayan saygı değer hocam Prof.Dr.Can ÖZTÜRK e, Çalışkanlığı ve azmini örnek aldığım, neşe ve enerji kaynağım, annem gibi saydığım, kardeşim gibi sevdiğim, gözbebeğim Prof.Dr.Nurdan KÖKTÜRK e, Tepeden tırnağa hayranlık duyduğum, başarının diğer adı, idolüm Prof.Dr.Kıvılcım OĞUZÜLGEN e, I
Hitabet yeteneğine özendiren, güler yüzünü hiç esirgemeyen, zor günlerimin ilk destekçisi Prof.Dr.Tansu ULUKAVAK ÇİFTÇİ ye, Daima kanıtlarla sonuca ulaşan, vizitlerimizin öğretici yüzü Prof.Dr.Ahmet Selim YURDAKUL a, Çok kısa süre çalışma fırsatı bulduğum, eğitime verdiği önem ile bizlere örnek olan Prof.Dr.Zeki YILDIRIM a, Fani bedenine bürünmüş melek insan, çalışkan insan, canım ablam Doç.Dr.Müge AYDOĞDU ya, İyi niyetini, samimiyetini benden esirgemeyen, kıdem ortağım, iyi-kötü gün ortağım, güzel insan Uzm.Dr.Sakine NAZİK BAHÇECİOĞLU na Destekleri ve bana kattıkları her şey için sonsuz teşekkürler.. Beş yıllık asistanlık hayatımda emboli gibi tıkandığım, KOAH gibi alevlenip yatıştığım, kanser kadar çaresiz kaldığım elbette ki oldu. Bu üç durak sayesinde yenilendim, şifa buldum Artık başka durağa uçma vaktim geldi... SON SÖZ Çok duraklar geçilir ama her durakta inilmez İnsandan çok ne var tanışacak, ama hepsine güvenilmez Tanrı nın şanslı kullarındanım ki Duraklarımın hepsi vazgeçilmez Dr.Ayşe BAHA II
İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR... İÇİNDEKİLER.. TABLOLAR DİZİNİ. ŞEKİLLER DİZİNİ... KISALTMALAR... i iii v vii viii 1.GİRİŞ... 1 2.GENEL BİLGİLER... 5 2.1 Pnömoni. 5 2.1.1 Tanım.. 5 2.1.2 Sınıflama. 5 2.1.2.1 Anatomik sınıflama. 5 2.1.2.2 Etiyolojik sınıflama. 5 2.1.2.3 Klinik sınıflama 5 2.1.2.4 Oluş yeri ve immün duruma göre sınıflama.. 6 2.2 Toplumda Gelişen Pnömoni (TGP).. 6 2.2.1 Tanım 6 2.2.2 Epidemiyoloji 6 2.2.3 Akciğer Savunma Mekanizmaları ve Patogenez 8 2.2.4 Mikrobiyolojik ajanlar.. 10 2.2.5 Tanı. 16 2.2.6 Klinik Yaklaşım. 20 2.2.6.1 PSI (Pnömoni Şiddet İndeksi) 21 2.2.6.2 CURB-65. 23 III
2.2.7 Sınıflama 25 2.2.8 Gruplara göre etkenler ve tedavi 26 2.2.9 Parenteral Tedaviden Oral Tedaviye Geçiş 30 2.2.10 Prognoz. 31 2.3 Natriüretik Peptidler 32 2.3.1 BNP.. 33 2.3.1 B-Tipi Natriüretik Peptid (BNP).. 33 3.GEREÇ VE YÖNTEM... 36 3.1 Hasta seçimi... 36 3.2 Verilerin toplanması. 37 3.3 Materyallerin elde edilmesi, saklanması ve çalışılması 38 3.4 Hastaların takibi ve değerlendirilmesi 39 3.5 İstatistiksel yöntem 39 4.BULGULAR 41 5.TARTIŞMA... 51 6. SONUÇ 57 7.ÖZET... 58 8.KAYNAKLAR... 62 IV
TABLOLAR Tablo.1 Tablo.2 Tablo.3 Tablo.4 Tablo.5 Tablo.6 Tablo.7 Tablo.8 Tablo.9 Tablo.10 Tablo.11 Tablo.12 Tablo.13 Tablo.14 Tablo.15 Tablo.16 Tablo.17 Tablo.18 Tablo.19 Tablo.20 Tablo.21 Tablo.22 Solunum yolu savunma mekanizmaları Orofaringeal florada bulunan pulmoner patojenler Belirli bakterilerle enfeksiyon riskini artıran faktörler TGP de bazı patojenlerle ilgili risk faktörleri TGP tanısında laboratuvar incelemelerin yeri PSI puanlama sistemi PSI de risk skoruna göre sınıflama CURB-65 skorlama sistemi CURB-65 de puana göre risk sınıflaması ve mortalite riski Pnömoni tedavisinde dikkate alınması gereken değiştirici faktörler Yoğun bakıma yatırılma kriterleri TGP de etkenlerin gruplara göre dağılımı TGP de ampirik tedavi Anti-pseudomonas etkili beta laktamlar Ampirik tedaviye ilk 72 saatte yanıt alınamayan hastalarda olası nedenler Paranteral tedaviden oral tedaviye geçiş koşulları Ardışık tedavide kullanılabilecek antibiyotikler Çalışmaya dahil edilme kriterleri Çalışma dışı bırakma (dışlama) kriterleri Çalışma başladıktan sonra çalışma dışı bırakılma kriterleri Hastaların sigara içme durumu ve komorbiditeleri Yaş, CURB-65, PSI, hastalık tipi ve hastane yatış süresinin gruplar arası dağılımı V
Tablo.23 Tablo.24 Tablo.25 Tablo.26 Gruplar arası cinsiyet, anatomik hastalık ve uzun dönem mortalite farkları Gruplar arası laboratuvar parametrelerinin karşılaştırılması Gruplar arası yatış günü ve OTG gün parametrelerinin karşılaştırılması Parametrelerin yatış günü ile oral tedaviye geçiş günü arasındaki farklarının karşılaştırılması Tablo.27 Tablo.28 Tablo.29 ROC eğrisi altında kalan alan ROC eğrisi altında kalan alanların karşılaştırılması Geç düzelme olasılığını ayırt etmede parametrelerin kestirim noktası ve tahmin hesapları Tablo.30 Yaş, hastalık tipi (tipik/atipik pnömoni), CURB65, SPO 2, PaO 2, prokalsitonin ve NT-proBNP değişkenleri için stepwise regresyon analizi sonucu Tablo.31 Prokalsitonin ve NT-proBNP için stepwise regresyon analiz sonucu VI
ŞEKİLLER Şekil.1 Şekil.2 Şekil.3 Natriüretik peptidlerin yapısı NT-proBNP ve BNP nin sentez ve sekresyonu (aa: aminoasid) NT-proBNP, prokalsitonin, SpO 2 ve PaO 2 parametreleri için çizilmiş ROC eğrisi VII
KISALTMALAR ABD ANP AUC BOOP BT BTS BUN CNP CRP CURB-65 DALY DKB DM EDG EKO ERS FOB GDG HGP HIV Htc IDSA/ATS IgA Amerika Birleşik Devletleri Atrial natriüretik peptid Area under the curve Bronşiyolitis obliterans organize pnömoni Bilgisayarlı tomografi British thoracic society Kan üre azotu C-tipi natriüretik peptid C reaktif protein Confusion, urea, respiratory rate, blood pressure, 65 year Disability adjusted life year Diyastolik kan basıncı Diyabetes mellitus Erken düzelen grup Ekokardiyografi Europen respiratory society Fiberoptik bronkoskopi Geç düzelen grup Hastanede gelişen pnömoni Human immunodeficiency virus Hematokrit Infectious disease society of America/ American thoracic society İmmünglobulin A VIII
IgG IgM İmmünglobulin G İmmünglobulin M IL-1 İnterlökin 1 IL-8 İnterlökin 8 IQR IV KKY KOAH Na NDS Inter quartil range İntravenöz Konjestif kalp yetmezliği Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Sodyum Nabız dakika sayısı NT-proBNP N-terminal pro-b tipi natriüretik peptid OTG günü PaO2 PNL PSI ROC RSV SKB SpO 2 SS SVO TGP TNF VS Oral tedaviye geçiş günü Parsiyel oksijen basıncı Polimorfonükleer lökosit Pnömoni ağırlık skoru (Pneumonia severity index) Receiver operating characteristic Respiratory syncytial virus Sistolik kan basıncı Oksijen satürasyonu Solunum sayısı Serebrovasküler olay Toplumda gelişen pnömoni Tümör nekrozis faktör Vücut sıcaklığı %95 CI %95 confidence interval IX
1.GİRİŞ VE AMAÇ Toplumda gelişen pnömoni (TGP), hastane veya uzun süreli bakım merkezlerinde kazanılmamış, akut solunum semptomlarıyla başlayan akciğer grafisinde yeni bir infiltrasyonla birlikte veya infiltrasyon olmaksızın gelişen akciğer parankiminin enfeksiyonudur (1). TGP, tüm dünyada hekim başvurularının, tedavi giderlerinin, iş-okul günü kayıplarının ve ölümlerin önemli bir kısmından sorumludur (2,3). Sık gözlenmesi, morbidite ve mortaliteye yol açması nedeni ile önemli bir halk sağlığı problemidir. Dünya genelinde çok sayıda, etkin antibiyotik tedavisi ve aşılanmayla enfeksiyon hastalıklarından ölüm azalırken TGP halen sık rastlanan, tedavi maliyeti yüksek ve ölümcül bir enfeksiyon hastalığıdır (4,5). TC Sağlık bakanlığı 2004 yılı istatistiklerine bakıldığında tüm hastane yatışlarının %1,9 unu pnömonili hasta grubu oluşturmaktadır (6). Amerika Birleşik Devletleri nde (ABD) yılda yaklaşık 4 milyon TGP oluştuğu ve bunlarında 400.000 kadarının hastane yatışı gerektirdiği tahmin edilmekte, ancak TGP bildirimi zorunlu bir hastalık olmadığı için yıllık vaka sayısının 5-6 milyon civarında olduğu düşünülmektedir (7,8,9). Pnömoni, İngiltere ve ABD'de ölüm nedenleri arasında 6. sırayı; enfeksiyonlara bağlı ölümler arasında ise 1. sırayı almaktadır (8,9,10). Ülkemizde alt solunum yolu enfeksiyonları ölüm nedenleri arasında 5. sırada yer almaktadır. Öte yandan, erken ölüm ve sakatlık nedeni ile yaşamdan kaybolan yılların toplamı (DALY: Disability Adjusted Life Year) bakımından tüm hastalıklar arasında 5. Sırada yer almaktadır (3). Ülkemizde gerçekleştirilen değişik çalışmalarda pnömoni mortalitesinin hastalığın ağırlığı ile ilişkili olarak %1 ile %60 arasında değiştiği, özellikle hastanede tedavi edilen pömonilerde mortalitenin daha yüksek olduğu (%10,3-60) gösterilmiştir (11,12). Yurt dışı 1
çalışmalara bakıldığında ayakta tedavi edilen hastalarda mortalite %1-5 iken, hastanede tedavi edilen olgularda ortalama mortalite %12' ye, özellikle yoğun bakım desteği gerektiren hastalarda ise %40' a ulaşmaktadır (8,11). TGP yılda 10 milyon hekim muayenesine, 64 milyon gün aktivite kısıtlanmasına ve 600.000 hastane yatışına yol açmaktadır (13,14). Yatarak tedavi edilen TGP li hastaların mali yükü 7500 ABD doları iken, ayaktan izlenen hastaların maliyeti bunun yirmide birinden daha azdır (15). Hastanede yatış süresinin uzunluğu hastalığın şiddeti ve altta yatan ek hastalıkların varlığı ile ilişkili olup, maliyet üzerine en etkili faktördür (16). Rutin tanı yöntemlerinin kullanıldığı retrospektif çalışmalarda etyolojik ajan saptama oranlarının %22-35,8 civarında seyrettiği görülmektedir (12). Etkeni saptama olanağı olsa bile kültür ve etken tayini çalışmaları belirli bir zaman gerektireceğinden, ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır (17,18). Pnömoni tedavisindeki gecikmenin morbidite ve mortaliteyi artırdığı bilinmektedir (19). Bu olgularda başlangıçta seçilen uygunsuz antibiyotik tercihi kötü prognostik faktör olarak karşımıza çıkmaktadır (20). Güncel tüm rehberler TGP li erişkin hastaların tedavisi için hastalığın ağırlığına dayalı bir yaklaşım önermektedir. Pnömoni ağırlık indeksi (PSI) ve konfüzyon, kan üre azotu (BUN), dakika solunum sayısı, kan basıncı ve yaştan (>65 yıl) oluşan CURB-65 indeksi prospektif olarak onaylanmıştır. Ayrıca yoğun bakıma yatırılmayı gerektiren şiddetli TGP için de kriterler belirlenmiştir (21). TGP li hastaların %80 kadarı ayaktan tedavi edilebilir ve bu hastalarda mortalite %1 den azdır. Kalan %20 hasta için hastane yatışı gerekir ve mortalite %12 civarındadır. Ancak bu oranlar değişkendir. Örneğin bakımevinden yoğun bakıma sevk edilen ve mekanik ventilasyon gerektiren 75 yaş üzeri hastalarda mortalite %50 yi geçmektedir (22-25). TGP de tedavi süresi hastalığın başlangıçtaki şiddetine, sorumlu etkene, komorbid durumlara ve konağın bireysel yanıtına göre değişebilir ve ne yazık ki optimum tedavi 2
süresi henüz netlik kazanmamıştır (5). Son zamanlarda yayınlanan çok sayıda randomize kontrollü çalışmada, ayaktan tedavi edilen TGP olgularında daha kısa süreli (azitromisin ile 3 gün, diğerleri ile 5-7 gün) antibiyoterapinin etkin ve güvenilir olduğu gösterilmiştir (26,27). TGP de CRP ve prokalsitonin düzeylerinin prognoz ile ilişkisini değerlendiren bazı raporlar vardır. Persistan olarak yüksek veya yükselmekte olan CRP düzeyleri antibiyotik tedavisindeki yetersizliği veya enfektif bir komplikasyonu düşündürebilir. Dördüncü günde CRP düzeyinde %50 ve daha fazla düşüş, tedaviye iyi yanıt alındığına işaret eder (28). Gerek tedavi maliyetini azaltmak, gerekse hastayı hızlı taburcu edebilmek amacıyla mümkün olduğunca kısa sürede parenteral tedaviden oral tedaviye geçilmelidir. Oral tedaviye geçebilmek için belirlenmiş bir takım kriterler mevcuttur (29). Hastanın klinik durumunun düzelmesi, oksijen ihtiyacının ortadan kalkması, oral alım problemi olmaması en önemli kriterler olmakla birlikte laboratuvar parametrelerinden CRP de %50 azalma olması, beyaz küre sayısının normal sınırlara ulaşması da ek kriterler olarak belirtilmiştir. Bu kriterlere rağmen bazı vakalarda ardışık tedaviye geçiş konusunda kararsızlık yaşanabilmektedir. İntravenöz tedavinin uzatılması halinde gelişebilecek komplikasyonlar ve tedavi masrafı hekimi düşündüren bir boyut iken, oral tedaviye erken geçildiğinde yaşanabilecek tedavi başarısızlığı ve nüks ihtimali olayın bir başka boyutudur. Bu nedenle, hastaya en yüksek düzeyde faydayı en az girişim ve hospitalizasyon süresi ile sağlayabilme konusunda hekimi yönlendirecek parametrelere ihtiyaç bulunmaktadır. NT-proBNP ölçümü son yıllarda pnömonili hastalarda prognoz tayininde kullanılabilecek bir parametre olarak gündemdedir ve PSI ile kombine kullanımının çok değerli olduğu görüşü savunulmaktadır (30). Ancak NT-proBNP nin, ardışık tedaviye geçişin değerlendirilmesindeki rolü henüz üzerinde çalışılmamış bir konudur. Ayrıca hastanın hospitalize edildiği anda, yatış süresini ve parenteral tedaviye ihtiyaç duyacağı 3
süreyi tahmin etmede bizi yönlendirecek bir parametre bulunmamaktadır. Böyle bir parametrenin saptanması halinde, uzun süreli yatış ve intravenöz tedavi gerekeceği düşünülen hastaların yönetiminde tetkik ve tedavi maliyeti açısından daha etkin, hastayı sekonder enfeksiyonlardan koruma açısından daha bilinçli, gelişebilecek komplikasyonlar açısından daha dikkatli bir yol izlenebileceğini düşünmekteyiz. Bu çalışmanın amacı, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı nda yatırılarak tedavi edilen TGP li hastalarda ardışık tedaviye geçişte NT-proBNP nin etkin rol oynayıp oynamadığını ve uzun süre intravenöz tedaviye ihtiyacı olan hastalarda NT-proBNP nin kullanılabilirliğini belirlemektir. 4
2. GENEL BİLGİLER 2.1 Pnömoni 2.1.1 Tanım Pnömoni, akciğer parankiminin inflamasyonudur. Bu inflamasyon radyasyon gibi fizik nedenlere; gazyağı alımı sonrası olduğu gibi kimyasal nedenlere; kemoterapötik ajanlarla tedavi sırasında olduğu gibi ilaçlara; organik tozların inhalasyonu sonrasında oluşan aşırı duyarlılık reaksiyonlarına bağlı olarak meydana gelebilirse de, en sık olarak virüs, bakteri, mantar, parazit gibi mikroorganizmalarla ortaya çıkar (31). 2.1.2 Sınıflama Pnömonilerde temel olarak dört sınıflama yapılabilir (32). 2.1.2.1 Anatomik sınıflama Radyolojik olarak tutulan bölgeyi tanımlamak üzere kullanılan ifadelerdir. a- Lober pnömoni: Bir ya da daha fazla lobun tutulumunu ifade eder. b- Lobüler pnömoni (bronkopnömoni): Terminal bronşiyol distalindeki bölümün tutulumunu tarifler. c-interstisyel pnömoniler: İnterstisyel mesafenin tutulumunu belirtir. 2.1.2.2 Etiyolojik sınıflama Etkene yönelik yapılan sınıflamadır. a- Bakteriyel pnömoni b- Viral pnömoni c- Fungal pnömoni d- Paraziter pnömoni 5
2.1.2.3 Klinik sınıflama a- Tipik pnömoni b- Atipik pnömoni 2.1.2.4 Oluş yeri ve immün duruma göre sınıflama a- Toplumda gelişen pnömoni (TGP) b- Hastanede gelişen pnömoni (HGP) c- Bağışıklığı baskılanmış hastada gelişen pnömoni 2.2 Toplumda Gelişen Pnömoni (TGP) 2.2.1 Tanım TGP, hastane veya uzun süreli bakım merkezlerinde kazanılmamış, akut solunum semptomlarıyla başlayan, akciğer grafisinde yeni bir infiltrasyonla birlikte veya infiltrasyon olmaksızın gelişen akciğer parankiminin enfeksiyonudur (1). 2.2.2 Epidemiyoloji TGP; sık görülmesi, tanı ve tedavide gecikme olması halinde ciddi morbidite ve mortalite ile seyretmesi, ekonomik yükünün ağır olması nedeni ile önemli bir halk sağlığı sorunudur. Toplum kökenli pnömoniler, tüm dünyada hekim başvurularının, tedavi giderlerinin, iş-okul günü kayıplarının ve ölümlerin önemli bir kısmından sorumludur (2, 3, 9). Avrupa da yıllık insidans % 0,5 1,1 olarak bildirilmektedir (33). Yaşlılarda daha sık görülmekle birlikte bu grupta tahmini TGP insidansı 2-15/1000 dir. Finlandiya da her 1000 kişide yıllık insidans, 16 59 yaş grubunda 6, 60 74 yaş grubunda 20, 75 ve üstü yaş grubunda ise 34 olarak bildirilmiştir (34). Ancak gerçek insidans belirsizdir. ABD de yılda 4 milyon TGP vakası görüldüğü tahmin edilmekte, ancak TGP bildirimi zorunlu bir hastalık olmadığından bu sayının aslında 5 6 milyon civarında olduğu düşünülmektedir (8, 6
9). Mevsimsel özelliklere bakıldığında kış aylarında daha sık görüldüğü bilinmektedir (35, 36). T.C. Sağlık Bakanlığı, Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü ve Başkent Üniversitesi tarafından gerçekleştirilen Ulusal Hastalık Yükü ve Maliyet Etkinlik Projesi sonuçlarını açıklayan ve Aralık 2004 te yayınlanan final rapora göre; hane halkı araştırmasında son iki ay içerisinde hekim tanısı konulmuş ilk 20 akut ve kronik hastalık arasında pnömoniler %1,15 sıklık ile 15. sırada yer almıştır (3). Sağlık ocaklarına başvuru nedenlerini irdeleyen bir çalışmada, benzer şekilde olguların %2,8 inin alt solunum yolu, %22,9 unun da üst solunum yolu enfeksiyonu ile başvurduğu gösterilmiştir (37). Yine Sağlık Bakanlığı 2004 yılı sağlık istatistikleri gözden geçirildiğinde, tüm hastane yatışlarının %1,9 unu pnömoni hastalarının oluşturduğu dikkati çekmektedir (6). Günümüzde antibiyotiklerin yaygın kullanımı ve etkin bağışıklama politikaları ile ilişkili olarak enfeksiyon hastalıklarından ölümler giderek azalmakta iken, TGP halen yüksek morbidite ve mortalite nedenidir. Pnömoni, İngiltere ve ABD de ölüm nedenleri arasında 6. sırayı, enfeksiyonlara bağlı ölümler arasında ise birinci sırayı almaktadır (8, 9, 10). Ayaktan tedavi edilen hastalarda mortalite %1-5 iken, hastanede tedavi edilen olgularda ortalama mortalite %12 ye, özellikle yoğun bakım desteği gerektiren hastalarda ise %40 a ulaşmaktadır (8, 11). Ülkemizde alt solunum yolu enfeksiyonları, ölüm nedenleri arasında %4,2 ile 5. sırada yer almaktadır. Diğer yandan, erken ölümler ve sakatlık nedeniyle yaşamdan kaybolan yılların toplamı (DALY: Disability Adjusted Life Year) bakımından, tüm hastalıklar arasında 5. sırada yer almaktadır (3). Sağlık Bakanlığı nın 2004 yılı istatistikleri incelendiğinde, bir yıllık dönemde hastanede gerçekleşen ölümlerin %1,8 inin pnömonilere bağlı oluştuğu ve yine tüm pnömonilerin 7
%1,5 kadarının fatal seyrettiği görülmektedir (6). Ülkemizde gerçekleştirilen değişik çalışmalarda, pnömoni mortalitesinin, hastalığın ağırlığı ile ilişkili olarak %1 ile %60 arasında değiştiği, özellikle hastanede tedavi edilen pnömonilerde mortalitenin belirgin yüksek olduğu (%10,3-60) gösterilmiştir (12). 2.2.3 Akciğer Savunma Mekanizmaları ve Patogenez Akut pulmoner enfeksiyon gelişimi konak savunmasında bir bozukluk ya da eksiklik olduğunu gösterir. Enfeksiyon durumunda bozulan homeostazın yeniden sağlanması için konakta pek çok fizyolojik değişiklik gelişir. Bu sistemik değişiklikler, genel olarak akut faz reaksiyonu olarak bilinir ve metabolik, endokrinolojik ve immünolojik olayları kapsar. Enfeksiyon etkeni veya ürünlerinin uyarısıyla aktive olan makrofajlar, salgıladıkları sitokinlerle (TNF, IL-1, IL-6) bu akut faz reaksiyonunu başlatırlar (38). Akciğer savunma mekanizması anatomik ve mekanik bariyerler, hümoral immünite, hücresel immünite ve fagositer aktiviteden oluşmaktadır (39). Akciğer savunma mekanizmaları Tablo 1 de gösterilmiştir. 8
Tablo.1 Solunum yolu savunma mekanizmaları (39, 40) Lokalizasyon Nazofarinks Konak savunma mekanizması Burun kılları, anatomik yapı Mukosiliyer aktivite IgA sekresyonu Trakea/ Bronşlar Öksürük, epiglottik refleks, mukosiliyer aktivite İmmünglobulin sekresyonu (IgG, IgA, IgM) Terminal hava yolları/ Alveoller Alveoler makrofajlar, pulmoner lenfatikler Alveol yüzey bileşenleri (sürfaktan, fibronektin, kompleman, immünglobulin, serbest yağ asiti, demir bağlayan proteinler) Sitokinler (IL-1, IL-8, TNF) Polimorfonükleer lökositler, hücresel immünite Enfeksiyöz ajanların alt solunum yollarına ulaşması temel olarak üç yol ile mümkündür (39-41). 1- Orofaringeal sekresyonların aspirasyonu 2- Enfekte aerosollerin inhalasyonu 3- Hematojen yol 4- Direkt yayılım Bunlar arasında ön sırada geleni orofaringeal sekresyonların aspirasyonudur. Potansiyel patojenlerin aspirasyonla alt solunum yollarına ulaşmasında ilk basamak, solunum yollarının potansiyel patojen ile kolonizasyonudur. Bunu takip eden enfeksiyon 9
sürecinde bakterinin önce solunum yolu epiteline tutunması, sonra sıkı olarak yapışması (adezyonu) ve tutunduğu bölgedeki doğal veya özgül savunma elemanlarından kurtulması gereklidir. Bütün bu basamakların gerçekleşmesi, mikroorganizmanın uygun virülans faktörlerini taşımasıyla mümkündür. Solunum sistemi patojenlerinin çoğu, konak savunmasını bozacak ve kolonizasyonu kolaylaştıracak adezyon molekülleri, pilus, ekzotoksinler ve salgısal IgA' yı parçalayan proteazlar taşımaktadır. Bunun yanı sıra konağın bağışıklık yanıtlarında veya mekanik defans faktörlerinde bulunan bir defekt mikroorganizma kolonizasyonunu ve akciğerlere ulaşmasını kolaylaştırmaktadır. Hastalığa bağlı olarak, normal üst solunum yolları flora bakterilerinin ağız ve üst solunum yollarına tutunmasını sağlayan fibronektin düzeylerinde azalma ve diğer lektin tabiatındaki moleküllerin ekspresyonu, potansiyel patojen mikroorganizmaların buraya kolonize olmasını sağlamaktadır. Bu mekanizmanın özellikle yatan hastalarda gram-negatif basillere bağlı pnömoni gelişiminde önemli olduğu belirtilmektedir. Orofaringeal florada bulunan pulmoner patojenler Tablo.2 de gösterilmiştir (42). Tablo.2 Orofaringeal florada bulunan pulmoner patojenler Aerob S. pneumonia S. pyogenes M. pneumonia H. influenza Moraxella catarrhalis Anaerob Porphyromonas gingivitis Prevotella melaninogenica Fusobacterium nucleatum Actinomycess spp. Spirochetes 10
Hematojen yol ile yayılım genellikle ekstrapulmoner bir enfeksiyon odağı ile ilişkilidir. Enfeksiyondan sorumlu ajan serbest olarak kanda bulunabilir (sepsis) veya trombüse neden olabilir (septik emboli). Organizma alveoler kapillerler, arterioller ve venüllerle akciğere ulaşarak lobül içinde rastgele dağılır (43). Göğüs duvarı, mediasten veya diyafragmadan enfeksiyonun direkt yayılımı göğüs duvarında kontamine yara, abdominal apse ya da özefagus rüptürüne sekonder mediastinal apse gibi odaklardan yayılımla olur. Bu vakalarda pulmoner hastalık çoğunlukla akciğer dışı enfeksiyon odağı ile ilişkili bir alana lokalizedir ve sıklıkla apse formuna döner (44). 2.2.4 Mikrobiyolojik ajanlar Pnömoni olgularında, tedaviye ilk 4-6 saat içerisinde başlanması, özellikle yaşlı hastalarda prognozu olumlu yönde etkileyebilmektedir (45, 46). Tüm invaziv işlemler ve gelişmiş laboratuvar desteğine karşın, TGP olgularının yaklaşık yarısında etken saptanamamaktadır (47, 48). Ülkemizde gerçekleştirilen ve toplum kökenli pnömoni olgularını kapsayan çalışmalara bakıldığında, etiyolojik ajan saptama oranları %21 62,8 arasında değişmektedir. Ancak rutin tanı yöntemlerinin kullanıldığı retrospektif çalışmalar dikkate alındığında, etiyolojik ajan saptama oranlarının ortalama %22 35,8 civarında seyrettiği görülmektedir (12). Etkeni saptama olanağı olsa bile, kültür ve etken tayini çalışmaları belli bir zaman gerektireceği için, hiç olmazsa başlangıç olarak ampirik antibiyotik tedavisi gerekmektedir (17, 18). Pnömoni tedavisindeki gecikmenin morbidite ve mortaliteyi artırdığı bilinmektedir (49). Ampirik tedavi kararı, etiyolojiye ve ilaç direnci rapor eden epidemiyolojik verilere dayanmalıdır. Daha önceki yıllarda akut TGP lerin %50-90 ından S.pneumoniae sorumlu iken, son yıllarda yayınlanan raporlarda bu oran %12-60 arasında bildirilmiştir ve hala 11
S.pneumoniae en sık rastlanan etken olarak yerini korumaktadır (50-55). Hastane yatışı gerektiren olguların %30-70 nedenidir. Pnömokoklar bakteriyemik pnömoniye en sık yol açan ve Human Immunodeficiency Virus (HIV) ile enfekte kişilerde de TGP ye en sık neden olan etkendir (56). İleri yaş, sigara içimi, demans, kronik akciğer-böbrek ve karaciğer hastalıkları, malnutrisyon ve kalp yetmezliği gibi komorbid durumların varlığında pnömoksik pnömoni riski artar (16). Haemophilus influenza tip b hayat boyu nazofarenkste kolonize olan, asemptomatik kişilerde bile %25-80 oranında kültürde üretilebilen, TGP etkeni olarak %8 oranında görülen bir ajandır. Özellikle kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan bireylerdeki TGP nin en önemli etkenlerinden biridir (16). Haemophilus influenza TGP etkeni olarak diğer mikroorganizmalarla, özellikle S.pneumoniae (%21) ile ko-enfeksiyon oluşturabilir (57). M.pneumoniae ve C.pneumoniae sırasıyla %10-30 ve %20-30 sıklıkta bildirilen diğer etkenlerdir (55). M.pneumoniae 40 yaş altındaki sağlıklı erişkinleri etkiler ve kışla, okul gibi kapalı ve kalabalık ortamlarda hastalık insidansı artar (58). M.pneumoniae ile özellikle bağışıklığı baskılanmış kişilerde akciğer dışı komplikasyonlar (menenjit, ensefalit, hemolitik anemi, renal bozukluk, myokardit) gelişebilir (59). Legionella türleri TGP de %1-5, hastaneye yatırılan olgularda %2-8 oranında saptanır, sporadik veya salgınlar halinde gelişebilir (59). Pulmoner semptomlara ek olarak ekstrapulmoner semptomların varlığı ile kendini gösterir. Özellikle su ve nemli toprak gibi rezervuarlara maruziyet sonrası aerosollerin inhalasyonu ile hastalık oluşur. Öyküde seyahat, klima maruziyeti, evde su sistemi tamiri gibi yönlendirici ipuçları olabilir (60). Staphylococcus aureus TGP de %2-5 oranında etkendir. Kişinin cilt ve burun mukozasında kolonize olabilir. Tüm dünyada iki milyar kişinin S.aureus taşıyıcısı olduğu tahmin edilmekte ve bu kişilerin daha sonraki enfeksiyonlar açısından artmış riske sahip 12
oldukları düşünülmektedir. S.aureus pnömonisi ile ilişkili risk faktörleri arasında uzamış hastane yatışı, altta yatan akciğer hastalığı, cerrahi ve diğer invaziv işlemler sayılabilir. Özellikle yaşlılarda ve influenza enfeksiyonu sonrası gelişen TGP de S.aureus sık olarak karşımıza çıkmaktadır (61). Moraxella catarrhalis üst solunum yollarında kommensal olarak bulunur ve erişkinde nadiren alt solunum yolu enfeksiyonu yapar. Erişkinlerin %1-5 i bu etken ile kolonize olup, pnömoni gelişen vakaların çoğunda altta yatan bir kardiyopulmoner hastalık, Diyabetes Mellitus (DM) veya kortikosteroid kullanımı vardır (62). Klebsiella pnömonisi hospitalize edilmiş TGP li hastaların yaklaşık %1 inde etkendir ve genel popülasyonda taşıyıcılık %1-6 arasında değişirken alkoliklerde bu oran %30 lara çıkmaktadır. Alkoliklerde, DM de, KOAH da, kemoterapi ve kortikosteroid kullanımı gibi immünsüpresif durumlarda sıklığı artmaktadır (59). Hospitalize edilen TGP li vakalarda viral ajan saptama sıklığı %18 olarak bulunmuştur (11). Ülkemizde sekiz üniversite hastanesinden toplanarak prospektif olarak yapılan çalışmada en sık üç TGP etkeni arasında Respiratory Syncytial Virus (RSV) %16 sıklıktadır (63). Viral ajanlar tek başlarına pnömoni yapabildikleri gibi, bakteriyel pnömonilerin ağır seyretmesine de katkıda bulunabilirler. TGP de en sık viral etkenler Influenza A ve RSV dir. Bağışıklığı baskılanmış kişilerde gelişen pnömonilerde ise Cytomegalovirus en sık karşılaşılan viral etkenlerden biridir (59). Tablo.3 de patojenlere göre artmış riskin bulunduğu durumlar (5, 33, 34, 64, 65), Tablo.4 de ise risk faktörlerine göre sıklığı artmış patojenlerin listesi görülmektedir (11). 13
Tablo.3 Belirli bakterilerle enfeksiyon riskini artıran faktörler Gram-negatif bakteriler Pseudomonas aeruginosa enterik Huzurevinde yaşama Eşlik eden kardiyopulmoner hastalık, eşlik eden çoklu hastalık Yakın geçmişte antibiyotik kullanımı Yapısal akciğer hastalığı (bronşektazi, kistik fibrozis, KOAH) Kortikosteroid tedavisi (prednizolon >10 mg /gün) Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi (>7 gün/son 1 ay) Malnütrisyon Anaerop bakteriler Yapısal akciğer hastalığı (bronşektazi, kistik fibrozis, ağır KOAH) Kortikosteroid tedavisi (prednizolon >10 mg /gün) Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi (>7 gün/son 1 ay) Malnütrisyon Haemophilus influenzae Sigara KOAH Staphylococcus aureus Huzurevinde yaşama, intravenöz madde bağımlılığı Yakın zamanda grip geçirmiş olma Legionella pneumophila İleri yaş, malignite, KOAH, kortikosteroid tedavisi, Sigara Yakın zamanda konaklamalı seyahat, otel, ofis ortamında kalma Ev su tesisatında değişiklik 14
Tablo.4 TGP de bazı patojenlerle ilgili risk faktörleri Koşullar Alkolizm Sık karşılaşılan etkenler S. pneumoniae, oral anaeroblar, K.pneumoniae, Acinetobacter, M.tuberculosis KOAH ve/ veya sigara H.influenza, P.aeruginosa, Legionella species, S.pneumoniae, M.catarrhalis, C.pneumoniae Aspirasyon Akciğer apsesi Kuş gübresi maruziyeti Kuş besleme Gram negatif enterik patojenler, oral anaeroblar Toplum kaynaklı MRSA, oral anaeroblar, fungal pnömoni, M.tuberculosis, atipik mikobakteriler H.capsulatum C.psittaci HIV enfeksiyonu (erken) S.pneumoniae, H.influenza, M.tuberculosis HIV enfeksiyonu (geç) Erken patojenlere ilave olarak, P.jirovecii, Cryptococcus, Histoplazma, Aspergillus, atipik Mikobakteri, P.aeruginosa 2 hafta öncesinde otelde kalma Legionella species 2 haftadan uzun süreli boğuk tarzda Bordetella pertussis öksürük veya öksürüğe bağlı kusma Yapısal akciğer hastalığı P.aeruginosa, B.cepacia, S.aureus (bronşektazi, kistik fibrozis, KOAH) IV madde bağımlılığı S.aureus, M.tuberculosis, S.pneumoniae Endobronşial obstrüksiyon Anaeroblar, S.pneumoniae, H.influenzae, S.pneumoniae Biyoterörizm B.anthracis, Y.pestis, F.tularencis 2.2.5 Tanı Uygun semptomlar, fizik muayene bulgularının varlığı ve çekilen akciğer radyogramlarında infiltratların gözlenmesi tanı için yeterlidir. Bunu, sorumlu mikroorganizmanın belirlenmesi aşaması izler (5). Etiyolojiye yönelik tanısal testlerin 15
öncelikli hedefi hastanın başlangıç tedavisinin tayini değil, ampirik olarak başlanan antibiyoterapinin değiştirilip değiştirilmeyeceğini belirlemektir (11). Vücut sıcaklığı, nabız, kan basıncı ve solunum sayısı tespiti başlangıç için en önemli fizik muayene bileşenlerini oluşturur. Pnömonili hastada ateş, hipotansiyon, takipne, taşikardi, siyanoz, ince raller, bronşiyal ses, perküsyonda matite ve vokal fremitus artışı saptanabilir (5). Pnömonide fizik muayene bulguları hastalığın evresine ve radyolojik tutulum tipine göre değişmektedir. Lober pnömonide konsolidasyon bulguları daha ön planda iken bronkopnömonide konsolidasyon bulguları daha siliktir. Bazen hava yolu obstrüksiyonuna bağlı ekspiryum uzunluğu ya da ronküs duyulabilir. Özellikle atipik pnömonilerde fizik muayene ile radyoloji arasında uyumsuzluk saptanabilir (66). Akciğer grafisi, hem tanıda hem de pnömoniyi taklit eden diğer patolojileri ayırmada, eşlik eden patolojiler ve komplikasyonların (ampiyem, apse, vb) saptanmasında yardımcıdır. Radyolojik görünümden hareketle kesin etiyolojik tanıya varmak mümkün değildir ancak tüberküloz gibi belirli etiyolojilerin ayırıcı tanısında yararlı olur. Radyogram, hastalığın şiddetini (multilober tutulum gibi) belirlemede de yararlıdır (67). Pnömoniler radyolojik olarak akciğerde kapladıkları alana göre sınıflandırılır. Lober pnömoni; bir lobun tamamını ya da tamamına yakınını kaplayan homojen opasitedir. Bronkopnömoni; birden fazla odakta, çoğu zaman her iki akciğerde opasiteler şeklindedir. İnterstisyel pnömonide olay akciğer interstisyumundadır ve retikülonodüler opasiteler ile karakterizedir. S.pneumoniae lober pnömoni, K.pneumoniae sağ üst lobu kaplayan ve hacim artışına neden olarak fissürü aşağı doğru iten lober pnömoniye neden olur. L.pneumoniae için lober başlayıp multilober seyretmesi tipiktir. S.aureus ve H.influenza genellikle bronkopnömoniye neden olur (39). Risk faktörü olmayan hastalarda eğer tedaviye klinik yanıt alınıyorsa, erken dönemde kontrol grafisine gerek yoktur; çünkü radyolojik düzelme klinik iyileşmeye göre daha geç olmaktadır. Pnömonik infiltratların 16
silinmesi ortalama 4 haftayı bulabilir ve bu durum, konak faktörleri ile organizmanın etiyolojisine göre değişebilmektedir. Yaşlılarda radyolojik düzelme 12 haftaya kadar uzayabilmektedir. Eğer 6 hafta sonunda radyolojik bulgularda kısmi gerileme olmadıysa ya da progresyon olduysa toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) ve fiberoptik bronkoskop (FOB) ile ayırıcı tanıya gidilmelidir (5). Pnömonili bir hastada akciğer radyogramı, pnömoninin ilk 24 saatinde, dehidratasyon durumunda, Pneumocystis (carinii) jiroveci pnömonisinde (%10-30 oranında) ve ciddi nötropeni varlığında normal görünümde olabilir (68-70). Balgam veya alt solunum yolundan alınan diğer örneklerin mikroskopik incelemesi tanıda yardımcıdır. Balgam örneği bol su ile ağız temizliği ve gargara yapıldıktan sonra alınmalıdır. Elde edilen örnek bekletilmeden incelenmelidir. İncelenmeye elverişli bir örnek olabilmesi için, balgamın mikroskopisinde küçük büyütmeli objektifle (10x) görülen yassı epitel hücre sayısının 10 dan az olması gerekir. Polimorfonükleer lökosit (PNL) sayısı 25' in üzerinde ise bu örneğin alt solunum yollarını temsil eden kaliteli bir balgam örneği olduğu kabul edilir. Kaliteli bir balgamın Gram boyamasında, tüm alanlarda Grampozitif diplokokların veya Gram-negatif çomakların ağır basması ve özellikle bu bakterilere, PNL sitoplazmaları içerisinde de rastlanması, uygun klinik tablosu olan bir hastada pnömokoksik pnömoni veya Gram-negatif çomak pnömonisi tanısını önemli ölçüde destekler (17). Balgam örneğinde bol PNL varlığına karşın mikroorganizma görülmemesi, M. pneumoniae, C.pneumoniae, solunum yolu virusları ve Legionella türleri gibi Gram yöntemiyle boyanmayan patojenleri düşündürür (5). Hastaneye yatırılması gereken hastalarda balgam kültürü yapılmalıdır. Hastane dışında tedavi edilen hastalarda, ilk tedaviye yanıtsızlık durumunda balgam kültürü yapılması önerilir. Antibiyotik tedavisi başlanmış olması, hastanın balgam çıkaramaması veya kaliteli balgam örneği alınamaması, balgamın laboratuvara ulaştırılmasında gecikme 17
ve sonuçlanmasının 24-48 saat gerektirmesi balgam kültürünün tanı ve tedaviyi yönlendirmedeki değerini azaltmaktadır. Kimi solunum yolu patojenleri farinkste flora üyesi olarak da bulunabildikleri için balgam kültüründe üremeleri, alt solunum yolu enfeksiyonu etkeni olduklarını kanıtlamamaktadır (5). Kan kültürleri hastaneye yatırılmış hastalarda önerilen kolay, güvenilir ve nispeten ucuz bir tanı aracıdır. TGP lerde etkene göre değişmekle birlikte, %30 a varan oranlarda (%11) pozitif bulunmaktadır (18, 71, 72). Yaşlı ve ağır TGP li hastalarda daha yararlıdır. Kan kültürü, ateşi olsun ya da olmasın her olguda tercihen antibiyotik tedavisi başlanmadan önce ve en az iki kez alınmalıdır (5). TGP olgularında, etkenin saptanması için bronkoskopi, transtorasik girişimler ve diğer invaziv işlemler rutin olarak kullanılmaz; ancak tedaviye yanıt alınamayan, kliniği ağır seyreden veya kötüleşen hastalarda uygulanması gerekebilir (17). Antikorların geç dönemde oluşması nedeniyle serolojik testlerin erken tanıda yararı sınırlıdır (73, 74). Mycoplasma, Chlamydia, Legionella ve Coxiella enfeksiyonlarında akut dönemde IgM antikorlarının gösterilmesi ya da sınır değerin üzerindeki yüksek IgG titresinin saptanması tanıyı destekler. Erken ve iyileşme döneminde alınan serum örneklerinde dört kat titre artışının veya serokonversiyonun gösterilmesi retrospektif tanıda yararlıdır. Yoğun bakıma yatış gerektiren, hastane dışında başlangıç tedavisine cevap vermeyen, alkolik veya plevral efüzyonu olan hastalarda idrarda pnömokok ve Legionella antijen testleri ayırıcı tanıda yararlıdır. Ayrıca Legionella enfeksiyonu riskini artıran durumların varlığında idrarda Legionella antijeni bakılmalıdır. Legionella pnömonisi için balgam ve solunum yolu sekresyonlarında Legionella kültürü, direkt fluoresan antikor (DFA) testleri yapılabilir (5). Tam kan sayımı, serum elektrolitleri, karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinin pnömoni tanısındaki katkıları sınırlıdır. Ancak, hastalığın prognozunu tayinde, hastaneye 18
yatış kararı verilmesinde, tedavi seçiminde ve antibiyotik dozunun belirlenmesinde yararlıdır. Solunum sıkıntısıyla başvuran hastalarda oksijenizasyon değerlendirilmelidir. Pnömonili bir hastada siyanoz, ciddi dispne, hipotansiyon, KOAH, bilinç bulanıklığı varsa, kan gazlarına mutlaka bakılması gerekir. Ağır TGP li olgularda oksijenizasyonun değerlendirilmesinde üç saatlik bir gecikmenin, mortaliteyi artırdığı bildirilmiştir (75). TGP olgularının tanısında laboratuvar incelemelerin hangi hastalarda yapılması gerektiği Tablo.5 de özetlenmiştir (5). Tablo.5 TGP tanısında laboratuvar incelemelerin yeri Birinci basamak Acil servis/poliklinik Yatan hasta Akciğer grafisi ± + + Tam kan sayımı ± + + Biyokimya ± + + Balgam Gram boyama ± + + Balgam kültürü + Kan kültürü + Seroloji ± İdrarda pnömokok antijeni ± İdrarda Leigonella antijeni ± Torasentez +* Oksijen satürasyonu ölçümü ± + + *Parapnömonik sıvı miktarı fazla ise veya komplike olduğu düşünüldüğünde 19
2.2.6 Klinik Yaklaşım Pnömoni olgularında, tedaviye ilk 4-6 saat içerisinde başlanması, özellikle yaşlı hastalarda prognozu olumlu yönde etkileyebilmektedir (45, 46). Tüm invaziv işlemler ve gelişmiş laboratuvar desteğine karşın, TGP olgularının yaklaşık yarısında etken saptanamamakta, saptananlarda da zaman gerektirmektedir (47, 48). Bu durum, başlangıçta ampirik antibiyotik tedavisini zorunlu hale getirmektedir (5). Pnömoni olguları karşısında verilmesi gereken ilk karar, hastanın hastaneye yatırılmasının zorunlu olup olmadığıdır. Bu kararı verirken hekime yardımcı olması için bazı objektif ölçütler tanımlanmıştır. Bu ölçütleri kullanmak, bir yandan gereksiz hastaneye yatışları azaltacağı gibi, diğer yandan yüksek riskli hastaların da tanınmasını kolaylaştıracaktır. Son yıllarda güncellenen birçok tedavi rehberi, bu konuda PSI ve CURB-65 indekslerini önermektedir. Her iki indeksin geçerliliği çok sayıda hasta üzerinde denenerek gösterilmiştir (7, 76, 77). 2.2.6.1 PSI (Pnömoni Şiddet İndeksi) İlk kez 1991 yılında PORT (Pneumonia Patient Ouycomes Research Team) araştırmacıları hastaları risk açısından beş grupta sınıflandıran ve 19 değişkene dayanan bir skorlama sistemi geliştirmişlerdir. Bu skorlama 38039 hasta üzerinde doğrulanmış ve hastanın dahil olduğu risk sınıfı ile mortalite arasında korelasyon saptanmıştır. Bu skorlama sisteminin mortalite oranlarının tahmininden çok, hangi hastanın hastaneye yatırılması gerektiği konusunda yardımcı olacağı belirtilmiştir. PSI öncelikle poliklinik ortamında güvenle tedavi edilebilecek hastaları saptamak için geliştirilmiştir (7). Ancak hesaplama için ek laboratuvar tetkiklerine ihtiyaç duyulması kullanımını kısıtlamaktadır. PSI nın üç dezavantajı vardır. İlki; buradaki sınıflama bir mortalite riski sınıflamasıdır. Hastaneye yatış kararını belirlemede tek nokta olmamakla birlikte en önemli noktadır. Ayrıca ek oksijen veya plevral sıvı drenajı ihtiyacı olan düşük riskli 20
hastaları hastaneye yatırmanın ana nedenleri olarak saptamıştır. İkinci olarak; artan yaş, skorlama sisteminde en önde gelen belirleyicidir. Bu durum, genç hastalarda pnömoni ağırlığının azımsanmasına neden olabilir. Üçüncüsü; ek laboratuvar parametrelerine ihtiyaç göstermesi ve 20 değişkenin olması skorlamayı karmaşık ve zahmetli kılmaktadır (78). Tablo.6 ve 7 de PSI puanlama sistemi ve risk skoruna göre sınıflama verilmiştir. Tablo.6 PSI puanlama sistemi KRİTERLER KRİTERLER Yaş Laboratuvar Kadın Erkek Yaş-10 Gerçek yaş BUN>30 mg/dl Na<130 mmol/l 30 20 Glukoz>250 mg/dl 10 Htc<%30 10 Huzurevinde yaşama 10 Plevral efüzyon 10 Komorbidite Arter kan gazı Malignite Karaciğer hastalığı KKY 30 20 10 ph<7.35 PaO2<60 mmhg 30 10 SVO 10 SpO2<%90 10 Renal hastalık 10 Fizik Muayene Bilinç bulanıklığı 20 SS>30/dk 20 SKB<90 mmhg 20 VS<35, >40 C 15 Taşikardi (>135dk) 10 21
Tablo.7 PSI de risk skoruna göre sınıflama Sınıf I Puan <50 yaş, komorbiditesi olmayan, fizik muayene bulgusu olmayan Ayaktan takip ve tedavi II <70 Ayaktan takip ve tedavi III 71-90 Ayaktan takip ve tedavi IV 91-130 Hospitalizasyon V >130 Hospitalizasyon Infectious Disease Society of America/ American Thoracic Society (IDSA/ATS) rehberi sınıf I ve II hastaların ayakta, sınıf III hastaların ayaktan ya da kısa süreli yatırılarak, sınıf IV ve V hastaların ise yatırılarak tedavi edilmesini önermektedir (11). Europen Respiratory Society (ERS) rehberine göre de sınıf IV ve V olan hastalar yatırılarak tedavi edilmelidir (35). 2.2.6.2 CURB-65 CURB-65 British Thoracic Society (BTS) tarafından önerilir. İlk olarak Neil ve arkadaşları tarafından CURB skoru modifiye edilmiştir. 2003 yılında ise Lim ve arkadaşları tarafından skorlamaya yaş (>65) faktörü eklenerek CURB-65 skorlaması oluşturulmuştur. Tanımlanma amacı, mortalite riski yüksek hastaları belirlemektir ve birinci basamakta kolaylıkla uygulanabilmesi en büyük avantajıdır (79). Beş kriterden oluşan bu skorlama sistemi Tablo.8 de verilmiştir. 22
Tablo.8 CURB-65 skorlama sistemi KRİTER PUAN Confusion Konfüzyon 1 Uremia BUN >20 mg/dl (7mmol/L) veya üre > 42.8 mg/dl 1 Respiratory Rate Solunum sayısı > 30/dk 1 Blood pressure Kan basıncı (SKB < 90 mmhg, DKB < 90 mmhg) 1 >65/year Yaş > 65 1 Skorlama her bir kriter varlığına 1 puan verilerek yapılır. Toplam puana göre hastalar 3 risk sınıfına ayrılır. Risk sınıflaması Tablo.9 da verilmiştir. Tablo.9 CURB-65 de puana göre risk sınıflaması (5, 79) ve 30 günlük mortalite riski (80) Puan Risk sınıfı 30 günlük mortalite riski 0 Düşük risk % 0.7 1 Düşük risk %3.7 2 Orta dereceli risk % 13.0 3 Yüksek risk % 17.0 4 Yüksek risk %41.5 5 Yüksek risk %57 CURB-65 e göre 0-1 puan alan hastaların ayaktan tedavi edilebileceği, 2 puan ve üzerindekilerin ise yatırılarak tedavi edilmeleri gerektiği belirtilmektedir (5). CURB-65 skorlaması sayesinde düşük riskli hastaların gereksiz hastane yatışı önlenirken, hastane yatışından fayda görebilecek yüksek riskli hastalar belirlenmiş olur. Günümüzde CURB-65 23
ve PSI arasında üstünlük belirlenebilmiş değildir. Ancak daha kolay kullanılabilir olması nedeni ile klinik pratikte CURB-65 tercih edilmektedir (35, 81). 2.2.7 Sınıflama PSI veya CURB-65 indeksine göre hastaneye yatışı gerekmeyen olgular (Grup I) ayaktan takip ve tedavi edilebilir. Ayaktan takip ve tedavi edilebilen bu olgular, Tablo.10 da verilen değiştirici faktörlerin varlığı veya yokluğuna göre grup Ia ve Ib olarak iki alt gruba ayrılırlar. Bunun dışında kalan, yani CURB-65 skoru 2 veya PSI puanı IV ve V olan hastaların (Grup II ve III), tedavisi ise hastaneye yatırılarak yapılmalıdır. Hastaneye yatırılan olgulardan yoğun bakım desteği gerektirenler (grup III) yoğun bakım ünitesine veya yoğun bakım ünitesi olan bir merkeze nakledilmelidir. Tablo.10 Pnömoni tedavisinde dikkate alınması gereken değiştirici faktörler 65 yaş ve üzeri Komorbidite KOAH, Bronşektazi, Kistik fibrozis Böbrek hastalığı, Karaciğer hastalığı DM, KKY, SVO, Malignite Bir yıl içinde pnömoni nedeni ile yatış öyküsü Aspirasyon şüphesi Splenektomi Alkolizm, Malnütrisyon Huzurevinde yaşamak Hangi hastaların yoğun bakıma alınması gerektiği konusunda tanımlanan ölçütler Tablo.11 de görülmektedir (5). Bu ölçütlerden bir majör veya en az üç minör kriteri taşıyan hastaların yoğun bakımda izlenmesi uygun olacaktır. 24
Tablo.11 Yoğun bakıma yatırılma kriterleri Majör kriterler İnvaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı Vazopressör gerektiren septik şok Minör kriterler Solunum sayısı 30 /dk PaO2/FiO2 < 250 Akciğer grafisinde multilober infiltrasyon Konfüyon, dezoryantasyon Üremi (BUN 20 mg/dl) Lökopeni (Lökosit < 4000/mm 3 ) Trombositopeni (Trombosit < 100 000/ mm 3 ) Hipotermi (< 36 C) Yoğun sıvı yüklemesi gerektiren hipotansiyon 2.2.8 Gruplara göre etkenler ve tedavi Tanımlanan hasta gruplarında sorumlu etkenler, mortalite riski ve buna bağlı olarak ampirik tedavi yaklaşımı farklıdır. Bu üç grup hastada pnömoniden sorumlu etkenlerin dağılımı Tablo.12 de gösterilmiştir (5). 25
Tablo.12 TGP de etkenlerin gruplara göre dağılımı Grup I Grup II Grup III Hastaneye yatış ölçütleri yok (PSI I-III, CURB-65 <2) a) Modifikasyon faktörü yok b) Modifikasyon faktörü var Grup Ia S.pneumoniae M.pneumoniae C.pneumoniae (tek başına veya mikst enfeksiyon* şeklinde) H.influenzae Virüsler Diğerleri PSI IV-V CURB-65 2 Yoğun bakıma yatış ölçütleri yok Grup II S.pneumoniae H.influenzae M.pneumoniae C.pneumoniae Mikst enfeksiyon* Enterik Gram-negatifler Anaeroplar Virüsler Legionella spp. Diğerleri S.aureus Yoğun bakım birimine yatırılma ölçütleri var a) Pseudomonas riski yok b) Pseudomonas riski var Grup IIIa: S.pneumoniae Legionella spp. H.influenzae Enterik Gram-negatifler S.aureus M.pneumoniae Virüsler Diğerleri Grup Ib S.pneumoniae M.pneumoniae C.pneumoniae Mikst enfeksiyon H.influenzae Enterik Gram-negatifler Virüsler Diğerleri *Mikst enfeksiyon (bakteri + bakteri/atipik patojen) Grup IIIb: P.aeruginosa + Grup A' daki patojenler 26
Hastanın hangi grupta yer aldığı yukarıda tanımlanan ölçütlere göre belirlendikten sonra, ilgili grup için (Tablo.13) önerilen ampirik tedavi rejimi başlanmalıdır. Öneriler, sadece başlangıç tedavisi için dikkate alınmalıdır. Etiyolojik tanı kesinleştirildiğinde etkene yönelik tedavi düzenlenir (5). Tablo.13 TGP de ampirik tedavi Grup I Grup II Grup III Hastaneye yatış ölçütleri yok (PSI I-III, CURB-65 <2) a) Modifikasyon faktörü yok b) Modifikasyon faktörü var PSI IV-V CURB-65 2 Yoğun bakıma yatış ölçütleri yok Yoğun bakım birimine yatırılma ölçütleri var a) Pseudomonas riski yok b) Pseudomonas riski var Ayaktan Tedavi* Yatarak Tedavi Yoğun Bakım Biriminde Tedavi Grup Ia Amoksisilin (3 gr/gün) veya Makrolid Grup Ib 2.-3. kuşak oral sefalosporin veya beta- laktamaz inhibitörlü aminopenisilin + Makrolid veya Doksisiklin ya da tek başına yeni florokinolon Grup II 3. kuşak anti-pseudomonas olmayan sefalosporin veya beta- laktamaz inhibitörlü aminopenisilin + Makrolid ya da Tek başına yeni fluorokinolon Grup IIIa 3. kuşak anti-pseudomonas olmayan sefalosporin veya beta-laktamaz inhibitörlü aminopenisilin + Makrolid veya yeni florokinolon Grup IIIb Anti-Pseudomonas beta-laktam (Tablo.14) + Siprofloksasin, ofloksasin veya aminoglikozid + Makrolid * 3 günlük antibiyotik tedavisi ile ateşin düşmemesi halinde, hastaneye sevk edilmelidir. Fluorokinolon kullanılan hastalarda makrolide gerek yoktur. Yoğun bakım biriminde tüm ilaçlar parenteral uygulanmalıdır. 27
Tablo.14 Anti-pseudomonas etkili beta laktamlar 3. kuşak sefalosporin (seftazidim) 4. kuşak sefalosporin (sefepim) Karbapenemler (imipenem/silastatin, meropenem) Beta-laktamaz inhibitörlü anti-pseudomonas ilaçlar (piperasilin/tazobaktam, tikarsilin/klavulanik TGP de tedavi süresi değişmekle birlikte öneri, ateş yanıtı alındıktan sonra bir hafta daha tedaviye devam edilmesi gerektiği yönündedir (5, 58). Etken izole edilebildi ise pnömokok pnömonisinde tedavi 7 gün, Mycoplasma ve Chlamidya pnömonilerinde 10-14 gün, Leigonella pnömonisinde 14-21 gün olmalıdır. Etken saptanamayan ağır pnömonilerde tedavi en az 2-3 hafta sürdürülmelidir (5). Başlangıçta uygulanan ampirik antibiyotik tedavisine rağmen hastanın kliniğinde 72 saat içinde düzelme yok ya da kötüleşme var ise Tablo.15 deki nedenler dikkate alınarak tedavi yeniden gözden geçirilmelidir. 28
Tablo.15 Ampirik tedaviye ilk 72 saatte yanıt alınamayan hastalarda olası nedenler Uygunsuz antibiyotik kullanımı (etkinlik, doz, doz aralığı) İlaç direnci Hastanın tedaviye uyumsuzluğu Komplikasyon gelişmesi Apse, ampiyem, plevral efüzyon, endokardit Kateter enfeksiyonu, dekübit yarası, Beklenmedik bir etkenle infeksiyon M.tuberculosis, P.jiroveci, C.burnetii Önceden bilinmeyen bir immünsüpresyon Enfeksiyon dışı bir nedenin varlığı Bronş kanseri, pulmoner emboli, KKY, BOOP Wegener granülomatozu Eozinofilik pnömoni 2.2.9 Parenteral Tedaviden Oral Tedaviye Geçiş (Ardışık Tedavi) Gerek tedavi maliyetini azaltmak, gerekse hastayı hastane kökenli enfeksiyon riskinden korumak amacıyla en kısa sürede parenteral tedaviden oral tedaviye geçilmelidir. Maliyet ve sekonder enfeksiyon riskinin yanı sıra, intravenöz tedaviye bağlı gelişebilecek flebitten ve mobilizasyonda azalmaya bağlı gelişebilecek tromboz riskinden hastayı korumak amacıyla da ardışık tedaviye erken geçiş önemlidir. Bu geçiş için aranan ölçütler Tablo 16 da gösterilmektedir (29). Ardışık tedavi sırasında aynı ilacın oral formu ile devam zorunluluğu yoktur. Bu dönüşümde kullanılabilecek ilaçlara bazı örnekler Tablo 17 de verilmiştir (29). 29
Tablo.16 Paranteral tedaviden oral tedaviye geçiş koşulları Gözlem 24 saat veya daha fazla süre ateşsiz dönem Taşikardinin kaybolması ( NDS< 100 ) Takipne, hipotansiyon ve hipokseminin düzelmesi Klinik durum Laboratuvar Etyoloji Oral sıvı alınabilmesi ve gastrointestinal absorbsiyon sorunu olmaması Lökositozun düzelmesi, CRP de %50 den fazla azalma Nonbakteriyemik enfeksiyon Staphilococ, Legionella, Gram negatif enterik basil enfeksiyonu bulunmaması Tablo.17 Ardışık tedavide kullanılabilecek antibiyotikler IV / Oral Aynı Antibiyotik ile Sefuroksim / sefuroksim aksetil Amoksisilin-klavulanik asid Klaritromisin Siprofloksasin Levofloksasin IV / Oral Farklı Antibiyotik ile Sefuroksim / sefuroksim aksetil Sefotaksim / sefiksim Seftazidim / siprofloksasin Seftriakson / sefiksim Ampisilin-sulbaktam/Amoksisilin-klavulanik asit Moksifloksasin Klindamisin Metronidazol 30
2.2.10 Prognoz TGP nin prognozu, hızlı klinik iyileşmeden mortaliteye kadar uzanabilir. Prognozun belirlenmesi hastaya verilecek tedavi modeli, yatış kararı, yatış süresi ve taburculuk kararını etkilemesi açısından önemlidir. Pnömonilerde prognozu etkileyen en önemli faktör hastalığın türüdür. Hastane kökenli ve bağışıklığı baskılanmış kişilerde gelişen pnömoni, TGP ye göre daha mortaldir. Bunun dışında hastalığın prognozunu etkileyen diğer faktörler takipne, hipotansiyon, ateş, multilober tutulum, hipoksi ve eşlik eden komorbiditelerdir (79). Ancak bu faktörlerin hiç biri prognoz açısından doğrudan yol gösterici değildir. Pnömoni ciddiyet indeksi ve CURB-65 gibi skorlamalar mortalite tahmininde kullanılmaktadır. Ancak PSI da yaş faktörünün puanlanması sırasında genç hastaların hastalık ağırlığını belirlemede yetersizlik ve CURB-65 skorlamasında hipoksinin değerlendirilmiyor olmasının aynı derecede yanıltıcı olabileceği düşüncesi ile TGP de mortalitenin belirlenmesinde yeni biyobelirteçlerin aranması gündeme gelmiştir. Bugüne kadar pek çok biyobelirteç üzerinde çalışılmış olmakla birlikte hiç birinin prognozu belirlemedeki etkinliği NT-proBNP kadar yüksek bulunmamıştır. Özellikle NT-proBNP ve PSI kombine değerlendirmesinin, TGP li hastaların kısa ve uzun dönem mortalitelerini belirlemede en duyarlı yöntem olduğuna dair kanıtlar mevcuttur (30). Günümüzde, NTproBNP nin TGP prognoz tayininde kullanılabileceğine dair çalışma sayısı gün geçtikçe artmaktadır. 2.3 Natriüretik Peptidler Natriüretik peptidler kan basıncını, elektrolit dengesini ve sıvı hacmini düzenlemek için işlev gören hormon ailesidir (82). Natriüretik peptid ailesi, benzer biyokimyasal yapısı olan dört molekülden oluşmaktadır; atrial natriüretik peptid (ANP), beyin natriüreitk peptid 31
(BNP), C-tipi natriüretik peptid (CNP), dendroaspis natriüretik peptid (DNP). Her biri için öncü hormon ayrı bir gen tarafından kodlanmaktadır (83). BNP ismi yanıltıcıdır. Çünkü dolaşımdaki BNP kalp kaynaklıdır ve bu peptidin en yüksek konsantrasyonları ventrikül myokardı içinde bulunur. Bu peptid ilk olarak domuz beyin dokusundan elde edildiği için BNP ismini almıştır (84). BNP ventrikül myokardında, beyinde ve amniyonda sentezlenir (83, 85). Natriüretik peptidler iki sistein kalıntısı arasında oluşan disülfid bağı ile meydana gelen bir halka yapısına sahiptirler. Bu ortak halka yapısı hepsinde aynıdır ve 17 amino asidi kapsar, reseptörlere bağlanan kısım bu bölgedir. Farklı yan peptid yapıları, söz konusu peptidlerin farklılıklarını ve özelliklerini sağlarlar (Şekil.1). Şekil.1 Natriüretik peptidlerin yapısı 2.3.1 B-Tipi Natriüretik Peptid (BNP) BNP nin temel kökeni ventriküllerdir. Sol ventrikül gerilimi veya duvar gerginliği, BNP salınımı için primer düzenleyicidir. Myosit içinde sentez edilen pre-probnp, 134 amino asitten oluşur. Pro-BNP oluşturmak üzere 26 amino asitlik bir sinyal peptidi ayrılır. Pro-BNP granüllerde depolanmaz, bu yüzden sentezinin ve salgılanmasının akut 32
düzenlenmesi, gen ekspresyonu seviyesinde meydana gelir. Sürekli bir ventriküler genişleme ve basınç artışı olduğunda pro-bnp, fizyolojik olarak aktif hormon olan BNP ile inaktif metabolit olan NT-proBNP ye parçalanır (Şekil.2). Şekil.2 NT-proBNP ve BNP nin sentez ve sekresyonu (aa: amino asit) ANP ve BNP, renin anjiotensin aldosteron sistemi (RAAS) nin antagonistleridir. Mineralokortikoidlerin ve tuzun uyardığı hipertansiyona ve plazma hacim genişlemesine karşı vücut savunmasında önemli bir role sahiptirler. Bu yüzden bunlar kan basıncının, kan hacminin ve sodyum dengesinin düzenlenmesinde büyük işlev görürler. Natriüretik peptidler vücudu fazla tuz ve su birikimine karşı savunurlar, vazokonstrüktör peptidlerin üretimini ve aktivitesini inhibe ederlerken vasküler gevşemeyi aktive, sempatik akışı inhibe ederler (86). BNP ve NT-proBNP arasındaki farklar NT-proBNP kan konsantrasyonu BNP ye göre 20-50 kat daha yüksektir 33