Hepatoselüler Karsinomalı Bir Hastada Nokardiyoz

Hepatoselüler Karsinomalı Bir Hastada Nokardiyoz Mustafa ÖZYURT*, Şinasi Taner YILDIRAN*, Refik MAS**, Çakır GÜNEY*, Hakan AYDOĞAN*, Ahmet BAŞUSTAOĞLU* * Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, ** Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Dahiliye Anabilim Dalı, ANKARA ÖZET Çeflitli nedenlere ba l olarak ba fl kl k sistemi bask lanm fl hastalar f rsatç infeksiyonlar n riski alt ndad r. fltahs zl k, halsizlik, kar nda gerginlik hissi flikayetleri ile dahiliye klini ine yat r lan ve patolojik olarak da hepatoselüler karsinoma tan s konan 49 yafl ndaki bir erkek hastan n bat nda saptanan asit mayiinden yap lan mikrobiyolojik incelemeler sonras nda Nocardia brasiliensis izole edilmifltir. zolat n disk difüzyon ve E-test ile yap lan antibiyotik duyarl l k test sonuçlar birlikte de erlendirilmifltir. Test sonuçlar n yorumlamada henüz bir standardizasyon olmamas na ra men, trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SXT), siprofloksasin, amoksisilinklavulanik asit, doksisiklin ve aminoglikozidlerin etkene karfl oluflturduklar inhibisyon zonlar n n geniflli i yan nda E-test ile saptanan düflük minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) de erleri in vitro duyarl oldu u dikkati çekmifltir. Hastaya önceden uygulanmakta olan antibiyotik tedavisi de ifltirilerek TMP-SXT ile monoterapiye geçilmifl, bir hafta sonra tekrarlanan kültürlerde etken izole edilememifltir. Bu olguda gözlendi i gibi, klinik ve laboratuvar hekimlerinin özellikle risk grubu hastalarda Nocardia lar n birer f rsatç patojen olabileceklerini gözönünde tutmalar gereklili i vurgulanm flt r. Anahtar Kelimeler: Nocardia brasiliensis, Asit mayii, Hepatoselüler karsinom SUMMARY Nocardiosis in a Patient with Hepatocellular Carcinoma The immunocompromised patients, due to various clinical conditions, are under the risk of development of opportunistic infections. Forty-nine years old male patient complaining from anorexia, fatique and abdominal tension admitted to the internal medicine clinic of our hospital and was diagnosed as hepatocellular carcinoma histopathologically. Nocardia brasiliensis was isolated and identified from ascites fluid during microbiological screening. Antibiotic susceptibility testing results of the isolate, obtained by both disk diffusion and E-test method, were evaluated together. Although there is no standardised approach in the evaluation of susceptibility test results, the large inhibition zones produced by trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP- SXT), ciprofloxacin, amoxicillin-clavulanic acid, doxycycline and aminoglycosides were noted. In addition, relatively low MIC values were obtained by E-test with above mentioned antibiotics. Previous treatment regi- 204 Flora 2000;5(3):204-209

Hepatoselüler Karsinomalı Bir Hastada Nokardiyoz Özyurt M, Yıldıran ŞT, Mas R, Güney Ç, Aydoğan H, Başustaoğlu A. men was discontinued and TMP-SXT monotherapy was started promptly. One week later, after the administration of TMP-SXT, repeated culture was negative. We conclude that both clinicians and laboratory physicians need to be cautious because of the opportunistic nature of Nocardia species especially in patients under high risk. Key Words: Nocardia brasiliensis, Ascites fluid, Hepatocellular carcinoma Hematolojik maligniteler, organ transplantasyonları, AIDS, sitostatik ilaç kullanımı ve beslenme yetersizliği gibi nedenlere bağlı olarak bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar fırsatçı infeksiyonların riski altındadır. Bu infeksiyonlardan biri de nokardiyozdur [1]. Nocardia infeksiyonları akciğer, deri, deri altı ve lenfokutanöz nokardiyoz, miçetom, santral sinir sistemi nokardiyozu, akciğer dışı lokalize nokardiyoz ve yaygın nokardiyoz olarak sınıflara ayrılabilir. Ayrıca infeksiyon bir odaktan kas, kemik, eklem, böbrek, periton, iç kulak ve karaciğer gibi organlara da yayılım gösterebilir [2-4]. Çoğunlukla solunum yolu ile bulaş görülmekle birlikte direkt temas sonrası deri yoluyla da bulaş önemlidir. Ancak miçetom, deri, deri altı ve lenfokutanöz infeksiyonlar dışında, nokardiyozun diğer şekilleri zeminde başka bir hastalığı olanlarda daha sık gözlenir [3,5,6]. Bu açıdan bakıldığında Nocardia türleri sadece primer patojen olmayıp giderek önemi artan fırsatçı patojen haline gelmiştir [7,8]. İnsanlarda patojenliği saptanan aerobik aktinomiçesler arasında bulunan ve insanlarda normal florada yer almayan toprak kökenli mikroorganizmalardır. Nocardiaceae familyasında yer alan Nocardia türleri uzun süre bir fungal etken olarak kabul edilip tanı ve tedavide karışıklıklara yol açmıştır [3]. İnsanlarda patojen olarak en sık karşılaşılan türler N. asteroides sensu stricto, N. brasiliensis, N. nova, N. farcinica, N. otitidiscaviarum ve N. transvalensis tir [4,9]. OLGU Bir aydır devam eden iştahsızlık, halsizlik, karında gerginlik hissi şikayetleri ile dahiliye kliniğine müracaat eden ve daha önceden yapılan HCV-RNA test sonucu pozitif olan 49 yaşındaki erkek hasta yapılan muayene sonrasında batında asit ön tanısı ile yatırıldı. İlk muayene bulguları olarak tam kan ve tam idrar sonuçları normal değerlerde gözlenirken, rutin biyokimya sonuçları; bilirubin: 2.9/1.7 mg/dl, üre: 219 mg/dl, SGOT: 368 U/L, SGPT: 225 U/L, kreatinin: 1.0 mg/dl, t. protein: 7.5 g/dl ve albumin: 4.3 g/dl olarak saptandı. Ateş 38.2 C iken yapılan parasentez mayiinin biyokimyasal analizinde, beyaz küre: 3600/mm 3 (lenfosit: 1100, granülosit: 2000) olarak bulundu. Daha sonra hastaya karaciğer ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) uygulandı. Biyopsi örneğinin yapılan sitolojik incelemesinde sonuçları hepatoselüler karsinoma ile uyumlu bulundu. Ayrıca oluşan asit mayii, etyolojik açıdan incelenmek üzere uygun koşullarda hastadan aspire edilerek mikrobiyoloji laboratuvarında incelenmeye gönderildi. Hastadan gönderilen asit mayii örneğinden mikrobiyoloji laboratuvarında ilk işlem olarak Gram boyalı preparat hazırlandı. Mikroskopik inceleme sonrası kanlı agar, antibiyotiksiz SDA, Lowenstein-Jensen besiyerlerine ekimler yapıldı. Ayrıca aktinomiçetes kuşkulu yapılar dikkate alınarak modifiye Kinyon boyama da yapıldı. Kültürlerin inkübasyonuna 4 hafta süre ile devam edildi. Kanlı agara yapılan ekimler aerop ve anaerop olarak inkübasyona bırakıldı. Yapılan ekimlerde 72 saatten sonra gözlenen üremeler makroskopik ve mikroskopik olarak değerlendirilmeye alındı. Nocardia olabileceği düşünülen izolata ileri identifikasyon için Tablo 1 de belirtilen testler uygulandı [10,11]. Gram boyalı preparatlarda dallanma gösteren, yer yer kokoid formda gram-pozitif yapıların gözlenmesi ile materyalin rutin ekiminde aerobik aktinomiçetesler düşünülerek kültür işlemleri yapıldı (Resim 1a). İlk 24-48 saat içerisinde herhangi bir üreme gözlenmezken kanlı agar, SDA ve çukulatamsı agarda 72 saatten sonra kadife görünümünde sarı renkli, R tipinde, granüllü öze ile besiyerinden kolayca alınamayan kolonilerin varlığı gözlendi (Resim 1b). Bu kolonilerden yapılan Gram boyamada dallanan flamanlar gösteren yapılar gözlenmesi sonucu asidorezistan özelliği belirlemek için modifiye Kinyon boyama yapıldı (Resim 1c). İzolatın Lowenstein-Jensen besiyerinde daha hızlı üremesi, zayıf asitlere dirençli olması ve dallanma özelliği gösterebilmesi özellikleri ile mikobakterilerden ayırt edildi (Resim 1d) [4,12]. Etkenin tür bazında tanımlanmasında konvansiyonel olarak önerilen ayırt edici özelliğe sahip biyokimyasal testler uygulandı (Tablo 2). Bu dönemde hastaya uygulanmakta olan seftazidim tedavisi değiştirilerek Nocardia ya spesifik ol- Flora 2000;5(3):204-209 205

Özyurt M, Yıldıran ŞT, Mas R, Güney Ç, Aydoğan H, Başustaoğlu A. Hepatoselüler Karsinomalı Bir Hastada Nokardiyoz Tablo 1. Yapılan testler ve sonuçları Gram boyama Gram-pozitif, dallanma gösteren, flamentöz görünümlü basiller (Resim 1a) Kanlı agarda üreme Aerobik ekimi takiben 72 saat sonra saptanmaya başlayan öze ile zor kaldırılabilen, ekim plağından yayılan yeni biçilmiş çim kokusunu andıran ve odaya yayılan kesif bir koku ile 4. günden sonra daha da belirginleşen sarı renkte pigmentli, R tipinde granüllü koloniler üredi (Resim 1b) Besiyerinde aerial hifal koloni Pigmentasyon (Sarıdan beyaz tebeşir rengine dönüşüm) Modifiye Kinyon boyama (Resim 1c) Lowenstein-Jensen besiyerinde üreme (Resim 1d) Middlebrook 7H10 da üreme Middlebrook 7H10 da opasite Negatif Jelatin hidrolizi Kazein hidrolizi (10 günlük inkübasyon 30 C de) Tirozin hidrolizi (10 günlük inkübasyon 30 C de). İnokülum çevresinde şeffaf bir halo oluşumu ONPG ( kontrol E. coli, negatif kontrol Proteus mirabilis) Katalaz Lizozim direnci (%0.05) Üreaz Etilen glikol indirgenme deneyi Negatif Laktoz Negatif Arabinoz Negatif Ksiloz Negatif 45 C de üreme (5-10 günde) Negatif Tablo 2. Nocardia ların genel özellikleri Jelatin Asit oluşumu 45 C Nitrat Organizma MAS LİZO Kaz. Tro. Ksa. Hipok. Üreaz hidroliz Lak. Ksil. Ara. üreme reduk. N. asteroides + R - - - - + - - - - - + N. brasiliensis + R + + - + + + - - - - + N. otitidiscaviarum + R - - + + + - - - - +/- + N. transvaliensis + R - + - + + - - - - - + R: Dirençli, V: Değişken, S: Duyarlı, Lak.: Laktoz, Ksil.: Ksiloz, Ara.: Arabinoz, MAS: Modifiye asit fast, Kaz.: Kazein, Tro.: Trozin, Ksa.: Ksantin, Hipok.: Hipoksantin. ması yönünden TMP-SXT ile monoterapiye başlandı. Bir hafta sonra kontrol amaçlı hastadan alınan örneklerden yapılan mikrobiyolojik incelemelerde etken izole edilmedi. Sonuçta, izolatın kazein, tirozin ve jelatini hidrolize etmesi, etilen glikolü indirgememesi, ONPG pozitifliği, katalaz aktivitesi, Middlebrook 7H10 agarda opozite oluşturmadan üreyebilmesi, anaerob ürememesi, SDA ve Lowenstein-Jensen de üreyebilmesi, 45 C de üreyememesi, laktoz, ksiloz ve arabinozdan asit oluşturamaması gibi özellikleri ile Nocardia brasiliensis olarak tanımlandı. 206 Flora 2000;5(3):204-209

Hepatoselüler Karsinomalı Bir Hastada Nokardiyoz Özyurt M, Yıldıran ŞT, Mas R, Güney Ç, Aydoğan H, Başustaoğlu A. a b c d Resim 1. Nocardia izolatına ait çeşitli test aşamalarını içeren görünümler: a. Hasta materyalinden yapılan boyalı preparatta dallanma gösteren gram-pozitif basiller, b. Kanlı agar besiyerinde sarı pigment yapmış koloniler, c. Kültürden yapılan modifiye Kinyon boyamada zayıf asidorezistan özellik gösteren basiller, d. Lowenstein-Jensen besiyerinde oluşan sarı pigmentli koloniler N. brasiliensis olarak identifiye edilen izolatın Muller Hinton agarda disk difüzyon ve E-test (PDM Epsilometer; AB Biodisk, Solna, Sweden) yöntemleri ile antibiyotik duyarlılık testi çalışıldı. Bu amaçla 72-96 saatlik taze kültürden alınan koloniler Muller Hinton Broth içerisinde steril boncuklarla ezilip vortekslenerek homojenize edildi. Bakteri süspansiyonu Mc Farland 0.5 e ayarlanarak besiyerine inokülasyon yapıldı. E-test için çalışılacak antibiyotik stripleri firmanın önerileri doğrultusunda plak yüzeyine yerleştirilirken disk difüzyon yöntemi için National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) ın aerob bakteriler için önerileri dikkate alınarak izolatın antibiyotik duyarlılık durumu araştırıldı. Bu amaçla test plakları 35 C de 72-96 saat süreyle inkübasyona kaldırıldı. Elde edilen antibiyotik duyarlılık sonuçları Tablo 3 de gösterilmiştir. TARTIŞMA Nokardiyoz, klinik olarak pek çok hastalığa benzer bir tablo ortaya koymakta ve genellikle klinik bulgular ile radyolojik görüntüleme yöntemleri tanıda yetersiz kalmaktadır. Kesin tanı için mikrobiyolojik yöntemlere gereksinim vardır. Hematolojik maligniteli ve immünsüpresif ilaç kullanan hastalarda nokardiyoz sıklığı %1-3 oranında bildirilmiştir [5]. N. brasiliensis subkutanöz infeksiyonlar ve miçetomanın en çok bilinen nedenidir. 1960 lı yıllarda Meksika da rapor edilmiş miçetomaların %85-95 inin nedeni N. brasiliensis olarak bildirilmiştir. En sık tutulum bölgeleri ayak ve bacaklardır. Patojen Nocardia türleri genellikle klinik laboratuvarlarında çevresel kontaminant olarak düşünülmediğinden klinik örneklerden izole edildiklerinde her zaman identifikasyonları yapılmalı ve rapor edilmelidir. Sonuçta bu rapor, klinisyene hastalık proçesi ile ilgili etkene bağlı olası bir tutulum olduğunu düşündürmelidir [4]. Altta yatan risk faktörleri ile nokardiyoz arasında bir bağlantı vardır [5,13]. Olgumuzda bir risk faktörü olarak hepatoselüler karsinoması bulunan hastada, batında oluşmuş asit mayiinin etyolojisine yönelik yapılan mikrobiyolojik örneklemelerde, Gram boyalı preparattaki filamentöz yapıların gözlenmesi etke- Flora 2000;5(3):204-209 207

Özyurt M, Yıldıran ŞT, Mas R, Güney Ç, Aydoğan H, Başustaoğlu A. Hepatoselüler Karsinomalı Bir Hastada Nokardiyoz Tablo 3. N. brasiliensis izolatının çeşitli antibiyotiklere duyarlılıkları Antibiyotik Disk difüzyon (mm) E-test (µg/ml) Sefotaksim 21 0.05 Seftriakson 31 0.038 Sefuroksim 35 0.25 Amoksisilin-klavulanik asit 45 0.047 Gentamisin 41 0.064 Tobramisin 42 -* Amikasin 42 0.19 TMP-SXT 39 0.012 Siprofloksasin 45 0.012 Eritromisin 21 0.75 Ampisilin 31 -* İmipenem 29 1 Doksisiklin 46 -* * Çalışılmadı nin saptanmasında oldukça yararlı olmuştur. Bilindiği gibi rutin bakteriyolojik kültürler etkene spesifik kültür takibi istenmediğinde ilk 24-48 saat içerisinde üreme olmadığı zaman negatif olarak rapor edilmektedir. Oysa bu şekilde yavaş üreme gösteren bakteriler ya üreme periyodu tamamlanmadığından saptanamamakta veya örneklerde karışık bir üreme varsa gözden kaçabilmektedir. Hasta materyallerinden yapılan Gram boyamada, gram-pozitif, dallanma gösteren filamanlı, kokoid pleomorfik yapılara rağmen, kültürde üremenin olmaması kesinlikle bu etkenin gözardı edilmesi anlamına gelmemelidir [4]. Nokardiyoz tedavi edilebilir bir hastalık olup etkili ilaçların başında sulfonamidler gelmektedir. Shih ve arkadaşları, N. brasiliensis in neden olduğu bir kutanöz absenin tedavisinde tanıyı takiben parenteral seftazidim ve amikasin uygulamasına başlamışlar ve bir haftalık uygulamanın ardından bu tedaviyi bırakarak oral TMP-SXT uygulamasına geçmişlerdir. Aynı hastada tedavi sonrasında nüks gözlenmemiştir [14]. Bu olgumuzda da nokardiyoz ön tanısı konmasını takiben, hastaya uygulanmakta olan seftazidim uygulaması bırakılarak bunun yerine direkt oral TMP-SXT ile monoterapiye başlanmış ve hastada klinik olarak düzelme gözlenmiştir. Özellikle N. brasiliensis in neden olduğu lokalize kutanöz infeksiyonlar veya miçetomalarda monoterapide sulfonamidler etkili olabilmekle birlikte allerjisi olanlarda amoksisilin-klavulanik asit ilk sırada tercih edilen oral antibiyotiktir. Alternatif olarak minosiklin de tercih edilebilir. Ciddi yayılım gösteren infeksiyonlarda amikasinin ya imipenem ya da seftriakson ile kombine olarak kullanıldığında daha etkili olabildiği bildirilmiştir [4,11]. Yakın zamanda yurdumuzda bildirilen N. brasiliensis in neden olduğu bir psoas apsesi olgusunda, 15 gün süreyle 1 g/gün amikasin ve üç ay süreyle 3x1 TMP-SXT fort tablet uygulanmış ve tedavinin beşinci ayında yapılan kontrollerinde herhangi bir patoloji saptanmamıştır [15]. Nocardia ların homojen süspansiyonlarının kolayca yapılamaması ve etkenin yavaş üreme özelliklerinden dolayı bugüne kadar NCCLS tarafından tam olarak standardize edilmiş ve önerilen bir duyarlılık testi laboratuvar uygulamalarında yer almamaktadır. Bununla beraber en fazla kullanımı önerilen duyarlılık test metodları ise disk difüzyon, broth dilüsyon ve agar dilüsyon yöntemleridir. Son yıllarda iki yeni metod olarak Epsilometer test (E-testi) ve BACTEC Radiometric metodlarla yapılan çalışmalar literatürlerde yer almaktadır [4,16,17]. Genellikle bunlardan E-test ile yapılan çalışmaların disk difüzyon ile > %93, Broth dilüsyon yöntemi ile > %96 uyumlu olduğu rapor edilmiştir [4,10]. Ayrıca E-test sonuçlarının laboratuvar içi ve laboratuvarlar arası tekrarlanabilirlik oranının > %95 olduğu gözlenmiştir [4]. Biehle ve arkadaşlarının Nocardia türleri ile yaptığı bir başka çalışmada, E-test ile disk difüzyon yöntemi arasındaki uyum %93.3, dilüsyon yöntemi 208 Flora 2000;5(3):204-209

Hepatoselüler Karsinomalı Bir Hastada Nokardiyoz Özyurt M, Yıldıran ŞT, Mas R, Güney Ç, Aydoğan H, Başustaoğlu A. arasındaki uyum ise %96.2 olarak saptanmıştır. Aynı araştırmacılar, E-test sonuçlarının laboratuvar içi ve laboratuvarlar arası tekrarlanabilirlik oranlarını sırasıyla %95 ve %97 olarak rapor etmişlerdir [17]. Elde ettiğimiz duyarlılık test sonuçlarına ait veriler, in vitro duyarlı, dirençli veya orta duyarlı olarak değerlendirebilecek bir standardın oluşması halinde ileride dikkate alınmak üzere burada açıklanmıştır. Sonuç olarak, klinik örneklerden oldukça nadir izole edilebilen N. brasiliensis in bir fırsatçı patojen olarak karşımıza çıkabileceği ve tanısının da iyi bir klinik-laboratuvar işbirliği ile konulabileceği bu olgu sunumuyla vurgulanmak istenmiştir. KAYNAKLAR 1. Akgün Y. Aktinomikoz ve nokardiyoz. Wilke Topçu A, Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastalıkları. 1. baskı, İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 1996:454-9. 2. Beaman BL, Beaman L. Nocardia host-parasite relationships. Clin Microbiol Rev 1994;7:213-64. 3. Lerner PL. Nocardia species. In: Mandell GL, Bennett JE, Mandell DR (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 4 th ed, New York: Churcill Livingstone, 1995:2273-80. 4. Beaman BL, Saubolle MA, Wallace RC. Nocardia, Rhodococcus, Streptomyces, Oerskovia and other aerobic Actinomycetes of medical importance. In: Murray P, Baron E, Pfaller M, Tenover FC, Yolken RH (eds). Manual of Clinical Microbiology. 6 th ed, Washington, DC: ASM Pres, 1995:380-99. 5. Beaman BL, Boiron P, Beaman L, Brownell G, Schaal K, Gomert M. Nocardia and nocardiosis. J Med Vet Mycol 1992;30:317-31. 6. Lerner PL. Nocardiosis. Clin Infect Dis 1996;22:891-905. 7. Barber T, Sugar AM. Mycobacteriosis and nocardiosis in the immunocompromised host. In: Rubin RH, Young LS (eds). Clinical Approach to Infecton in the Compromised Host. 3 th ed, New York: Plenum Publishing, 1994:258-73. 8. Burik JA, Hackman RC, Nadeem SQ, Hiemenz JW, White MH, et al. Nocardiosis after bone marrow transplantation: A retrospective study. Clin Infect Dis 1997; 24:1154-60. 9. Mc Neil MM, Brown JM. The medical important aerobic Actinomycetes: Epidemiology and microbiology. Clin Microbiol Rev 1994;7:357-417. 10. Sertöz R. Hematolojik maligniteli hastalarda akciğer nokardiyozu araştırılması. Uzmanlık Tezi. Bornova, İzmir, 1998. 11. In: Koneman EW, Allen SD, Janda WM, Schreckenberger PC, Winn WC (eds). Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology. 5 th ed, Philadelphia: Lippincott, 1997:688-708. 12. Murray PR, Kobayashi GS, Pfaller MA, Rosenthal KS. Nocardia and related Actinomycetes. In: Farrell R (ed). Medical Microbiology. 2 nd ed, New York: Mosby-Year Book Inc, 1994:315-9. 13. Patel R, Paya CV. Infections in solid organ transplant recipients. Clin Microbiol Rev 1997;10:86-124. 14. Shih KC, Wang FD, Liu YC, Liu CY. Cutaneous abscess caused by Nocardia brasiliensis of a case. Taiwan I Hsueh Hui Tsa Chih 1989;88(11 12):1156-9. 15. Güven H, Coşkun D, Zengin S, Özyürek S: Mycobacterium tuberculosis ve Nocardia brasiliensis in birlikte etken oldukları bir psoas apsesi olgusu. İnfeksiyon Dergisi 1999;13:289-92. 16. Ambaye A, Kohner PC, Wollan PC, Roberts KL, Roberts GD, Cockerill FR III. Comparison of agar dilution, Broth microdilution, disk diffusion, E-test, and BACTEC radiometric methods for antimicrobial the Nocardia asteroides complex. J Clin Microbiol 1997;35:847-52. 17. Biehle JR, Cavalieri SJ, Saubolle MA, Getsinger LJ. Comparative evaluation of the E test for susceptibility of Nocardia species. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19:101-10. Yazışma Adresi: Doç. Dr. Mustafa ÖZYURT Gülhane Askeri Tıp Akademisi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Etlik - ANKARA Makalenin Geliş Tarihi: 08.02.2000 Kabul Tarihi: 24.07.2000 FLORA İnfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Dergisi nin Düzenli Olarak Elinize Ulaşmas n İstiyorsan z LÜTFEN ABONE OLUNUZ!.. Flora 2000;5(3):204-209 209