Streptococcus pneumoniae Suşlarında Penisilin Direnci

Streptococcus pneumoniae Suşlarında Penisilin Direnci İlknur KALELİ*, Filiz AKŞİT** * Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, DENİZLİ ** Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, ESKİŞEHİR ÖZET Penisilin, pnömokok infeksiyonlar n n tedavisinde y llarca baflar ile kullan lm fl bir antibiyotik iken, son zamanlarda tüm dünyada penisilin dirençli Streptococcus pneumoniae sufllar bildirilmektedir. Bu çal flmada S. pneumoniae sufllar nda penisilin direncinin araflt r lmas amaçlanm flt r. Çeflitli klinik örneklerden izole edilen 101 S. pneumoniae suflunda penisilin direnci oksasilin disk diffüzyon tarama testiyle araflt r ld. Oksasiline dirençli bulunan sufllarda penisilin, sefotaksim ve seftriaksonun minimum inhibitör konsantrasyonlar (M K) E test yöntemiyle araflt r ld. Ayr ca tüm sufllar n, eritromisin, kloramfenikol, trimetoprim-sulfametoksazol, tetrasiklin direnci disk diffüzyon yöntemiyle incelendi. Oksasilin tarama testiyle 101 S. pneumoniae suflunun 28 inin penisiline dirençli oldu u, bu sufllar n M K de erleri çal fl ld nda 6 (%21.4) s n n penisiline duyarl oldu u bulundu. zole etti imiz S. pneumoniae sufllar n n %21.8 inin penisiline olan duyarl l n n s n rda (M K 0.1-1 µg/ml) oldu u, dirençli suflun (M K 2 µg/ml) bulunmad gözlendi. Penisilin direnci s n rda olanlar aras nda sefotaksim ve seftriakson direncine rastlanmad. ncelenen 101 pnömokok suflunun eritromisine %96, kloramfenikole %98, trimetoprim-sulfametoksazole %64.4, tetrasikline %77.2 oran nda duyarl oldu u bulundu. Anahtar Kelimeler: Streptococcus pneumoniae, Penisilin, Antibiyotik duyarl l SUMMARY Penicillin Resistance in Streptococcus pneumoniae Strains Penicillin has been used for the treatment of pneumococcal infections with success for many years, but recently penicillin resistant Streptococcus pneumoniae strains has been reported worldwide. The aim of this study was to investigate the rate of resistance of S. pneumoniae strains to penicillin. The penicillin resistance was investigated in 101 S. pneumoniae strains by using oxacillin disk diffusion screening test. The minimum inhibitory concentration (MIC) values of penicillin, cefotaxime and ceftriaxone of oxacillin resistant strains were detected by using E test. The resistance of all isolates to erythromycin, chloramphenicol, tetracycline and trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX) were investigated by disk diffusion method. In the oxacillin screening test it was found that 28 of 101 S. pneumoniae strains were penicillin resistant. By determining the MIC values of this penicillin resistant strains, it was detected that 6 (21.4%) of this strains were penicillin susceptible. Twenty-two oxacillin (1µg) resistant strains were found to have MIC values of penicillin within 0.1-1 µg/ml namely intermediate category. Penicillin resistance was found to be 21.8%. Among the penicillin resistant isolates, neither high level penicillin resistance, nor resistance to cefotaxime and ceftriaxone was detected. The susceptibility of 101 S. pneumoniae strains to erythromycin, chloramphenicol, tetracycline, TMP/SMX were found to be as 96.0%, 98.0%, 77.2% and 64.4%, respectively. Key Words: Streptococcus pneumoniae, Penicillin, Antibiotic susceptibility Flora 1999;4(4):287-292 287

Kaleli İ, Akşit F. Streptococcus pneumoniae Suşlarında Penisilin Direnci Streptococcus pneumoniae, sağlıklı erişkinlerin %5-10 unda, sağlıklı çocukların %20-40 ında üst solunum yolu florasında bulunur ve nazofaringeal kolonizasyon bölgesinden yayılarak çeşitli infeksiyonlara neden olabilir [1]. S. pneumoniae pnömoni, menenjit, otitis media ve sinüzitin en önemli bakteriyel etkenidir. Bununla birlikte daha az sıklıkla endokardit, septik artrit, peritonit ve diğer çeşitli infeksiyonlardan da izole edilmektedir [1]. Pnömokok infeksiyonlarının tedavisinde penisilin uzun yıllar başarıyla kullanılmıştır. Fakat ilk defa 1967 yılında Avustralya da penisiline dirençli bir pnömokok suşunun bildirilmesinden sonra dirençli suşlar tüm dünyada görülmeye başlamıştır [2]. Penisilin direncinin gelişmesi ve yayılmasında; daha önce antibiyotik kullanımı, genç yaş, çocuk bakım evlerine gitme, hastanede yatma en sık saptanan risk faktörleri olarak gösterilmiştir [3-5]. S. pnuemoniae da penisilin direnci ile birlikte diğer beta-laktam antibiyotiklere ve bir çok antibiyotiğe duyarlılık azalmakta ve direnç oranı önemli ölçüde artmaktadır. Bu nedenle, klinik örneklerden izole edilen pnömokok suşlarında penisilin direncine bakılması gereği ortaya çıkmıştır [6]. Bu çalışmada çeşitli klinik örneklerden izole edilen pnömokok suşlarının başta penisilin olmak üzere, çeşitli antibiyotiklere duyarlılıklarının araştırılması amaçlanmıştır. MATERYAL ve METOD Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Laboratuvarı nda çeşitli klinik örneklerden izole edilen 101 pnömokok suşu çalışma kapsamına alındı. S. pneumoniae identifikasyonu için koloni morfolojisi, Gram boyanma özelliği, optokin duyarlılığı, safrada erime testleri kullanıldı [7]. Penisilin direnci National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) önerileri doğrultusunda, 1 µg oksasilin diskleri kullanılarak, disk diffüzyon yöntemiyle araştırıldı [8]. Penisilin dirençli suşlarda penisilin, sefotaksim ve seftriaksonun minimum inhibitör konsantrasyonları (MİK) E test (AB, Biodisk, İsveç) yöntemiyle belirlendi. Ayrıca eritromisin (15 µg), kloramfenikol (30 µg), tetrasiklin (30 µg), TMP/SMX (1.25/23.75 µg) duyarlılıkları disk diffüzyon yöntemiyle araştırıldı. Antibiyotik duyarlılık testi için 0.5 Mc Farland bulanıklığındaki bakteri süspansiyonu %5 koyun kanlı Mueller-Hinton besiyerine sürüldü ve 10 dakika bekletildikten sonra oksasilin, eritromisin, kloramfenikol, tetrasiklin diskleri yerleştirildi. Penisilin, sefotaksim, seftriaksonun MİK değerleri için %5 koyun kanlı Mueller-Hinton agar üzerine bu antibiyotikleri içeren E test şeritleri yerleştirildi. Plaklar %5 CO 2 li ortamda 35 C de 20-24 saat süre ile inkübasyona bırakıldı. Oksasilin disk diffüzyon tarama testinde, oksasilin diskinin inhibisyon zonunun 20 mm ve daha büyük olması penisiline duyarlı, 19 mm veya daha küçük olması penisiline dirençli olarak değerlendirildi. Firma önerisi doğrultusunda inhibisyon zonlarının şeritleri kestiği nokta MİK olarak değerlendirildi. E testi ile penisilin MİK i 0.06 µg/ml ye eşit ve daha küçük olanlar duyarlı, MİK i 0.1 µg/ml ile 1 µg/ml arasında olanlar relatif dirençli, MİK i 2 µg/ml ye eşit veya daha büyük olanlar, dirençli suşlar olarak tanımlandı. Sefotaksim ve seftriaksonun MİK i 0.5 µg/ml veya daha küçük olanlar duyarlı, MİK i 2 µg/ml ve daha büyük olanlar dirençli olarak kabul edildi. Eritromisin ve TMP/SMX için 15 mm ve altındaki, tetrasiklin için 18 mm ve altındaki, kloramfenikol için 20 mm ve altındaki zon çapları dirençli olarak kabul edildi [8]. BULGULAR Bu çalışmada oksasilin tarama testi ile 101 S. pneumoniae suşunun 28 inin penisiline dirençli, 73 ünün ise penisiline duyarlı olduğu bulundu. E test ile MİK değerleri çalışıldığında, 28 oksasiline dirençli suşun 6 (%21.4) sının penisiline duyarlı olduğu belirlendi. Yirmiiki suşun ise (%21.8) penisiline relatif dirençli olduğu bulundu (Tablo 1). Penisiline relatif dirençli suşların 9 u balgam, 5 i göz, 2 si BOS, 3 ü kulak akıntısı, 2 si trakeal aspirat ve 1 i kandan izole edildi (Tablo 2). S. pneumoniae suşlarının test edilen antibiyotiklere duyarlılıkları Tablo 3 te, penisiline duyarlı ve penisiline relatif dirençli suşlarda test edilen antibiyotiklere karşı direnç durumu ise Tablo 4 te gösterilmiştir. Penisiline relatif dirençli suşlarda sefotaksim ve seftriaksonun MİK değerleri Tablo 5 te belirtilmiştir. TARTIŞMA Penisilin önceleri pnömokok infeksiyonlarının tedavisinde, duyarlılık testlerinin yapılmasına gerek du- Tablo 1. S. pneumoniae suşlarında penisilin duyarlılık durumu Duyarlılık Sayı % Duyarlı 79 78.2 Relatif dirençli 22 21.8 Dirençli 0 0 Toplam 101 100 288 Flora 1999;4(4):287-292

Streptococcus pneumoniae Suşlarında Penisilin Direnci Kaleli İ, Akşit F. yulmaksızın, başarıyla kullanılan bir antibiyotikken, günümüzde dirençli suşların tüm dünyada görülmesiyle önemli bir problem haline gelmiştir. Pnömokoklarda penisilin direnci bakterilerin hücre duvarı sentezinde rolü olan penisilin bağlayan proteinlerdeki (PBP) değişiklik sonucu meydana gelir [9]. PBP lerde oluşan değişikliklerle penisilinin bu proteinlere afinitesi azalır. Pnömokoklarda penisilin direnci basamak tarzında olmakta ve PBP lerdeki değişimlere Tablo 2. Pnömokokların izole edildiği klinik örnekler ve bu örneklerdeki penisilin dirençleri Klinik örnek Sayı Relatif dirençli Balgam 31 9 (%29) Göz 50 5 (%10) BOS 6 2 (%33) Kulak akıntısı 6 3 (%50) Trakeal aspirat 4 2 (%50) Kan 4 1 (%25) paralel olarak MİK değerleri yükselmektedir. PBP lerdeki değişikliğin; mutasyonların yanısıra, diğer streptokok türlerinden transformasyon ve rekombinasyon ile de kazanabileceği bildirilmiştir [9]. S. pneumoniae suşlarının penisilin direncini araştırmada 1977 yılında Dixon ve arkadaşlarının tanımladığı 1 µg oksasilin diskleri kullanılarak yapılan, disk diffüzyon tarama metodu kullanılmaktadır [10]. Fakat bu yöntemle penisiline direnç düzeyi tespit edilememektedir. Yine bu yöntemle penisiline dirençli olarak saptanan bazı suşların MİK değerleri çalışıldığında penisiline duyarlı olduğu bulunmuştur. Doern ve arkadaşları 1516 S. pneumoniae suşu ile yaptıkları çalışmada oksasilin tarama testi ile %11.1 oranında yanlış penisilin direnci saptadıklarını bildirmişlerdir [10]. Öngen ve arkadaşları oksasiline dirençli suşların %22 sinde, Sümerkan ve arkadaşları %30 unda MİK değerlerini çalıştıklarında, bunların penisiline duyarlı olduklarını bulmuşlardır [11,12]. Biz çalışmamızda oksasiline dirençli 28 suşun 6 (%21.4) sının E test ile penisiline duyarlı olduğunu belirledik. Bu nedenle oksasilinin penisilin direncini araştırmada tarama testi olarak kullanılmasının, di- Tablo 3. S. pneumoniae suşlarının antibiyotiklere duyarlılığı Duyarlı Orta Dirençli Antibiyotik Sayı % Sayı % Sayı % Penisilin 79 78.2 22 21.8 - - Eritromisin 97 96.0 1 1.0 3 3.0 Kloramfenikol 99 98.0 - - 2 2.0 Tetrasiklin 78 77.2 8 7.9 15 14.9 TMP/SMX 65 64.4 5 4.9 31 30.7 Tablo 4. Penisiline duyarlı ve relatif dirençli suşların diğer antibiyotiklere dirençliliği Eritromisin Kloramfenikol Tetrasiklin TMP/SMX Duyarlı (n= 79) 1 (%1.3) 0 13 (%16.5) 19 (%24.0) Relatif dirençli (n= 22) 3 (%13.6) 2 (%9.1) 10 (%45.4) 17 (%77.3) Tablo 5. Penisiline relatif dirençli suşlarda sefotaksim ve seftriakson MİK (µg/ml) dağılımı Antibiyotik 0.047 0.064 0.094 0.125 0.19 0.25 0.38 0.50 Sefotaksim 2 2 3 3 2 3 4 3 Seftriakson 2 2 3 3 2 4 3 3 Flora 1999;4(4):287-292 289

Kaleli İ, Akşit F. Streptococcus pneumoniae Suşlarında Penisilin Direnci rençli suşlarda MİK değerlerinin araştırılmasının uygun olacağı düşünüldü. Aksi halde yanlış dirençli sonuçlar uygunsuz antibiyotik kullanımına neden olabilir. Penisiline dirençli ve çoğul antibiyotik dirençli pnömokokların bildirilmesinden sonra pnömokoklarda antibiyotik direnci ile ilgili çalışmalar artmıştır. Direnç gelişimi ülkeden ülkeye hatta ülkenin değişik merkezlerinde zaman içinde farklılıklar gösterir. İngiltere de Goldsmith ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada penisilin direnci 1988 yılında %0.8 iken, 1995 yılında %10.6 ya çıkmıştır [13]. Tayvan da ise 1992 yılında %1.6 olan direnç 1997 yılında %66.2 ye çıkmıştır [14]. İspanya da 1990-1996 yılları arasında toplam 9243 suşla yapılan çalışmada %49 oranında penisilin direnci bildirilmiştir [15]. Slovenya da 1993-1995 yılları arasında penisilin direnci %16.6 olarak bulunmuştur [16]. Avrupa da çok merkezli olarak yapılan bir çalışmada penisilin direncinin Fransa da (%25), İspanya daki gibi yüksek olduğu, Almanya (%8) ve İtalya da ise (%5) daha düşük olduğu bulunmuştur [17]. Amerika Birleşik Devletleri nde poliklinik hastalarından izole edilen suşlarda %14.1 orta derecede direnç, %9.5 oranında ise direnç bildirilmiştir. Dirençli suşların çoğunun çocuklardan izole edildiği kaydedilmiştir [18]. Ülkemizde yapılan çalışmalarda düşük düzeyli ve yüksek düzeyli penisilin direnci sırasıyla Tunçkanat ve arkadaşlarnın çalışmasında %26.3 ve %7.3; Çavuşoğlu ve arkadaşlarının çalışmasında %30.9 ve %1.1; Gür ve arkadaşlarının çalışmasında %30 ve %17; Şener ve arkadaşlarının çalışmasında %39.8 ve %3.50 olarak bulunmuştur [19-22]. Gür ve arkadaşlarının çalışmasındaki yüksek düzeyde penisilin direncinin fazla olmasının, bu suşların çoğunun immün sistemi baskılanmış ve kemoprofilaksi alan çocuklardan izole edilmiş olabileceğinden kaynaklandığı bildirilmiştir. Öngen ve arkadaşları ile Sümerkan ve arkadaşları düşük düzeyde penisilin direncini sırasıyla %34 ve %21 olarak bulurken, yüksek düzeyde penisilin direncine rastlamadıklarını bildirmişlerdir [11,12]. Çalışmamızda penisiline %21.8 oranında relatif direnç saptanırken, penisilin dirençli suş bulunmamıştır. Penisilin dirençli pnömokoklarda, diğer antibiyotiklere de direnç geliştiği bildirilmiştir. Goldsmith ve arkadaşları penisiline dirençli suşlarda eritromisin, kloramfenikol ve tetrasiklin direncini sırasıyla %19, %17 ve %17 olarak bulmuşlarken, penisiline duyarlı suşlarda bu oranlar yine sırasıyla %4, %0 ve %3 olarak bulunmuştur. Penisilin dirençli suşların hepsinin siprofloksasine dirençli olduğu ve bu suşlarda çoklu antibiyotik direncinin %36 oranında olduğu belirtilmiştir. Penisiline yüksek düzeyde dirençli suşların %91 inin sefotaksime orta ve yüksek derecede dirençli olduğunu bildirmişlerdir [13]. Doern ve arkadaşları çalışmalarında penisiline dirençli suşlarda makrolidlere, kloramfenikole, tetrasikline ve TMP/SMX e direnç oranlarının, penisiline duyarlı olan suşlara göre anlamlı olarak daha fazla olduğunu göstermişlerdir [18]. Hsueh ve arkadaşlarının Tayvan da yaptığı çalışmada penisilin dirençli suşların %96.7 sinin eritromisine, %100 ünün TMP-SMX e dirençli olduğunu saptamışlardır [14]. Ülkemizde Sümerkan ve arkadaşları penisiline duyarlı suşlarda, eritromisin, kloramfenikol, TMP/SMX e direnç oranlarını sırasıyla %2, %9 ve %13 olarak bulurken, penisiline düşük düzeyde dirençli suşlarda, bu oranları sırasıyla %28, %7 ve %86 olarak bulmuşlardır [12]. Slovenya daki çalışmada penisiline dirençli suşların TMP/SMX ve kloramfenikole anlamlı olarak daha az duyarlı olduğu saptanmıştır [16]. Çalışmamızda penisilin duyarlı suşlarda eritromisin, kloramfenikol, tetrasiklin ve TMP/SMX direnci sırasıyla %1.3, %0, %16.5 ve %24.0 olarak bulunmuşken, penisilin relatif dirençli suşlarda bu oranlar sırasıyla %13.6, %9.1, %45.4 ve %77.3 olarak bulunmuştur. Diğer araştırmacılara benzer şekilde, penisilin direnci ile birlikte diğer antibiyotiklere de direncin arttığı görülmüştür. Penisiline duyarlılığın azaldığı pnömokok suşlarında sefalosporinlere karşı duyarlılığın da azaldığı bildirilmiştir. Sadece sefotaksim ve seftriakson penisilin dirençli suşlarla oluşan bazı infeksiyonların tedavisinde kullanılabilir [23]. Fakat son zamanlarda penisiline orta derecede duyarlı suşlarda PBP lerde ileri değişiklik ile sefotaksim ve seftriaksona yüksek derecede direnç olabileceği bildirilmiştir [24,25]. Doern ve arkadaşları penisiline duyarlı, orta derecede duyarlı ve dirençli suşlarda sefotaksime direnci sırasıyla %0, %1 ve %32, seftriaksona direnci ise sırasıyla %0, %2 ve %50 olarak bulmuşlardır [18]. Hsueh ve arkadaşlarının çalışmasında ise penisiline dirençli suşların %60 ından fazlasının sefotaksime, seftriaksona ve sefepime dirençli olduğu bildirilmiştir [14]. Cizman ve arkadaşları ise penisiline dirençli suşların hepsinin sefotaksim ve seftriaksona duyarlı olduğunu bildirmişlerdir [16]. Sümerkan ve arkadaşlarının çalışmasında penisiline duyarlı suşlarda sefotaksim ve seftriaksonun MİK dağılımının en çok 0.01-0.03 µg/ml arasında olduğu, penisiline düşük düzeyde dirençli suşlarda ise sefotaksim MİK dağılımının en çok 0.06-0.12 µg/ml arasında, seftriakson MİK dağılı- 290 Flora 1999;4(4):287-292

Streptococcus pneumoniae Suşlarında Penisilin Direnci Kaleli İ, Akşit F. mının ise en çok 0.12-0.25 µg/ml arasında olduğu belirlenmiştir. Penisiline dirençli suşlarda sefotaksim ve seftriaksonun MİK değerinin yükseldiğini göstermişlerdir [12]. Çalışmamızda penisiline relatif dirençli suşlarda sefotaksim ve seftriaksonun MİK değerlerinin 0.047 ile 0.5 µg/ml arasında yer aldığı bulunmuştur. Penisilin direncinin, örneğin kaynağına göre değişebileceği bazı araştırıcılar tarafından bildirilmiştir. Fenoll ve arkadaşları en düşük direnci kan örneklerinden izole edilen pnömokoklarda tespit ederken, burun, kulak ve balgam örneklerinde daha yüksek direnç bulduklarını bildirmişlerdir [15]. Doern ve arkadaşları penisilin direncinin çocuklarda özellikle otitis media ve sinüzit gibi infeksiyonlarda yüksek olduğunu belirtmişlerdir [18]. Hsueh ve arkadaşları kan örneklerinde düşük direnç bulurlarken, üst solunum yolu sekresyonlarında daha yüksek direnç olduğunu belirtmişlerdir [14]. Çalışmamızda balgam örneklerinde %29, BOS örneklerinde %33, kulak akıntısı, trakeal aspirat örneklerinde %50, kan örneklerinde ise %25 relatif direnç tespit ettik. Çalışmamızda üst solunum yolu örneklerinde direncin yüksek olduğunu saptamakla birlikte örnek sayısının azlığı nedeniyle kesin yorum yapmaktan kaçındık. Penisilin direncinin artmasında ve yayılmasında en önemli etkenlerden birinin önceki antibiyotik kullanımı olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte küçük yaş, hastanede yatma, toplumda dirençli genlerin bulunması ve taşınması, immün yetmezlik, altta yatan hastalık ve kreş ortamı dirençli suşların yayılmasında etkili faktörlerdir. Cizman ve arkadaşları çalışmalarında antibiyotik tüketimi ile antimikrobiyal direnç arasında kesin ilişki bulamamışlardır [16]. Pradier ve arkadaşları ise İspanya ve Fransa daki yüksek direnç oranının bu ülkelerde yaygın ve uygunsuz antibiyotik kullanımına bağlı olduğunu bildirmişlerdir [17]. Tayvan da yapılan çalışmada makrolidlere ve TMP/SMX e karşı direncin dünyada şimdiye kadar bildirilenlerin en yükseği olduğu, bu yüksek direncin, bu antibiyotiklerin çok yaygın reçete edildiğinden, hatta reçetesiz dahi satılmasından kaynaklanabileceği bildirilmiştir [14]. Çetin ve arkadaşları bölgemizde yaptığı çalışmada uygun olmayan antibiyotik kullanım oranının oldukça yüksek olduğunu bildirmişlerdir [26,27]. Çalışmamızda relatif penisilin direnci %21.8 olarak bulunmuştur. Ülkemizde yapılan diğer çalışmalarda da yukarıda belirttiğimiz gibi benzer oranlarda direnç saptanmıştır. Uygunsuz antibiyotik kullanımının çok fazla olduğu bölgemizde ve ülkemizde önlemler alınmadığı taktirde direnç oranlarının çok daha ürkütücü boyutlara ulaşacağı bir gerçektir. Avrupa da direncin yüksek olduğu bölgelerde, direnci azaltmak için sağlık otoritelerinin uygun sağlık politikaları ve bilgilendirme kampanyaları ile artan antibiyotik direncinin azalmaya başladığı bildirilmiştir [17]. Direncin hızla arttığı ülkemizde de benzer sağlık politikalarının ve eğitim programlarının acilen başlatılmasının gerekli olduğu düşünülmüştür. KAYNAKLAR 1. Musher DM. Streptococcus pneumoniae. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 4 th edition, New-York: Churchill Livingstone, 1995:1821-6. 2. Hansman D, Bullen MM. A resistant pneumococcus. Lancet 1967;ii:264-5. 3. Applebaum PC. Epidemiology and in vitro susceptibility of drug resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J 1996;15:932-9. 4. Reichler MR, Rakovsky J, Slacikova M, et al. Spread of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae among hospitalized children in Slovakia. J Infect Dis 1996;173: 374-9. 5. Kaplan SL, Mason EO. Management of infections due to antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Microbiol Rev 1998;11:628-44. 6. Gürler N. Akut otitis medianın bakteriyel etkenleri ve Streptococcus pneumoniae ile Haemophilus influenzae da antimikrobik maddelere direnç. Ankem Derg 1997;11:271-83. 7. Ruof KL. Streptococcus. In: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH (eds). Manual of Clinical Microbiology. 6 th edition, Washington DC: American Society of Microbiology, 1995:299-307. 8. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests, 6 th edition. Approved standard M2-A6 National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villinova, Pa, 1997. 9. Schutze GE, Kaplan SL, Jacobs RF. Resistant pneumococcus: a worldwide problem. Infection 1994;22:233-7. 10. Doern GV, Brueggemann AB, Pierce G. Assessment of the oxacillin disk screening test for determining penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16:311-4. 11. Öngen B, Kaygusuz A, Özalp M, Gürler M, Töreci K. Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in İstanbul, Turkey. J Clin Microbiol Infect Dis 1995;1:150. 12. Sümerkan B, Gökahmetoğlu S, Aygen B, Karagöz S. Klinik örneklerden izole edilen Streptococcus pneumoniae suşlarının çeşitli antibiyotiklere duyarlılıkları. Mikrobiyol Bült 1997;31:331-8. 13. Goldsmith CE, Moore JE, Murphy PG. Pneumococcal resistance in the UK. J Antimicrob Chemother 1997; 40 (Suppl A):11-8. 14. Hsueh P, Eeng L, Lee L, Yang P, HO S, Luh K. Extremely high incidence of macrolide and trimethoprim-sul- Flora 1999;4(4):287-292 291

Kaleli İ, Akşit F. Streptococcus pneumoniae Suşlarında Penisilin Direnci famethoxazole resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 1999;37:897-901. 15. Fenoll A, Jado I, Vicioso D, Perez A, Casal J. Evolution of Streptococcus pneumoniae serotypes and antibiotic resistance in Spain: update (1990-1996). J Clin Microbiol 1998;36:3447-54. 16. Cizman M, Paragi M, Jovan-Kuhar N, Gubina M, Orazem A, Pokorn M. Antimicrobial resistance of invasive Streptococcus pneumoniae in Slovenia, 1993-1995. Scand J Infect Dis 1997;29:251-4. 17. Pradier C, Dunais B, Carsenti-Etesse H, Dellamonica P. Pneumococcal resistance patterns in Europe. Eur J Microbiol Infect Dis 1997;16:644-7. 18. Doern GV, Brueggemann A, Holley HP, Rauch AM. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae recovered from outpatients in the United States during the winter months of 1994 to 1995: results of a 30-center national surveillance study. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1208-13. 19. Tunçkanat F, Akan Ö, Gür D, Akalın HE. Streptococcus pneumoniae suşlarında penisilin direnci. Mikrobiyol Bült 1992;26:307-13. 20. Çavuşoğlu C, Hoşgör M, Tünger A, Özinel MA. Streptococcus pneumoniae suşlarında penisilin duyarlılığının araştırılması. Mikrobiyol Bült 1997;31:113-8. 21. Gür D, Tunçkanat F, Şener B, Kanra G, Akalın HE. Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in Turkey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13:440-1. 22. Şener B, Günalp A. Çocuklarda alt solunum yolu infeksiyonu etkeni olan Streptococcus pneumoniae suşlarının invitro antibiyotik duyarlılığı ve serotip duyarlılığı. 8. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi, 6-10 Ekim 1997, Antalya, s.356. 23. Klugman KF. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin Microbiol Rev 1990;3:171-96. 24. Figueiredo AM, Connor JD, Severin A, Vitoria M, Pato V, Tomazs A. A pneumococcal clinical isolate with high level resistance to cefotaxime and ceftriaxone. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:886-9. 25. Sloas MM, Barrett FF, Chesney PJ, et al. Cephalosporin treatment failure in penicillin and cephalosporin resistant Streptococcus pneumoniae meningitis. Pediatr Infect Dis 1992;11:662-6. 26. Çetin B, Çelik A, Turgut H, Yalçın AN. Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi nde antibiyotik kullanımı. PAÜTF 1997;3:141-4. 27. Çetin B, Yalçın AN, Turgut H, Çelik A, Çaylar A. Toplumda antibiyotik kullanımı. 8. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi, 6-10 Ekim 1997, Antalya, s.652. Yazışma Adresi: Dr. İlknur KALELİ Saltak Caddesi, 57/7 DENİZLİ Makalenin Geliş Tarihi: 26.04.1999 Kabul Tarihi: 13.06.1999 292 Flora 1999;4(4):287-292