FARMASÖTİK KİMYA
İÇİDEKİLER SAYFA SİDİRİM KAALA ETKİLİ İLAÇLAR 1 EMETİKLER 3 ATİEMETİK İLAÇLAR 4 Tropan Alkaloidleri 4 Histamin H1-Reseptör Antagonisti Antihistaminikler 5 Fenotiyazinler 7 Benzamit ve Benzimidazolon Türevleri 8 5-Hidroksitriptamin (Serotonin) Antagonistleri 10 ASİDİKLER (MİDE ASİDİİ ARTRC İLAÇLAR) 12 ÜLSER TEDAVİSİDE KULLALA İLAÇLAR 13 ASİD SALGLAMAS AZALTA İLAÇLAR 14 Histamin H2- Reseptör Blokörleri 14 Proton pompasını inhibe eden ilaçlar 17 Antimuskarinik İlaçlar (Antikolinerjik Bileşikler) 19 Antigastrin etkili ilaçlar 20 Gastrointestinal Hormonlar 21 ATİASİT İLAÇLAR 22 Sistemik etkili olmayan antiasitler (Katyonik antiasitler) 22 Sistemik etkili antiasitler (anyonik antiasitler) 23 KRUYUCU TABAKA LUŞTURA İLAÇLAR 23 DİJESTALAR 23 Mide dijestanları 24 Kolagog İlaçlar 24 Safra asitleri 24 Benzil alkol türevleri 26 Safra taşını eritebilen ilaçlar 28 Karaciğer bozuklukları ve tedavisi 29 Lipotropik bileşikler 30 Karaciğer koruyucu bileşikler 31 Kolagog özellikli diğer bileşikler 31 Dijestiv enzimler 32 Karminatifler 32 LAKSATİF VE PURGATİF İLAÇLAR 32 Yumuşatıcı laksatifler 33 Kitle oluşturan laksatifler 33 zmotik laksatif ve purgatifler 33 Stimülan laksatif ve purgatifler 34 Antrakinon türevi glikozitler 36 Diğer stimülan ilaçlar 37 ATİDİYAREİK İLAÇLAR 38 piatlar ve diğer opioitler 38 Parasempatolitik (antikolinerjik) ilaçlar 40 TAKİTLER 42 takoit endojen aminler 43 Histamin ve ilgili bileşikler 43 5-Hidroksitriptamin (Serotonin) ve ilgili bileşikler 45 5-Hidroksitriptamin (Serotonin) yerine kullanılan bileşikler 46 5-Hidroksitriptamin (Serotonin) Antagonistleri 47 Kininler 48 Bradikinin, kallidin ve ilgili bileşikler 48 Lipidlerden türeyen otokoitler 48 Eikozanoitler 48 Prostaglandinler 49 ATİALLERJİK İLAÇLAR 51 Diarilalkilamin yapısındaki bileşikler 52
Etilendiamin türevleri 53 Aminoalkil eterler 54 Aminoalkan türevleri 56 Aminoalken türevleri 57 Bazik siklik aminler 57 Piperidin türevleri 57 Piperazin türevleri 60 Trisiklik alkilaminler 61 Diğer antihistaminik bileşikler 63 HRMLAR 64 PEPTİT HRMLAR 64 HİPFİZ HRMLAR 66 Hormon yapısında olmayan oksitosikler 66 ksitosik antagonistleri-tokolitik ilaçlar 67 PAKREAS HRMLAR VE İLGİLİ BİLEŞİKLER 68 İnsülin 68 ral antidiyabetikler 68 Biguanidin türevi antidiyabetikler 71 Aldoz redüktaz inhibitörleri 71 α- Glukozidaz inhibitörleri 72 Tiyazolidindionlar 73 Meglitinidler 75 TİRİT HRMLAR VE İLGİLİ BİLEŞİKLER 76 Antitiroidal ilaçlar 77 STERİT HRMLAR 79 KAD CİSİYET HRMLAR 80 Estrojenik ilaçlar 81 Steroit yapıdaki estrojenler 81 Steroit yapıda olmayan estrojenler 83 Estrojen antagonistleri 84 Projestajen Hormonlar 85 ERKEK CİSİYET HRMLAR 89 Androjen antagonistleri 91 ADREKRTİKİTLER 93 Adrenokortikoit İlaçlar 93 Hidrokortizon Esterleri 94 Prednizolon Esterleri 96 Betametazon esterleri 98 LKAL AESTEZİK İLAÇLAR 100 Ester türevleri 100 Benzoik asit türevleri 101 Amit ve amidin türevleri 102 Farklı kimyasal yapı içeren ilaçlar 103 RGA GÖRÜTÜLEMEDE KULLALA DİAGSTİK RÖTGE 104 KTRAST BİLEŞİKLER İyotlu piridin türevleri 105 İyonik monomer bileşikler 105 Triiyodoizoftalamik asit türevleri 106 Triiyodofenil alkanoatlar 107 Triiyodo-1,3-benzen dikarboksamit türevleri 108 Dimer veya bis türevleri 110 VİTAMİLER 112 YAĞDA ÇÖZÜE VİTAMİLER 112 A vitamini 112 A Vitaminin Etkileri 114 A Vitamini Eksikliği 115
D vitamini 118 D Vitaminin Etkileri 121 D Vitamini Eksikliği 121 E Vitamini 123 E Vitaminin Etkileri 125 E Vitamini Eksikliği 127 K Vitamini 129 K Vitamininin Sentetik Analogları 130 K Vitaminin Etkileri 131 K Vitamini Eksikliği 131 SUDA ÇÖZÜE VİTAMİLER 133 B1 vitamini(tiyamin) 133 B1 Vitaminin Etkileri 135 B1 Vitaminin Eksikliği 135 B3 vitamini (ikotinik asit) 136 B3 Vitaminin Etkileri 137 B3 Vitaminin Eksikliği 137 B2 vitamini (Riboflavin, Laktoflavin) 139 B2 Vitaminin Etkileri 139 B2 Vitaminin Eksikliği 139 B5 Vitamini (Pantotetik asit) 140 B5 Vitaminin Etkisi 141 B5 Vitaminin Eksikliği 141 B6 Vitamini (Piridoksin) 142 B6 Vitaminin Etkileri 144 B6 Vitaminin Eksikliği 145 Biyotin (H Vitamini) 146 Biotinin Etkisi 147 Biotin Eksikliği 147 B12 Vitamini (Kobalamin, Siyanokobalamin) 148 B12 Vitaminin Etkileri 148 B12 Vitaminin Eksikliği 149 Folik asit 150 Folik Asitin Etkileri 150 Folik Asit Eksikliği 150 C Vitamini (Askorbik asit) 152 C Vitamini Eksikliği 153 VİTAMİ ATAGİSTLERİ 154 B1 vitamini (tiyamin) antagonistleri 154 B6 vitamini (piridoksin) antagonistleri 155 K vitaminleri antagonistleri 155 ikotinik asit analogları 155 KA VE HEMPETİK SİSTEME ETKİ EDE İLAÇLAR 156 ATİAEMİK İLAÇLAR 156 PLAZMA VE PLAZMA YERİE GEÇE BİLEŞİKLER 157 SU ve ELEKTRLİT DEGESİ BZUKLUKLARDA KULLALA 158 İLAÇLAR Dehidratasyon ve sodyum dengesi bozuklukları 160 Hiperhidratasyon 161 Spesifik iyonların düzeylerinin değişmesi halinde kullanılan çözeltiler 162 ASİT-BAZ DEGESİ BZUKLUKLARDA KULLALA İLAÇLAR 165 Asidoz tedavisinde kullanılan preparatlar 166 Alkaloz tedavisinde kullanılan ilaçlar 167 İMMÜMDÜLATÖRLER 168 İMMÜ AKTİVATÖRLER 168 İMMÜİZASY (BAĞŞKLK) 171
Aktif immünizasyon (aktif aşılama) 172 Standart aşılama 173 İndikasyon aşılama (kılavuz aşılama): 174 Pasif immünizasyon 175 Hayvan serumları 175 İnsan immünoglobülini 176 İmmün aktivatörlerin sınıflandırılmaları 177 Ekzojenik modülatörler 178 İMMÜ SÜPRESSÖRLER 178
SİDİRİM KAALA ETKİLİ İLAÇLAR Sindirim kanalı, besin maddelerinin, gerekli sıvı ve minerallerin absorbsiyon ve sindirilmelerini sağlayan ve ayrıca besin maddelerinin gereksiz kısımlarını ve metabolizma ürünlerinin atılması görevini yüklenen organ sistemidir. Anatomik olarak sindirim kanalı şu kısımlardan oluşmuştur: Ağız boşluğu (Cavum oris) Yutak (Pharynx) Yemek borusu (esophagus) Mide (Gaster) İnce bağırsak (ntestinum tenue) Kalın bağırsak (ntestinum crassum) Anüs 1
Tükrük ile besin ağız boşluğunda kimyasal olarak reaksiyona girer. Ön sindirim sonucu reflektif ve peristaltik hareketlerle içerik mideye gelir. Burada proteolitik enzim ve mide asidi tarafından parçalanmaya uğrar. Mide ph sı 1-1.5 dur. Mide enzimi olan pepsin, proteinleri parçalar. İnce bağırsağa gelen içerik burada en son parçalanmaya uğrar ve resorbe olur. İnce bağırsaktaki sindirime pankreas tarafından salgılanan proteaz enzimleri; tripsin, kemotripsin ve pankreas α-amilaz, pankreas lipaz gibi enzimler de katılırlar. Karaciğer de önemli sindirim enzimlerinin sentez edildiği sindirim organlarındandır. Burada safra oluşur. Bir kısmı safra kesesinde depolanırken bir kısmı da safra yolu ile duodenuma boşalır. Sindirimin büyük bölümü ince bağırsakta tamamlanır. Kalın bağırsakta sindirim sadece bakterilerin yardımı ile ve çok az miktarda gerçekleşir. Burada su, a + ve diğer mineraller resorbe olur. Geri kalan içerik feçesle dışarı atılır. RESRBSİY; Ağız ve mide mukozasından suda çözünürlüğü az olan maddeler resorbe olur. Toplam olarak mideden çok az resorbsiyon olur. Resorbsiyonun büyük kısmı üst ve orta ince bağırsak kısmından olur. Kalın bağırsak ise su ve tuzların temel resorbsiyon organıdır. Sindirim kanalı rahatsızlıkları sindirim ve resorbsiyon mekanizmalarının bozulması ile ortaya çıkar. -Mide, pankreas, karaciğer, safra kesesi ve ince bağırsak sekresyon mekanizma bozuklukları -Mide,safra kesesi, ince bağırsak ve kalın bağırsak hareket bozuklukları. Bu iki mekanizmaya göre ortaya çıkan hastalıklarda tedavi için şu ilaçlar kullanılır: Emetik ve antiemetikler Asidikler Ülser tedavisinde kullanılan ilaçlar Dijestanlar Laksatif ve pürgatif ilaçlar Antidiyareik ilaçlar 2
EMETİK VE ATİEMETİKLER EMETİKLER Kusmayı indükleyen ilaçlardır. Özellikle zehirlenmelerde kullanılırlar. Direkt olarak medüllada kusma merkezi kemoreseptörlerine etki ederler. Emetik ilaçlar bazı durumlarda kontrendikedir. Baygınlık ve bilinç kaybı, sarhoşluk veya yarı koma hali ve kostik bileşikler, petrol ürünleri veya uçucu yağlarla zehirlenmelerde kullanılmaları sakıncalıdır. Emetik ilaçlar iki gruba ayrılır: Perifer etkili emetikler Santral etkili emetikler Perifer etkili emetikler bakır sülfat ( %1 lik çözeltisi halinde), çinko sülfat ( %1 lik çözeltisi halinde) ve potasyum antimon tartarattır (kusturucu tartar). Uzun yıllar emetik olarak kullanılan pecacuanha alkaloidi EMET yan etkilerinden dolayı emetik olarak kullanılmaz. Santral etkili emetiklerden en çok kullanılan bileşik Apomorfin hidroklorür dür. H HCl H H H H Apomorfin Apomorfin morfinin basınç altında 140 C de %35 lik HCl ile ısıtılmasıyla elde edilir. İsimlendirilmesi:(R)-5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo[d-e,g]kinolin-10,11-diol hidroklorür hemihidrat (1/2 H2). Apomorfin direkt olarak kemoreseptöre etki ederek birkaç dakika içinde kusturucu etki gösterir.apomorfin esas olarak santral sinir sistemi depresyonunda kullanılır. Fakat öfori, titreme ve sürekli hareket hali yapar, bu durumda naloksan antidot olarak kullanılır. ral etkisizdir. Alkol ve uyku ilaçlarının depresan etkilerini potansiyalize ettiği için bunlarla olan zehirlenmede kullanılmamalıdır. 3
ATİEMETİK İLAÇLAR Antiemetikler kusma uyarısını ve kusmayı baskılayan ilaçlardır. Medulla oblongatanın postrema bölgesindeki kemoreseptörlerin uyarılması veya vestibüler stimülasyonla kusma merkezine gastrointestinal sistemin üst kısmından gelen uyarılar ile kusma olayı başlar. Kusma spesifik bir rahatsızlık değil çok genel bir belirtidir. Mide hastalıkları, safra kesesi problemleri, kronik pankreas iltihabı, üremi, hepatik koma, kafa içi basıncın artması, beyin tümörleri, akut enfeksiyonlar kusmaya neden olur. Kusma hareket hastalığının başlıca belirtisidir. Ayrıca hamileliğin ilk dönemlerinde sabahları, sitostatik ilaç uygulamalarından sonra ve radyasyon tedavisini takiben kusma görülür. Kusmanın etkileri,sıklığına ve sürekliliğine bağlıdır. Bir kez kusmak önemli sonuçlar doğurmaz ancak ciddi vakalarda görülen devamlı kusmalar su ve elektrolit dengesinin bozulmasına neden olabilir. Bunun sonucunda,hipokloremik alkaloz,oligüri,ağız kuruluğu,ateş yükselmesi ve koma hali görülebilir. Antiemetikler beş grupta incelenir: 1. Tropan alkaloidleri 2. Histamin H1-reseptör antagonistleri 3. Fenotiyazinler 4. Benzamit ve benzimidazolon türevleri 5. 5-Hidroksitriptamin(serotonin) antagonistleri TRPA ALKALİDLERİ Tropan alkaloidlerinden olan Skopolamin etkilerini iç kulaktaki labirent reseptörlerin uyarılma yeteneklerini azaltarak gösterir. Son yıllarda hareket hastalığına engel olmak için kullanılmaktadırlar. Skopolamin C CH 2 H CH 9-metil-3-oksa-9-azatrisiklo [3,3,1,0 2,4 ]non-7-il α-(hidroksimetil)fenilasetat ATMARE : Skopolamin HBr, Atropin sülfat, Fenobarbital 4
ATİZA : Skopolamin HBr, efedrin, fenobarbital MLİT, MLİT PLUS, TRAK BUSKAS, BUSCPA PLUS, SPAZMTEK HİSTAMİ H1-RESEPTÖR ATAGİSTİ ATİHİSTAMİİKLER Histamin H1-reseptör antagonisti antihistaminiklerin benzhidril türevlerinden difenhidraminin 8-kloroteofilin tuzu olan dimenhidrinat,meklizin ve klorfenoksamin antiemetik olarak kullanılan ilaçlardır.etkilerini iç kulaktaki labirentler yolu ile gösterdikleri zannedilmektedir. Benzhidril türevleri hareket hastalığının profilaksi ve tedavisinde kullanılır. Seyahatten 1,5 saat önce alınırlar. Uygulama her 4 saatte bir tekrarlanır. Dimenhidrinat + CH--CH 2 CH 2 H H 3 C Cl 2-(Difenilmetoksi)-,-dimetiletanamin 8-kloro-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-pürin-2,6-dion Preparatları: AT-EM, VİTAMAMİ, DRAMAMİ Sentezi: C-Cl + redüksiyon CH-Br PBr 3 HCH 2 CH 2 ( ) 2 a 2 C 3 CH-CH 2 CH 2 -( ) 2 8-kloroteofilin + CH--CH 2 CH 2 H H 3 C Cl 5
Klorfenoksamin Cl C--CH 2 CH 2-2-[1-(4-Klorofenil)-1-feniletoksi]-,-dimetiletilamin Preparatları: SYSTRAL Sentezi: Cl Cl C-Cl + MgBr Cl Cl MgBr H 3 H SCl 2 Cl Cl Cl HCH 2 CH 2 ( ) 2 a 2 C 3 -CH 2 CH 2 -( ) 2 Meklizin Cl CH- CH 2 Preparatı: PSTADXE 1-[(4-Klorofenil)fenilmetil]-4-[(3-metilfenil)metil]piperazin 6
Sentezi: Cl CH-Br + H -CH 2 - Meklizin FETİYAZİLER Perfenazin gibi özellikle piperazin ile sübstitüe olmuş fenotiyazin türevleri antiemetik etkilidir. Antiemetik etkilerini, postrema bölgesindeki dopamin reseptörlerini bloke ederek gösterirler.aslında fenotiyazin türevleri nöroleptik ve antihistaminik etkili maddelerdir. Taşıt tutmalarını önleyemezler. Ekzojen toksinlerin yaptığı emeziste, antineoplastik ilaçlarla tedavi sırasında, gebelik kusmalarında uzun süreli tedavi tavsiye edilmez. Trietilperazin S S-C 2 H 5 CH 2 -CH 2 -CH 2 - - Preparatı: TRECA 2-Etilmerkapto-10-[3-(4-metilpiperazin-il)propil]fenotiyazin Perfenazin S Cl CH 2 -CH 2 -CH 2 - -CH 2 -CH 2 -H 2-Kloro-10-[3-[1-(2-hidroksietil)piperazin-4-il]propil]fenotiyazin 7
Sentezleri: Cl + H 2 R Cu 160 C H R CH CH 250 C S, 2 S - C 2 H R 160 C H R Cl-(CH 2 ) 3 - -R 1 S ah 2 R (CH 2 ) 3 -R 1 BEZAMİT VE BEZİMİDAZL TÜREVLERİ Benzamid ve benzimidazolon türevleri fenotiyazin grubu antiemetikler gibi postrema bölgesindeki dopaminerjik reseptörleri başta D2 alt tipi olmak üzere inhibe ederek etki gösterirler. Fenotiyazinlerden farklı olarak antipsikotik veya trankilizan etki göstermezler. Bu grup antiemetikler hareket hastalığında yeteri kadar etkili değildir. Midedeki hareket değişikliklerinde kullanılırlar. Yüksek dozlarda nöroleptik etki gösterirler. Trimetobenzamit CH-CH 2 - CH 2 CH 2 ( ) 2 -[4-(2-Dimetilaminoetoksi)benzil]-3,4,5-trimetoksibenzamit Preparatları: AMETİK, ATİ-VMİT, EMEDUR, VMİTİ 8
Sentezi: H (CH 2 ) 2 ( ) 2 (CH 2 ) 2 ( ) 2 ClCH 2 CH 2 ( ) 2 H 3 /H 2 a Raney i CH CH CH 2 H 2 CCl CH-CH 2 - CH 2 CH 2 ( ) 2 Bromoprit Br C-H-(CH 2 ) 2 -(C 2 H 5 ) 2 H 2 Me Metoklopramit -[(2-Dietilamino)etil]-2-metoksi-4-amino-5-bromobenzamit Cl C-H-(CH 2 ) 2 -(C 2 H 5 ) 2 H 2 Me -[(2-Dietilamino)etil]-2-metoksi-4-amino-5-klorobenzamit Dopamin D2-reseptör ve 5-HT3-reseptör antagonisti özellikleri ile antiemetik,5-ht4-reseptör agonisti olarak da prokinetik etki yapar. Preparatları : METKLAMİDE, METPAMİD, PRİMPERA 9
Sentezi: CH H H / HCl C H ( C) 2 C H H 2 H 2 HC C C ( ) 2 S 4 Me Cl 2 / H Me Cl HC HC H 2 -CH 2 CH 2 -(C 2 H 5 ) 2 Metoklopramid Domperidon Al[-CH( ) 2 ] 3 H -(CH 2 ) 3 - H Cl 5-kloro-1-{1-[3-(2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-1-il)propil]-4-piperidinil}-1,3-dihidro- 2H-benzimidazol-2-on Müstahzarı: MTİLİUM 5-HİDRKSİTRİPTAMİ (SERTİ) ATAGİSTLERİ Sitostatiklerle tedavi veya radyasyon kaynaklı kusmalarda çok kullanışlı ve etkilidir. Bu grubun üretilen ilk ilacı ndansetron dur. ndansetron CH 2 H 3 C 1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on Preparatları: ZFER, ZFRA 10
ndansetron kanser kemoterapisi ve radyasyon tedavisine bağlı mide bulantısı ve kusmayı önlemek için kullanılır.santral ve periferik aktivite gösterir. Daha çok karaciğerde metabolize olur ve metabolitler idrarla atılır. Diyare ve baş ağrısı belirgin yan etkilerindendir. Sentezi: Burada Fischer indol sentezi söz konusudur. + HH 2 H- H 2 S 4 ZnCl 2 fenilhidrazin H HCH H CH 2 H 3 C 11
ASİDİKLER (MİDE ASİDİİ ARTRC İLAÇLAR) Midede proteinlerin parçalanabilmesi için mevcut pepsinojenin mide suyundaki HCl ile aktive olması gerekmektedir. ormalde 1-1.5 arası olması gereken mide ph sı ndaki yükselme proteinlerin parçalanmadan kalmasına neden olur. Bu durumda besinlerle alınan bakterilerin yok edilerek midenin otonomik dezenfeksiyonu da gerçekleşememektedir. Her ne kadar mide asit sekresyonu alkol, kafein, kavrulmuş kahve ve turşu gibi mayalanmış ürünler tarafından artırılsa da bazı durumlarda yeterli oranda asit salgısına erişmek mümkün değildir. Akut durumlarda ya doğrudan histamin enjeksiyonu ya da sentetik gastrin analoğu olan pentagastrin verilmesi gerekmektedir. Kronik vakalarda ise şu bileşikler mide asidini artırıcı ilaçlar olarak kullanılırlar: HCl (seyreltik) (CH3)3 + -CH2-C - HCl BETA HCl (Karboksimetil)trimetilamonyum - C-CH ( + H3)-CH2-CH2-CH HCl GLUTAMİK ASİT HCl 2-aminopentandioik asid 12
ÜLSER TEDAVİSİDE KULLALA İLAÇLAR Mide suyu, sindirim enzimleri, mukus ve B12 vitamininin absorbsiyonu için gerekli olan intrinsik faktörü de içeren, 0.5-1.5 ph da hidroklorik asitin izotonik bir çözeltisidir. HCl, yiyecek proteinlerinin enzimatik yıkılmasını kolaylaştırmak için denatürasyonu sağlar. Asit aynı zamanda uygun mide enzimlerini de aktif hale geçirir ve aktif olmayan pepsinojenleri aktif pepsinlere dönüştürür. Ayrıca yiyeceklerle alınan bakteriler de hidroklorik asit tarafından öldürülür. Sekresyon kanallarının zarı içindeki H + ve Cl - iyonlarının lümene taşınması aktif transport mekanizmasına göre olmaktadır. Protonların paryetal hücreden mide suyuna aktif taşınması için gerekli enerji, ATP tarafından sağlanır. Bu taşıma proton-potasyum/atp az (H + / K + - ATP az) tarafından katalizlenir. Karbonik anhidraz enzimi tarafından su ve karbondioksitin birleşmesiyle parietal hücrelerde olan H +, aktif transport ile lümene atılırken karşılığında lümenden K + alınır. Protonlarla potasyum iyonları aynı oranda yer değiştirirler.bu olaya proton pompası denir. Cl - iyonları parietal hücreye intestinal sıvıdan alınır ve karşılığında HC3 - iyonu intestinal sıvıya verilir. Klorür iyonları da parietal hücreden aktif transportla lümene atılır. Asetilkolin, histamin ve gastrin gibi nöromediyatörler HCl sekresyonunu artırırlar. Asetil kolin muskarinik reseptörler, histamin H2 reseptörleri ve gastrin, gastrin reseptörleri ile etkileşirler. Peptik Ülser: Ülser, duodenum ve peptik ülser olmak üzere iki tip ülseri kapsar. HCl ve pepsin ile temas eden yerlerde muskularis oluşması ve mukozaya kadar ilerlemiş olması özellikleridir. Mide ve duodenum ülseri her ne kadar peptik ülser diye aynı isimle anılıyor olsa da gerçekte bu iki tip ülser patojenez,klinik seyir ve tedaviye cevap verme bakımından birbirlerinden farklıdır. Her ikisi de spontan olarak gelişir ve tedavi edildikten sonra da sık sık nüksedebilir. Peptik ülser için genel önlemler; sigarayı bırakma, antiasit kullanma ve antisekretuar ilaç tedavisidir. İlaç kesildikten sonra tekrarlayabilir. Duodenum ülseri ve mide ülserinin çoğunun nedeni Helicobacter pylori olduğu bilinmektedir. Bu bakterinin eradikasyonunda asit inhibisyonu ile birlikte uygulanan antibiyotik tedavisi önerilmektedir. Eradikasyon ülserin uzun süreli iyileşmesi ile sonuçlanır ve çok nadir olarak yinelenir. Proton pompası inhibitörü ve makrolit antibiyotik ve amoksisilin veya metronidazolle birlikte üçlü kullanıldığında hastaların % 90 da başarılı olunmuştur. 13
Üçlü tedavide çeşitli kombinasyonlar kullanılır. Amoksisilin,metronidazol ve omeprazol Klaritromisin,metronidazol ve omeprazol Amoksisilin, klaritromisin ve omeprazol Lansoprazol, klaritromisin ve metronidazol Peptik ülser tedavisinde kullanılan ilaçlar 1. Asid salgılanmasını azaltan ilaçlar 2. Antiasit ilaçlar 3. Koruyucu tabaka oluşturan ilaçlar ASİD SALGLAMAS AZALTA İLAÇLAR Bu grup ilaçlar, H2- histamin antagonistleri(simetidin,ranitidin ve benzerleri), kolinerjik M1- muskarinik antagonistler (pirenzepin) ve paryetal hücre membranındaki proton pompasını inhibe (omeprazol) ederler. H2- reseptör blokörleri asid salgısını parasempatolitik ilaçlara göre daha fazla azaltırlar. Mide mukozasındaki histamin ve gastrin salgılayan hücrelerin muskarinik reseptörleri bloke ederek etki gösteren pirenzepin son yıllarda kullanılan bir parasempatolitik ilaçtır. Histamin H2- reseptör blokörleri Bu grup ilaçlar günümüzde peptik ülser tedavisinde en çok tercih edilen ve en fazla kullanılan ilaç grubudur. Histaminin H2- reseptörlerini, histamin ile yarışmaya girerek bloke ederler yani H2-reseptörleri üzerinde histaminin kompetitif antagonistleridirler. Kimyasal yapıları histamine benzer ve imidazol grubuna bağlı uzun bir yan zincir içerirler. 1972 yılında ilk bulunan Brumamit ve daha sonra bulunan Metiamit, yan zincirlerinde tiyoüre içerirler. H H S H H H S H S Brumamit Metiamit 14
Bu ilaçların yan etkileri nedeni ile günümüzde kullanımları yoktur. Daha sonra sentez edilen ve ilaç olarak kullanılan ilk H2 reseptör blokörü simetidindir ve tiyoüre grubu yerine siyanoguanidin yapısı taşımaktadır. Bu tip ilaçların kimyasal yapıları histamine benzer. İmidazol yapısına bağlı uzun bir yan zincirden oluşurlar. Yapı-aktivite ilişkilerini üç grupta inceleyebiliriz; 1) Aromatik halka: Ana yapı imidazoldür. Beşinci konuma metil grubunun girmesi ile aktivite artar. İmidazol halkasının yerine onun izosterleri olan heteroaromatik halkalar da aynı etkiyi gösterirler. 2) Ara zincir: Ara zincir CH2, ve S olabilir. Aromatik yapı ile bazik amidin yapısı arasındaki dört atomlu uzaklık aktivite için gereklidir. 3) Bazik karekterli yan zincir: Bu grup guanil, tiyoüre ve sübstitüent taşıyan türevleri olabilir. Maksimum aktivite için pka 0.9-0.4 arasında olmalıdır. Bunu sağlayacak siyano, nitro, sülfamoil gibi elektron akseptörü gruplar sübstitüent olarak tercih edilir. Simetidin -C CH 2 -S-CH 2 CH 2 -H-C-H- H -Siyano- -metil- -[2-[[[(5-metil-1H-imidazol-4-il)metil]tiyo]etil]guanidin Preparatları: SİMETİ, TAGAMET, ULKAMET Sentezi: C H 3 H HCH H 3 C CH 2 H HS-CH 2 CH 2 -H 2 / HCl H 0-5 C H 3 C CH 2 -S-CH 2 CH 2 -H 2 -S-C-H- H 120 C -C H CH 2 -S-CH 2 CH 2 -H-C-H- -C 15
Ranitidin CH- 2 ( ) 2 -CH CH 2 2 -S-CH 2 CH 2 -H-C-H- -[2-[[[5-[(Dimetilamino)metil]furan-2-il]metil]tiyo]etil]- -metil-2-nitro-1,1-etendiamin Preparatları: RAİTAB, RAİDİF, ZADİD, ZADAC, SATAL, RAİT, RZ, ULCURA, MİDERA, RAİMAX Sentezi: ( ) 2 -CH 2 CH 2 H HS-CH 2 CH 2 -H 2 / HCl 0-5 C ( ) 2 -CH 2 CH 2 -S-CH 2 CH 2 -H 2 CH- 2 -S-C-H- 120 C CH- 2 ( ) 2 -CH CH 2 2 -S-CH 2 CH 2 -H-C-H- izatidin CH- 2 CH 2 -S-CH 2 CH 2 -H--C--H- ( ) 2 -CH 2 S -[2-[[[2-[(Dimetilamino)metil]tiyazol-4-il]metil]tiyo]etil]- -metil-2-nitro-1,1-etendiamin Preparatları: AXİD 16
Sentezi: H 3 C H 3 C CH 2 C H 2 S + ClH 2 C C CH 2 H (H 3 C) 2 -CH 2 S CH 2 H HS-CH 2 CH 2 H 2 / HCl CH 2 SCH 2 CH 2 H 2 CH- 2 H 3 C-S-C-H- 0-5 C 120 C (H 3 C) 2 -CH 2 S CH- 2 CH 2 -S-CH 2 CH 2 H-C-H- (H 3 C) 2 -CH 2 S Famotidin CH 2 -S-CH 2 CH 2 -C H 2 -S 2 H 2 (H 2 ) 2 C= S 1-Amino-3-[[[2-[diaminometilen]amino]tiyazol-4-il]metil]tiyo]propiliden]imino sülfamid Preparatları: FAMGAST, FAMSER, FAMTEP, FAMDİ, GASTERL Proton pompasını inhibe eden ilaçlar Sitoplazma membranlarında ve hücre dışında oluşan H iyon konsantrasyonuna bağlı olarak transportunu sağlayan proton pompası, H + ve K + /ATP az enzimini bloke ederek etki gösterirler. H + ve K + /ATP az enzimi H iyonu sekresyonunda önemli rol oynayan bir enzimdir. meprazol H S-CH 2 Me H 3 C 5-Metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metil]sülfinil-1H-benzimidazol 17
Preparatları : DEMEPRAZL, ERBLİ, LSEC, MEPRAZİD, MEPRL, PRSEK, GASTRMAX Mide asit salgısını çok güçlü bloke eden benzimidazol türevi yeni bir ilaçtır. En fazla görülen yan etkileri diyare, bulantı ve baş ağrısıdır. Sentezi: H 2 H 2 + C 2 H 5 S C SK H SK CS 2 +C 2 H 5 K Cl-CH 2 H 3 C Me H S-CH 2 H 3 C Me C 6 H 5 CH Me H 3 C S-CH 2 H Lansoprazol LASR, LASPRL, GASTR, HELCL, ZPRL, DEGASTRL H S CH 2 F H 3 C CH 2 C F F 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifloroetoksi)-2-piridil]metil]sülfinil-1H-benzimidazol 18
Pantoprazol PAT, PATPAS, PATHEC H F CH F S CH 2 H 3 C 5-(diflorometoksi)-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridil)metil]sülfinil]-1H-benzimidazol Rabeprazol PARİET H S CH 2 H 3 C CH 2 CH 2 CH 2 2-[[3-metil-4-(3-metoksipropoksi)-2-piridil]metil]sülfinil-1H-benzimidazol Esomeprazol EXUM H 3 C - S CH 2 H 3 C 2. Mg +2 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sülfinil]-1H-benzimidazol magnezyum Antimuskarinik İlaçlar (Antikolinerjik Bileşikler) Midenin parietal hücrelerinde bulunan muskarinik M3- reseptörlerini ve gastrin hücreleri gibi asid salgısının kolinerjik stimulasyonunu sağlayan hücrelerin M1-reseptörlerini bloke ederek kolinerjik tonusu azaltmaları sonucu asit ve pepsin salgısını azaltırlar. Asid salgısının hacmini düşürürler;fakat asid konsantrasyonunu değiştirmezler. Midenin boşalma süresini uzatırlar. 19
Pirenzepin H C-CH 2-5,11-Dihidro-11-[(4-metil-1-piperazinil)asetil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Preparatı: ULZEPİ Selektif etkili parasempatolitik bir ilaçtır. Muskarinik reseptörlerin sadece M1 alt tipini selektif olarak bloke ederek gastroselektif etki gösterir. Sentezi: H H H + ClCCH 2 Cl H - H CCH 2 Cl -HCl C-CH 2 - Antigastrin etkili ilaçlar Mide asit sekresyonunun önlenmesinin bir diğer yolu asit sekresyon stimülatörü otakoit enzim gastrininin inhibisyonudur. Proglumid gastrini antagonize ederek mide asit sekresyonunu inhibe etmektedir. Bu bileşiğin bir özelliği de mide mukoza oluşumunu artırmasıdır. 20
Proglumid H 7 C 3 H 7 C 3 H-C-C 6 H 5 C-CH-CH 2 -CH 2 -CH 4-(Benzoilamino)-5-(dipropilamino)-5-oksopentanoik asit veya DL-4-benzamido-,-dipropilglutaramid Preparatı: LİMİD Sentezi: C-Cl + H 2 -CH-CH C-H-CH-CH CH 2 -CH 2 -CH CH 2 CH 2 CH ( C) 2 C-H H(C 3 H 7 ) 2 Proglumid Gastrointestinal Hormonlar Sayısız pankreas ve gastrointestinal hormonlardan pek azı (insulin, glukagon, sekretin ve somatostatin gibi) tedaviye sokulmuştur. Ülser tedavisinde bunlardan sekretin ve somatostatin son yıllarda klinikte yer almıştır. Somatostatin-14 Somatostatin-14 ve sentetik analogu oktreotit özel durumlarda peptik ülser tedavisinde kullanılan,hipofizden salgılanan büyüme hormonunun salınmasını inhibe eden 14 aminoasitten oluşan bir peptittir. Doğal olarak salgılanan somatostatin,siklik yapıdadır ancak sentetik olarak lineer şekilde de sentez edilebilir. Pankreastan insülin ve glukagon salgılanmasını,pankreas salgılarını ve ayrıca mide mukozasından asid salgılanmasını azaltır. Somatostatin-14,gastrointestinal kanamaların durdurulmasında kullanılır. 21
Somatostatin-14 ün etkileri selektif değildir ve plazmada çok çabuk yıkıldığından sadece i.v. yöntemle uygulanabilir. ATİASİT İLAÇLAR Mide mukozasının salgıladığı hidroklorik asidi nötralize ederek mide suyunun asitliğini azaltan ve oral alınan lokal etkili ilaçlardır.bu grup ilaçlara gastrik antiasitler de denir. Mide mukozasındaki parietal hücrelerden salgılanan HCl, mide suyunun ph sını mide boşken bire indirir. Mide suyunun ph sının ilaçlarla 2 ye yükseltilmesi H + iyonu konsantrasyonunun azalmasını yani pepsinin aktif durumda tutulmasını sağlar. Antiasit ilaçlar, HCl ile reaksiyona giren bazik karakterli bileşiklerdir. Genellikle aluminyum, magnezyum ve kalsiyum gibi bazik metal tuzları veya hidroksitlerdir. Vücutta belirgin metabolik alkaloza neden olup olmadıklarına göre, sistemik etkili olanlar ve sistemik etkili olmayanlar diye ikiye ayrılır. Sistemik etkili olanlar, anyonik yapıları, sistemik etkili olmayanlar ise katyonik kısımları ile nötralizasyonu sağlarlar. Sistemik etkili olmayan antiasitler (Katyonik antiasitler) Bunlar alüminyum, kalsiyum ve magnezyum bileşikleridir ve midede asiti nötralize ettikten sonra suda çözünen klorür tuzu haline dönüşürler. Magnezyum oksit Mg Magnezyum hidroksit Mg(H)2 ALMA, ALUJEL FRTE, MUCAİE Magnezyum sülfat MgS4 Magnezyum trisilikat Mg28Si3 MİLKLAK Alüminyum fosfat AlP4 FSFALUJEL Alüminyum magnezyum silikat MgAl2(Si4)2 Alüminyum hidroksit Al(H)3 ALUJEL FRTE, BİSMA, DERİKL, DERİ-SEPTL, DERVAL, MUCAİE, MİLKLAKS, ETERİSTİ, SİMEC, SİLİCAİE Alüminyum magnezyum hidroksit(magaldrat) 22
Sistemik etkili antiasitler (anyonik antiasitler) Sodyum bikarbonat, ALKA-SELTZER, BİGASTRİ, BİSMA, SDYUM BİKARBAT, SEL DE GASTRİ Kalsiyum karbonat, BİGASTRİ, CALCİA, CALCİUM-D-REDX, REİE, ATABEK, MİLKLAKS Alüminyum magnezyum hidroksi karbonat(hidrotalsit), Dihidroksialüminyum sodium karbonat. ALMA, DAK, KMPESA, SESKASİD Metabolik alkaloz yaparlar. KRUYUCU TABAKA LUŞTURA İLAÇLAR Sükralfat Sukroz oktasulfatın aluminyum hidroksit kompleksidir. Ülserli bölge üzerinde protein ve fibrinojen tabakası ile kompleks yapıp yapışkan bir engel oluşturarak etki gösterir. Pepsin ve safra asitlerini adsorbe ederek pepsinin enzimatik etkinliğini azaltır. Duodenum ülseri tedavisinde kullanılır. En sık görülen yan etkisi konstipasyondur. Kolloidal bizmut bileşikleri Bizmut bileşikleri,peptik ülser tedavisinde çok eski yıllardan beri kullanılırlar. Kolloidal bizmut bileşikleri,peptik ülserin yüzeyindeki proteinli tabaka ile birleşerek bizmut proteinattan oluşan yapışkan koruyucu bir tabaka oluşturarak etki gösterirler. Bu bileşiklerin görülen yan etkileri,bizmut metalinin kısmen absorbe olması ve ensefalopati yapmasıdır. Misoprostol (CYTTEC) H 3 C H C H 7-[2-(4-hidroksi-4-metil-1-oktenil)-3-hidroksi-5-oksosiklopentil]heptanoik asid metil esteri DİJESTALAR Yiyeceklerin mide ve bağırsaklarda hazmedilmesini kolaylaştıran ilaçlardır. Hazım yetersizliklerinde kullanılırlar. Dijestanlar 4 grupta incelenirler: Mide dijestanları Koleretikler ve kolagoglar Dijestiv enzimler Karminatifler 23
Mide dijestanları Mide dijestanları,genellikle bitki ekstreleri olup daha çok Gentianaceae familyası bitkilerinde bulunurlar. Kolagog İlaçlar Safra kesesi ve safra yolu hastalık nedeni olarak safra taşı oluşumu (kolelitiasis), safra kesesinin iltihabi infeksiyonu, safra yolunun iltihabı sayılabilir. Bu rahatsızlıklar safra yolunda veya safra sıvısının bileşimindeki değişikliklerinin bir birikimi olarak ortaya çıkar. Safra salgısını stimüle eden bileşikler koleretikler, safra kesesini boşaltmaya yarayan ilaçlara da kolekinetikler denir. Bu grup ilaçlar şu sıra içinde incelenebilir: 1. Safra asitleri 2. Benzil alkol türevleri 3. Safra taşını eritebilen ilaçlar 4. Karaciğer bozuklukları ve tedavisinde kullanılan ilaçlar 5. Diğer bileşikler 1. Safra asitleri Kolik asit ve türevleridir. Koleretik etkilidirler.primer safra asitleri kolik asit ve kenodeoksilik asittir.kolik asit ve türevleri öküz ekstresinin saflaştırılması ile veya yarı sentetik yollarla elde edilirler. H CH H H Kolik asit 3α,7α,12α-trihidroksikolan-24-oik asid 24
R1 C-R 2 H H R1 R2 Kolik asit H H Kenodeoksikolik asit H H Taurokolik asit H HCH2CH2S3H Glikokolik asit H HCH2CH Safra asitleri, safrada ve bağırsak sıvısında taurin veya glisin ile konjuge edilmiş şekilde bulunurlar (taurokolik asit veya glikokolik asit). Primer safra asitleri karaciğer hücrelerinde kolesterolden sentez edilirler ve safra içinde duodenuma itrah edilirler. Kenodeoksikolik asit, taurokolik asit ve glikokolik asit maddelerinin hareket maddesi kolik asittir. Deoksikolik asit, sekonder safra asidi olarak bilinir. Karaciğerde değil kalın bağırsakta, bağırsak florasındaki bakteriler tarafından kolik asitin indirgenmesi sonucu oluşur. H CH H 3α,12α-dihidroksikolan-24-oik asit 25
Dehidrokolik asit ise en etkin koleretik bileşik olarak bilinir. Kolik asitin dehidrojenasyonu ile elde edilir. Bu ilaç oral olarak veya sodyum dehidrokolat tuzu halinde intravenöz yoldan verilir. CH 3,7,12-trioksokolan-24-oik asit Bağırsakta sekonder kolik asitlere redüktif olarak dönüşen bu bileşikler buradan tekrar enterohepatik dolaşım ile karaciğere geri dönerler. Burada safra olarak safra kesesinde birikirler. İnce bağırsakta lipaz aktivitesini sağlamaları yanında lipitler için emülgatör görevi görürler. İnce bağırsakta koleinik asit oluşumu ile yağ asitlerinin absorbsiyonuna yardımcı olurlar. Örneğin bir molekül palmitik asit sekiz molekül deoksikolik asit ile absorblanabilir kompleksi verir. Preparatları: Kolik asit : PAKRDİGEST FESTAL (Lipaz, amilaz, proteaz, kurutulmuş öküz safrası) MULTAZİM (Pankreatin, safra ekstresi): Pankreas bozuklukları, safra kesesi ve karaciğer bozuklukları, hazımsızlık, şişkinlikte kullanılır. FLAT (Pankreatin, hemiselüloz, öküz safra ekstresi) 2. Benzil alkol türevleri Sentetik koleretiklerden olan aralkil alkoller fenil propanol, fenipentol ve febuprol klinikte kullanılan bileşiklerdir. Fenilpropanol H 1-Fenilpropan-1-ol 26
Fenipentol H 1-fenil-pentan-1-ol Preparatı: CHLİPİ (Karaciğer yetersizliğinde, safra yolları bozukluklarında, safra kesesi ameliyatlarından sonra görülen şikayetlerde,karaciğer hastalıklarında kullanılır.) Sentezleri: H CH H + RMgX 3 + CH-R veya H + RCCl AlCl 3 C-R LiAlH 4 CH-R abh 4 R = -C2H5, -C4H9(n) Febuprol H 1-Fenoksi-3-bütoksi-2-propanol Sentezi: Febuprol,fenolün epiklorohidrin ile reaksiyonuyla oluşan ürünün butil bromür ile reaksiyonu sonucu elde edilir. 27
H + KH -CH 2 -CH CH 2 Cl-CH 2 -CH CH 2 H C 4 H 9 Br / KH C 4 H 9 3. Safra taşını eritebilen ilaçlar Safra kesesi ve safra kanallarındaki safra taşları çok sıklıkla görülen ve oldukça sıkıntı veren bir durumdur. Bu durumun kadınlarda erkeklere göre üç kat daha fazla görüldüğü saptanmıştır. Taşlar daha çok safra kesesinde oluşur. Ancak safra kanallarında da herhangi bir yere hareket edebilirler. iteliklerine göre kolesterol, pigment ve kalsiyum karbonat taşları olarak sınıflandırılabilirler. Çoğunlukla karışım halinde oldukları gözlemlenmiştir. Hiperkolesterolemi, safra kanalları iltihabı ve tıkanıklığı olan hastalar safra taşı oluşumuna eğilimlidirler. Safra taşlarını ilaçlarla çözme denemesi sadece kolesterol taşları için ümit vericidir. Bu amaçla kenodeoksilik asit ve ursodeoksilik asit kullanılır. Ursodeoksilik Asit CH H H 3α,7β-dihidroksikolan-24-oik asit Bu ilaçlarla tedavi edilen hastaların % 60 ında 6-24 ay içinde çözülmeler olur. Bu etki kolesterol biyosentez inhibisyonu ve muhtemelen safra kolesterol atılımının bir sonucudur. Tedaviden sonra taşların tekrar oluşma riski % 25 dir. Kenodeoksilik asit yan etki olarak özellikle diyare gibi gastrointestinal bozukluklara neden olur. Her iki bileşik de safra yolları tıkanıklığı ve iltihabında, ciddi böbrek ve karaciğer bozukluklarında, kolik ve gebelikte kontrendikedir. 28
4. Karaciğer bozuklukları ve tedavisi Karaciğer insan vücudu için son derece önemli bir organdır. Karbonhidrat depolanması, lipit metabolizması, protein sentezi, peptit hormon inaktivasyonu, üre ve safra yapımı gibi bir çok olaydan sorumludur. Karaciğer, ilaçların yapısal olarak değişmeleri açısından da çok önemli bir organdır. Sonuç metabolitlerden bazıları inaktif, bazıları aktif ve bazılarıda toksik olabilir. Pekçok ilaç oral olarak alındıktan sonra gastrointestinal sistemde absorblanır ve karaciğeri geçtikten sonra sistemik dolaşıma ulaşır. Bu nedenlerle karaciğer fonksiyonlarının birinin veya birkaçının bozulması ağır rahatsızlıklara neden olur. Karaciğerde görülen hastalıklar ; Akut viral hepatit Kronik aktif hepatit Karaciğer yağlanması Karaciğer yetmezliği ve sirozu olarak sıralanabilir. Bütün bu karaciğer bozuklukları için günümüzde pek çok farmasötik preparat olmasına rağmen karaciğer hastalıklarının tedavisinde başarılı olan ilaçlar hala sınırlıdır. Araştırmalar ne yüksek doz vitaminlerin ne de metiyonin ve kolin gibi lipotropik ajanların karaciğer hastalıklarında çok fazla terapötik etkilerinin olmadığını göstermiştir. Karaciğer rahatsızlıklarının tedavisinde öncelikle diyet ve yatak istirahati ve bununla birlikte ilaç desteği gereklidir. İlaç tedavisinde lipotropik bileşikler ve karaciğer koruyucuları önem taşır. 29
Lipotropik bileşikler : Karaciğerde lipid parçalanmasını artırır ve karaciğerin dejeneratif yağlanmasını inhibe ederler. Metiyonin AMMX, CLİMEL, CLİİMİX, FREAMİE, VAMİ H 3 C S CH 2 CH 2 CH CH H 2 2-amino-4-(metiltiyo)butirik asid Lesitin LECH, XEPA, EW LFE R R C CH 2 CH CH 2 P CH 2 CH 2 + ( ) 3 R:Yağ asitleri Fosfatidil kolin İnozitol PEDASURE, DALY E, VM-PRME H H H H H H Hekzahidroksisiklohekzan Kolin klorür PEDASURE, ESURE, SMLİTE H CH 2 CH 2 + ( ) 3. Cl - 2-hidroksi-,,-trimetiletan amonyum klorür 30
Karaciğer koruyucu bileşikler: Karaciğer fonksiyonlarını düzelten, düzenleyen ve karaciğer hasarının yaygınlaşmasını inhibe eden bileşiklerdir. Timonakik S HC H Stiolon 4-tiyazolidinkarboksilik asid S HC razamit 3-asetamido-2-oksotiyolan H H H 2 CH H. CH 2 1,2,3,6-tetrahidro-2,6-diokso-4-pirimidinkarboksilik asid. 5-amino-1H-imidazol-4- karboksamit (1:1) 5. Kolagog özellikli diğer bileşikler: Himekromon CATABİLİ H 7-hidroksi-4-metilkumarin 31
Dijestiv enzimler Bu amaçla kullanılan enzimlerin bazıları amilaz, selülaz, pankrelipaz (CTAZYM, DİGESS, EZİPA) ve çok yaygın olarak kullanılan pankreatin (FESTAL, FLAT, PAKREFLAT, PAKTE TESTİL) dir. Karminatifler Hazımsızlık, hava yutma(aerofaji) ve cerrahi operasyon sonrası oluşan gaz problemlerinin giderilmesinde kullanılan bileşiklerdir. Bu bileşiklerin çoğu doğal bileşikler olup; oleum cinnamomi, oleum citri, oleum menthae, oleum lavandulae, oleum anisi, oleum carvi gibi uçucu bitkisel yağlardır.ayrıca aktif kömür de bu amaçla kullanılmaktadır. Yaygın olarak kullanılan tek sentetik bileşik Simetikondur. Simetikon METSİL, ATİFLAT, METESPAZMYL, ASİDPA (H 3 C) 3 Si Si Si( ) 3 n LAKSATİF VE PURGATİF İLAÇLAR Laksatifler, feçesin yumuşamasını sağlayan ve böylece defekasyon sırasında atılmasını kolaylaştıran ilaçlardır. Purgatifler ise feçesin sulu halde kalmasını sağlayan ve istem dışı olarak hızlı bir şekilde atılmasına neden olan ilaçlardır. Purgatifler, müshil veya ishal yapan ilaçlar olarak da bilinirler. Purgatif etki, laksatif etkinin şiddetlenmiş şeklidir. Belirtilen bu özellikler nedeniyle söz konusu ilaçları laksatifler ve purgatifler şeklinde iki grupta toplamak mümkündür. Bu ilaçlar ağız yolundan verilirler ve etkilerini ince bağırsak ve özellikle kalın bağırsakta gösterirler. Çok az sayıda da olsa bazı laksatif ve purgatif ilaçlar supozituvar ve enema şeklinde rektuma uygulanırlar. Laksatif ve purgatif ilaçlar etki mekanizmalarına ve etki şiddetlerine göre 6 grupta toplanabilirler. Yumuşatıcı laksatifler Kitle oluşturan laksatifler zmotik laksatif ve purgatifler Stimülan laksatif ve purgatifler Antrakinon türevi glikozitler Diğer stimülan ilaçlar 32
1. Yumuşatıcı laksatifler: Bu gruptaki ilaçlar, kaydırıcılar ve nemlendiriciler olmak üzere 2 alt grupta toplanabilirler. Kaydırıcılar sıvı vazelin, gliserin, zeytin yağı, pamuk yağı ve benzerleri gibi bitkisel yağlar olup diyare yapmaksızın feçesi yumuşatırlar. emlendiriciler ise anyonik deterjan niteliğindeki ilaçlardır. Yüzey gerilimini düşürerek bağırsak suyu ile yağların feçes kitlesi içine kolayca nüfuz etmesini sağlarlar ve feçesin yumuşak kalmasını sağlarlar. Bu grupta dioktil sodyum sülfosüksinat(dokuzat sodyum) ve dioktil kalsiyum sülfosüksinat(dokuzat kalsiyum)sayılabilir. Dokuzat kalsiyum CLAX, DSLAX C 2 H 5 CH 2 CCH 2 CHCH 2 CH 2 CH 2 CHCCH 2 CHCH 2 CH 2 CH 2 S 3 - C 2 H 5 2 Ca +2 2. Kitle oluşturan laksatifler Mide bağırsak kanalında sindirilmeyen ve absorbe olmayan bitkisel kaynaklı heterojen polisakkaritlerdir. Fizikokimyasal bakımdan hidrofilik kolloidlerdir, su ile temasa geldiklerinde su tutarak şişerler ve hacimleri artar. ral alındıklarında bu durum gastrointestinal kanal içinde meydana gelir, böylece feçesin yumuşak kalmasını sağlarlar. Eczacılıkta bu tür maddelere müsilaj adı verilir. Metilselüloz, sodyum karboksimetil selüloz, Psyllium tohumları ve saflaştırılmış kolloit, agar, kepek bu grup maddelerdendir. 3. zmotik laksatif ve purgatifler Mide bağırsak kanalından absorbe edilmeyen veya düşük oranda absorbe edilen tuzlar veya organik maddelerdir. Bağırsakta absorbe edilmeden kalan ilaç beraberinde su tutarak feçesin sulu kalmasına neden olur ve bağırsak çeperinin gerilmesi sonucu motiliteyi artırır. zmotik etkili ilaçlar en etkili purgatiflerdir. MgS4. 7 H2, a2s4. 10 H2, sodyum fosfat, magnezyum sitrat[ Mg3(C6H57)2], sorbitol ve laktuloz bu grup bileşiklerdendir. 33
4. Stimülan laksatif ve purgatifler Bağırsak mukozası üzerinde tahriş edici etkileri vardır. Temas ettikleri bölgelerde duyusal sinir uçlarını, düz kas tabakaları arasında yer alan parasempatik ganglion hücrelerini ve düz kasları stimüle etmek suretiyle bağırsak motilitesini hızlandırır ve itici kasları güçlendirirler. Bisakodil BEKUİS, BİSAKL, SEKLAKS CH C C Sentezi: 2-(4,4 -diasetoksidifenilmetil)piridin ks. CH C 6H 5 -H H 2 S 4 CH ( C) 2 H Bisakodil H Fenolftalein ALİ, LAKSAFEL, MUSİLAKS H H Sodyum pikosülfat 3,3-Bis(4-hidroksifenil)-1-(3H)-izobenzofuranon 2-(4,4 -disülfoksidifenilmetil)piridin disodyum tuzu 34
Hint yağı RİCİLAKS, RİCİPA Pürgatif etkiden risinoleik asid sorumludur ve bu asid total yağın %80 dir. H (CH 2 ) 5 CH-CH 2 -CH=CH(CH 2 ) 7 CH 12-hidroksi-9-oktadesenoik asit Sisaprit DİSPEPTİD, SİSARİD, SİSAPRİD H 3 C F CH 2 CH 2 CH 2 H C H 2 4-amino-5-kloro--[1-[3-(4-florofenoksi)propil]-3-metoksi-4-piperidinil]-2-metoksibenzamit Cl Sisaprit bağırsak çeperinde asetilkolin salgılanmasını artırarak stimülan etki gösterir. Bu özelliğinden dolayı mide spazmlarının ve ülser dışı dispepsilerin tedavisinde de kullanılır. Sentezi: CCl Cl H H 2 Cl-(CH 2 ) 3 -Br Cl-(CH 2 ) 3 H 2 H 2 H 3 C F H Cl-(CH 2 ) 3 H C H 2 Sisaptit Cl 35
5. Antrakinon türevi glikozitler H H R 1 R 2 İsimlendirme R1 R2 Emodin 1,3,8-trihidroksi-6-metil-9,10-antrasendion -H -CH3 Aloeemodin 1,8-dihidroksi-3-(hidroksimetil)-9,10-antrasendion -CH2H -H Rein 1,8-dihidroksi-9,10-antrasendion-3-karboksilik asid -CH -H Krizofanol 1,8-dihidroksi-3-metil-9,10-antrasendion -CH3 -H Sennozit A ve Sennozit B BEKUİS, SEEKT, PURSEİD,AGİLAX Cassia senna yapraklarından elde edilen saf glikozitlerdir.pürgatif-laksatif etkisi en güçlü stimülan ilaçtır ve ağızdan alındıktan 8-10 saat sonra etkisi ortaya çıkar. C 6 H 11 6 H R 1 R 2 Sennozit A ve B : R 1 : CH, R 2 : CH Sennozit C ve D : R 1 : CH, R 2 : CH 2 H C 6 H 11 6 H 36
6. Diğer stimülan ilaçlar Laktuloz DUPHALAC, SMLAK, LAEVLAC H CH 2 H H H CH 2 H H CH 2 H 4--β-D-Galaktopranozil-D-fruktoz Laksatif ve pürgatif etkilerinin mekanizması aydınlatılamayan sentetik bir disakkarittir. Laktitol MPRTAL H CH 2 H H H CH 2 H CH CH CH H H H CH CH 2 H 4--β-D-Galaktopranozil-D-glusitol Laktuloz gibi gastrointestinal kanaldan emilmeyen bir semisentetik disakkarittir. 37
ATİDİYAREİK İLAÇLAR Diyare, feçesin belirgin şekilde sıvılaşması ve defekasyon sıklığının artması ile karakterize bir olaydır. Akut veya kronik olabilir. Akut diyare,yeteri kadar şiddetli olduğu takdirde,karın ağrısına,su ve tuz kaybına neden olur;sonuçta dehidratasyon,hipokalemi ve metabolik asidoz ortaya çıkar. Kronik diyare,zamanla su ve tuz kaybına neden olabileceği gibi avitaminozlara ve demir eksikliğine de yol açabilir. Diyare oluşturan etkenler çok çeşitlidir. Bağırsak florasının yabancı patojen organizmalar veya toksik maddeler,enfeksiyon hastalıkları,mide,pankreas,safra kesesi fonksiyon bozuklukları veya psişik rahatsızlıklar gibi nedenlerle değişmesi olarak düşünülebilir. Bu nedenlere bağlı olarak bağırsakta oluşan hipermotilite ile sekresyon ve absorpsiyon dengesi bozularak aşırı sıvılı feçes çıkması veya sık defekasyon isteği şeklinde ortaya çıkar. Devamlı ve aşırı diyare önce su ve elektrolit kaybı ile başlar,dolaşım kollapsına kadar gidebilir. Antidiyareik ilaçlar spesifik ve nonspesifik olmak üzere 2 grup altında incelenmektedir. Spesifik antidiyareik ilaçlar: Patojen mikroorganizmaların neden olduğu diyare vakalarında, besinlerin içinde bulunan zehirler, ilaçlar ve kimyasal maddeler, sindirim enzimlerinin azalması, safra asit miktarının artması gibi nedenlerle oluşan diyarelerde kullanılan ilaçlardır. onspesifik antidiyareik ilaçlar: Bu ilaçlar, diyarenin semptomlarını azaltmak veya ortadan kaldırmak için kullanılırlar. Bu gruptaki ilaçlar etki mekanizmalarına göre 3 alt grupta incelenirler. -piatlar ve diğer opioitler -Parasempatolitik (antikolinerjik) ilaçlar -Adsorban ve kitle oluşturan ilaçlar -piatlar ve diğer opioitler: Kodein H 3 C H 4,5-epoksi-6-hidroksi-3-metoksi--metil-7-morfinen 38
Kodein veya metilmorfin analjezik,antitussif ve antidiyareik özellikleri olan bir opioiddir. Difenoksilat LMTİL Difenoksilat meperidin türevi antidiyareik bir ilaçtır. Atropin ile birlikte tablet ya da solüsyon şeklindeki müstahzarlar halinde kullanılır. C C CH 2 CH 2 CC 2 H 5 1-(3-siyano-3,3-difenilpropil)-4-fenil-4-piperidinkarboksilik asid etil esteri Sentezi: H CC 2 H 5 C C C H + Br-CH 2 CH 2 -Br C CH 2 CH 2 -Br K 2 C 3 Difenoksilat Loperamit LPERMİD, DİADEF Difenoksilat gibi meperidin türevi bir antidiyareik ilaçtır. pioit ilaçlarda geçerli olan spesifik antidiyareik etki yanında,nonspesifik etki de gösterir. Spesifik etkisi,bağırsak epitel hücrelerinde elektrolit ve su salgılanmasını inhibe etmesidir. onspesifik etkisi ise,bağırsak epitelinde kalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyumun etkinliğini azaltır. C C ( ) 2 CH 2 CH 2 H 4-[4-(4-klorofenil)-4-hidroksi-1-piperidinil]-,-dimetil-2,2-difenilbutiramit Cl 39
Sentezi: Cl MgX H + CH CH 2 2 Cl H Pd / H 2 H Cl C 6 H 5 H C C 6 H 5 CC 2 H 5 ah H 5 C 6 H 5 C 6 HBr C 6 H 5 CH C CH 2 CH 2 -Br C 6 H 5 SCl 2 H H C 6 H 5 CCl C CH 2 CH 2 -Br C 6 H 5 C-( ) 2 ( ) 2 H C6 H 5 C CH 2 CH 2 -Br C 6 H 5 a 2 C 3 / K Cl Loperamit Lidamidin H C H C H H -(2,6-dimetilfenil)- -[imino(metilamino)metil]üre -Parasempatolitik (antikolinerjik) ilaçlar: Atropin ve benzeri ilaçlar bağırsaklarda peristaltik hareketleri azaltarak zayıf antidiyareik etki fakat güçlü antispazmotik etki yaparlar. -Adsorban ve kitle oluşturan ilaçlar: Kaolin ve aktive edilmiş attapulgit gibi hidrate aluminyum silikat bileşikleri,toz,tablet ve süspansiyon şeklinde antidiyareik olarak kullanılır. Pektin, aluminyum silikat bileşikleri ile birlikte kullanılır. Pektin,kolon bakterilerinin yaptığı amonyak sentezini azaltarak feçes içinde azot kaybını artırır. 40
Bu grup bileşiklerin adsorban olmaları nedeniyle,bağırsak mukozasını irrite eden toksin ve diğer kimyasal etkenleri bağlamaları ve feçesin kıvamını koyulaştırmaları sonucu etki gösterirler. Bizmut bileşikleri,bizmut subgallat,subnitrat, subkarbonat ve subsalisilat tuzları da tablet ve süspansiyon şeklinde adsorban etkili antidiyareik olarak kullanılır. Metil selüloz ve benzeri kitle oluşturan laksatif ilaçlar, diyare olgularında bağırsak lümenindeki suyu tutmak ve kitle oluşturmak suretiyle feçesin vizkositesini artırır ve defekasyon sıklığını azaltırlar. 41
TAKİTLER takoit bileşikler; organizmadaki fonksiyonları düzenleyici endojen maddeler olarak tanımlanabilir. Yalnız bu tanım hormonlar için de kullanıldığı için otakoit bileşik tanımı; yara ve enflamasyonlarda rol oynayan endojen meddeler olarak sınırlandırılmıştır. takoitler gerçek hormonlardan farklı olarak etkilerini, dolaşımla vücudun değişik bölgelerine taşınmaksızın sentezlendikleri yerde gösterirler. Farmasötik kimya kitaplarında genellikle otakoitler ayrı bir bölüm halinde ele alınmak yerine, ilgili tedavi grupları ve ilaçları ile birlikte incelenirler. takoitlerin çoğunun birbirinden farklı etkileri bulunmaktadır. Bunun sonucu olarak bir otakoitin değişik farmakolojik gruplarda incelenmesi gerekmektedir. Her konuda bileşiklerin sadece o konu ile ilgili yönü ele alındığı için, konular arasında iyi bir bağlantı kurulmaksızın tam bir kimyasal, farmakolojik, fizyolojik yada patolojik profil ortaya koymak mümkün değildir. Bu nedenle bu notlarda otakoitler ayrı bir bölüm halinde toplanmış ve aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır: A. takoit endojen aminler 1. Histamin 2. 5-Hidroksitriptamin(serotonin) B. Kininler Bradikinin ve kallidin C. Lipidlerden türeyen otakoitler 1. Eikozanoitler 2. Platelet aktive edici faktör 42
A. takoit endojen aminler 1. Histamin ve ilgili bileşikler Histamin(2-(4-imidazolil)etilamin),hemen hemen bütün dokularda değişik miktarlarda bulunan bir bileşiktir.genellikle plazma ve vücut sıvılarındaki konsantrasyonu düşüktür;ancak serebrospinal sıvıda önemli miktarda bulunur.deri, bronşiyal mukoza ve intestinal mukoza gibi mast hücreleri bakımından zengin dokularda konsantrasyonu yüksektir. 3 4 CH 2 CH 2 H 2 2 1 H 5 2-(4-imidazolil)etilamin Histaminin biyosentezi: Histaminin organizmadaki biyosentezi, histidinin L-histidin dekarboksilaz enzimi ile dekarboksile olması sonucu gerçekleşir. Bu sentez histamin içeren her hücrede yapılabilir. CH 2 CH H 2 CH L-histidin dekarboksilaz CH 2 CH 2 H 2 H H Histamin sentezi: CH 2 CH 2 CH H 3 / CH 2 CH 2 C H 2 abr (Hofmann reaksiyonu) H H CH 2 CH 2 C H 2 CH 2 CH 2 H 2 + C 2 H 2-(4-imidazolil)etil izosiyanat H Histamin 43
Etkileri: Histaminin fazla çeşitlilik göstermeyen fakat çok önemli fizyolojik etkileri vardır. Başlıca etkilerinden birisi hipersensitivite ve hemen görülür tür(immediate) allerjik reaksiyonlardır. Bu etkiler, antijenlerin mast hücreleri ve bazofiller yüzeyinde bulunan ge (immünglobulin E) molekülleri ile reaksiyonu sonucu, bu hücrelerden histamin salgılanmasıyla ortaya çıkar. Histamin kısa süre içerisinde önemli fizyolojik bozukluklara neden olur. Bazı dokulardaki düz kaslarda kasılma görülür. Vazodilatasyon, hipersensitivite(hassasiyet) ve allerjik cevap(ödem, kızarıklık, ürtiker) meydana gelir. Histaminin ikinci önemli etkisi mide salgısını (asit ve pepsin) artırmasıdır. Histamin merkezi sinir sisteminde mediyatör rol oynadığı bilinmektedir. Histamin içeren nöronlar, vücut sıcaklığının düzenlenmesi, antidiüretik hormon salgılanması, kan basıncının kontrolü, ağrının algılanması vb. işlevlerde rol oynarlar. Histamin, etkisini H1, H2 ve H3 reseptörlerin uyarılması suretiyle gösterir. Bu reseptörler membran reseptörleridir. Hipersensitivite ve allerjik cevaplar H1 reseptörleri ile ilgilidir. H2 reseptörlerin stimülasyonu, pulmoner kanallarda dilatasyona, kalp atış hızı ve kasılmasında artışa, özellikle gastrointestinal kanalda salgı sekresyonunda artışa, H1 ve H2 nin birlikte stimülasyonu ise arterial ve koroner damarlarda vazodilatasyona neden olur. Midede asit salgılanması H2 reseptörleri aracılığı ile olur. Kullanılışı: Histaminin tedavide kullanımı fazla önemli değildir. Histamin fosfat diagnostik amaçla, allerjik cilt testlerinde pozitif kontrol örneği olarak ve ayrıca astımda bronşiyal hiperaktivite oluşturmak için kullanılır. Histaminik Bileşikler: Betazol CH 2 CH 2 H 2 H 3-(2-aminoetil)pirazol Mide asit salgısını kontrol amaçlı olarak histamin yerine kullanılır. 44
Sentezi: CH 2 CH H 2 + H 2 H 2 H H 3 H 2 / Raney-i Betazol 4-piron hidrazin 3-pirazolilasetaldehid hidrazon 2. 5-Hidroksitriptamin (Serotonin) ve ilgili bileşikler 5-Hidroksitriptamin (Serotonin) H 5 4 3 CH 2 CH 2 H 2 1 2 H 2-(5-hidroksi-3-indolil)etilamin Gastrointestinal sistemde enterokromafin hücrelerinde, plateletlerde ve az miktarda merkezi sinir sisteminde beyinin bazı bölgelerinde bulunur. Gastrointestinal sistemde ve merkezi sinir sisteminde etki yerinde sentezlenir. 5-hidroksitriptamin plateletlerde sentez edilmez;fakat dolaşımdaki 5-HT plateletler tarafından aktif transportla alınır ve sekretuvar granüllerde depo edilir. Biyosentezi: CH 2 CH CH H 2 Triptofan 5-hidroksilaz H 3-(3-indolil)-2-aminopropiyonik asid (Triptofan) H CH 2 CH CH H 2 H 3-(5-hidroksi-3-indolil)-2-aminopropiyonik asid aromatik L-amino asid dekarboksilaz 5-hidroksitriptamin (5-HT) 45
Beyin hücrelerine aşırı miktarda triptofan taşınması sonucu,merkezi sinir sistemindeki biyosentezinde bozukluk sonucu oluşan ve halusinojenik bir bileşik olan dimetiltriptamin, şizofreninin nedeni olarak düşünülmektedir. Etkileri: 5-Hidroksitriptamin,MSS de triptaminerjik nöronlarda nörotransmiter olarak görev yapar. Gastrointestinal, kardiyovasküler ve respiratör sistemde sinir ve düz kasları hem stimüle hem de inhibe eder. Dolaşımda serbest halde bulunmaz,plateletlerden salgılanır. Gastrointestinal sistemde motiliteyi düzenler. Damar yaralanmalarında plateletlerden salgılanması artarak platelet agregasyonun ve pıhtı oluşumunu stimüle eder. Aynı şekilde vasküler endotel hücrelerinin tahrip olması durumunda da damar çeperindeki düz kaslara etki ederek kasılma yapar ve kanamanın durmasına yardımcı olur. 5-Hidroksitriptamin (Serotonin) yerine kullanılan bileşikler ksitriptan H CH 2 CH CH H 2 H 2-amino-3-(5-hidroksi-3-indolil)propanoik asid (5-hidroksitriptofan) Hafif depresyonlarda oral yoldan kullanılır. Ayrıca migren, uyku bozuklukları, ağrı sendromları ve tamamlayıcı ilaç olarak epilepsi ve parkinson hastalığında kullanılır. Urapidil H 3 C H CH 2 CH 2 CH 2 H 3 C 6-[3-[4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil]propil]amino-1,3-dimetil-2,4-pirimidindion Antihipertansif olarak kullanılır. 46
5-Hidroksitriptamin (Serotonin) Antagonistleri Siproheptadin (PRAKTE, SİPRAKTİ) 1 5 4 3 2 4-(5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)-1-metilpiperidin Antiallerjik olarak kullanılmakla birlikte migren ve vasküler baş ağrılarında da kullanılır. Sentezi: CH C 6 H 5 benzalftalit P / H CH feniletilbenzoik asid Polifosforik asid dibenzosikloheptenon H 3 C MgCl H -H 2 Siproheptadin dibenzosikloheptenon Pizotifen (SADMİGRA) S 1 2 3 4 4-(9,10-dihidro-4H-benzo[4,5]siklohepta[1,2-b]tiyen-4-iliden)-1-metilpiperidin Migren tedavisinde kullanılır. 47
ndansetron (ZFRA) 4 3 CH 2 9 1 2 H 3 C 1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on ndansetron selektif 5-HT3 reseptör antagonistidir. Kuvvetli antiemetik etkiye sahiptir. B. Kininler Bradikinin, kallidin ve ilgili bileşikler: Doku tahribi, allerjik reaksiyonlar, viral enfeksiyonlar ve enflamasyonlara bağlı olarak uyarılan proteolitik reaksiyonlar, plazmada kallidin ve bradikinin oluşumuna neden olurlar. Peptid yapısındaki bu bileşikler, ağrı, vazodilatasyon, vasküler permeabilite artışı ve prostaglandinlerin sentezine, dolayısı ile de sekonder reaksiyonlara neden olurlar. Kallidin ve bradikinin, lokal enflamasyonlarda, pankreatitlere bağlı şoklarda, bazı migrenlerde, kalıtımsal angioödemde, gut hastalığında, viral rinitlerde ve daha birçok patolojik olguda rol oynarlar. Değişik ve çok kuvvetli farmakolojik etkileri olan bileşiklerdir. Kalp verimini artırırlar, periferik vazodilatasyon yaparak kan basıncını düşürürler. Vasküler permeabilite artışına ve bunun sonucu olarak da ödeme neden olurlar. Renal fonksiyonları etkilerler, intestinal ve diğer bazı dokularda hem gevşeme hem de kasılma yaparlar.doku tahribine bağlı olarak ağrı oluştururlar, ağrı hissinin iletilmesinde aracılık yaparlar. Kinin antagonistleri: Kallidin ve bradikininin etkilerini önlemek amacı ile spesifik reseptör inhibitörleri üzerine çalışılmaktadır. Bu gruptan tedavide kullanılan tek bileşik Aprotinindir. Aprotinin TRASYLL 58 amino asid içeren bir polipeptiddir. Kanamanın önlenmesi amacıyla kullanılır. C. Lipidlerden türeyen otokoitler 1. Eikozanoitler: Eikozanoitler, enflamasyon ve trombozların oluşmasından sorumlu endojen maddelerdir. 20 karbonlu bir ana yapı içerirler. 48
Yapısal farklılıklarına göre 4 alt gruba ayrılırlar: Prostaglandinler Prostasiklin Tromboksanlar Lökotrienler Endojen eikozanoitlerin kaynağı, hücre membran fosfolipidlerinin hidrolizi sonucu serbest hale geçen araşidonik asid vb. doymamış yağ asidleridir. CH Araşidonik asid Prostaglandinler: Bütün dokularda bulunan prostaglandinler, 1,2-disübstitüe siklopentan yapısında bir bileşik olan prostanoik asidin türevleridir. CH Prastanoik asid 7-(2-oktilsiklopentil)heptanoik asid 49
Prostaglandin E1 (PGE1) (ALPRSTADİL, PRSTİE VR) CH H H 7-[2-(3-hidroksi-1-oktenil)-3-hidroksi-5-oksosiklopentil]heptanoik asid Prostaglandin E2 (PGE2) (PRSTİ E2, CERVİDİL, CERVİPRST) CH H H 7-[2-(3-hidroksi-1-oktenil)-3-hidroksi-5-oksosiklopentil]-5-heptenoik asid Kullanılışları: Tedavide PGE1 vasküler fonksiyon bozuklukları ve yeni doğmuş çocuklarda görülen konjenital kalp yetmezliğinde, ayrıca erkeklerde impotenste kullanılır. PGE2 abortif olarak, ayrıca doğumda atonik kanama ve çoklu hamilelikte uterus atonisini önlemek için kullanılır. Misoprostol (CYTTEC) H 3 C H C H 7-[2-(4-hidroksi-4-metil-1-oktenil)-3-hidroksi-5-oksosiklopentil]heptanoik asid metil esteri Ülser tedavisinde ve gebeliğin sonlandırılmasında kullanılır. 50
ATİALLERJİK İLAÇLAR Allerji, önceden duyarlı olmuş kişilerde yabancı kimyasal maddelere veya fiziksel şartlara karşı oluşan reaksiyon olarak tanımlanabilir. Allerjik reaksiyonlar antijen-antikor birleşmesi sonucu salgılanan kimyasal mediyatörlerin, özel reseptörlerle etkileşmesi sonucu ortaya çıkar. Bu kimyasal mediyatörlerin en önemlisi histamindir. Bradikininler, serotonin, asetilkolin, heparin ve lökotrienler de allerjik reaksiyonlarda sorumlu diğer önemli kimyasal mediyatörlerdir. Allerjiyi engelleyen veya tedavi eden ilaçların etkilerini histamini antagonize ederek göstermelerinin bulunması üzerine bu bileşiklere antihistaminikler, histaminik reseptörlerin tanımlanması ve H1 reseptörlerini antagonize ettiklerinin saptanmasından sonra ise histamin H1 reseptör antagonistleri veya kısaca H1 antagonistleri denmiştir. Günümüzde allerji tedavisinde yaygın olarak kullanılan histamin H1 reseptör antagonistlerinin yanı sıra, özellikle profilaktik amaçla yeni geliştirilen histamin salıverilmesini inhibe eden ilaçlarda kullanılmaktadır. Histamin H1 reseptör antagonistleri etkilerini, histaminin etki yöresiyle etkileşmesini engelleyerek gösterirler. Geri dönüşümlü olan bu antagonizma kompetitiftir. Histamin H1 reseptör antagonistleri histaminle yapısal benzerlik gösterir. Histamindeki imidazol halkası yerine genellikle aril grupları taşırlar. Yapılarında bulunan ara zincir, histaminin yan zincirine benzer. Antihistaminik ilaçların sınıflandırılması 1.Diarilalkilamin yapısındaki bileşikler a) Etilendiamin türevleri b) Aminoalkil eterler c) Aminoalkanlar d) Aminoalkenler 2.Bazik siklik aminler a) Piperidin türevleri b) Piperazin türevleri 3.Trisiklik alkilaminler 4.Diğer antihistaminik bileşikler 51
1.Diarilalkilamin yapısındaki bileşikler Diarilalkilamin yapısındaki bileşiklerde molekülün reseptörle etkileşme bakımından iki önemli kısmı, lipofilik aril grupları ve bazik terminal amin grubudur. Bu iki kısım, bağlayıcı bir grup ve alifatik bir ara zincir aracılığı ile bağlanmıştır. Bağlayıcı grup Ar 1 R X (CH 2 )n Ar 2 R' Ara zincir Lipofilik aril grubu Bazik terminal amin grubu Yapı-Etki ilişkileri: 1. H1 reseptör afinitesi için lipofilik diaril grubunun bulunması gereklidir. 2. Lipofilik kısımda aromatik gruplardan biri fenil, sübstitüe fenil veya heteroaril, diğeri ise fenil, benzil yada heteroaril metildir. 3. Aktivite, hidrofobik parametrelerden çok, sterik parametrelere bağlıdır. 4. Bağlayıcı grup,, C- veya C olabilir. 5. Ara zincirde n=2,3 olmalıdır. 6. Ara zincirde dallanma aktivitenin azalmasına neden olur. 7. Bazik terminal amin kısmı genellikle dimetil yapısındadır. Fakat bu kısım heterosiklik bir halkanın parçası da olabilir. 8. Reseptöre bağlanma bakımından bazik terminal amin kısmının pka değerinin 8,5-10 arasında olması gerekir. 52
a.) Etilendiamin türevleri: Ar 1 CH 2 CH 2 Ar 2 Bileşik İsimlendirme Ar1 Ar2 Tripelamin,-Dimetil- -benzil-'-(2- piridil)etilendiamin CH 2 Mepiramin PEDİTUS,-Dimetil- -(4-metoksibenzil)-'- (2-piridil)etilendiamin H 3 C CH 2 STİLEX Kloropiramin,-Dimetil- -(4-klorobenzil)-'-(2- piridil)etilendiamin Cl CH 2 Metafenilen,-Dimetil- -(2-tiyofenilmetil)-'- feniletilendiamin S CH 2 Metapirilen,-Dimetil- -(2-tiyofenilmetil)-'- (2-piridil)etilendiamin S CH 2 Tenildiamin,-Dimetil- -(3-tiyofenilmetil)-'- (2-piridil)etilendiamin S CH 2 Metafurilen,-Dimetil- -(2-furilmetil)-'-(2- piridil)etilendiamin CH 2 Zolamin,-Dimetil- -(4-metoksibenzil)-'- (5-tiyazolil)etilendiamin S H 3 C CH 2 Tonzilamin,-Dimetil- -(4-metoksibenzil)-'- (2-pirimidil)etilendiamin H 3 C CH 2 53
Genel sentez yöntemi: Ar 1 H + Cl CH 2 CH 2 Ar 2 ah 2 Ar 1 CH 2 CH 2 Ar 2 Ar 1 H CH2 CH 2 + Ar 2 X ah 2 Antazolin (ALERGFTAL) H b.)aminoalkil eterler 2-(-benzilanilinometil)-2-imidazolin R 1 Ar 1 C CH 2 CH 2 R 2 Ar 2 Bileşik İsimlendirme Ar1 Ar2 R1 R2 Difenhidramin HYDRYLL 2-(difenilmetoksi)-,dimetiletilamin -H -() 2 Karbinoksamin RHPRT RHTUSSAL 2-[(4-klorofenil)-2-piridilmetoksi]-,-dimetiletilamin Cl -H -() 2 Klorfenoksamin SİSTRAL 2-[1-fenil-1-(4-klorofenil)etoksi]-,-dimetiletilamin Cl - -() 2 Doksilamin VCKS UİSM 2-[1-fenil-1-(2-piridil)etoksi]-,dimetiletilamin - -() 2 Klemastin TAVEGYL 2-[2-[1-fenil-1-(4- klorofenil)etoksi]etil]-1- metilprolidin Cl - 54
Genel Sentez yöntemleri: Yöntem 1. Ar 2 R Ar 1 C Br + H CH 2 CH 2 CH R 3 Ar 1 C CH 2 CH 2 Ar 2 Yöntem 2. Ar 1 C Ar 2 + MgBr Ar 1 C H + Cl CH 2 CH 2 Ar 2 Sonuç Bileşikleri Ar 1 C + Ar 2 MgBr Feniltoloksamin (BEZLEKS) CH 2 CH 2 CH 2,-dimetil-2-(2-benzilfenoksi)etilamin 55
c.) Aminoalkan türevleri CH CH 2 CH 2 Ar Feniramin AVİL ATİBEKSİ İsimlendirme 3-fenil-3-(2-piridil)-,-dimetilpropilamin Ar Bromfeniramin ATAL BRMPHE DEHST Klorfeniramin A-FERİ TYLL HT KATARİ 3-(4-bromofenil)-3-(2-piridil)-,-dimetilpropilamin 3-(4-klorofenil)-3-(2-piridil)-,-dimetilpropilamin Br Cl Genel sentez yöntemleri: Yöntem 1. ah 2 Cl CH 2 CH 2 ( ) 2 R CH 2 Cl + R CH 2 Sonuç ah 2 Yöntem 2. R Fenilasetonitril CH 2 C + C ah 2 R CH Cl Cl CH 2 CH 2 ( ) 2 ah 2 R C C CH 2 CH 2 H 2 S 4 R CH CH 2 CH 2 56
d.) Aminoalken türevleri Ar 1 C CH CH 2 Ar 2 İsimlendirme Ar1 Ar2 Pirrobutamin 1-(p-klorofenil)-2-fenil-4- (1-pirolidinil)-2-buten Cl CH 2 Triprolidin 2-[3-(1-pirolidinil)-1-(ptolil)propenil]piridin H 3 C Akrivastin DUACT SEMPREX 3-[6-[1-(p-tolil)-3- (1-pirolidinil)-1-propenil]-2- piridinil]-2-propenoik asid HC-CH=CH H 3 C Genel sentez yöntemi: Ar 1 C + HCH + H Ar 1 C CH 2 CH 2 Ar 2 MgCl Ar 1 H C CH 2 CH 2 Ar 2 HCl -H 2 Ar 1 C CH CH 2 Ar 2 2.Bazik siklik aminler a.)piperidin türevleri Terfenadin (SAFE) H C H CH 2 CH 2 CH 2 CH C 1-(4-tert-butilfenil)-4-[4-(hidroksidifenilmetil)-1-piperidil]butan-1-ol 57
BrCH 2 CH 2 Astemizol Sentezi: H C H H + Cl CH 2 CH 2 CH 2 CH C KHC 3 / H Terfenadin Astemizol (ALMZL, HSMAAL) H CH 2 CH 2 CH 2 Sentezi F 1-[2-(4-metoksifenil)etil]-4-[-[1-(4-florobenzil)benzimidazol-2-il]amino]piperidin H 2 H 2 + =C=S H C H H 2 F CH 2 Br CC 2 H 5 CC 2 H 5 H C H H Baz H Baz Hidroliz CH 2 CH 2 CC 2 H 5 F F CC 2 H 5 H CH 2 F H 58
Tenaldin S CH 2 1-metil-4-[-fenil--(2-tiyofenilmetil)amino]piperidin Sentezi: H 2 + H 2 / Raney-i H S CH 2 Cl S CH 2 ah 2 Mebhidrolin (İCİDAL) CH 2 5-benzil-1,3,4,5-tetrahidro-2-metil-2H-pirido[4,3-b]indol Sentezi: H 2 + HCl / C 2 H 5 H CH 2 CH 2 '-fenil-'-benzilhidrazin 59
Feksofenadin (FEXFE, TELFAST) H C H CH 2 CH 2 CH 2 CH C CH 2-[4-[1-hidroksi-4-[4-(hidroksidifenilmetil)-1-piperidil]butil]fenil]-2-metilpropanoik asid b.)piperazin türevleri Ar CH R İsimlendirme Ar R Siklizin 1-difenilmetil-4-metilpiperazin CH3 Klorsiklizin 1-[(4-klorofenil)fenilmetil]-4- metilpiperazin Cl CH3 Meklizin PSTADXİE 1-[(4-klorofenil)fenilmetil]-4-(3- metilbenzil)piperazin Cl H 3 C CH 2 Buklizin LGİFEE 1-[(4-klorofenil)fenilmetil]-4-(4- tert-butilbenzil)piperazin Cl H 3 C C CH 2 Sinnarazin SEFAL 1-difenilmetil-4-(3-fenil-2- propen-1-il)piperazin Hidroksizin ATARAX VALİDL VİSTARİL Setirizin ZYRTEC ALLERSET CETRY 1-[(4-klorofenil)fenilmetil]-4-[2- (2-hidroksietoksi)etil]piperazin 1-[(4-klorofenil)fenilmetil]-4-[2- (karboksimetoksi)etil]piperazin Cl H CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 Cl HC CH 2 CH 2 CH 2 60
Genel Sentezleri Ar CH Cl + Ar H R CH R 3.Trisiklik alkilaminler S Prometazin FARGA Trimeprazin REPELTİ R İsimlendirme 10-[2-(,-dimetilamino)-1-propil]fenotiyazin ( ) 2 CH CH 2 10-[2-(,-dimetilaminometil)-1- propil]fenotiyazin ( ) 2 Metdilazin DLSY TACRYL 10-[(1-metil-3-pirolidinil)metil]fenotiyazin R CH 2 CH CH 2 CH 2 Kalmiksen CALADRYL, KALMSA S 9-(1-metil-4-piperiliden)tiyoksanten Siproheptadin PRAKTE, SİPRAKTİ 1 5 4 3 2 4-(5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)-1-metilpiperidin 61
Loratadin ALARİ, CLART, LRİTİ, LRADİF, LRATİS CC 2 H 5 6,11-dihidro-11-(1-karbetoksi-4-piperidiniliden)-5H-benzo[5,6]siklohepta[1,2-b]piridin 7 6 5 4 2 8 3 Sentezi: 1 9 10 11 1 2 H 2 KC Cl Cl Asit PFA C HC BrMg CC 2 H 5 H HCl CC 2 H 5 CC 2 H 5 62
Ketotifen ZADİTE 7 6 8 5 9 4 10 S 1 2 3 4,9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)-10H-benzo[5,6]siklohepta[1,2-b]tiyofen-10-on 4.Diğer antihistaminik bileşikler Dimetinden FEİSTİL CH 2 CH 2 ( ) 2 CH 1-[1-(2-piridil)etil]-2-[2-(,-dimetilamino)etil]-3H-inden 63
HRMLAR Vücudun belli bölgelerinde sentezlenip, organizmanın belirli fonksiyonlarını başlatan yada düzenleyen kimyasal maddelere hormon denir. Hormonlar çoğunlukla sentezlendikleri yerlerden, dolaşım sistemi ile etki bölgelerine taşınarak, burada hedef hücreler üzerine etkirler; bu tip etkiye endokrin etki, böyle hormonlara endokrin hormonlar denir. Bazı hormonlar ise sentezlendikleri yerlerden uzağa taşınmaksızın, komşu hücreler üzerinde etki gösterirler, bu etki tarzına parakirin etki, bu tip hormonlara parakirin hormonlar yada doku hormonları veya lokal hormonlar denir. Endokrin sistemde, hormon sentez ve salgılanması, beyinde hipotalamus ve hipofiz ayrıca vücudun değişik bölgelerine dağılmış bulunan tiroid, paratiroid, timus, pankreas, adrenal ve gonatlar (testis ve yumurtalıklar) gibi periferik salgı bezlerinde yapılır. Hipofiz yada periferik salgı bezlerinden salgılanan hormonlar glandüler, hipotalamus, gastrointestinal sistem, plasenta v.b. salgı bezi niteliğinde olmayan dokulardan salgılanan hormonlar aglandüler hormon olarak nitelendirilirler. Doku hormonları da aglandüler hormondur. Hormonların Kimyasal Yapıları ve Sınıflandırılmaları Amin yapısındaki hormonlar Amino asid yapısındaki hormonlar Peptit hormonlar Steroid hormonlar PEPTİT HRMLAR Peptit yapısındaki hormonların çoğunluğu, basit peptit zinciri halindeki bileşiklerdir. Ancak bu zinciri oluşturan aminoasitlerdeki bazı gruplar üzerinden, şekerlerle glikozit yapmış, yani glikopeptit yapısında hormonlar da bulunmaktadır. Bu bileşikler, düzenleyici peptitler veya proteohormonlar şeklinde de isimlendirilirler. Amino asitlerin, amit-peptit bağı yaparak birleşmeleri sonucu oluşan bileşiklere peptit denir. İçerdikleri amino asid birimlerinin sayısına göre oligopeptit (10 amino asite kadar, dipeptit, tripeptit v.b.), polipeptit (100 amino aside kadar, dekapeptit, undekapeptid v.b.) ya da protein(100 amino asidden fazla) olarak nitelendirilirler. Doğal peptitler L-α-amino asid lerden oluşmuşlardır. Molekülün bir ucunda serbest amin grubu (terminal amin), diğer ucunda ise genellikle serbest karboksil grubu (terminal karboksil)bulunur. 64
1. amino asid 2. amino asid R H 2 CH CH CH CH... CH CH R R Terminal amin Peptit bağı Terminal Karboksil Peptitlerin genel yapısı -CH-C-CH-... Yapısı molekülün ana eksenini oluşturur. Amino asitlerin uzantıları bu eksen etrafında ardışık olarak karşıt yönlerde dizilmiştir. Peptitlerde molekülü oluşturan amino asitlerin belli bir sıra ile birleşerek oluşturdukları zincire, peptidin primer yapısı denir. Peptitlerin sekonder yapıları, peptit zincirinin konformasyonlarını kapsar. Peptit hormonlar sınıflandırılırken organizmada sentezlenip salgılandıkları yere göre sınıflandırılırlar. Bu sınıflandırmaya göre Hipotalamus hormonları Hipofiz hormonları Tiroid hormonu Paratiroid hormonu Pankreas hormonları Timus hormonları Gastrointestinal sistem hormonları Diğer peptit hormonlar şeklinde sınıflandırılabilir. 65
HİPFİZ HRMLAR Hipofiz, beynin iç kısmında, sfenoit kemik içinde sella turcica da yer alan bir salgı bezidir. Ön ve arka olmak üzere iki lobdan oluşur. Arka lobdan salgılanan hormonlarla kan basıncı düzenlenir, uterus kasılması ve antidiüretik etki sağlanır. Ön lob ise iskelet ve adale gelişmesi, büyüme, cinsel yaşam ve üreme, süt salgılanması, tiroid, pankreas ve adrenal korteks gibi salgı bezlerinin çalışmalarından sorumlu hormonlar salgılar. Dolaşıma hipofizden verilen oksitosin ve vazopressin hipofiz hormonu olarak incelenirler. ksitosin SYPTA, PSTUİTRİ anopeptit yapısında bir hormondur. Uterus düz kasını stimüle eder, uterus motilitesini artırır (oksitosik etki), doğumu başlatır ve uterus kasılmalarını kuvvetlendirerek doğumu kolaylaştırır. Memede kasılmalara neden olarak süt akışını kolaylaştırır. Hormon yapısında olmayan oksitosikler Ergonovin (Ergometrin) H C H H Doğumu başlatmak yada abortus sağlamak amacı ile kullanılmaz. Doğumun üçüncü döneminde plasentanın atılmasını kolaylaştırmak ve kanamayı azaltmak için, doğum sonrasında da postpartum kanamayı önlemek ve kanama ve enfeksiyon riskini azaltmak için kullanılır. 66
Metilergonovin (Metilergometrin) METHERGİ, METİLER, UTERJİ H C H H Doğumu başlatmak yada abortus sağlamak amacı ile kullanılmaz. Doğumun üçüncü döneminde plasentanın atılmasını kolaylaştırmak ve kanamayı azaltmak için, doğum sonrasında da postpartum kanamayı önlemek ve kanama ve enfeksiyon riskini azaltmak için kullanılır. ksitosik antagonistleri-tokolitik ilaçlar Uterus kasılmalarının şiddetini azaltan ve gebelikte uterusa gevşeme sağlayan bileşiklere tokolitik ilaçlar denir. Bunlar erken doğumu önlemek yada cerrahi müdahale gereken durumlarda, kendiliğinden doğumu geciktirmek amacı ile kullanılırlar. Terbutalin BRCAYL H H CH CH 2 H C H 1-(3,5-dihidroksifenil)-2-(t-butilamino)etanol Ritodrin PRE-PAR H CH H CH H CH 2 CH 2 H 1-(4-hidroksifenil)-2-[2-(4-hidroksifenil)etilamino]propanol 67
PAKREAS HRMLAR VE İLGİLİ BİLEŞİKLER İSÜLİ: İnsülin 50 amino asitten oluşan bir polipeptitdir. Hücre besleyici elemanların depolanma ve kullanımlarını kontrol eden hormondur. İnsülin salgılanmasındaki bozukluklar, kanda glikoz miktarının yükselmesine(hiperglisemi-diyabet) veya glikoz miktarının azalmasına (hipoglisemi) neden olur. Diyabet:Glukoz intoleransına bağlı olarak,hiperglisemi ile karakterize,bir takım karmaşık ve kronik metabolik bozuklukların rol aldığı bir durumdur. Tip 1 diyabet(insüline bağımlı) Tip 2 diyabet(insüline bağımlı olmayan) İnsülin,bütün Tip diyabetlerde,ayrıca bazı Tip diyabetlerde i.v.,i.m. ya da s.c.yoldan kullanılır. ral antidiyabetikler Sülfonilüre türevi oral antidiyabetikler Pankreas β hücrelerinden depo edilmiş insülin salınımını artırırlar;ancak β hücrelerinde insülin sentezini değiştirmezler. Bu artış hem bazal hem de stimüle edilmiş insülin salınımında olur. Bu ilaçlar sadece tip 2 diyabette kullanılır. Esas etki mekanizmaları ATP bağımlı K + kanallarını bloke edip depolarizasyon oluşumu ile hücre içine Ca +2 artırmalarıdır. Serum glukagon düzeyini düşürürler. Kronik uygulamada hedef hücrelerde insülin duyarlılığını da artırırlar. İnsülin salgılatarak etki ettikleri için normal kişilerde de glukoz düzeyini düşürürler. Dokularda laktat kullanımını artırırlar. Antilipolitik etkilidirler,kilo alımına neden olabilirler. Sülfonilürelerin yan etkileri Hipoglisemi Kilo artışı G bozukluklar Hematolojik bozukluklar 68
Klorpropamid DİABİASE Cl S 2 H-C-H-C 3 H 7 1-(p-klorobenzensülfonil)-3-propilüre En uzun etkilisidir. Alkol alanlarda disülfirama benzer etki yapar. Karbutamid H 2 S 2 H C H C 4 H 9 1-(p-aminobenzensülfonil)-3-bütilüre Tolbutamit AGLCEM, BUTAMİDE, DİABE H 3 C S 2 H C H C 4 H 9 Glibornurit GLUTRİL 1-(p-metilbenzensülfonil)-3-bütilüre H 3 C S 2 H C H H H 3 C H 3 C 1-(p-metilbenzensülfonil)-3-(2-hidroksi-3-bornil)üre Gliklazid DİAMİCR, BETARM, GLUMİCR H 3 C S 2 H C H 1-(p-tolilsülfonil)-3-(3-azabisiklo[3.3.0]okt-3-il)üre 69
Asetohekzamit DİMELİ, GAMADİABET C S 2 H C H 1-(p-asetilbenzensülfonil)-3-siklohekzilüre Glibenklamid GLİBE, DİYABE, DİARM CHCH 2 CH 2 S 2 H C H Cl 1-[4-[(2-metoksi-5-klorobenzoilamino)etil]benzensulfonil]-3-siklohekzilüre Glikidon GLUREM H 3 C CH 2 CH 2 S 2 H C H H 3 C 1-[p-[2-(3,4-dihidro-7-metoksi-4,4-dimetil-1,3-diokso-2-(1H)izokinolin)etil]benzensulfonil]- 3-siklohekzilüre Glipizit GLUCTRL CHCH 2 CH 2 S 2 H C H H 3 C 1-[p-[2-(5-metil-2-pirazinkarboksamido)etil]benzensulfonil]-3-siklohekzilüre Genel sentez yöntemleri R HS 2 Cl -H 2 R S 2 Cl H 3 R S 2 H 2 70
ClC R S 2 HC R'-H 2 R' H R S 2 H 2 Cl-C-Cl R S 2 -=C= R'-H 2 C= H S 2 R'-=C= R Biguanidin türevi antidiyabetikler Hiperglisemiyi azaltırlar,fakat hipoglisemi yapmazlar. En ciddi yan etkileri laktik asidoz yapmalardır. Metformin GLUCPHAGE, GLUKFE C H C H 2 H H 1,1-dimetilbiguanidin Enzim inhibitörü antidiyabetikler Diyabet tedavisinde kullanılan enzim inhibitörlerinin bir bölümü aldoz redüktaz enzimini, diğer bir bölümü ise glukozidaz enzimini inhibe ederek etkilerini gösterirler. Aldoz redüktaz inhibitörleri Epalrestat Tolrestat Sorbinil Glukozun sorbitole dönüşümünü engelleyerek diabetin uzun dönem komplikasyonları olan nefropati ve nöropatinin önlenmesini sağlarlar. 71
Tolrestat S C CH 2 CH H 3 C CF 3 -[[6-metoksi-5-(triflorometil)-1-naftalenil]tiyoksometil]--metilglisin α- Glukozidaz inhibitörleri α-glukozidaz enzimi intestinal duvarda bulunur ve disakkaritlerin monosakkaritlere dönüşmesini sağlayarak karbonhidratların absorpsiyonunu artırır. Akarboz GLUCBAY Akarboz esas olarak tip 2 diyabette kullanılır. α-glukozidazı inhibe ederek karbonhidratların absorpsiyonunu azaltır. Dolayısıyla postpradial kan glukozundaki artışı baskılar. Tek başına kullanıldığında hipoglisemi yapmaz. Ancak emilmeyen karbonhidratlar barsakta yoğun bakteri faaliyetine neden olarak gaz,gerginlik ve ozmotik ishale neden olabilir. 72
Miglitol (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroksietil)-2-(hidroksimetil)piperidin-3,4,5-triol Tiyazolidindionlar Troglitazon Rosiglitazon Pioglitazon Hedef hücrelerde hücre çekirdeğinde bulunan peroksizom proliferatör aktive reseptör- γ (PPAR-γ) reseptörüne bağlanarak insülin direncini azaltırlar ancak bu etkileri için vücutta insülin bulunması şarttır. 73
Tiyazolidindionların yan etkileri Baş ağrısı Üst solunum yolu enfeksiyonları Sinüzit Ödem *Karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir. Rosiglitazon RSEDA,AVADİA 5-((4-(2-(-metil--(2-piridinil)amino) etoksi)fenil)metil)- 2,4-tiyazolidindion Rosiglitazon, insüline karşı duyarlılığı artırarak antihiperglisemik etki gösteren tiyazolidindion sınıfından bir antidiyabetik ilaçtır. İlaçlarda, rosiglitazon maleat şeklinde kullanılır. Pioglitazon GLİFİX,ACTS 5-((4-(2-(5-etil-2-piridinil)etoksi)fenil)metil)-2,4-tiyazolidindion 74
Meglitinidler KATP kanal blokajı ile insülin salgılatırlar. Etkileri hızlı başlar, etki süreleri kısadır ve ana yemeklerden kısa bir süre önce alınırlar. Yemekten kısa bir süre önce alınırlar,öğün atlanırsa doz da alınmaz. Meglitinidlerin yan etkileri Kilo alma Hipoglisemi Bulantı,kusma,ishal,kabızlık.karın ağrısı Karaciğer enzimlerinde yükselme İlaç etkileşmeleri Ketokonazol,mikonazol ve eritromisin meglitinidlerin karaciğerde metabolizmasını inhibe eder. Karbamazepin,barbitüratlar ise meglitinidlerin karaciğerde metabolizmasını indükler. Repaglinid VADE,VRM 2-etoksi-4-(2-((3-metil-1-(2-(1-piperidinil)fenil)butil)amino)-2-oksoetil)benzoik asid ateglinid STARLİX 3-fenil-2-[(4-izopropilsiklohekzil)karbonilamino]propanoik asid 75
TİRİT HRMLAR VE İLGİLİ BİLEŞİKLER Amino asid yapısındaki tiroid hormonları, liyotironin (T3) ve L-tiroksin (T4) dir. Liyotironin (T3) BİTİR, TRMEL H CH 2 CH CH H 2 2-amino-3-[4-(4-hidroksi-3-iyodofenoksi)-3,5-diiyodofenil]propiyonik asid Tiroksin (T4) TEFR, LEVTİR H CH 2 CH CH H 2 2-amino-3-[4-(4-hidroksi-3,5-diiyodofenoksi)-3,5-diiyodofenil]propiyonik asid Genel sentez yöntemi: H 2 + H 3 C 2 H 2 H 2 H 2 + C- C H 2 CH H H 3+ C H 76
CH 2 CH H C C 6 H 5 H 3 C CH C 6 H 5 1- Cl 2- H / H 2 H CH 2 CH CH R H 2 Antitiroidal ilaçlar: Tiroid bezinde asinar hücrelerin hiperplazisi veya hipertrofisi sonucu ortaya çıkan hipertiroidizmde antitiroidal ilaçlarla tedavi ve radyoiyot tedavisi ya da tiroidektomi yapılır. Metiltiyourasil H S H H 3 C 6-metil-2-tiyokso-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-on Propiltiyourasil PRPYCİL H S H H 7 C 3 6-(n-propil)-2-tiyokso-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-on 77
Benziltiyourasil H S H Metimazol THYRMAZL 6-benzil-2-tiyokso-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-on SH 1-metil-2-merkaptoimidazol Karbimazol SCC 2 H 5 1-metil-2-etoksikarboniltiyoimidazol Tiyourasil grubu ilaçların genel sentezi: R C 2 H 5 + S H 2 H 2 R H S H Merkaptoimidazol yapısındaki bileşiklerin sentezi: H C H + H=C=S SH ClCC 2 H 5 Karbimazol Metimazol 78
STERİT HRMLAR Steroit hormonlar steran halka sistemi içeren bileşikler olup 2 grupta incelenirler: Cinsiyet hormonları ve ilgili bileşikler Adrenal korteks hormonları ve antagonistleri Genel yapı ve isimlendirme: Steroitlerde ana yapıyı, perhidrofenantren halka sistemi ile siklopentan halkasının birleşmesinden meydana gelen steran (gonan, siklopentanoperhidrofenantren) halka sistemi oluşturur. Yapıda bulunan 4 halka A, B, C, ve D olarak adlandırılır. Halka sistemi, A halkasının üst köşesinden başlamak sureti ile ve birleşme karbonlarınada numara verilerek yapılır. 2 3 1 A 4 10 5 11 9 B 6 12 13 C 17 D 16 14 15 8 7 STERA 18 17 19 18 17 19 21 18 20 17 Estran Androstan Pregnan 79
21 22 18 20 19 17 23 24 19 21 18 22 23 20 17 24 25 26 27 Kolan Kolestran 21 22 18 20 19 17 23 24 25 28 26 27 19 21 18 22 23 20 24 17 25 28 29 26 27 Ergostran Stigmastan KAD CİSİYET HRMLAR verlerde, menstruel siklusun ovülasyon öncesi döneminde (foliküler devre) estrojen hormonlar, siklusun ikinci döneminde (luteal devre) projestajen hormonlar sentezlenir. Estrojen hormonlar: İnsanlarda doğal olarak bulunan estrojen hormonlar estradiol, estron ve estriol dür. H H H H H H Estradiol Estron Estriol 80
Etki mekanizmaları: Estrojen hormonlar, olgunlaşma dönemi öncesinde cinsel organlar ve sekonder cinsel yapının gelişmesini düzenlerler. lgunlarda ise endometriumun döllenmiş yumurtayı kabul edecek hale gelmesini, cinsel organların normal fonksiyonlarının düzenli bir şekilde devamını ve cinsel içgüdülerin uyarılmasını sağlarlar. Kullanılışları: Estrojen hormonlar, kadınlarda hormon yetersizliği veya düzensiz salgılanmasından kaynaklanan hastalıkların tedavisinde, doğrudan doğruya veya androjenlerle birlikte menapoz dönemi sıkıntılarının giderilmesinde, androjenle birlikte doğum sonrası ağrılı meme şişmelerinde laktasyon bastırıcı olarak, projestajenlerle birlikte fonksiyonel rahim kanamaları, menstrüel bozukluklar ve habitüel abortusta, post-menapozal meme kanserinde, erkeklerde prostat kanserinde kullanılırlar. Yarı sentetik veya steroit yapıda olmayan estrojenlerden bazıları post-koital kontraseptif olarak, ayrıca oral kullanıma uygun bileşikler projestajenlerle birlikte oral kontraseptif olarak kullanılırlar. Estrojenik ilaçlar 1. Steroit yapıdaki estrojenler: Estradiol CLİMARA, ESTRFEM, VAGİFEM, ESTRADERM H H Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol Estradiol tedavide doğrudan kullanılabildiği gibi esterleri olarak da kullanılır. 81
Tedavide kullanılan bazı estradiol esterleri R 2 R 1 İsimlendirme R1 R2 Estradiol benzoat Dİ-PR Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol 3-benzoat C 6H 5-C- H Estradiol dipropiyonat AKRFLLİE Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β - diol 3,17-dipropiyonat -CH 2-C- -CH 2-C- Estradiol valerat CLİME, DİVİA, CYCL- PRGYVA Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β - diol 17-pentanoat H CH 2CH 2CH 2C- Estradiol sipiyonat ESTRFEM, D-EST Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol 17-(3-siklopentil)propiyonat H CH 2 CH 2 C- Estron SYERG H 3-hidroksiestra-1,3,5(10)-trien-17-on Estriol VESTİ, GYFLR, ESTRİL H H H Estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol 82
Tedavide kullanılan estradiol türevi bazı sentetik estrojenler Etinil estradiol DVA (ayrıca çok sayıdaki oral kontraseptif ilacın bileşiminde bulunur) H C C H H 17α-etinilestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol 2. Steroit yapıda olmayan estrojenler: Dietilstilbestrol TAMPVAGA, APSTİL H C C H 3,4-di(p-hidroksifenil)-3-hekzen trans-α,α -dietil-4,4 -stilbendiol Sentezi: H C 2 KC C CH H H 2 C CH 2 C 2 H 5 Br C CH C 2 H 5 MgBr C CH H KHS 4 -H 2 C C KH H C C H 83
Dienestrol H C C H 3,4-di(p-hidroksifenil)hekza-2,4-dien Estrojen antagonistleri: Tamoksifen TAMXİFE, CMX, LVADEX H 3 C H 3 C CH 2 CH 2 C C 1-[(p-dimetilaminoetoksi)fenil]-1,2-difenil-1-büten Kısırlık tedavisinde ve metastazlı meme kanserlerinin tedavisinde kullanılır. Klomifen GAPHEE, KLME CH 2 CH 2 C C Cl 1-[(p-dietilaminoetoksi)fenil]-1,2-difenil-2-kloroetilen Menstrüel siklüsa bağlı kısırlığın tedavisinde kullanılır. vülasyonu stimüle eder. 84
Sentezi: H (C 2 H 5 ) 2 CH 2 CH 2 Cl (C 2 H 5 ) 2 CH 2 CH 2 CH 2 MgBr (C 2 H 5 ) 2 CH 2 CH 2 H -H 2 (C 2 H 5 ) 2 CH 2 CH 2 CS CH 2 CH 2 C C Cl Projestajen Hormonlar İnsanlarda doğal olarak bulunan projestajen hormon projesterondur. Projesteron kadınlarda normal dönemlerde,menstrüel siklusun ikinci yarısında yumurtalıklarda, hamilelik döneminde plasentada, erkeklerde az miktarda testislerde ve ayrıca her iki cinste adrenal kortekste sentezlenir. Kullanılışı: Projestajen hormonlar,fonksiyonel rahim kanamalarında doğrudan doğruya, bu yeterli olmadığı durumlarda estrojenlerle birlikte veya androjenlerle birlikte verilir. Kısırlık tedavisinde ve estrojenlerle birlikte oral kontraseptif olarak kullanılır. Projestajen ilaçlar Projesteron PRGESTA, CYCLGEST, Dİ-PR Pregn-4-en-3,20-dion 85
Hidroksiprojesteron kaproat PRLUT CC 5 H 11 17α-hidroksipregn-4-en-3,20-dion hekzanoat Menstrüel bozuklukta ve uterus kanserinde kullanılır. Medroksiprojesteron asetat FARLUTAL, PRİMELLE, DEP-PRVERA C 17α-hidroksi-6α-metilpregn-4-en-3,20-dion asetat Habitüel abortus, menstrüel bozuklukta ve uterus kanserinde kullanılır. Megestrol asetat MEGACE C 17α-hidroksi-6-metilpregna-4,6-dien-3,20-dion asetat Meme ve endometrium kanserinde kullanılır. 86
oretisteron PRİMLUT- H C CH 17α-etinil-17β-hidroksiestr-4-en-3-on Menstrüel bozuklukta kullanılır. Etinodiol diasetat FEMULE C C CH C 17α-etinil-3β,17β-dihidroksiestr-4-en 3,17-diasetat ral kontraseptif olarak kullanılır. oretinodrel PRİMLUT- H C CH 17α-etinil-17β-hidroksiestr-5(10)-en-3-on ral kontraseptif olarak kullanılır. Linestrenol RGAMETRİL H C CH ral kontraseptif olarak kullanılır. 17α-etinil-17β-hidroksiestr-4-en 87
Didrogesteron DUPHAST ral kontraseptif olarak kullanılır. Pregna-4,6-dien-3,20-dion orgestrel CYCL-PRGYVA H C CH ral kontraseptif olarak kullanılır. 17α-etinil-13-etil-18,19-dinorandrost-4-en-17β-ol-3-on 88
ERKEK CİSİYET HRMLAR Erkeklerde vücut yapısı, cinsel gelişim ve cinsel yaşamı düzenleyen hormonal faaliyetler, hipotalamus, hipofiz ve gonatların birlikte çalışmaları ile gerçekleşir. Hipofizden salgılanan bazı hormonların etkisi ile testislerde erkek cinsiyet hormonu androjen hormon, testosteron sentezlenir. Testosteron gelişme çağında fiziksel ve cinsel gelişmeyi, yetişkinlikte de cinsel yaşamı düzenler. Testosteron ADR, ATMS, DEPTEST, PATESTE H 17β-hidroksiandrost-4-en-3-on Tedavide kullanılan bazı testosteron esterleri C R Testosteron propiyonat SUSTA ESTADR Testosteron dekanoat VİRİGE SUSTA Testosteron fenilpropiyonat SUSTA ESTADR İsimlendirme 17β-hidroksiandrost-4-en-3- on propiyonat 17β-hidroksiandrost-4-en-3- on dekanoat 17β-hidroksiandrost-4-en-3- on 3-fenilpropiyonat R CH3-CH2- CH3-(CH2)7-CH2- C6H5-CH2-CH2- Kullanılışları: Erkeklerde androjen hormon yetersizliğinden kaynaklanan hastalıklarda (hipogonadizm, impotens), kadınlarda çeşitli jinekolojik rahatsızlıklarda kullanılırlar. 89
Metiltestosteron AFR H 17β-hidroksi-17α-metilandrost-4-en-3-on Erkeklerde androjen hormon tedavisinde, kadınlarda laktasyonun baskılanmasında, meme kanserinde, menapoz, mestrüel bozukluklarda kullanılırlar. Mesterolon PRVİR H 17β-hidroksi-1α-metilandrost-3-on Androjen olarak hipogonadizm tedavisinde kullanılır. ksimetolon AAPL H H-CH 17β-hidroksi-2-hidroksimetilen-17α-metilandrost-3-on 90
androlon Esterleri C R İsimlendirme R androlon dekanoat 17β-hidroksiestr-4-en-3-on dekanoat CH3-(CH2)7-CH2- androlon fenilpropiyonat 17β-hidroksiestr-4-en-3-on 3- fenilpropiyonat C6H5-CH2-CH2- ksabolon sipiyonat STERAABL C CH 2 CH 2 Anabolik olarak kullanılır. H 4β,17β-dihidroksiestr-4-en-3-on 17-(3-siklopentil)propiyonat Androjen antagonistleri Androjen antagonistleri, testosteronun etkilerini azaltan bileşiklerdir.kadınlarda hiperandrojenizme bağlı akne, hirsutizm, virilizm v.b. gibi hastalıkların, erkeklerde prostat kanserinin tedavisinde ve aşırı libidonun bastırılmasında kullanılır. 91
Gestonoron kaproat DEPSTAT C C 5 H 11 17α-hidroksi-19-norpregn-4-en-3,20-dion hekzanoat Erkeklerde prostatik hipertrofi ve prostat kanserinde, kadınlarda endometrium ve meme kanserinde kullanılır. Siproteron asetat ADRCUR C Cl 17α-hidroksi-6-kloro-1α,2α-metilenpregna-4,6-dien-3,20-dion asetat Kadınlarda hirsutizmde kullanılır. Flutamit EULEX, FLUTAMİDA 2 F 3 C H C CH -[4-nitro-3-(triflorometil)fenil]-2-metilpropanamid Kadınlarda hirsutizmde kullanılır. Erkeklerde ilerlemiş prostat kanserinde kullanılır. 92
ADREKRTİKİTLER Böbrek üstü bezlerinin korteks kısmından sentezlenen hormonlardır. Genel olarak adrenokortikoitler, kortikosteroitler veya kısaca kortikoitler adı verilen bu bileşiklerden bazıları, adrenal korteksin fonksiyonel hormonlarından olmayıp diğer hormonların sentezlerinde prekürsör olarak rol oynarlar. Fonksiyonel adrenokortikoitler aldosteron, kortikosteron, dezoksikortikosteron, hidrokortizon ve kortizondur. Etki ve etki mekanizmaları: Adrenokortikoitler, elektrolit ve su dengesini, karbonhidrat, protein ve lipit metabolizmasını, kan, adale ve iskelet sistemini etkilerler. Kullanılışları: Adrenokortikoitler çok değişik amaçlarla kullanılırlar. Addison hastalığı, konjenital adrenal hiperplazi vb. adrenal yetersizliğinden kaynaklanan hastalıkların tedavisinde kullanılırlar. Kadınlarda kısırlık ve menstrual bozukluk tedavisinde olumlu sonuçlar verirler. Akut ve kronik bronşiyal astım, akut ilaç reaksiyonları, allerjik reaksiyonlarının tedavisi önemli kullanım alanlarındandır. Doğrudan doğruya veya diğer ilaçlarla birlikte bazı gastrointestinal hastalıklar, pulmoner hastalıklar, kan tablosu anormallikleri, nefrotik sendrom, akut lösemi ve lenfomada ayrıca çeşitli enfeksiyonlarda kullanılırlar. Topikal olarak dermatitler, ekzama, allerjik ilaç reaksiyonları gibi cilt hastalıklarında, yanma, akut optik nevrit ve çeşitli tipte konjüktivit gibi göz hastalıklarında iyi sonuç verirler. Romatoit artrit, ateşli eklem romatizması, bursit gibi enflamasyonlu bağ dokusu hastalıklarının tedavisinde kullanılırlar. Adrenokortikoit İlaçlar Aldosteron H H CH Addison hastalığında kullanılır. 11β,21-dihidroksi-3,20-dioksopregn-4-en-18-al 93
Hidrokortizon ACTCRT, BACTE, CRTZE, DERMCRT H H H Hidrokortizon Esterleri 11β,17α,21-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion H R H Hidrokortizon asetat HPKRT, CRTMYCE, KRTS Hidrokortizon hidrojen süksinat İsimlendirme 11β,17α,21-trihidroksipregn-4- en-3,20-dion 21-asetat 11β,17α,21-trihidroksipregn-4- en-3,20-dion 21-hemisüksinat R -CCH3 -CCH2CH2CH Kullanılışları: Addison hastalığı, sistemik antienflamatuar etki sağlamak amacıyla, allerjik cilt hastalıklarının tedavisinde oral veya topikal olarak kullanılırlar. Ayrıca adrenal yetmezliğe bağlı şok, akut allerjik şok v.b. acil durumlarda enjektabl olarak kullanılırlar. Kortizon ADRES, CRTAL, CRTİS, CRTE H H 17α,21-dihidroksipregn-4-en-3,11,20-trion Addison hastalığı, sistemik antienflamatuar etki sağlamak amacıyla, allerjik cilt hastalıklarının tadavisinde ve romatoit artritte kullanılır. 94
Fludrokortizon asetat AST, FLREF, FLUDRCRTS H C H F 9α-floro-11β,17α,21-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion 21-asetat Topikal olarak dermatozlarda ve oftalmik çözelti olarak allerjik reaksiyonlarda kullanılır. Halsinonit BETACRT, VLG H Cl F 9α-floro-21-kloro-11β,16α,17α-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion 16,17-asetonit Enflamasyonlu veya allerjik dermatozlarda topikal olarak kullanılır. Prednizolon DELTACRTRİL, PREDİSL, ECRTE H H H 11β,17α,21-trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion 95
Prednizolon Esterleri H R H Prednizolon asetat BLEPHAMİDE, HEXACRT, SUPREİL, PREDFRTE Prednizolon pivalat MECRTL Prednizolon sodyum fosfat RSL, CDELSL İsimlendirme 11β,17α,21-trihidroksipregna- 1,4-dien-3,20-dion 21-asetat 11β,17α,21-trihidroksipregna- 1,4-dien-3,20-dion 21- trimetilasetat 11β,17α,21-trihidroksipregna- 1,4-dien-3,20-dion 21- disodyum fosfat R -CCH3 -CC(CH3)3 -P3a2 Enflamasyonlu cilt hastalıklarında, astımda, allerjik reaksiyonlarda ve konjuktivitte kullanılırlar. Metilprednizolon PREDL URBAS Metilprednizolon asetat DEP-MEDRL H H H H C H 6α-metil-11β,17α,21-trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion (21-asetat) Allerjik cilt hastalıklarının tedavisinde oral veya topikal olarak kullanılırlar. Dermatozlarda topikal olarak kullanılır. 96
Fluokortolon ULTRALA H H Dermatozlarda kullanılır. F 6α-floro-16α-metil-11β,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion Diflukortolon valerat MPETEX, TEMETEX, ERİSA, TRAVAZL, TRAVACRT H CC 4 H 9 F F 6α,9α-difloro-16α-metil-11β,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion 21-valerat Dermatozlarda kullanılır. Betametazon BETELA H H H F 9α-floro-11β,17α,21-trihidroksi-16β-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion 97
Betametazon esterleri H R H F Betametazon asetat CELESTE Betametazon valerat BETVATE, CELESTDERM Betametazon sodyum fosfat DİPRSPA İsimlendirme 9α-floro-11β,17α,21-trihidroksi-16βmetilpregna-1,4-dien-3,20-dion 21-asetat 9α-floro-11β,17α,21-trihidroksi-16βmetilpregna-1,4-dien-3,20-dion 21-valerat 9α-floro-11β,17α,21-trihidroksi-16βmetilpregna-1,4-dien-3,20-dion 21-disodyum fosfat R -CCH3 -C(CH2)3CH3 -P3a2 Adrenokortikoitler içinde antienflamatuar etkisi en güçlü bileşiktir. Dermatozlarda, romatoit artritte kullanılır. Dekzametazon DEKRT, MAXİDEX Dekzametazon sodyum fosfat CEBEDEX, ADR H H H H P 3 a 2 H F F 9α-floro-11β,17α,21-trihidroksi-16α-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion (21-disodyum fosfat) 98
Beklometazon dipropiyonat BEKLAZ, VETDE, BECLFRTE H CC 2 H 5 CC 2 H 5 Cl 9α-kloro-11β,17α,21-trihidroksi-16β-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion dipropiyonat Astım, rinit ve dermatozlarda kullanılır. Klobetazol propiyonat DERMVATE, PSDERM, PSVATE H Cl CC 2 H 5 F 9α-floro-11β,17α-dihidroksi-16β-metil-21-kloropregna-1,4-dien-3,20-dion 17-propiyonat Ekzama ve sedef hastalığına bağlı dermatozlarda kullanılır. 99
LKAL AESTEZİK İLAÇLAR Lokal anestezikler, yeterli konsantrasyonlarda belli bir bölgeye uygulandıklarında sinir liflerindeki impuls iletimini geçici olarak bloke eden ilaçlardır. Lokal anestezik ilaçların yapı-etki ilişkileri aydınlatılmıştır. İdeal bir lokal anestezikte aktivite için 3 temel grup ön şarttır. -Lipofilik merkez:aromatik yapı -Ara zincir: 2 veya 3 karbonlu alkol veya karboksilli asit grubu -Hidrofilik merkez: Tersiyer ve sekonder amin grubu C (CH 2 )n R 1 R 2 Lipofilik merkez ara zincir Lokal anestezik ilaçların sınıflandırılması 1. Ester türevleri -Koka alkaloitleri -Benzoik asit türevleri 2. Amit ve amidin türevleri 3. Farklı kimyasal yapı içeren ilaçlar hidrofilik merkez 1. Ester türevleri -Koka alkaloitleri: Bu grupta bilinen en popüler ilaç Erytroxylon türlerinin yapraklarından elde edilen kokaindir. Kokain 100
-Benzoik asit türevleri: Bu bileşikler benzoik asit, p-aminobenzoik asit, m-aminobenzoik asit veya p-alkoksibenzoik asid esterleridir. Benzokain KRTS H 2 CC 2 H 5 Prokain Etil 4-aminobenzoat H 2 CCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 2-Dietilaminoetil 4-aminobenzoat Sentezi: CH H 2 SCl 2 CH H 2 H 2 CCl H(CH 2 ) 2 (C 2 H 5 ) 2 2 C 2 H 5 H H 2 H(CH 2 2 ) 2 (C 2 H 5 ) 2 CC 2 H 5 H 2 CC 2 H 5 Klorprokain ESACAİE H 2 CCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 Cl 2-Dietilaminoetil 2-kloro-4-aminobenzoat Tetrakain DERVAL, HEMRALJİ, TİMİSİ n-c 4 H 9 H CCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 Benoksinat BEXATE, VES 2-Dietilaminoetil 4-n-butilaminobenzoat n-c 4 H 9 H 2 CCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 2-Dietilaminoetil 3-n-butoksi-4-aminobenzoat 101
Proparakain ALCAE H 2 C 3 H 7 CCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 2. Amit ve amidin türevleri 2-Dietilaminoetil 4-propoksi-3-aminobenzoat Lidokain AESTL, PRCT-GYVEL, JETKAİ, EMLA H C CH 2 (C 2 H 5 ) 2 -(2,6-dimetilfenil)-2-dietilaminoasetamit Prilokain CTAEST, EMLA HCCH HC 3 H 7 -(2-metilfenil)-2-(propilamino)propanamit Mepivakain CARBCAİ, MECAİ H H 3 C C Bupivakain MARCAİE -(2,6-dimetilfenil)-1-metil-2-piperidinkarboksamit H H 9 C 4 C -(2,6-dimetilfenil)-1-butil-2-piperidinkarboksamit 102
Artikain ULTRACAİ H 3 C H-C-CH-H-C 3 H 7 S C 4-metil-3-[[1-okso-2-(propilamino)propil]amino]-2-tiyofenkarboksilik asid metil esteri Dibukain ULTRAPRCT C 4 H 9 CHCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 -(2-dietilaminoetil)-2-butoksi-4-kinolin karboksamit Sentezi: CH CCl CH CH SCl 2 H 2 CH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 H 2 H Cl CHCH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 C 4 H 9 H Dibukain Cl 3. Farklı kimyasal yapı içeren ilaçlar Diklonin DYCLE H 9 C 4 C CH 2 CH 2 1-(4-butoksifenil)-3-piperidinilpropanon 103
RGA GÖRÜTÜLEMEDE KULLALA DİAGSTİK RÖTGE KTRAST BİLEŞİKLER Gama ışınlarından sonra oluşan X ışınları, insan vücudundan geçerek bir film üstüne düştüğü zaman, bu ışın şiddetine bağlı olarak görüntü elde edilir. Ancak iyi bir görüntüleme için kontrast sağlayan maddelere gereksinim vardır. Diğer diagnostik bileşiklerin aksine belli doku ve organda toplanan ve gönderilen X ışınlarını absorbe ederek filmlerde belirgin bir kontrasta neden olan bileşiklere röntgen kontrast bileşikler veya radyoopak maddeler denir. Röntgen kontrast bileşiklerin taşıması gereken bazı özellikler vardır. X-ışınlarına maksimum opaklık göstermeli Kimyasal olarak kararlı olmalı Düşük toksisiteye sahip olmalı Sudaki çözünürlükleri fazla olmalı Düşük vizkoziteye sahip olmalı Minimum ozmotik etki göstermeli Seçici olarak dokularda toplanmalı ve vücuttan kolay atılmalı R Çözünürlük ve idrara geçebilme Rontgen kontrast Rontgen kontrast X Y Rontgen kontrast Çözünürlük, toksisiteyi azaltma Farmakokinetik (absorbsiyon, dağılma v.b.) 104
İyotlu piridin türevleri: Diyodon CH 2 CH 3,5-diiyodo-4-okso-1,4-dihidropiridin-1-asetik asit İyonik monomer bileşikler Asetrizoat CH CH 3-asetilamino-2,4,6-triiyodobenzoik asid Diatrizoat URGRAF, URVST, URVS CH CH HC Sentezi: 3,5-diasetilamino-2,4,6-triiyodobenzoik asid CH CH CH CH H 3 H 2 / Red Cl 3 (C ) 2 Diatrizoat 2 2 H 2 H 2 H 2 H 2 105
Triiyodoizoftalamik asit türevleri İyoglisik asit CH CH CHCH 2 CH 3-asetilamino-2,4,6-triiyodo-5-[[[2-(metilamino)-2-oksoetil]amino]karbonil]benzoik asid İyotalamik asid CH CH CH 3-asetilamino-2,4,6-triiyodo-5-[(metilamino)karbonil]benzoik asid Sentezi: CH CH CH CH H 3 H 2 / Red Cl 3 CH 2 CH H 2 CH H 2 CH CH CH CCl SCl 2 H 2 İyotalamik asid CH CH CH CCl 106
Triiyodofenil alkanoatlar İpodik asid RAGRAF, BLVST CH 2 CH 2 CH =CH( ) 2 3-[[(dimetilamino)metilen]amino]2,4,6-triiyodobenzenpropanoik asid İyolidonik asid C 2 H 5 CH 2 CHCH 2-etil-2,4,6-triiyodo-3-(2-okso-1-pirolidinil)benzenpropanoik asid Sentezi: C H C 2 H 5 CH=CCH C 2 H 5 CH=CCH C 2 H 5 CH 2 CH H 2 /Red. Cl 3 2 2 H 2 C 2 H 5 CH=CCH C 2 H 5 CH 2 CHCH H 2 107
Triiyodo-1,3-benzen dikarboksamit türevleri İyobitriol XEETX H CH 2 CHCH 2 H C HCH 2 CHCH HCH 2 C CH 2 CHCH 2 H H İyohekzol MPAQUE 2,4,6-triiyodobenzen-1,3-dikarboksamit H CH 2 CHCH 2 H CH H 3 CC HCH 2 CHCH 2 H CH CH 2 CHCH 2 H H 5-[(3-hidroksi-2-hidroksimetil)propiyonamido]-, -bismetil-, -bis(2,3-dihidroksipropil)- 5-[asetil(2,3-dihidroksipropil)amino]-, -bis(2,3-dihidroksipropil)-2,4,6-triiyodobenzen- Sentezi: 1,3-dikarboksamit C C C Red Cl 3 CCl 2 C H 2 C H 2 C 108
H C H H 2 CH 2 CHCH 2 H C HCH 2 CHCH 2 H H H 3 CCH C H 3 CCH C HCH 2 CHCH 2 H H C HCH 2 CHCH 2 H H BrCH 2 CHCH 2 H H 3 CC C H HCH 2 CHCH 2 H HCH 2 CHCH 2 H İyomeprol MER H CH 2 CHCH 2 H CH H 3 C HCH 2 C CH CH 2 CHCH 2 H H 5-[(hidroksiasetil)metilamino]-, -bis(2,3-dihidroksipropil)-2,4,6-triiyodobenzen-1,3- dikarboksamit İyopromit ULTRAVİST 109
H CH 2 CHCH 2 H C H H 3 CCH 2 C C CH 2 CHCH 2 H H dikarboksamit İyopamidol PAMR CH 2 H CHCH 2 H CH H H H 3 CCHC CH CHCH 2 H CH 2 H, -bis(2,3-dihidroksipropil-5-(2-metoksiasetamido)-2,4,6-triiyodobenzen-1,3-, -bis[(1-hidroksimetil)-2-hidroksietil]-5-[(2-hidroksi-1-oksopropil)amino]-2,4,6- triiyodobenzen-1,3-dikarboksamit Dimer veya bis türevleri İyodipamid CH CH H C (CH 2 ) 4 C H 3,3 -[(1,6-diokso-1,6-hekzenidil)diamino]-bis[2,4,6-triiyodobenzoik asid] İyodiksanol VSPAQUE 110
H H H H H H C C H H H C CH 2 CHCH 2 H C H H H triiyodo-1,3-benzendikarboksamit İyotrolan İSVİST H H H H H H H H H C C H H H H C C CH 2 C C H H H 5,5 -[(2-hidroksi-1,3-propandiil)bis(asetilamino)]bis[, -bis(2,3-dihidroksipropil)-2,4,6-5,5 -[(1,3-diokso-1,3-propandiil)bis(metilamino)]bis[, -bis(2,3-dihidroksi-1- (hidroksimetil)propil)-2,4,6-triiyodo-1,3-benzendikarboksamit 111
VİTAMİLER Vitaminler karbonhidratlar, proteinler ve yağlar gibi organizmanın sağlıklı büyümesi için günlük diyetle alınması gereken organik bileşiklerdir. Yapısı aydınlatılmış yirmidört adet vitamin vardır. Vitaminler insan vücudunda sentezlenemezler. Bu nedenle dışarıdan alınmaları gerekir. Vitaminler, insan metabolizması içerisinde prekürsör olarak bazı koenzimlerin sentezinde kullanılırlar. Genel anlamda vücuttaki bileşiklerin bir parçası olmaktan ziyade düzenleyici fonksiyon gösterirler. Bu yönleri ile hormonlara benzerler. Metabolik olaylarda katalizör rolü oynarlar. Yeterli miktarda alınmadıkları zaman bazı ciddi hastalıklara neden olurlar. 1901 yılında iki araştırmacı pirinçte bulunan bir maddenin insanlarda beriberi, kuşlarda ise polinevrit hastalığını iyi ettiğini bulmuşlardır. Bu bileşiğe, hayatın devamlılığı için gerekli olması nedeniyle, vitamin (latincede vita) adı verilmiştir. Daha sonra bu terim genelleştirilerek hastalıkları tedavi eden diğer gıda faktörleri içinde kullanılmıştır. Uygun beslenme yoluyla sağlıklı insanların alması gereken her bir vitamin için günlük gereksinim miktarları uzun çalışmalar sonucu saptanmıştır. İlave vitamin alınımının gerekliliği genellikle hamilelikte, alkolik insanlarda, stres durumlarında veya safra kesesi yokluğuna bağlı yağda çözünen vitaminlerin yetersiz absorbsiyonu gibi özel durumlarda ortaya çıkar. Sınıflandırılmaları: Vitaminler yağda çözünen ve suda çözünen vitaminler olarak iki grupta incelenir. YAĞDA ÇÖZÜE VİTAMİLER: A, D, E ve K vitaminleri bu sınıfa dahildir. Bu vitaminler gıdaların yağlı kısımlarında bulunurlar ve bu yağlarla birlikte bağırsaktan absorbe edilirler. Genellikle karaciğerde depolanırlar. Yağların diyette az veya hiç olmaması, safra veya pankreas salgılarının eksikliği, barsaklardan emilimi engelleyen anatomik veya fonksiyonel bozukluklar bu grup vitaminlerin eksikliğine yol açar. A vitamini : İlk bulunan vitamindir. Bu nedenle alfabenin ilk harfi ile anılmıştır.besinlerle pro-vitamin olarak beta karoten halinde alınır. Vücutta ince barsaklarda aktif hali olan retinol olarak emilir. Görme üzerinde etkisini gösterir. Görmeyi sağlayan rodopsin (loş ışıkta) ve iodopsin (parlak ışıkta) adlı pigmentlerin oluşumunu sağlar. α-, β- ve γ-karoten A vitamininin prekürsörleridir. Bitkilerin yeşil kısımlarında, havuç, tereyağı,enginar, şeftali, mısır ve 112
yumurta sarısında bulunur. Ayrıca balık yağı, süt, karaciğer, böbrek,ıspanak, erik ve kayısı A vitamini bakımından zengin gıdalardır. CH 2 H 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-siklohekzen-1-il)-2,4,6,8-nontetraen-1-ol A vitamini (Retinol) α-karoten β-karoten Formüllerden de görüldüğü gibi karoten, doymamış bir terpen yapısındadır ve moleküldeki çifte bağların hepsi transtır. A vitamini veya β-karotende bulunan konjuge çifte bağ sistemi aktivite için gereklidir. Halkadaki veya yan zincirdeki çifte bağların kısmen veya tamamen doyurulması aktivitenin kaybolmasına neden olur. Asit formu, metil eteri veya esteri de aktivite gösterir. Fakat asit formu karaciğerde depolanmaz. Retinol esterleri, pankreatik enzimlerle hidroliz edilirler ve aktif transportla absorbe edilerek tekrar ester türevlerine dönüştürülür. A vitamini palmitat esterleri halinde bulunur. Esas olarak karaciğer olmak üzere, böbrek, adrenal bezleri, retina ve akciğerde depolanır. Karaciğer retinolü α1-globulin ile bağ yapmış bir halde ortama salınır. Bu protein kan dolaşımında bir prealbumin protein ile kompleks halde taşınır. Bu kompleks, retinolü biyotransformasyon ve atılıma karşı korur. 113
Retinol glukuronik asitle konjuge olarak enterohepatik siklusa girer ve oksitlenerek retinal ve retinoik aside dönüşür. Retinoik asitte önce dekarboksilasyona daha sonrada glukuronik asitle konjugasyona uğrar. Bir miktar retinol vücuttan değişmeden atılırsa da retinal, retinoik asit ve diğer metabolitler idrar ve feçeste de bulunur. R Retinal Retinoik asit R=CH R=CH Diyetle alınan karotenlerin absorbsiyonu absorplanan yağ ve safraya bağlıdır. %20-30 arasında değişmeden atılırken diğer kısmı retinale metabolize olur. Karotenoit pigmentler hayvanlarda insanlara oranla çok daha fazla kullanılır. β-karoten, bağırsak mukazasında absorbe olduktan sonra β-karoten-15,15-dioksigenaz enzimiyle iki molekül retinal vermek üzere parçalanır. Bu reaksiyonda oksijen gereklidir. α- ve diğer karotenler ise sadece birer mol retinala dönüşürler. A Vitaminin Etkileri: Vücudumuz için oldukça gerekli bir vitamindir. Değişik işlevleri vardır. Bunlar; Görmemizi sağlayan pigmentlerin yapılmasını sağlar. Ayrıca gözün kornea tabakasının sağlığı için gereklidir. Büyüme ve dokuların iyileşmesine etkilidir. Çocukluk çağında kemiklerin büyümesini ve dişlerin sağlıklı olarak oluşmasını sağlar. Herhangi bir nedenle hasar gören dokuların onarılmasını ve enfeksiyon etkenlerinden korunmasını gerçekleştirir. Tüm hücrelerin sağlığına etkilidir. Derimizin (sadece dış yüzeydeki değil, vücudumuzun dokuları üzerinde bulunan örtücü özelliğe sahip olan bütün deri hücrelerinin) üremesini sağlayan taban hücreleri üzerine uyarıcı özelliği vardır. Hücrelerin yer aldıkları dokunun gerektirdiği şekilde farklılaşmalarını ve yapısının sağlamlığını sağlar. Bu etkisi ile dolaylı olarak kansere karşı önleyici etki gösterir. Sümüksü salgı yapma özelliğine sahip, burun, göz, sindirim sistemi, akciğer ve mesane gibi yerlerdeki hücreler için gereklidir. Bu özelliği ile de hem bu dokuların çalışmasına hem de korunmalarına etilidir. Serbest radikalleri nötralize eder. Dışarıdan gelen zararlı maddeleri bağlayıp, antioksidan özelliği ile vücudumuzu olası tahribatlardan korur. 114
Vücut savunma sisteminde bulunan T lenfositleri uyararak hücrelerin farklılaşmalarını kontrol eder. Bu etkisi kansere karşı bir diğer olumlu özelliğidir. A Vitamini Eksikliği: Besinlerle alınan vitaminin emilimini alkol, ilaçlar (kortizon, demir, mineral yağlar), E vitamini yetersizliği ve fiziksel egzersiz olumsuz etkiler. Aslında vücutta belirli bir miktarda depolanabilmektedir. Depo edilmiş olan A vitaminin % 90 ı karaciğerdedir. Geri kalanı böbrekler, akciğerler, gözler ve yağ dokuda yer alır. Amerika'da yapılan bir araştırmada insanların % 25 nin besinlerle önerilen miktardan daha az A vitamini aldıkları ortaya çıkmıştır. Eksikliğinde; Özellikle loş ışıkta görme bozulur (Gece körlüğü). Ayrıca gözlerde hassaslaşma, kuruma, kızarma, çabuk yorulma ve ileri safhada kornea ülserleri meydana gelir. Vücudun savunma sistemi zayıflar. Hücresel savunma yapan T lenfositler ile antikor üreten B lenfositlerde azalma oluşur. Ayrıca immun sistem için şart olan timus bezi ve dalak gibi organlarda atrofi denilen gerileme görülür. Kanser riski artar. Meme, akciğer, rahim ağzı, prostat, gırtlak ve mide kanserleri ile A vitamini eksikliğinin paralelliğini gösteren çalışmalar vardır. Deri kurur ve kepeklenir. Kıl kökleri kabarık ve belirgin bir hal alır. Bu özellikle kolların arka yüzeyinde belirgindir. Saçlar kurur ve çatlar. Sümüksü salgı yapan hücreler bulunan akciğerde bronşlar, sindirim kanalı, vagina ve ağız içinde sorunlar olur. Bu sorunların başında enfeksiyonlara uygun bir ortam hazırlanması gelir. Bu hücrelerin A vitamini eksikliğinde saç ve deride bulunan keratin denilen bir proteini salgılamaya başlaması hücrelerin yer aldığı bölgeye bağlı olarak sertleşme ve kurumanın yarattığı yakınmalar oluşur. Kemik hücrelerinin faaliyetleri üzerine olan etkisi ile eksikliğinde kemiklerde kalınlaşma ve kemikten geçen sinirlerde sıkışmalar meydana gelir. Halsizlik, bitkinlik, uykusuzluk, tat ve koku alma duyusu bozuklukları ve iştahsızlık görülür. Ayrıca adet düzensizlikleri, diş eti hastalıkları, böbrek taşları, kulak sorunları ve akne oluşumu görülebilir. 115
Yapılan araştırmalar gelişmiş ülkelerde yaşayan insanların karaciğerlerinde 2 yıl yetecek kadar A vitamini depolandığını göstermiştir. Bazı geri kalmış ve beslenme yanlışlıkları olan yörelerde eksikliği sık olarak görülmektedir. A vitamini Kullanım Alanları: A vitamini yağ malabsorbsiyonu teşhisi, ihtiyosiz, keratosiz follukularis, kornea abrazyon, retinis pigmentoza, gece körlüğü ve bu vitamin eksikliğinde görülen belirtileri ortadan kaldırmak için kullanılır. A vitamini için günlük ihtiyaç: Besinlerle alınan karotenden A vitamini elde edilir. Günde alınan 10 000-15 000 ünite karotenden yaklaşık 5 000 ünite A vitamini elde edilebilir. Bir erişkin için bu miktar iki tane orta boy havuç demektir. Bir mikro gram için 5 ünite tabiri kullanılır. Tretiyonin + (Retinoik asit): VESAİD yumuşak jelatin kapsül [Roche], ACELYSE krem [Abdi İbrahim] CH (all-trans)-retinoik asit veya 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilsiklohekz-1-enil)nona-2,4,6,8-transtetraenoik asid şeklinde isimlendirilir. Ergenlik sivilcelerinin tedavisinde haricen kullanılır. Genellikle %0.05 oranında PEG- 400/etanol taşıyan çözeltileri veya %0.05 oranında aktif madde taşıyan kremleri halinde bulunur. 3 veya 4 haftalık kullanımdan sonra deri soyulmalarından dolayı hassasiyet başlar. Bu nedenle koruma faktörü 15 olan güneş losyonları veya diğer keratinize ajanlarla birlikte kullanılmaları önerilir. İzotretiyonin + : STREX, RACCUTAE kapsül [Roche] CH 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilsiklohekz-1-enil)nona-2,4,6,8-tetraenoik asid 116
Fiziksel özellikleri trans retinoik aside benzer. Kistik aknelerin tedavisinde haricen kullanılır. Yan etkileri fazla olduğu için dikkatli kullanılmalıdır. Etretinat + CC 2 H 5 Me (all-trans)-9-(4-metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoik asid etil esteri Sedef hastalığının tedavisinde (antipsöriyatik) kullanılır. Yan etkilerinin fazla olması nedeniyle, klasik sedef hastalığı tedavisine cevap vermeyen hastaların tedavisinde kullanılması önerilmektedir. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber retinoitler gibi etki ettiği düşünülmektedir. β-karoten: EW-LFE-HAVUÇ ÖZÜ/CARRT L kapsül [Sifar] Doğal olarak bulunan bir karotenoit pigmentidir. Yeşil ve sarı sebzelerde bulunur. Provitamin A olarak da bilinir. İn vivo ortamda porfirinlerden ışık ve hava etkisi ile oluşan serbest radikal ve oksijen radikallerini etkisizleştirerek bir antioksidan gibi davranır. Müstahzarlar: PHARMAT Kapsül [Abdi İbrahim],SEVE SEAS PULSE CAPSULES [Abdi İbrahim], SEVE SEAS E A DAY PURE CD LVER İL [Abdi İbrahim], ALTRAQ GLUTAMİLİ SPESİFİK ELEMETAL ÜTRİSY [Abbott], GLUCERA FİBERLİ VAİLYA ARMAL [Abbott], MADEX FER ŞURUP [Abdi İbrahim], MADEX MULTVİTAMİ ŞURUP [Abdi İbrahim], MULT-TABS VİTAMİ ACD- DRPS ral Damla [utrifarma],plivit ŞURUP [Abdi İbrahim], PULMCARE VAİLYA ARMAL ÜTRİSY ÇÖZELTİSİ [Abbott], SAASL ŞURUP [Eczacıbaşı İlaç Sanayi], SUPRAVİT PEDİATRİK ŞURUP [Roche], SEVE SEAS CHERRY (veya LEM) FLAVURED&CD LVER İL [Abdi İbrahim], SEVE SEAS RAGE SYRUP & CD LVER İL [Abdi İbrahim], Bİ [Abdi İbrahim], CETRUM Film tb. [Wyeth], ELEVİT PRATAL Film Kaplı tb. [Bayer], MULT-TABS TASTY CHEWABLE MULTVİTAMİS with MERALS 1-4 YEARS [utrifarma], MULT- TABS TASTY CHEWABLE MULTVİTAMİS with MERALS from 4 YEARS 117
[utrifarma], E-A-DAY 55 PLUS [Bayer], E-A-DAY MAXİMUM [Bayer], E-A- DAY ME S [Bayer], E-A-DAY WME S [Bayer], SUPRADY EERGY EFERVESA [Bayer], SUPRADY JUR ÇİĞEME tb. [Bayer], UİCAP THERAPEUTİC [Eczacıbaşı], ESURE ÇİLEK ARMAL [Abbott], ESURE KAKALU ÜTRİSYEL [Abbott] D vitamini : Kalsiyum ve fosfor metabolizmasını düzenleyen faktörlerden birisidir. Etkisini paratiroid hormonu ve tiroid bezinden salgılanan tirokalsitonin maddesi ile gösterir. Doğada bulunan bir çok sterol denen maddeler ultraviyole ışınları etkisi ile kemik yapısına etki eden aktif maddeler haline dönüşürler. İlk olarak tanımlanan D1 vitamini bu şekildeki steroller karışımıdır ve bu gün için artık anlamsızdır. Dikkate alınıp, incelenen D2 (Ergokalsiferol) ve D3 (Kolekalsiferol) vitaminleridir. D2 vitamini bitkisel kökenli olup, en çok yosunlarda ve mantarlarda bulunur. D3 vitamini hayvansal kaynaklı ve insan vücudunda deride bulunur. Güneş ışınları (296-310 mikron ) etkisi ile her iki vitaminde ilk hallerinden aktif şekillerine dönüşürler. UV H 2 C H 2 C H Ergosterol H Provitamin H Ergokalsiferol (D 2 vitamini) 118
UV H 2 C H 2 C H 7-Dehidrokolesterol H H Kolekalsiferol (D 3 vitamini) İnsan derisi, bir steroit olan ergosterolü veya 7-dehidrokolesterol ve güneş ışığını kullanarak D2 ve D3 vitaminlerini sentezler. Son yıllarda yapılan araştırmalarda D vitaminlerinin sınıflandırılmaları vücuttaki endokrin sistem içindeki fizyolojik fonksiyonlar göz önüne alınarak yapılmaktadır. D3 vitamini bir hormon prekürsörü olarak davranır. Buna göre kolekalsiferol bir vitamin olmayıp, insan vücudunda kolesterolden sentezlenir. Fonksiyonlarını direkt olarak değil, metaboliti 25-hidroksikalsiferole dönüştükten sonra yerine getirir. Bu biyotransformasyonu yapan enzim vitamin D-25-hidroksilazdır. D vitamininin aktif formu 1,25-dihidroksivitamin D3 ve 25-hidroksikolekalsiferoldür. Karaciğer mikrozomlarında ve böbrek mitokondriyasında enzimatik hidroksilasyona uğrar. 1,25- Dihidroksikolekalsiferol ince bağırsak, böbrek ve paratiroitten geçerek kemiklere ulaşır. D vitamini bağırsak epitelinde bulunan kalsiyum bağlayan protein ile taşınır. D vitamini azlığında bu protein miktarı düşer. Kalsiyum ve fosfatın kemiklerde depolanmasına yardım eder. H H H 2 C Karaciğer H 2 C Böbrek H H 2 C H Ergokalsiferol (D 2 vitamini) H 25-hidroksiergokalsiferol H 1,25-Dihidroksiergokalsiferol 119
H H H 2 C Karaciğer H 2 C Böbrek H H 2 C H Kolekalsiferol H 25-hidroksikolekalsiferol H 1,25-Dihidroksikolekalsiferol D3 vitamini deride, karaciğerde, barsaklarda, kemikte, kaslarda ve böbreklerde depolanabilir. Aktif vitaminin barsaklar, iskelet sistemi, böbrek ve kas dokusu üzerine etkisi vardır. Kalsifediol + : [(25-Hidroksivitamin D3): 25-Hidroksikolekalsiferol] şık ve ısı karşısında dayanıksızdır. Renal dializ sonucunda görülen hipokalseminin tedavisinde kullanılır. Kalsitriol + : [(1,25-Dihidroksivitamin D3): 1,25-Dihidroksikolekalsiferol] Bu bileşik D3 vitamininin en aktif formudur. Verildikten iki saat sonra kalsiyum absorbsiyonunu arttırır. Hipoparatiroit, hipofosfatemi, osteoporoz ve D vitamini eksikliğine bağlı raşitizm tedavisinde kullanılır. Dihidrotaşisterol + : Ergosterolün ışıkla olan reaksiyonunda yan ürün olarak oluşan taşisterolün redüksiyonu sonucu elde edilir. Az da olsa antiaritmik bir aktiviteye sahiptir. Hipoparatiroit ve bazı kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılır. Redüksiyon H H 120
D Vitaminin Etkileri Etkisi hormonlara benzer tarzdadır. luştuğu yerden uzaktaki hücreleri etkileyerek paratiroid hormonu ve kalsitonin ile birlikte kalsiyum ve fosfor metabolizmasını ayarlar. En önemli etkisi barsaklardan kalsiyum ve fosfor emilimini sağlamasıdır. İdrarla kalsiyum ve fosforun atılımını azaltır. Kemikten kana kalsiyum geçişini arttırabilir. Bu etkisini kan kalsiyumu düştüğünde paratiroid hormonu ile birlikte gösterir. Kemik ve diş yapısının oluşumuna katkı sağlar. Kalsiyum ve fosforun kan seviyelerini düzenler. Ayrıca sinir sistemi, kalp ve kanın pıhtılaşma mekanizmasına etkileri vardır. D vitamini bazı yönlerden çimento gibidir. Diyetle veya ilaç şeklide alınan fosfor ve kalsiyum D vitamini yetersiz olduğunda hiçbir işe yaramaz. Bu maddelerin kemik ve diş dokusuna oturabilmeleri ancak D vitamini varlığında mümkündür. D vitaminin kandaki kalsiyum seviyesinin düzenlenmesi direkt olarak kalsiyumun da etkilerinin düzenlemesini sağlar. D Vitamini Eksikliği: Besinlerle alınmasının ötesinde güneş ışınları etkisiyle deride de oluşabildiği için, eksiklik oluşumu değişik nedenlere bağlı olarak ortaya çıkabilir. Güneş ışığı ile az temasta olmak (hava kirliliği, bulut, giyim tarzı, pencere camı, deri rengi, yöresel özellikler), barsaklardan emilimi etkileyen sebepler, yaş (ileri yaşlarda hem deriden üretim hem de barsaklardan emilim ile karaciğer fonksiyonlarında azalma olur) gibi nedenler eksikliğin ortaya çıkmasına yol açar. İlk olarak etkilenen kemiklerdir. Çocuklarda raşitizm denen hastalığa yol açar. Erişkinlerde ise osteomalasi hastalığına neden olur. Sıklıkla doğurganlık çağındaki kadınlarda görülür. Özellikle sık doğum ve inanışlar gereği örtünmek suretiyle yeterli güneş ışını alamama nedenleri hastalığın oluşumunu kolaylaştırır. Bebeklerde eksikliğinde sık olarak görülen belirti huzursuzluk, iştahsızlık, dışkı bozuklukları ile emerken ve uyurken kafasında terleme olmasıdır. Bu terlemenin daha başka sebepleri varsa da en sık D vitamini eksikliğidir. Yatış pozisyonuna bağlı olarak kafatasının şeklinde değişiklikler oluşur. Kaslarında da gevşeklik, güçsüzlük nedeniyle oturmakta, ayağa dikilmekte zorlanırlar. Bebekler için doğal olan bıngıldak denilen kafatasındaki yumuşak bölgeler aylara göre belirli açıklığa sahiptir. Eksikliğinde küçülme ve kapanma gecikir. 121
Kafatasının arka yan bölgelerine parmakla basıldığında masa tenisi topu gibi içeriye doğru bir esneme oluşur (kraniotabes). Göğüs kafesini oluşturan kemiklerde, ön yüzde iki sıra halinde, derinin altında tespih dizisi gibi, deri altında oluşan yuvarlak kabarıklıklar meydana gelir. El bileğini oluşturan kemiklerin genişlemesi sonucu, bilek kalınlaşır. Daha sonraları genellikle 1,5-2 yaş civarında göğüs kafesinde yassılaşma, öne çıkıklık, bacak kemiklerinde eğrilmeler dikkati çeker. Dişlerin gelişmesi yetersiz ve şekil bozuklukları olur. Tetani denilen adale kasılmaları ortaya çıkar. Göz adaleleri ve kulak kemiklerinin etkilenmesi sonucu görme ve duyma bozulur. D Vitamini Gereksinimi: Günlük doz ( 1 mikrogram = 40 Ünite ) ormal bebeklere 400, Prematürelere 800, Erişkinlere 1000 ünite yeterlidir. Bu miktarlar yeterli güneş ışını alamayanlar içindir. D Vitamini doğal kaynakları: Yumurta sarısı, süt ve tereyağı, hayvan karaciğeri (özellikle morina, kalkan, pisi, köpek balığı karaciğeri). Bitkilerde D vitamini pek bulunmaz. Hayvansal ürünlerin D vitamini açısından zenginliği hayvanın ne denli güneş ışınlarına maruz kaldığına göre değişmektedir. Güneş görmeyen, kapalı mekanlarda yetiştirilen hayvanların ürünleri bu yönden fakir kalmaktadır. D vitaminin asıl kaynağı güneştir. Güneş gören insanlar D vitaminini kendileri de sentez edebilir, dışarıdan almak zorunda değildir. Yeterli güneş ışığı alanlarda başka bir hastalıkları yoksa D vitamini eksikliği oluşmaz. Bu nedenle D vitamini bazı tıp adamlarına göre vitamin değil, hormon gibi kabul edilmelidir. Bebeğin sadece yanaklarının yeterli güneş ışını alması, onun ihtiyacını karşılayabilir. Eğer anne yeterli D vitamini veya güneş ışını aldığı takdirde sütünden bebeğine yeterli D vitamini geçer. D vitamini ısıya dayanıklıdır, kaynatmakla aktivitesini yitirmez. 122
Müstahzarlar: E ALPHA [Abdi İbrahim], CALCİDEX [Abbott], CALCUM-SADZ [ovartis], DEVİT-3 [Deva], ZEMPLAR EJEKSİYLUK ÇÖZELTİ İÇERE AMPUL [Abbott], SUPRADY [Roche], E ALPHA [Abdi İbrahim], SEVE SEAS E A DAY PURE CD LVER İL [Abdi İbrahim], SEVE SEAS PULSE CAPSULES [Abdi İbrahim], MEGA [utrifarma], RCATRL [Roche], ZYMADU [ovartis], SEVE SEAS CHERRY (veya LEM) FLAVURED&CD LVER İL [Abdi İbrahim], SEVE SEAS RAGE SYRUP & CD LVER İL [Abdi İbrahim], GLUCERA FİBERLİ VAİLYA ARMAL [Abbott], MADEX FER ŞURUP [Abdi İbrahim], MADEX MULTVİTAMİ ŞURUP [Abdi İbrahim], MULT-TABS VİTAMİ ACD-DRPS ral Damla [utrifarma], UTREA VAİLYA ARMAL RAL BESLEME Solusyonu [Abbott], SMLTE İZTİK SV ÜTRİSY [Abbott], SUPRAVİT PEDİATRİK ŞURUP [Roche], ALİTRQ GLUTAMİLİ SPESİFİK ELEMATAL ÜTRİSY [Abbott], CAL D VİTA [Bayer], CALCİUM-D-SADZ EFERVESA [ovartis], CALCUM-SADZ FRTE EFERVESA [ovartis], STECARE [obel], Bİ 3 [Abdi İbrahim], RCALTRL [Roche], MULT-TABS TASTY CHEWABLE MULTVİTAMİS with MERALS 1-4 YEARS [utrifarma], MULT-TABS TASTY CHEWABLE MULTVİTAMİS with MERALS from 4 YEARS [utrifarma], E-A- DAY 55 PLUS [Bayer], E-A-DAY MAXİMUM [Bayer], E-A-DAY ME S [Bayer], E-A-DAY WME S [Bayer], ATURA MADE YSTER SHELL CALCİUM [Abdi İbrahim], Vİ-MİERAL ÇİĞEME tb. [Deva], CALCİDİE [Biofarma], KALSİFLUR [Sandoz], ESURE ÇİLEK ARMAL [Abbott], ESURE KAKALU ÜTRİSYEL [Abbott] E Vitamini (α-tokoferol): Antioksidan (oksitlenmeyi önleyici) etki gösteren bir grup tokoferol denilen maddelere kısaca E vitamini denmektedir. Tanımlanmış 7 ayrı formu olmasına karşın genellikle üzerinde durulan alfa tokoferoldür. Etkisi uzun yıllardır bilinmesine karşın son 10 yılda oldukça popüler olmuştur. α-tokoferol diğer formlara karşın ısıya ve asitlere oldukça dayanıklıdır. Diğer tokoferoller gıdaların ısıtılma, pişirme, dondurulma, işlenme esnasında tahrip olurlar. Tahılların öğütülmesi, unun renginin beyazlatılması, yağda kızartma ve fırında sıcağa maruz kalma sonucunda E vitaminin çoğu yok olur. E vitamini barsaklardan önce lenf sistemine sonra da kan yoluyla karaciğere gelir. Kullanılmayan miktarın fazlası genellikle dışkı ile atılır. Depo edilebilen kısmın çoğu yağ 123
doku ve karaciğerdedir. Daha az miktarda da kalp, adale dokusu, testis, rahim, böbrek üstü bezi, beyin ve kanda depo edilir. Ayrıca deriden de emilebilme özelliği vardır. H 3,4-Dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridesil)-2H-1-benzopiran-6-ol E vitamini tüm sebzelerde, yağlarda, tahıllarda, sütte, ette ve mayada bulunan bir vitamindir. 1936 da izole edilerek tokoferol ismi verilmiştir. (+)-α-tokoferol bitkisel yağlardan elde edilir. E vitamini, yan zincirinde 16 karbon taşıyan metilenmiş bir hidrokinon türevidir. Diterpenoit yapısına bağlı doymuş 4,8,12-trimetiltridesil yan zinciri taşır. Taşıdığı yan zincire göre 6 çeşit tokoferol vardır. Mevcut bilgilere göre sadece bitkilerde sentezlenmektedir. Diterpenoit yapısındaki doğal ürünler aşağıda verilmiştir. H beta-tokoferol H gama-tokoferol omega-tokoferol H 124
E vitamininin kimyasal sentezi iki şekilde yapılmaktadır. Birinci metotda 2,3,5- Trimetilhidrokinon isofitol ile asitli ortamda reaksiyonu sonucu D,L-α-tokoferol oluşur. Diğer sentez yöntemi ise γ-tokoferolden hareketle yapılan yöntemdir. H H + H H 2 C H + H C 16 H 33 C 16 H 33 CH 2 /HCl C 16 H 33 Zn/HCl C 16 H 33 H H Cl H γ- tokoferol E vitamininin gastrointestinal absorpsiyonu mukoza ve lenfatik sistemde olur. Safra, bu vitaminin absorbsiyonunda önemli rol oynar. Ester türevleri absorpsiyonlarından önce pankreatik enzimler tarafından hidroliz edilir. Lenfatik sistemdeki tokoferoller, VLDL (çok düşük yoğunluğa sahip lipoproteinler) ile, kan dolaşımında ise LDL (düşük yoğunluktaki lipoproteinler) ile birleşmiş olarak bulunur. Ayrıca bir çok dokuya geri dönüşlü olarak kolayca bağlanır. E vitamininin ana metabolizma ürünü tokoferonik asit ve bunun γ- laktonudur. Bu bileşik, kolayca glukuronik konjugasyonuna girer. Bu metabolitler, safrada bulunur. E vitamininin biyokimyasal fonksiyonları tam olarak aydınlatılmamış olmakla beraber vücutta oksidasyon-redüksiyon olaylarında önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Bir radikal gibi davranır. Membranlarda bulunan lipitlerdeki doymamış yağ asitlerini peroksit formuna dönüştürür. Bütün tokoferoller antioksidan özellik taşırlar. E Vitaminin Etkileri: Temel görevi antioksidan etkisidir. Antioksidan demek okside olmayı, yani oksijen ile bozulmayı önlemek demektir. ksijeni tutarak, oksijen etkisi ile oluşabilecek istenmeyen etkilerin önüne geçer. Daha iyi anlaşılması için demirin paslanması, okside olması demektir. Boya ve antipas gibi maddeler bunu engeller. E vitamini de bir şekilde buna benzer 125
bir koruyucu etkiye sahiptir. Bu etki C vitamini, betakaroten, glutatyon ve selenyumda da vardır. Premature bebeklerden estetik amaçlara kadar geniş kullanım alanı ortaya çıkmıştır. Gıda endüstrisinde yağ ve yağlı gıdaların oksitlenme ile acı tat almasının engellenmesi amacı ile kullanılırlar. İnsan vücudunda da oksijen etkisi ile parçalanabilecek veya değişebilecek vücut bileşimlerini korur. Hücrelerin genel sağlığını korumak gibi özellikleri vardır. Hücrelerdeki yağların oksijen ile bozulması sonucu bazı pigmentler oluşur (yaşlılık lekeleri). E vitamini bunu engelleyebilir. Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonunu azaltarak hücre zarı oluşumuna yardımcı olur. Lipid zarlarının ve doymamış yağ asitlerinin oksijenin etkisi ile yıkılmasını önler. Serbest radikaller denen zararlı maddelerin dokuları tahrip etmesini önler. Bu özelliği ile damar sertliği, kalp hastalıkları, hipertansiyon, eklem iltihabı, yaşlanma sorunları üzerine olumlu etkileri olmaktadır. Enzim sistemleri ve DA molekülün dayanıklılığını arttırır. Deri, karaciğer, meme ve testis gibi oksidasyona hassas dokuları ve hücreleri korur. Akciğeri havanın içersindeki zararlı maddelerden korur. ksidasyondan etkilenen A vitaminin biyolojik aktivitesine yardımcı olur. Böbrek üstü bezi ve beyinden salınan hormonları dayanıklı kılar. Vücutta normal dışı hücre üremesini engeller. Bu özelliği ile tümör oluşumuna karşı etki gösterir. Pıhtılaşmayı ve alyuvar zarlarının parçalanmasını önleyici etkisi vardır. Kalp ve adale hücrelerinin oksijen gereksinmesini azaltarak bu sistemlerin daha rahat çalışmalarını sağlar. Trombosit denilen kandaki bir tür pıhtılaşma hücrelerinin birbirlerine yapışmalarını engeller. Bu etkisinin kalp ve damar hastalarında kullanılan aspirinden daha güçlü olduğu yönünde yayınlar vardır. Kısırlık önleyici ve cinsel gücü arttırıcı etkisi deney hayvanlarında gösterilmiş olmasına karşın insanlarda kesinlik kazanmamıştır. 126
E Vitamini Eksikliği: Eksikliği insanlarda normalde görülmez. Diğer vitaminler gibi eksikliğini gösteren hastalıklar yoktur.sinir sistemi, üreme, dolaşım sistemi ve adaleler üzerine olan etkileri bilinmesine karşın diğer besin maddeleri bu eksikliği örtebilir. Besinlerde miktarı fazla olup insan vücudu ihtiyacını kolaylıkla karşıladığı için, ancak hayvanlarda deneysel olarak eksikliği oluşturulmuş ve bazı sonuçlara varılmıştır. Hayvanlarda kısırlık, fetusun gelişememesi, kanama, beyin yumuşaması, kas hastalıkları, karaciğer harabiyeti gibi eksiklik arazları gösterilmiştir. İnsanlarda ise kandaki seviyesi ölçülerek bazı hastalarda düşük olduğu görülmüştür. Akne, anemi, enfeksiyon, bazı kanser türleri, diş eti hastalıları, safra kesesi taşı, siniradale hastalıkları, Alzheimer tipi demans sorunları olan kişiler buna örnektir. Prematüre bebeklerde eksikliğine bağlı olarak anemi olabilir. E vitamini anneden çocuğa kan yoluyla geçmez ama sütüyle geçer. Doğumdan sonra anne sütü alamayanlarda eksikliği özellikle inek sütüyle beslendiklerinde görülebilir. Kan hücreleri dayanıksız olup kolaylıkla parçalanmaktadırlar. Parçalanan bu hücrelerden ortaya çıkan yıkım ürünlerinin etkisiyle adalelerde normal dışı yağlanma ve karaciğer ile dalak sorunları oluşur. İnsanlarda deneysel olarak eksikliğini yaratabilmek için kasıtlı olarak bir yıldan uzun süreli özel diyet uygulanması gereklidir. E Vitaminin Tedavide kullanımı: Günümüzde oldukça popülerdir. Özellikle yaşla beraber kullanımı da artmaktadır. Bir çok kronik hastalığın ve yaşlanma olgusunun altında yatan nedenlere karşı olumlu etkileri olduğu bilinmektedir. Çocuklarda en yaygın kullanımı düşük doğum tartılı bebeklerin alyuvarlarının erimeleri nedeniyle oluşacak kansızlığın önleme tedavisidir. Ayrıca solunum sıkıntısı, gözlerde oluşabilecek retina hasarlarını engellemek amacıyla verilebilir. Kistik fibroz denilen bir çocuk hastalığında kas zayıflığını önlemek için kullanılır. Bazı kullanım nedenleri tartışmalıdır. Etkili olup olmadığı yönünde farklı fikirler vardır. Bunlar; yaşlanmayı geciktirmek, şeker hastalığının zararlı etkilerinden korunmak, sporcuların performansını arttırmak, kısırlık, düşükleri önlemek, katarakt oluşumunu ve prostat büyümesini engellemek, deri, kas ve eklem hastalıklarının tedavileri gibi konulardır. Beslenmede doymamış yağ asitlerinden zengin gıda alanların yanında E vitamini alması faydalıdır. Bu konuda mantıklı gözüken bazı kullanım alanları vardır. Yaşlanma denilen olayın temelinde hücrelerin serbest radikallerin etkisi ile dejenere olmaları ve değişmeleri 127
yatmaktadır. E vitamini de serbest radikallerin bu zararlı etkilerini önlemektedir. E vitamini pıhtılaşmayı azaltmakta ve doku oksijenlenmesini arttırmaktadır. Bu özelliği ile kalp - damar sorunlarına olumlu etki yapabilir. Pıhtılaşmayı azaltma ve trombositlerin yapışmasını engelleme özelliği damar sertliği (ateroskleroz) sorunu için etkili olabilir. A vitamini ile beraber günde 200-300 U dozlarında kolesterol ve yağ miktarlarını azaltmakta, tek başına HDL - Kolesterolu (iyi olan) arttırmaktadır. Kadınlarda adetlerin yarattığı şikayetleri gidermede, baş ağrısı, sıcak basması, kuruluğa bağlı vaginal kaşıntı gibi menopoz yakınmalarında, doğum kontrol haplarının yan etkilerini engellemede, meme kistlerinde yararlı olduğu yolunda yayınlar vardır. Solunum sistemindeki hücrelerin zarlarını ve akciğer dokusunu antioksidan özelliği ile ozon ve nitrojen dioksit gibi hava kirliliğini yaratan maddeler ile sigaranın içersindeki zararlı maddelerin tahribatından koruyabilir. Kanser tedavisinde kullanılan adriamisin ilacının kalbe zararlı etkilerini engelleyebilir. Zona hastalığında hem immün sistemi güçlendirmek hem de ağrıları azaltmak amacıyla kullanılabilir. Lupus Eritematosis dahil olmak üzere bazı cilt hastalıklarında A vitamini ile birlikte kullanılmıştır. E Vitamini Gereksinimi: Günlük gerekli miktarı vücut ebatlarına ve beslenmede bulunan uzun zincirli yağların oranına göre değişmektedir. Yenilen rafine yağlar, yağda kızartılmış yiyecekler ihtiyacı arttırmaktadır. α-tokoferol için 1 mg. 1.49 U (enternasyonel ünite) kabul edilir. lumlu etkiler nedeniyle ilaç şeklinde alındığında önerilen günlük 400-600 U dir. Bu ihtiyaca göre 800-1600 U kadar çıkabilir. 1600 U üstü ancak doktor kontrollü olabilir. E Vitamini Doğal Kaynakları: Doğada ve besinlerde bol olarak vardır. Fakat daha önce yazıldığı şekilde çoğu besin maddeleri işlenir ve hazırlanırken tahrip olur. Müstahzarlar: EPHYAL [Roche], GRADPHERL [Sandoz], VİTAMİ E [Solgar], SRELESS RAL [obel] SEVE SEAS CHERRY (veya LEM) FLAVURED&CD LVER İL [Abdi İbrahim], SEVE SEAS RAGE SYRUP & CD LVER İL [Abdi İbrahim], MADEX MULTVİTAMİ ŞURUP [Abdi İbrahim], MULT-TABS VİTAMİ ACD- DRPS ral Damla [utrifarma], SUPRAVİT PEDİATRİK ŞURUP [Roche] ATXDAT FRMULA [utrifarma], PER-VİTAL ATİKSİDA [Münir Şahin], MULT-TABS TASTY CHEWABLE MULTVİTAMİS with MERALS 1-4 YEARS [utrifarma], MULT-TABS TASTY CHEWABLE MULTVİTAMİS with MERALS 128
from 4 YEARS [utrifarma], E-A-DAY 55 PLUS [Bayer], E-A-DAY MAXİMUM [Bayer], E-A-DAY ME S [Bayer], E-A-DAY WME S [Bayer]. K Vitamini: Asıl adı naftakinondur. Doğada K1 ve K2 olarak iki şekilde bulunur. K1 vitamini bitkilerde olan, iki form halinde, fitokinon ve fitomenadion olarak adlandırılan cinsidir. K2 ise barsaklardaki bakteriler tarafından da üretilen, bir çok çeşidi bulunan bir grup menakinon denen organik bileşenlerdir. Bu bileşikler uzun, doymamış genellikle 1-13 izopren ünitesinden oluşan yan zincire sahiptirler. Sentetik olarak üretilen cinsine de K3 menadion denilir ve doğal olanlardan 2 kat daha güçlüdür. Yağda eriyen bir vitamin olması sebebi ile barsaklardan yağlarla emilerek karaciğere gelir. sıya dayanıklıdır. Alkali, kuvvetli asitler, radyasyon ve okside edici ajanlar tarafından etkisizleşir. Fazla E vitamini alınması, K vitaminin emilimini bozar. Yoğurt, kefir asitlenmiş süt barsaklardaki bakterilerin K vitamini üretmesini arttırır. Barsak bakterilerinin aleyhine olan antibiyotikler K vitamini üretimini engeller. Vitamin K 2 (30) n=4 (Menakinon 6) Vitamin K 2 (35) n=5 (Menakinon 7) K Vitaminleri: n Bilesik R R sinonim Fitonadion fitil K 1 vitamini Menakinon K 2 vitamini Menadion difarnesil ve farnesil H K 3 vitamini 129
Doğal K1 vitaminleri trans izomerleri halindedir. Sentetik olarak elde edilen K1 ler %20 den fazla olmamak şartıyla cis ve trans yapıları birlikte içerirler. K2 vitamini önce bağırsak florasında özellikle Gram (+) bakteriler tarafından yapılır. Fitonadion + (K1 vitamini) [2-metil-3-fitil-1,4-naftakinon]: KAKİ [Roche], ALİTRAQ [Abbott], ESURE PLUS [Abbott], GLUCERA [Abbott], UTREA [Abbott], SMLİTE İZTİK [Abbott], PEDİASURE [Abbott], PERATİVE [Abbott], PRSURE [Abbott], PULMCARE [Abbott], VİTAMİ K [Solgar], CETRUM Film tb. [Wyeth] şık, kuvvetli asitler ve halojenler karşısında kararlı değildir. Kolaylıkla hidrokinon yapısına redüklenir. Sistemik olarak kanamayı durdurur. Hipoprotrombinemi tedavisinde oral, subkütan, intramüsküler injeksiyon yoluyla verilebilir. Sarılık olan hastalarda kandaki protrombin seviyesini normale getirmek için kullanılır. Menadiondan daha çabuk etki eder. K vitaminleri varfarin veya kumarin türevi ilaç alan hastalarda kullanılmaz. K Vitamininin Sentetik Analogları Menadion + (K3 vitamini): 2-metil-1,4-naftakinon Kromik asit 2-metilnaftalenin kromik asitle oksidasyonuyla sentez edilir. Yağdaki süspansiyonları sudaki çözeltilerinden daha aktiftir. Aktivitesi K1 vitamini ile tamamen aynıdır. Bağırsaklardan emilir. Menadion sodyum bisülfat + : 2-metil-1,4-naftakinon sodyum bisülfit ahs 3 S 3 a Menadion gibi kullanılır. 130
Menadiol sodyum difosfat + : Tetrasodyum 2-metil-1,4-naftalendiol bis-dihidrojenfosfat P 3 a 2 P 3 a 2 ral olarak kullanılır. Vücutta menadiona dönüşür. Menadion bisülfit ve menadiol sodyum difosfat yeni doğan çocuklarda toksik etkilere neden oldukları için kullanılmaz. Menadion gibi kullanılır. K Vitaminin Etkileri: Karaciğere gelen K vitamini burada üretilen bazı pıhtılaşma faktörlerinin yapımında rol alır. (İnsan vücudunda kanayan bir dokudan kan kaybının önlenmesi amacıyla pıhtılaşma mekanizması denilen bir sistem devreye girer. Pıhtılaşma olayı ise bir dizi reaksiyonlar sonucunda oluşan ve faktör adı verilen maddeler ve hücreler aracılığı ile oluşan doğal tıkaçlar ve yamalardır. Faktörler Romen rakamları ile numaralanırlar.) Bu faktörler ;. Faktör veya protrombin V. Faktör X. Faktör X. Faktör Ayrıca K vitamini potasyum ve kalsiyum ile beraber protrombinin trombin haline dönmesine etkilidir. Bu trombin maddesi de fibrinojenden fibrin tıkaçlarının oluşmasını sağlar. Diğer bir yönden kumarin maddesi ile rekabete girer. Çünkü bu madde de tam aksine protrombinin aleyhine çalışarak pıhtılaşmayı önleyici özelliktedir. Aspirin gibi salisilatlar K vitamini gereksinmesini arttırırlar. K Vitamini Eksikliği: K vitamini vücutta önemli miktarlarda depolanmaz. Zira günlük gereksinim diye bir miktar pek söz konusu değildir. Çünkü insan vücudu normalde kanamaz, ancak bir neden sonucu kanama olur ve ihtiyaç miktarı o zaman ortaya çıkar. K2 vitamini barsaklardaki bazı bakteriler tarafından üretilebilmektedir. Ancak barsakları ilgilendiren kolit, ileit, spru, çöliak, gibi hastalıklar ve bazı ameliyatlar, genetik ve edinsel karaciğer hastalıkları buna yol açabilir. 131
Bu vitaminin eksikliğinde net olarak kanamaya eğilim artmakta ve kişiler kolaylıkla kanama sorunu ile karşılaşırlar. Pıhtılaşma süresi de doğal olarak uzamaktadır. Yetersiz beslenme ile eksikliği nadirdir. Daha sık olarak yeni doğan bebeklerde barsakları bakteri içermediğinden ve oldukça steril besinler aldıkları için ayrıca karaciğerlerinde de bu pıhtılaşma faktörlerinin yapımı henüz yeterli olmadığından görülebilir.yeni doğan bebeklerde göbek kanaması bu nedenle oluşur. Bunun önüne geçmek için doğumdan hemen sonra K vitamini iğnesi yapılması gerekir. Daha sonra barsakları flora dediğimiz bakterilerine kavuşunca bu durum kendiliğinden çözümlenir. Anne sütü K vitamini açısından fakirdir. Antibiyotikler barsakta K vitamini üreten bakterilerin de ölmesine yol açarlar. Ayrıca salisilat gibi bazı ilaçlar (Çocuklarda kullanımı çok nadir, daha ziyade erişkinlerde) K vitaminin etkisinin tam tersi etki gösterirler. Bunların etkisiyle K vitamini eksikliği oluşur. Eksikliği göbek kanaması dışında, burun kanaması, idrar ve dışkıda kan bulunması, küçük darbelerde bile morarma ve kanamalar olması, kanayan bir dokuda kanamanın durmaması ve kabuk oluşamaması gibi belirtilerle anlaşılır. Ayrıca beyin ve diğer iç organ kanmaları ile rahim içi kanama sonucu düşükler de meydana gelebilir. Doğal olarak bu belirtilerin yegane sorumlusu bu vitaminin eksikliği değildir. Başka nedenler de bu arazların oluşmasının sorumlusu olabilirler. Yazılanlar K vitamini eksikliğinde oluşabilecek sorunlardır ve çoğu oldukça nadir görülebilecek durumlardır. K Vitamini Gereksinimi: Bu gün için alınması gerekli günlük miktarı ilan edilmemiştir. rtalama bir beslenme ile günde asgari 75-150 mikrogram alınmaktadır. Günlük 300 mik.gr yeterlidir. Önerilen kilo başına 2 mik.gr.dır. Yeni doğan bebeklere 10 miligr. lık tek bir enjeksiyon, gerektiğinde kg. başına 1-2 mg. la devam edilir. Bu miktarlar onların özel durumu ve ihtiyaçlarının farklı olmasındandır. Bir çok vitamin reçetesiz satılmasına karşın yurt dışında K vitamini reçetesiz satılmamaktadır. K Vitaminin Doğal kaynakları: En çok karaciğer, peynir, tereyağı, marul, lahana gibi besinlerde bulunur. En zengin yeşil çay ( 100 gr.da 700 mikrogr. ) iken siyah çayda 0 dır. Çiçek yağı, patates, ekmek gibi besinlerde yok denebilecek kadar azdır. 132
SUDA ÇÖZÜE VİTAMİLER: Kimyasal yapı olarak birbirlerinden farklı iselerde suda çözünmeleri açısından yağda çözünen vitaminlerden ayrılırlar. Bu sınıfta B-kompleks vitaminler, B1 vitamini (tiyamin), B2 vitamini (riboflavin), B3 vitamini (nikotinik asit, niasin, nikotinamit), B5 vitamini (pantotetik asit), B6 vitamini (piridoksin), B12 vitamini (siyanokobalamin), H vitamini (biyotin), B9 vitamini (folik asit) ve C vitamini (askorbik asit) bulunur. B1 vitamini(tiyamin): APİKBAL [Santa Farma], BECVİTAL-C [Koçak], BECZYME- C FRTE [Bayer], BEMİKS [Eczacıbaşı], BEEXL B12 [Bayer], BERAL [Santa Farma], BEVİTAB [Koçak], BEVİTL [Münir Şahin], FERR SAL B [Adeka], HİSTGEL [Biofarma], KMBEVİT-C [Deva], MVİT-3B [Koçak], ERX-B [Abdi İbrahim], EURGRİSEVİT [Deva], EURVİT [Bilim], TRİBEKSL [Deva] Tiyamin adıyla bilinir. İlk keşfedilen B vitaminidir. Vücutta karaciğer, kalp ve böbreklerde çok az depolandığı için günlük olarak alınması gereklidir. Fazla alındığında da idrarla atılır. ldukça dayanıksızdır. Alkol, kafein, yiyecek katkıları, antibiyotik kullanımında etkisiz hale gelir. Fırında pişirilme işleminde suda pişirilmeye oranla daha az tahribata uğrar. Sentezi: Asetimidin etil 2-formil-3-etoksipropiyonatla reaksiyona sokulmasıyla 5-etoksimetil- 4-hidroksi-2-metilpirimidin elde edilir. Bu bileşik, fosfor oksiklorür ve amonyakla muamele edilerek hidroksil grubu önce klora daha sonra amin grubuna çevrilir. Moleküldeki eter grubunun hidrobromik asitle açılması 4-amino-5-bromometil-2-metilpirimidini verir. H H H 2 + H C 2 H 5 PCl 3 H 3 H 2 H 2 C 2 H 5 HBr Br Molekülün 5-(β-hidroksietil)-4-metiltiyazol kısmı ise tiyoformamitle 3-kloro-4-oksopentanol arasındaki reaksiyon sonucu tek basamakla elde edilir. 133
S H 2 H + Cl H S H 1. ve 2. basamaktaki bileşiklerin reaksiyonu sonucu B1 vitamini sentezlenir. H 2 H 2 S H Br S H + + Br - Tiyamin hidroklorür, asit ortamda stabildir. ph>5 deki sulu çözeltilerinde ise dayanıklı değildir, dekompoze olur. Havada, hidrojen peroksit, potasyum permanganat veya alkali potasyum ferrosiyanürle okside olur. B1 vitamini, fizyolojik olarak fosforlanarak aktif formu olan tiyamin pirofosfata (TPP) dönüşür. - 3 H 2 S P 2 6 + + H TPP, aldehid transferaz ve dekarboksilazlar için koenzimdir. Tiyazol halkasındaki kükürt ve azot atomları arasındaki karbon atomuna bağlı hidrojen atomu çok asidik olduğundan pirüvat karboniline katılarak dekarboksilasyona neden olur. Piruvat dekarboksilasyonu sırasında koenzim pirüvatla etkileşerek, aşağıda görüldüğü gibi, aktif aldehidi oluşturur. Ara ürün aktif aldehid, tiyooktik asitle reaksiyona girerek asetil tiyoasetatı verir. Bu bileşikte CoA-SH ı asetilleyerek CoA ya dönüştürür. B1 vitamininin yokluğunda α-keto asitlerin oksidasyonu azalır. Kanda pirüvat konsantrasyonu artar. α-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonları sırasında, keto asitler TPP ye bağlanarak karbondioksit çıkışına neden olur ve aldehitler oksidan gibi davranarak lipoamitlere dönüşür. Bir sonraki basamak, koenzim A nın açil transferiyle oluşan reesterafikasyondur. Aktive edilen yağ asitleri de kolayca sitrat siklusuna girer. B1 vitamini aynı zamanda transketolaz reaksiyonlarına girerek 5 karbonlu şekerlerden ribozun veya eritrozun glukoaldehitlere dönüşmesine neden olur. 134
S H - CH3 CC H - C S P 2 6-3 + + -C 2 H - S P 2 6-3 H H S P 2 6-3 + + - 3 S P 2 6 + + CH Dihidrolipoil asetat Asetil CoA B1 Vitaminin Etkileri: Koenzim gibi hareket ederek vücutta önemli görevler yapar. Başta glikoz olmak üzere karbonhidrat metabolizmasında rol alarak enerji üretimine katılır. Bunu özellikle hücresel düzeyde gerçekleştirir. Etanolün su ve karbondioksite dönüşümünü sağlar. Yağ asitlerinin ve sterol denen maddelerin üretimine katılır. Bu yolla besinlerle alınan karbonhidratların gereğinde kullanılmak üzere yağa çevrilerek depolanmasını sağlar. Sinir sisteminin işlemesine yardımcı olur. Bunu sinirsel iletide önemli görevi olan asetil kolin maddesinin üretimindeki rolü ile yapar. Mide, kalp ve barsakların adalelerinin çalışmasına etkisi vardır. Büyümeye etkilidir. Zihin faaliyetlerine olumlu katkısı vardır. Özellikle öğrenme üzerine yararlıdır. Damar duvarına yağların yapışmasını engelleyerek damar sertliği (ateroskleroz) oluşumunu önler. B1 Vitaminin Eksikliği: Ruhsal sorunlar, depresyon, sıkıntı, isteksizlik, gerginlik, konsantrasyon zorluğu, halsizlik, yorgunluk hali, kuvvetsizlik, adale ağrıları, iştahsızlık, karın ağrısı, kabızlık gibi sindirim sorunları, dermansızlık, kalp ritminde yavaşlama ve göğüs ağrısı yakınmaları oluşur. Eksiklik arttıkça kalp ritmi düzensizlikleri, ayaklarda iğne batması hissi, duyu kayıpları ile adalelerde hassaslaşma ve incelmeler ortaya çıkar. Göz sinirinin etkilenmesi ile görme bozulur. Beriberi hastalığına yol açar. 4 tipi vardır: Bebeklik, yaş, kuru 135
ve alkolik beriberi. Bebeklerde büyüme durur, ince tiz sesli bir ağlama ve kalp çarpıntıları meydana gelir. Yaş tipi ayak ve bacaklardan vücuda ilerleyen şişme (=ödem) ve kalp yetersizliği ile seyreder. Kuru tipi ise kilo kaybı, adalelerin incelmesi ve sinirlerin dejenere olmasına yol açar. Alkolik tipine Wernicke-Korsakoff Sendromu da denilir. Beyin ile adaleleri tutarak yürüyememe, hafıza kaybı ve kişilik değişikliği yapar. Bu hastalık tedavi edilmediğinde ölümle sonuçlanır. B1 Vitaminin Tedavide Kullanımı: Zona Hastalığında, şeker hastalarının duyusal kusurlarının (öropati) tedavisinde, ameliyat sonrası ağrı giderilmesinde, alkolik kişilerde, kalp çalışmasının desteklenmesinde, araç tutmalarında, mide asidi üretimine etkisi nedeniyle değişik nedenlere bağlı bulantılarda ve sindirim şikayetlerinde, huzursuz, morali bozuk ve depresif ruh halinde kullanılmaktadır. B1 Vitaminin Gereksinimi:Barsaklarda bulunan bakteriler tarafından da bir miktar üretilmektedir. Günlük gereksinim yaşa göre değişir. Erişkinler için 1,5 mg. yeterlidir. Bazı durumlarda B1 vitamini ihtiyacı artabilir. Yoğun stres altında olmak, ateşli hastalıklar, ishal, ameliyat öncesi ve sonrası, sigara, alkol, çay, kahve tüketimi, gebelik, emzirme, ilaç kullanımı gibi durumlarda alınması gereken miktarlar daha fazla olmaktadır. B1 Vitaminin Doğal Kaynakları: Kuru bira mayası, hububat, kuruyemiş (fındık, fıstık, ceviz) ve baklagillerde (fasulye, nohut, bakla, mercimek) bol olarak bulunur. Tereyağı ve bitkisel yağda bulunmaz. B3 vitamini (ikotinik asit (iasin), ikotinamit (Vitamin PP) ve iasinamit): B- CMPLEX [Solgar], BECVİTAL-C [Koçak], BECZYME-C FRTE [Bayer], BEHEPTAL [Biosel], BEMİKS [Eczacıbaşı], HİSTGEL [Biofarma], KMBEVİT-C [Deva], EPARGRİSEVİT [Deva] Kimyasal olarak nikotin ile yakınlığı varsa da etkilerinin benzerliği yoktur. sıya ve ışığa karşı dayanıklıdır. Vitaminler içerisinde en dayanıklısıdır denebilir. İnsan vücudu bunu triptofan isimli amino asitten üretebilir. Tütünün ana alkoloidi nikotindir. ikotinin oksidasyonu sonucu nikotinik asit oluşur. Bu bileşikte ilk defa nikotinin hidroliziyle elde edilmiştir. 136
R R= H ikotinik asit R= H 2 ikotinamit H 3 H C Hidroliz H C 2 H 5 Et H 2 3-siyanopiridin ikotinik asit etil esteri H 3 B3 Vitaminin Etkileri: İnsan vücudunda 50 den fazla metabolik olayda rol alan AD ve ADP kısaltılmış isimli koenzimin yapısına girer. İnsan vücudu için hayati fonksiyonlarda rol alır, hücrelerin oksijeni kullanabilmeleri için gereklidir. Basit bir anlatımla protein, yağ ve karbonhidrat gibi besin öğelerinin vücutta kullanılmasını sağlar. Glikoliz denilen karbonhidrat ve glikozdan enerji üretilmesinde anahtar görevi vardır. Yağ asitlerinin sentezine etkilidir. Deaminasyon (proteinlerin yapı taşı amino asitlerin kullanılma aşamalarından azot ayrılma işlemi) olayını gerçekleştirir. Beyin çalışması için temel maddedir. Midede sindirimin temel taşları olan asitlerin üretimini sağlar. Hormon üretimine katılır (östrojen, progesteron, testosteron gibi cinsiyet ve tiroid hormonları, kortizon, insülin gibi). İlaç ve zararlı maddelerin etkisizleştirilmesini sağlar. Deri ile dil ve sindirim sisteminin sağlığına destek verir. Kan dolaşımına etkisi vardır. Kan kolestrol seviyesini ayarlar (ikotinik asit formu). Beyin ve sinir sisteminin sağlıklı çalışmasına etkilidir. Histamin deşarjına ve damarların genişlemesine yol açar. Bu etkinin oluşabilmesi için nikotinik asit formunun 50 mg. ve üzerinde ilaç olarak alınması gerekir. Diğer niasinamid ve nikotinamid isimli formları bu etkiyi yapmazlar. B3 Vitaminin Eksikliği: Yetersiz beslenme sonucu olabileceği gibi ana maddesi olan triptofanın metabolizmasının etkilendiği hastalıklardan (tümör, ilaç kullanımı, Hartnup hastalığı) dolayı da oluşabilir. Emilim sorunlarından dolayı olması nadirdir. Mısır gibi bazı besin maddelerinde bağlı durumda bulunur ve vücut bunu kullanmaz. Eksiklik belirtileri mısır ağırlıklı beslenen toplumlarda sık görülür. Kolay yorulma, kolay sinirlenme, iştahsızlık, hazımsızlık, bulantı, kusma ve ishal gibi sindirim sorunları, deride ışığa karşı hassasiyet, kaba, kalın ve sert cilt haline dönüşmesi, dilde yanma hissi, kızarma, diş eti hassasiyeti, ağız kokusu, önceleri huzursuzluk, uykusuzluk, baş ağrısı ile başlayan, ellerde titreme, artan endişe, korku, kaygı duyguları ile devam edip psikoz tablosuna kadar giden sinir sistemi 137
şikayetleri ortaya çıkar. Eğer eksikliği uzun sürerse ölümcül Pellegra hastalığı oluşur. (Deri belirtileri, ishal gibi sindirim problemleri ve unutkanlık - bunama gibi sinir sistemi belirtileri ile seyreder ve ölümle sonuçlanır. Bu nedenle 4 D Hastalığı denilmiştir. (Dermatit, Diyare, Demans ve Death.) Pellegra hastalığı bu vitaminin alımının eksikliği yanında tüberküloz tedavisinin temel ilaçlarından olan İH 'ın kullanımına bağlı olarak da ortaya çıkabilir. Alkoliklerde, böbrek hastalığı nedeniyle diyetle beslenenlerde, karsinoid tümör varlığında, doğumsal bir hastalık olan Hartnup hastalığında bu durum oluşabilir. B3 Vitaminin Tedavide Kullanımı: Uzun yıllardır bilinen etkisi ile değişik amaçlarla kullanılmaktadır. Pellegra, Hartnup gibi hastalıkların tedavisinde, Yorgunluk, bitkinlik halleri ile hazımsızlık, ishal ve kabızlık gibi sindirim sorunlarında, Yağ hücrelerinden kana serbest yağ asidi geçişini azaltmak için, Atar damarların açılarak, dolaşımın düzenlenmesine yönelik olarak, (bacak krampları, kulak çınlaması, baş dönmesi, migren tipi baş ağrısı) Kolesterol seviyesini ve tansiyonu düşürmek için, Mideden asit salgılanmasının arttırılması amaçlandığında (=hipoasidite tedavisi), Depresyon, şizofreni ile yaşlılık, alkol ve ilaç kullanımına bağlı, bazı ruhsal hastalıkların tedavisinde, steoartrit gibi eklem hastalıklarında, Hormon tedavilerine destek olarak kullanılır. B3 Vitamini Gereksinimi: Besinlerden alınan 60 mg. triptofandan 1 mg. B3 vitamini elde edilir. Erişkinler aldıkları her 1000 kalori için en az 6.6 mg. da B3 vitamini almalıdırlar ve alınan miktar günde kadınlarda 13, erkeklerde 18 mg. altına indiğinde eksiklik belirtileri başlar. Fazla fizik egsersiz yapanlar, gebelik, emzirme, büyüme, hastalık, stres gibi durumlar gereksinmeyi arttırır. Rafine şeker, hazır yiyecekler tüketilirken yanında B3 vitamini de almalıdır. İlaç şeklinde günde 50-100 mg. doz yeterlidir. B3 Vitaminin Doğal Kaynakları: Besinlerle alınan triptofandan vücut gerekli vitamini elde edebilir. Diğer formlarda ise yapısal olarak bağlı formda olmadıkları takdirde vitamini vücut doğrudan alabilir. Bira mayası, kuru fasülye ve bezelye, tahıl kepeği, avokado, hurma, incir, yer fıstığı B3 vitamini ve triptofan yönünden zengindir. 138
B2 vitamini (Riboflavin, Laktoflavin): B-CMPLEX [Solgar], BECVİTAL-C [Koçak], BECZYME-C FRTE [Bayer], BEHEPTAL [Biosel], BEMİKS [Eczacıbaşı], HİSTGEL [Biofarma], KMBEVİT-C [Deva], EUVİTA [Eczacıbaşı]. 1932 yılında riboflavin koenzim-enzim kopleksi olarak mayadan izole edilmiş ve sarı oksidasyon fermenti olarak kabul edilmiştir. Dayanıksız olup, ısı, güneş ışığı, alkol, kafein, östrojen ile etkisizleşir. Vücutta karaciğer ve böbreklerdeki çok az miktarın dışında depolanamadığı için günlük olarak karşılanmalıdır. Barsaklarda bakteriler tarafından bir miktar üretilebilmektedir. Bu nedenle yetersiz alımlara karşın bazı kimselerde eksiklik belirtileri oluşmayabilir. Vücuttaki enzim olaylarına katılır. Stres gibi durumlarda gereksinimi artmaktadır. R H R H H R = CH 2 H (H H) CH 2 3 H 7,8-Dimetil-10-ribitilizoalloksazin B2 Vitaminin Etkileri: ükleotid denilen maddelerle birleşerek enzim sentezine girerler. Bu enzimler aracılığı ile oksidasyon-redüksiyon işlevlerini yaparlar. Enerji üretiminde rol oynar. FM ve FAD kısa isimli enzimlerle hidrojen taşıyıcılığı yapar. Kısa zincirli yağ asitlerinin yakılmasını sağlar. Hücrelerin gelişmesine ve solunumuna etki ederek oksijeni daha iyi kullanmasını sağlar. Bu yolla görme ve saç, cilt ve deri sağlığına yararlı etkisi olur. Bazı amino asit ve glutatyon redüktaz (Kandaki alyuvarlarda) maddesinin yapımına katkıda bulunur. B2 Vitaminin Eksikliği: Amerika'da yapılan araştırmalarda insanların yedikleri ile yeterli düzeyde alamadıkları vitaminlerin en başında B2 vitamini gelmektedir. Buna karşın eksiklik belirtileri bu denli sık görülmemektedir. Bunun da barsaklarda az miktarda da olsa üretilen B2 vitaminine bağlı olduğu düşünülmektedir. Tek başına bu vitaminin eksiklik belirtilerinin görülmesi nadirdir, genellikle diğer vitaminlerin de eksikliği ile birlikte olur. Yetersiz beslenme (B2 vitamini zengin besin maddelerini yememek; zayıflamak, mide-barsak ülseri, şeker hastalığı için diyet yapmak ve fast-food ile beslenmek) barsaktan emilimin bozulması 139
ve ateş, hipertiroidi, gebelik, emzirme, fazlaca alkol alımı gibi artan ihtiyaçların karşılanmadığı durumlarda söz konusudur. Dilde kızarma, yanma hissi, ağız çevresi ve dudakta kızarma, tahriş ve çatlaklar, Gözlerde kaşıntı, yanma hissi ve iltihaplanma, katarakt oluşumu, Deride kepeklenme, saçların dökülmesi, Çocuklarda büyümenin yavaşlaması, Kilo kaybı, canlılıkta azalma, sindirim sorunları Genital bölgede deri sorunları oluşur. B2 Vitaminin Tedavide Kullanımı: Tek başına bu vitamin tedavi amaçlı kullanılmaz, genellikle diğer vitaminlerle beraber verilir. Yine de etkili olduğu düşünülen alanlar; Enfeksiyon hastalıkları ve uzun süren antibiyotik tedavileri, fazla alkol alan ve düzensiz beslenen kişiler, ağız çevresi, göz ve genital bölge de oluşan cilt sorunlarında, yorgunluk, stres, baş ağrısı şikayetlerinde, büyümenin desteklenmesi istendiğinde kullanılır. B2 Vitaminin Gereksinimi: Yaşa metabolizma hızına, yiyeceklerle alınan protein ve kalori miktarına göre değişmektedir. Ayrıca insan vücudu tarafından barsaklarda yapıldığı da düşünülmektedir. Besinlerle alınan miktar 1.2 mg. ın altında kalınca depolardaki vitamin kullanılmaya başlanır. Bu depolardaki de yeterli değildir. İlaçların içersinde 10 mg. doz yeterlidir. B2 Vitaminin Doğal Kaynakları: Diğer B vitaminleri bulunan kaynaklarda genellikle birlikte yer alır. Fakat bir çok besin maddesinde yeterli miktarda bulunmaz. Karaciğer, dil, bira mayası B2 yönünden zengindir. Süt, yumurta, peynir, ıspanak, brokoli gibi yeşil yapraklı sebzeler, balık, mantar ve avokado içerisinde makul miktarda bulunur. B5 Vitamini (Pantotetik asit): B-CMPLEX [Solgar], MY FAVRİTE VİTAMİ B-100 CMPLEX [efa] H H H H H -(2,4-Dihidroksi-3,3-dimetil-1-oksobutil)-β-alanin 140
Yunancada her yer anlamına gelen bir kelimeden esinlenerek pantotenik asit ismi verilmiştir. Doğada çok yaygın olarak canlı her hücrede bulunur. Vücutta depolanmaz, suda eridiği için kolaylıkla atılır. Günlük olarak alınmalıdır. emli sıcağa, oksidasyon ve redüksiyona dayanıklı olmasına karşın asit (sirke, limon), alkali (kabartma tozu) ve kuru ısıya (fırında pişirme) karşı dayanıksızdır. Tahılların içindeki B3 vitamini öğütülme sırasında % 50 oranında kayba uğrar. Ettekinin 1/3 ü pişirilme esnasında yok olur. B5 Vitaminin Etkisi: İnsan için hayati önemi olan maddelerin oluşumuna etkilidir. ADP (Adenozin difosfat) ile birlikte koenzim A yı oluşturur. Bu madde insan yaşamında gerekli olan bir çok işlem için olması şart olan bir enzimdir. Enerji üretiminde rol alır ( piruvatın, yağ asitlerinin oksidasyonu). Asetilasyon işlemi denilen bir kimyasal olayın yapı taşıdır. Yağ asitlerinin, kolesterolun, fosfolipidlerin sifingosinlerin yapımını sağlar. Böbrek üstü bezine etki ederek kortizon gibi steroid hormonların yapımını sağlar. Bu hormonların katkısı ile yaşlanma ve cilt kırışıklıkları üzerine olumlu etkiler yapar. Antistres özelliği ile ruhsal yapı üzerine etkilidir. Sindirim sisteminin işleyişine katkı sağlar. Kandaki alyuvarların ve savunma maddelerinin yapımına faydalıdır. B5 Vitaminin Eksikliği: Doğada bol olduğu için eksikliğine pek rastlanmaz. Ayrıca bir miktar barsaklarda da yapılmaktadır. Eksiklik rafine ve işlenmiş yiyeceklerle beslenme ile antibiyotik etkisiyle barsak bakterilerinin de ölmesi sonucu ortaya çıkar. Halsizlik, bitkinlik ve yorgunluk hissi ilk oluşan yakınmadır. Topuklarda yanma ve ağrı; mide asitlerinde azalma ile iştahsızlık, kusma, barsak bozuklukları ve krampları gibi sindirim şikayetleri; ruhsal güçsüzlük, strese dayanıksızlık, isteksizlik, uykusuzluk, depresyona gidiş yakınmaları; kan şekerinde düşme, ellerde titreme, kalp çarpıntısı; cilt bozuklukları, akne oluşumu; tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonları; alerjik yakınmalarda artış; büyüme üzerine olumsuz etkiler; hayvanlarda tüylerin beyazlaşması görülebilir. B5 Vitaminin Tedavide Kullanımı: Bir çok nedene yönelik kullanılmış ve hala da kullanılmaktadır. Bazı konularda kullanımı tartışmalıdır. Tek başına tedavi edici yönünden daha çok tedaviye destek amacıyla kullanılması uygun olacaktır. Allerji tedavilerine destek amacı ile, stres ilişkili ruhsal sorunlar, sindirim problemleri, özellikle iştahsızlık ve kolit hastalığında, yanık tedavisine destek için, alkol kullanımının fazla olduğunda kullanılmaktadır. 141
B5 Vitamini Gereksinimi: Günlük gereksinim için kesin rakam vermek zordur, kişilerin özel durumları sonucu değişik miktarlara gereksinimi olabilir. Fakat minimal fonksiyonlar için 6-10 mg. olduğu söylenebilir. ormal bir beslenme ile bu miktar kolaylıkla karşılanabilir. B5 Vitaminin Doğal Kaynakları: Anne ve inek sütündeki miktarlar bebekler için yeterlidir. Karaciğer, böbrek, yumurta sarısı, mayalar, buğday, kepek ve bazı sebzeler bu yönden zengindir. Şeker, tereyağı, nişasta, makarna, margarin de bulunmaz. Donmuş gıdalar çözülürken B5 vitamini de bozulur. ormal pişirmeden etkilenmez fakat 100 derecenin üstüne çıkılınca harap olur. Dekspantenol: BEPATHEE [Bayer], PATMED [Koçak], BEHEPTAL [Biosel], BEMİKS CMPSE [Eczacıbaşı], STİLEX [Abdi İbrahim], BEPATHL [Roche], BECVİTAL [Koçak], BECCYZME [Bayer], PİKVİT [Sandoz], PLİVİT [Abdi İbrahim], SAASL [Eczacıbaşı], SUPRAVİT [Roche] H H H H H 2,4-Dihidroksi--(3-hidroksipropil)-3,3-dimetilbutiramid Suda ve alkolde çözünen viskoz yapıda bir bileşiktir. İn vivo şartlarda kolayca asit formuna dönüşür. Pantotenik asitten daha iyi absorbe olur. Rasemik çözeltileri bağırsak hareketlerinin durması ve ameliyat sonrası dokularda oluşan tahribatın tedavisinde ve kolinle birlikte gaz giderici olarak kullanılır. Parenteral yoldan kullanılan gastrointestinal bir stimülandır. Yanıklar, pişik, anal fisur,aftöz ülser, bacak ülseri ve ileus tedavisinde kullanılır. B6 Vitamini (Piridoksin): APİKBAL [Santa Farma], B-CMPLEX [Solgar], BECVİTAL-C [Koçak], BECVİTAL [Koçak], BECZYME-C FRTE [Bayer], BECZYME [Bayer], BEKALJİ-L [Mustafa evzat], BEMİKS [Eczacıbaşı], BEMİKS-C [Eczacıbaşı], BEEXL B12 [Bayer], BEL [Aksu Farma], BERAL [Santa Farma], BEVİT [Biosel], BEVİTAB [Koçak], BEVİTL [Münir Şahin], CALCUM-D- REDX [Roche], FERR SAL B [Adeka], HİSTGEL [Biofarma], KMBEVİT- C [Deva], MVİT-3B [Koçak], ERX-B [Abdi İbrahim], EURGRİSEVİT [Deva], 142
EURVİT [Bilim], PREGACARE [obel], RUBİR+6 [Biosel], SRELESS [obel], TDEX [Abdi İbrahim], TRİBEKSL [Deva] Besinlerde B6 vitamini piridoksol, piridoksamin ve piridoksal olarak 3 şekilde bulunur. Bunlar vücutta birbirine dönüşebilir. Aktif şekli kısaca PLF (piridoksalfosfat) halinde bulunur. Kadınlarda hormon ve su dengesine etkisi erkeklere oranla daha fazladır. Dayanıksızdır, alkali ortamda, güneş ışığı etkisiyle, işlenme esnasında, uygun olmayan saklama koşullarında, pişirme sırasında kolaylıkla harap olur. H CH H 2 H H H H H H Piridoksol Piridoksal Piridoksamin Sentez 1: Etil -formil-d,l-alaninatla başlar. Bu bileşik, alkali ortamda fosforpentaoksitle muamele edildiğinde 5-etoksi-4-metiloksazol oluşur. luşan bileşik önce 1,4-diasetoksibut- 2-en le reaksiyona girer. luşan ürünün hidrolizi piridoksolu verir. H P 2 5 KH + H hidroliz H piridoksol H Sentez 2: Piridoksol, gliserol ve asetaldehidten E. coli kullanılarak enzimatik olarakta sentezlenebilmektedir. H H H H H H H + H + H H 143
Biyolojik olarak aktif formu piridoksal-5-fosfattır. CH H H P H Piridoksal veya 5-fosfat türevi oldukça kararlıdır. Aldehid grubu, özellikle ağır metaller varlığında; amino asit, amin ve tiyol gruplarıyla kolayca reaksiyona girerek bileşiğin kolayca bozulmasına neden olur. B6 vitamini, temel olarak amino asit metabolizmasının koenzimidir. Bu reaksiyon, piridoksal-5-fosfat ve amino asit arasında bir metal iyonuyla koordine edilerek kararlı hale geçen bir Schiff bazı oluşturur. a bağı kırıldığı zaman dekarboksilasyon olur. b bağı kırıldığı zaman rasemizasyon ve aminotransferaz reaksiyonu sonucu α-ketoasit oluşur. c bağı kırıldığı zaman aldol tipi açılma olur. b Hb H CH P 3 + H 2 R H + Mn - 2 2 a Mn c CH Rc P 3-2 Aşağidaki amino asitler, piridoksal-5-fosfat ile reaksiyona girdiklerinde aşağıda verilen metabolitleri oluştururlar. Histidin Histamin + C2 L-Alanin D-Alanin α-ketoglutarat + Alanin Glutamat + Pirüvat Serin Glisin + Formaldehid B6 Vitaminin Etkileri : İnsan vücudunda hayati rol oynayan bir çok işlemde bulunur. Kısaca değinilecek olursak ; 60 kadar enzimin işlemesi için koenzimdir. Proteinin ana maddesi nükleik asit sentezine katılır, amino asitlerin barsaktan emilerek kana ve kandan hücrelere geçmesi için gereklidir. Ayrıca amino asitlerin yapım, yıkım ve birbirlerine dönüşümlerine yardımcı olur. 144
Merkezi sinir sisteminde GABA denilen önemli bir maddenin yapımına destek verir. Ayrıca sinirsel ileti için şart olan norepinefrin ve asetilkolin maddelerinin metabolizmasına etkilidir. Triptofandan niasin ve araşidonik asitten prostoglandin E2 yapılması için gereklidir. Kolin, metiyonin, serin, sistein, triptofan ve niasin metabolizmalarına etkilidir. Enerji işlevinde karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında etkilidir, ayrıca karaciğer ve adalelerde depolanan yedek enerji kaynağı glikojenin salınmasını sağlar Vücut savunmasında antikor ve akyuvar (hemoglobin sentezi) oluşumunda rol alır, DA ve RA nın sentezi ve fonksiyonlarına etkilidir. Enfeksiyonlara karşı direnç oluşumuna etkilidir, Vücutta önemli görevleri olan serotonin maddesinin yapımına etkilidir, B12 vitaminin emilimine, magnezyum, çinko ve selenyum elementlerinin vücuttaki işlevlerine katkı sağlar, Histamin yapımını azaltalarak allerjik reaksiyonların şiddetini düşürür, Vücuttaki sodyum ve potasyum dengelerine etkisiyle hem vücudun sıvı dengesini korumaya hem de sinir, kalp ve adale dokularının elektriksel aktivitesine yardımcı olur. Adale kasılmalarını ve krampları azaltır. Prolaktin hormonun salgılanmasını azaltır. Gebelik döneminde annenin hormon ve sıvı dengesini korur ve bebeğin sinir sisteminin gelişmesi için gereklidir. B6 Vitaminin Eksikliği : Eksiklik belirtileri diğer B vitaminleri eksikliğinde görülenlere benzer. Çevresel sinirlerde iltihaplanma (evrit), EEG değişiklikleri, duyu kusurları, koordinasyon bozuklukları, dalgınlık, uykusuzluk, Bebeklerde erişkinlere oranla daha sık olarak konvülziyon (Havale), Kansızlık (Anemi), Huzursuzluk, sinirlilik, depresyon gibi ruhsal sorunlar ve adet öncesi sendromuna benzer arazlar, Migren tipi baş ağrısı, Ciltte kuruluk, kaşıntı, göz ve ağız çevresinde deri çatlamaları, görme problemleri, Özellikle gebelik döneminde vücutta su tutulması ile sabahları artan bulantı ve kusma gibi sindirim sistemi şikayetleri görülür. Gebeliğin ilerleyen aylarında tansiyon artışı, 145
ödem ve reflekslerin şiddetlenmesinin B6 vitamini ile ilişkisi uzun yıllardır bilinen ve tartışılan bir konudur. Sık enfeksiyonlara yakalanma, Uyuşukluk, adale zayıflığı ve krampları oluşabilir. B6 Vitaminin Tedavide Kullanımı : İlaç firmalarının da teşviki ile oldukça yaygın kullanılmaktadır. Bazı konularda etkinliği kesin iken bazı konularda yararlı olup olmadığı net değildir. Kullanıldığı durumlar ; Gebelikte ortaya çıkan şeker hastalığı, Adet öncesi sendromu denilen göğüslerde hassasiyet, sıvı tutulumu ve ruhsal gerginlik durumunda, Bebeklikte proteinden zengin beslenmeye ek olarak kasılma ve havalelerin engellenmesi için, Bazı ilaçların (Tüberküloz, doğum kontrol gibi) yanında olumsuz etkileri önlemek için, evrit denilen sinir iltihaplarında, Bir çok ruhsal şikayetlerin tedavisinde, Kansızlık için, Kusmaları önlemek amacıyla, Hormonal hastalıklarda (galaktore-amenore), Şeker hastalarında, eklem ve kalp sorunlarında kullanılmaktadır. Yazılanlardan çok daha fazla nedene yönelik de kullanılmaktadır. B6 Vitamini Gereksinimi: Besinlerle alınan protein miktarına paralel olarak B6 vitamin gereksinmesi de artmaktadır. 100 gr. protein için 0.6-1.2 mg. alınması uygundur. B6 Vitaminin Doğal Kaynakları : Avokado, soya fasulyesi, patates, sebzeler, kuruyemiş, et, yumurta, karaciğer bu yönden zengindir. Biyotin (H Vitamini): Bİ 3 [Abdi İbrahim], BEMİKS-C [Eczacıbaşı], SUPRADY [Roche], VİTADY [Bilim], BİTİ [Solgar], BECVİTAL-C [Koçak], DECAVİT [Koçak], PHARMAT [Abdi İbrahim], ALİTRAQ GLUTAMİLİ [Abbott], ESURE [Abbott], GLUCERA FİBERLİ [Abbott], UTREA [Abbott], SMLİTE İZTİK [Abbott], XEPA [Abbott], PEDİASURE [Abbott], PERATİVE [Abbott], PRSURE 146
[Abbott], PULMCRE [Abbott], SUPRAVİT [Roche], CETRUM [WYETH], ELEVİT PRATAL [Bayer], E-A-DAY 55 PLUS [Bayer], PLİVİT-C [Abdi İbrahim] 1936 yılında yumurta sarısından metil esteri halinde izole edilmiştir. Tiyofen halkasına bağlı bisiklik bir üre türevidir. Aslında B grubunda olan bir vitamin olarak kabul edilir. H H S CH Hekzahidro-2-okso-1H-tiyeno[3,4-d]imidazol-4-pentanoik asid Biyotinin kükürt içermeyen analoğunun antagonist bir etki gösterdiği görülmüştür. ksijenli analoğu ise daha az aktiftir. Biyotin sülfoksit (+) formu biyotinden daha aktifken, (-) formu inaktiftir. Yan zincir uzadığı zaman aktivitede bir azalma saptanmıştır. Biyotinin laktam azotlarından biri, karboksilaz enzimi aracılığıyla karbondioksitle birleşerek kararsız karbamik asit oluşturur. Karbamik asitin karbonil grubu da kolayca bağ yapar. Örneğin çiğ yumurta akı ile beslenen farelerde, yumurta akında bulunan avidin isimli proteine bağlanan biotin, proteini etkisiz hale getirmektedir. Farelerde tüy dökülmesine, derilerinin bozulmasına, zayıflamalarına, bulantı ve kansızlıklarına neden olduğu gözlemlenmiştir. Yumurta akında bulunan bu avidin maddesi yumurta çiğ iken etkili olmasına karşın pişirildiğinde etkisiz hale gelmektedir. Beslenmelerinin %30 kadarında çiğ yumurta bulunduğu takdirde insanlarda da eksikliği oluşabilir. 1942 yılında gönüllü bir gruba deneysel olarak çiğ yumurta ağırlıklı (dietin %30'u) beslenme ve biotin dışında tüm vitaminler verilmiş. Bu kişilerde yorgunluk, iştahsızlık, depresyon, nöropati, kolestrol artışı, kansızlık ve deride pullanma görülmüş. Bu durum ancak Biotin verilmesi ile iyileştirebilmiştir. Biotinin Etkisi: Yağ metabolizmasına etkilidir. Yağ üretimi ve yağ asitlerinin yapılması için gereklidir. DA ve RA yapımına etkilidir. Amino asitlerin proteine dönüşümüne, nükleik asitlerin bir parçası olan pirimidin sentezine katılır. Bir çok enzimin yapısına girer. Bu enzimler gıdaların vücuda yararlı hale getirilmesini sağlarlar. Kan şekerini düşürür. Saç dökülmesini ve beyazlamasını yavaşlatır. Cilt sağlığı için gereklidir. Biotin Eksikliği: Doğada çok yaygın olarak bulunması yanında barsaklardaki bazı bakteriler tarafından da üretilebildiği düşünülmektedir. Beslenmesinde çiğ yumurta akı 147
bulunmayanlarda ve çok antibiyotik alınmadığında görülmesi olanaklı değildir. Eksikliğinde olan belirtiler; halsizlik, çabuk yorulma, iştahsızlık, adale incelmesi ve ağrıları, depresyon tarzında ruhsal belirtiler, kuru, pullu ve değmekle acıyan bir cilt, kan kolesterol seviyesinde artma, gözlerde kızarma, kansızlık ve kalp sorunları, saçlarda beyazlama ve dökülme görülür. Biotinin Tedavide Kullanımı: Özellikle tek başına değil, daha ziyade diğer B vitaminleri ile birlikte kullanımı ön plandadır. Dermatit, ekzema gibi cilt sorunlarında, kilo verme programlarında, saçların beyazlama ve dökülmesini önlemek amacıyla, kan şekerini ve kolesterolu düşürmek için, hatalı beslenme sorununu gidermek amacıyla kullanılır. Biotin Gereksinmesi: Barsaklarda da üretilebildiği için dışarıdan az miktarda alınması yeterli olur. B12 Vitamini (Kobalamin, Siyanokobalamin): BEMİKS [Eczacıbaşı], BEMİKS-C [Eczacıbaşı], KMBEVİT-C [Deva], SUPRADY [Roche], VİTADY [Bilim], DDEX [Deva], BECZYME-C FRTE [Bayer], EPARGRİSVİT [Deva], BECVİTAL-C [Koçak], DECAVİT [Koçak], GY FERR SAL [Adeka], VİFER [Deva], BEEXL B12 [Bayer], BERAL [Santa Farma], BEVİTAB [Koçak], BEVİTL [Münir Şahin], FERR SAL B [Adeka], HİSTGEL [Biofarma], ERX-B [Abdi İbrahim], EURGRİSEVİT [Deva], EURVİT [Bilim], TRİBEKSL [Deva].APİKBAL 1948 de bir grup araştırmacı, karaciğerden kırmızı bir bileşik izole ederek B12 vitamini adını vermişlerdir. Kırmızı renkli komplex yapıya sahip bir bileşiktir. Bileşiğin yapısı hemoglobine benzer, orta kısımdaki metal kobalttır. Barsaktan emilimi için mideden salınan özel bir protein (intrinsik faktör) gereklidir. Bitkisel kaynaklı besinlerde bulunmaz. Ancak hayvansal kaynaklı besinlerle alınabilir. Barsak bakterileri tarafından üretilebilir ama bu vücuda pek yarar sağlamaz zira bakteriler kalın barsakta bulunur ama bu vitamin ince barsaklardan emilebilir. Vejetaryen kişilerde yegane eksikliği oluşan vitamindir. Vücuda gerekli miktarları 3-4 mikrogram gibi çok az olmasına karşın önemli etkileri vardır. Yapısında kobalt, fosfor gibi mineraller de bulunur. Vücutta, karaciğerde depolanır. Ayrıca kalp, böbrek, pankreas, beyin, testis ve kemik iliğinde de bulunur. B12 Vitaminin Etkileri: İnsan vücudu için hayati değere sahiptir. Vücuttaki tüm hücrelere gereklidir. Hücreler ne denli hızla çoğalıyorlarsa o kadar fazla B12 vitaminine gereksinim duyarlar. DA sentezi için şarttır, RA için şart değil fakat yaralıdır. Bu işlevini folik asitle 148
beraber yürütür. Yağ, karbonhidrat ve protein metabolizmalarına etkilidir. Demirin vücutta kullanımına etkili olup, kolin, metionin yapılmasına yardımcı olur. Sinir hücrelerinin miyelin denen kılıfının yapılması ve korunması için gereklidir. Kan hücrelerinin yapım ve değişiminde rol alır. Beynin belirli konulara odaklanması ve hafıza gücüne etkilidir. Besinlerle veya sigara gibi alışkanlıklarla vücuda giren siyanürü etkisiz hale getirir. B12 Vitaminin Eksikliği: Eksikliği normal diyetle pek ortaya çıkmaz. Vücut depoları uzun süre yetecek kadar B12 bulundururlar. Fakat bu vitaminden yoksun diyete uzun zaman devam edenler, barsak sorunları olanlar ile mideden salınan intrinsik faktör problemlerinde eksiklik meydana gelir. Hayvansal gıda alınmadığında eksiklik çok kolay oluşur. Özellikle tam vejetaryen anne çocuklarında doğumdan itibaren eksiklik arazları ortaya çıkar. Sinir sistemindeki liflerde hasar oluşur. Bu durum ciddi sorunlara yol açar. Pernisiyöz anemi denilen bir kansızlığa yol açar. (Doğumsal olarak intrinsik faktör eksikliği olanlar, mide ameliyatı geçirmiş kişiler, bazı barsak parazitleri de B12 vitamini yeterli alınmasına karşın eksikliği oluşabilir). Dilde hassasiyet, şişme, kızarma, hayal görmeler, depresyon, kuvvetsizlik, adalelerde kasılmalar, ayak taban derisi refleksinin bozulması, sinir iltihaplarına bağlı olarak el ve ayaklarda uyuşma, karıncalanma, yanma şikayetleri oluşur. B12 Vitaminin Tedavide Kullanımı: Değişik nedenlere yönelik olarak oldukça yaygın kullanımı vardır. Bazı ilaç ve alkol kullanımında destek olarak, eksikliği sonucu oluşan kansızlık tedavisinde, sinir sistemi hastalıkları ve ruhsal hastalıkların tedavisine ek olarak, hızlı büyüme dönemlerinde yardımcı olarak kullanılmaktadır. B12 Vitamini Gereksinimi: Depolanabildiği için günlük alımı şart değildir. B12 Vitaminin Doğal Kaynakları: Hayvansal kaynaklı besinlerle temin edilir. Sakatat denilen hayvan karaciğer, yürek ve böbreğinde bol olarak bulunur. Kırmızı et, tavuk ve balık eti ile yumurta bu vitamin yönünden zengindir. Pişirme işlemi pek zararlı değildir. 149
Folik asit: FLBİL, FLİC PLUS, MALTFER FL [Abdi İbrahim] B grubu vitaminlere dahildir. Yapısında bir pteridin halkası, bir p-aminobenzoik asit ve bir glutamik asit artığı taşır. Bakteriler tarafından p-aminobenzoik asit ve glutamik asit kullanılarak sentezlenmektedir. İnsanlar folik asidi sentezleyemezler. Folik asit vücuda girdikten sonra kimyasal yapısı değişir ve karaciğerde bir miktar depolanabilir. Depo edilen miktar 6-9 ay kadar eksiklik belirtilerinin çıkmasını engeller. Folik asitin içerisinde barındırdığı moleküllerden PABA ve glutamik asit ayrı bir vitamin gibi etki gösterir, sanki vitamin içerisinde vitamin gibidir. Barsak bakterileri tarafından da üretilmektedir. Dayanıksızdır, ışık, ısı, bekleme ve pişirilme esnasında tahrip olur. Sentezi: Folik asit, 4-hidroksi-2,5,6-triaminopirimidin, 2,3-dibromopropiyonaldehid ve p- aminobenzoil-1-glutamik asidin tek basamaklı reaksiyonuyla sentezlenir. H 2 H H 2 H 2 + Br CH Br + H 2 H CH CH H 2 H H H CH CH -[4-(2-Amino-4-hidroksipteridin-6-ilmetilamino)benzoil]glutamik asit Folik Asitin Etkileri: ldukça önemli görevleri vardır. Bazı işlevler için bulunması şarttır. B12 vitaminine benzer etki alanları olan THFA adlı enzimin ön maddesidir. Amino asit, protein ve sinir sistemi iletisinde kullanılan bazı iletken maddelerin yapımında rol alır. Hücre için şart olan DA ve RA sentezinde görev alır. Hücre bölünmesi için gereklidir. Bu etkisi ile büyümeyi de sağlar. Akyuvar denilen kan hücrelerinin yapımında bulunur. Anne karnındaki bebeğin sinir sisteminin gelişimi için gereklidir. Folik Asit Eksikliği: Eksikliği pek de nadir değildir. Belirtiler B12 vitamini eksikliğine oldukça benzer. Eksikliğin temelinde yatan sebepler başta taze sebze, meyveden yoksun yetersiz beslenme, sindirim sisteminden emilimin ameliyat, hastalık nedeniyle bozulması, 150
alkol, ilaç kullanımı gibi metabolik sorunlar, stres, hastalık, gebelik gibi aşırı tüketim olmasıdır. Bunların sonucunda ; Gebelik döneminde olursa ciddi sorunlara yol açar. ormale oranla gebelerde gereksinim iki katına çıkar. Bebek annenin karaciğerdeki depolarını kısa sürede boşaltır. rtaya çıkmaya başlayan belirtiler de hamilelik ile ilgili durumlara bağlanır. Sonuçta gebelik toksemisi, erken doğum, düşük ağırlıklı bebek ile bebekte spina bifida gibi beyin - omurilik anomali ve hasarları oluşabilir. Megaloblastik anemi denilen bir tür kansızlık hastalığı meydana gelir. Sık görülen demir eksikliğine bağlı kansızlıktır. Folik asite bağlı olan genellikle demir vermek ile kansızlığın düzelmemesiyle anlaşılır. İştahsızlık, kilo kaybı, dilde şişme ve kızarma, bulantı, kusma, ishal gibi sindirim sorunları ortaya çıkar. Huzursuzluk, baş ağrısı, bitkinlik, unutkanlık gibi hafif belirtilerden sinirlilik, hırçınlık, düşmanca tavırlar, paranoya durumuna kadar uzanan ağır sinirsel sorunlar oluşabilir. Enfeksiyonlara yatkınlık, Çarpıntı gibi bazı kalp sorunları oluşabilir. Folik Asitin Tedavide Kullanımı: Eksikliğine bağlı kan hastalıklarında, gebelerde doğumsal anomalileri önlemek için, vücut direncini arttırmada, hastalıkların nekahat döneminde, alkol, doğum kontrol hapı kullanan ve sara hastalığı tedavisinde, stres altında olan ve bazı ruhsal şikayetleri bulunanlarda kullanılır. Folik Asit Gereksinimi: Besinlerde değişik kimyasal bileşikler halinde bulunur ve bunlar vücutta değişime uğrar. Burada yazılan miktarlar vitamin olarak değerleri kapsamaktadır. Amerika'da yapılan araştırmalar halkın beslenme ile günde ortalama 220 mikrogram Folik asit aldığını göstermiştir. Folik Asit Doğal Kaynakları: Genel olarak yeşil sebzelerde bol miktarda vardır. Havuç, avokado, yumurta ve portakal da bulunur. Besinlerde serbest ve bağlı denilen iki ayrı formda bulunur. Besinlerdeki miktarlar serbest ve total (serbest + bağlı) üzerinden hesaplanır. 151
C Vitamini (Askorbik asit): BEMİKS C [Eczacıbaşı], KMBEVİT-C [Deva], SUPRADY [Roche], VİTADY [Bilim], REDX [Roche], ESTER-C PLUS [Solgar], BECZYME- C FRTE [Bayer], BECVİTAL-C [Koçak], PLİVİT-C [Abdi İbrahim], ASPİRİ PLUS C [Bayer], SEDERGİE VİT-C UPSA [Abdi İbrahim] 1932 yılında limon suyundan elde edilmiştir. Pişirme sırasında molekül hidroliz olur. C vitamini, 2-keto-L-gulonik asidin enol formu olup γ-lakton yapısındadır. En-diol grupları moleküle kuvvetli redüksiyon potansiyeli verir. 3 numaralı karbon atomuna bağlı H grubu kuvvetli asit karakterdedir. Asidik karakteri iki enolik hidroksilden dolayıdır. Sulu çözeltilerde okzalik aside dönüşür. Kristal formu ise hava oksidasyonuna karşı dayanıklıdır. Alkali ve ağır metaller bu oksidasyonu hızlandırırlar. Hemen hemen tüm organizmalar, bitkiler ve hayvanlar bu vitamini sentezler. Yalnız insan, kobay, yarasa ve diğer bazı türler bu sentezi yapamazlar. Bu vitamini sentezleyemeyen türlerin L-glunolakton oksidaz enzimleri (bir karaciğer mikrozomal enzimi) yoktur. C vitamini endiol sisteminden dolayı kuvvetli redüksiyon ajanıdır. İki hidrojen vererek dehidroaskorbik aside dönüşür. Bu dehidro bileşiği asidik değildir ve askorbik asit kadar aktiftir. H CH 2 H +2 H H CH 2 H H H -2 H 3-okso-L-gulofuranolakton enolik formu C vitamini; Adrenal hormonların hidroksilasyonlarında, Dopamin ve noradrenalin hidroksilasyonlarında, Triptofanın 5-hidroksitriptofana dönüşmesinde, Prolin ve lizinin hidroksilasyonlarında, Siklik amino asit degradasyonunda, Folik asidin folinik aside dönüşmesinde, Kılcal damarların güçlendirilmesinde, Trombin aktivasyonunda, Demir absorbsiyonunun artmasında rol oynar. 152
Her ne kadar önemli bir redükleme ajanı ve antioksidan olarak kullanılıyor ise de biyokimyasal işlevi tam olarak anlaşılmamıştır. Askorbik asit, antiviral bir ajan olarak düşünülmesede bazı bilim adamları tarafından bu vitaminin soğuk algınlığı olaylarında etkili olduğu düşünülmektedir. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda askorbik asidin vücut immün sistemini kuvvetlendirerek organizmanın viral enfeksiyonlara karşı duyarlılığını arttırdığı gösterilmiştir. Aynı zamanda tek başına veya bakır iyonlarıyla kombinasyonunun meloma kanser hücrelerine karşı seçici olarak toksik etki gösterdiği bulunmuştur. Vücuttaki salgı bezleri yüksek oranda askorbik asit içerirler. Çünkü askorbik asit, adrenokortikoit hormonlarının sentezinde bulunan hidroksilasyon reaksiyonları için gereklidir. Ayrıca C vitamini dopaminden norepinefrin oluşumuna, beyinde oluşan bir takım elektron taşınması olaylarında da kullanılır. Vücutta pirolini kollagen sentezinde ana amino asit olan hidroksipiroline çevirir. Başka bir deyişle vücuttaki dokuların sağlıklı durumlarının korunmasında onarım ve kollagen yapımı için gereklidir. C Vitamini Eksikliği: Tarihte bu vitaminin eksikliği anlaşılana kadar bir çok insan ölmüş ve hastalıklar yaşanmıştır. Günümüzde ağır tablolar artık görülmemektedir. Ancak beslenme yanlışlıkları nedeniyle daha hafif sorunlar ortaya çıkmaktadır. Eksikliğinde oluşan en ağır durum skorbüt hastalığıdır. Eskiden özellikle uzun sürelerle gemilerde bulunup, taze sebze-meyve yiyemeyenlerde görülmekteydi. Genel olarak dokuların sağlığı bozulur. Diş eti kanamaları ve çekilmeleri, Enfeksiyonlara karşı dayanıksızlık ve zor iyileşme, Deride küçük kanamalar, halsizlik, iştahsızlık, Eksiklik artarsa burun kanamaları, ağız içinde yaralar, diş kayıpları, eklem şişmeleri, kemik ağrıları ve nefes darlığı, Çocuklarda büyümenin yavaşlaması, yaşlılarda ciddi damar problemleri, Ayrıca değişik enfeksiyonlar, soğuk algınlığı, depresyon, yüksek tansiyon, eklem iltihabı, ülser, damar sorunları, allerji ve safra kesesi taşları bir çok sağlık sorununun C vitamini ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. 153
C Vitaminin Tedavide Kullanımı Yara iyileşmesini hızlandırmak için, Soğuk algınlığı, nezle ve anjinde, Enfeksiyona yakalanma riskini azaltmak için, Damar sertliğinden korunmak amacıyla, Kanser riskini azaltmak umuduyla, İtiyadi düşükleri önlemek amacıyla, Emziren annelerde, Bazı ruhsal sorunlarda, Spor performansını arttırmak amacıyla kullanılmaktadır. C Vitamini Gereksinimi: İnsan vücudunda 20-50 gün yetecek kadar 600-1500 mg. lık bir C vitamini depolanmaktadır. Çocukların günlük gereksinimi 35-50 mg. kadardır. Stres altında yaşamak, sigara kullanmak, aspirin, kortizon, doğum kontrol hapları, östrojen, demir gibi ilaç alımları, taze sebze ve meyve tüketiminin az olması gereksinmeleri arttırır. C Vitamini Doğal Kaynakları: Taze meyve ve meyve suları ile sebzelerde bol miktarda bulunur. Besinlerin pişirilmesi sırasında C vitamini önemli oranda yitirilir. Kaynamış, oksijeni uçmuş bir suda pişirilme ile soğuk suya koyarak pişirme bile kayıp miktarlar açısından farklıdır. Soğuk suda pişirmede kayıp fazladır, keza pişirme süresinin uzaması da olumsuz etki gösterir. Yağda kızartma, bakır kaplar, sebze ve meyvelerin bekletilmesi ve kuralına uyulmadan dondurulması, kesilmiş sebzelerin hava ile teması, pişirilmiş yemeklerin bekletilmesi ve ısıtılması C vitaminin yitirilmesine neden olur. VİTAMİ ATAGİSTLERİ B1 vitamini (tiyamin) antagonistleri: Pritiyamin, tiyazol halkasının kükürt atomunun karbon karbon çifte bağı ile yer değiştirmesiyle elde edilen bir kompetitif tiyamin antagonistidir. Alındığında tiyamin yokluğunda görülen belirtiler ortaya çıkar. Büyümek için tiyamin kullanan mikroorganizmaların büyümelerini ve kokarboksilaz sentezleyen enzimleri inhibe eder. ksitiyamin de dahil diğer tiyamin antagonistleri tiyaminin, pirimidin halkasındaki amino grubunun hidroksil grubu ile yer değiştirmesinden elde edilir. Tiyaminin imidazolil analogları ise inaktiftir. 154
H 2 H H H + - Br + Br - pritiyamin oksitiyamin B6 vitamini (piridoksin) antagonistleri: Piridoksinin fosfat esteri bir koenzim olup yapısı ve aktivitesi tam olarak aydınlatılmamıştır. 4-Deoksipiridoksin ve α-metilpiridoksin, piridoksinin iki önemli antimetabolitidir. α-metilpiridoksin fosfor esterine çevrilip piridoksal fosfatla bazı aminoasit dekarboksilazlara karşı yarışır. Bir antitüberküloz ilaç olan isonikotinik asit hidrazit, piridoksin eksikliğinde görülen belirtileri gösterir. Bu nedenle piridoksin antimetaboliti olarak düşünülür. H H H H H 4-deoksipiridoksin α-metilpiridoksin K vitaminleri antagonistleri: Hemorajik aktivite gösteren ilk doğal bileşik dikumaroldur (3,3 -metilenbis(4-hidroksikumarin)).diğer bir K vitamini antagonisti ise 2-fenilindandiondur ve dikumarol kadar aktiftir. H H H dikumarol fenilindandion ikotinik asit analogları: 3-asetilpiridin, piridin-3-sülfonik asit, 6-aminonikotinamit, 5- floronikotinik asit nikotinik asit antagonistleridir. Bu analoglar vitamin benzeri aktivite gösterdikleri gibi antimetabolit olarak da etki ederler. S 3 H 3-asetilpiridin piridin-3-sülfonik asit 6-aminonikotinamit 5-floronikotinik asit H 2 H 2 F CH 155
KA VE HEMPETİK SİSTEME ETKİ EDE İLAÇLAR Kan ve hemopoetik sistemi etkileyen ilaçlar şu alt gruplar altında incelenebilir. Antianemik ilaçlar Plazma ve plazma yerine geçen maddeler Su ve elektrolit dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar Asit-baz dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar ATİAEMİK İLAÇLAR Anemi (kansızlık) tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Anemi; demir, B12 vitamini, folik asit gibi eritrositler için gerekli bileşenlerin yetersiz olması durumunda ortaya çıkar. Aneminin ortaya çıkışında rol oynayan bazı faktörler şunlardır: Kan kaybına bağlı anemiler Akut:Yaralanma veya arter ve ven yırtılmaları gibi durumlara bağlı kanamalar sonucu gelişen anemidir. Kronik:Peptik ülser,çeşitli hemorajiler ve hemoroit sonucu gelişen kanamalardan sonra görülür. Eritrosit yapımındaki yetersizliğe bağlı anemiler, alyuvar yapımı (eritropoezis) ile ilgili faktörlerin yetersizliğine bağlı olup çeşitli alt gruplara ayrılabilir: Demir eksikliği anemisi Bakır ve kobalt eksikliği anemisi Vitamin B12 eksikliği anemisi, Kemik iliği yetmezliğine bağlı anemi Folik asit yetmezliğine bağlı anemiler Eritrosit parçalanmasına bağlı anemiler (hemolitik anemi) Eritrositlerin azalmış yapımı ve artmış yıkımı sonucu ortaya çıkan anemiler: Hemoglobinopati:Hemoglobin molekülünün genel yapısının genetik olarak bozuk olması halidir. Talasemi (Akdeniz anemisi):hemoglobin sentezinin bozukluğu ile karakterize edilen bir hemolitik anemi türüdür. 156
Anemi tedavisinde kullanılan ilaçlar şu gruplarda incelenebilir: Demir eksikliğinde kullanılan ilaçlar: Vücuda demir sağlayan ve demir eksikliğinde kullanılan ilaçlara hematinik ilaçlar da denir. Bu amaçla demir preparatları kullanılmaktadır. Megaloblastik anemide kullanılan ilaçlar: Megaloblast, vitamin B12 ve folik asit yetmezliğinde alyuvarların normalden daha fazla büyümesidir. Bu tip anemide kobalaminler ( Hidroksikobalamin, Siyanokobalamin, Metilkobalamin vs.), lökoverin kullanılır. Hematopoetik gelişme faktörleri: Kemik iliğinde projenitör hücrelerin açığa çıkmasını ve başkalaşımını düzenleyen faktörlerdir. Başlıca gelişme faktörleri; eritropoietin, koloni stimüle edici faktör (G-CSF) ve interlökindir. Müstahzarlar Ferrohidroksid polimaltoz: Ferrum Fort, Maltofer, Santofer Ferrogilisin sülfat: Ferro-Sanol Duodenal Demir süksinil- protein kompeksi: Ferplex, Komfer Demir fumarat : Fersamal (Glaxo), Vi-Fer (Deva) Demir glükonat: Ferro-vital (Eczacıbaşı) Demir sodyum edetat: Sytron (Parke-Davis) Demir sorbitol: Jectofer (Eczacıbaşı) Eritropoetin: Eprex (Gürel), Recormen (İ. Ethem) İnterlokin: Proleukin (Roche) Siyanokobalamin: Cytamen (Glaxo), Dodex (Deva) PLAZMA VE PLAZMA YERİE GEÇE BİLEŞİKLER Kan, dokulara oksijen ve besinlerin taşınması, karbondioksit ve metabolitlerin dokulardan uzaklaştırılması, vücut sıcaklığını ayarlama, çeşitli iyonların dengelenmesi gibi fizyolojik rolleri üstlenmiştir. ormal koşullarda kan hacmi sabittir. Hemoraji, kusma, diyare ve diğer patolojik durumlarda ayrıca, travmalar, yaralanmalar veya cerrahi işlemler sırasında kan hacmi düşer. Bu durumda kan transfüzyonu veya kan bileşenleri verilebilir. Kan transfüzyonunun allerji, enfeksiyon, hemoliz, kontaminasyon ve immün cevap riskleri nedeniyle çoğu zaman tam kan yerine kan bileşenlerinin verilmesi yolu izlenmektedir. Bu yolla plazma, albumin, immünoglobulin, plazma protein fraksiyonları, alyuvarlar, granülositler verilebilmektedir. Bu bileşikler, antijen ve pirojen taşımamalı, toksik olmamalı, 157
kan viskozitesini arttırmamalı, koagülasyon üzerine etkili olmamalı, kolay sterilize edilebilmeli, dayanıklı olmalı, organlarda ve plazma bileşenlerinde harabiyet yapmamalı ve atılımı tam olmalıdır. Plazma ürünleri ve yardımcı maddeler iki grupta incelenirler: 1. Hipovolemide kullanılan maddeler: Bunlar, kan, plazma ve plazma proteinleridir. 2. Plazma yerini tutan maddeler: Bunlar dekstran, jelatin, fluosol DA, hidroksietil nişasta ve tuz çözeltileridir (Serum fizyolojik, Ringer, Laktatlı Ringer çözeltileri ). Müstahzarlar Albumin: Albuminar (Farma-Tek), Albumin-LFB (Er-Kim), Human Albumin (Berk), Zenalb (Sodhan) Dekstran: Dekstran 70:Macrodex (Eczacıbaşı), Dekstran 40:Rheomacrodex (Eczacıbaşı) Hidroksietil işasta: Plasmasteril (Fresenius), HAES-Steril (Fresenius) Polijelin: Haemaccel (Hoechst) SU ve ELEKTRLİT DEGESİ BZUKLUKLARDA KULLALA İLAÇLAR Su insan vücudunu oluşturan elemanlardan en büyük olanıdır. Vücut sıvıları, suya geçirgen bir hücre zarı tarafından hücre dışı veya hücre içi olmak üzere ikiye ayrılırlar. Vücut suyunun üçte ikisi hücre içi, üçte biri ise hücre dışı sıvıları şeklinde dağılım gösterir. Vücudun normal su ihtiyacı günde ortalama 1500-2000 ml dir. Vücudun su içeriği ; susama mekanizması, böbreklerin çalışması ve böbreklerin çalışmasında önemli rol oynayan antidiüretik hormon (ADH), renin-anjiotensin-aldosteron sistemi ve artiyal natriüretik faktör yardımıyla sabit tutulmaya çalışılır. Sıvı ve elektrolitlerin vücuttan aşırı kaybına neden olan başlıca elementler, gastroenterik kayıplar (diyare ve kusma), renal kayıplar (adrenal hastalıklar, böbrek hastalıkları, diüretikler), hemoraji, düzensiz sıvı alımı, yanıkların neden olduğu aşırı deri hastalıkları, diabetes insipidus ve aşırı beslenmedir. Kalsiyum, magnezyum, demir, flor v.b bazı mineraller vücudun normal fonksiyonlarını yürütebilmesi için, dokuların ve kemiklerin gelişimi için gereklidir. Ayrıca bazı enzimlerin ( bakır dopamin -hidroksilaz ve sitokrom C oksidaz, çinko karbonik anhidraz ) ve diğer önemli bileşiklerin ( kobalt vitamin B12,iyot tiroksin, demir hemoglobin ) yapı taşlarıdır. ksijenin taşınması, kasların kasılması, ozmotik basıncın düzenlenmesi ve santral sinir sisteminin düzenli çalışması gibi birçok fizyolojik fonksiyonu düzenlerler. Hidrasyonun anormal olduğu durumlarda asit-baz ve su-elektrolit dengesizliği değiştirme tedavisi ile düzeltilebilir. Bu tedavide ana bileşik sudur. Kalsiyum, magnezyum, potasyum ve sodyum 158
temel elektrolitleri oluşturur. Bazı preparatlar, aminoasit ve şeker gibi besleyicileri içerebildiği gibi, miks sulu çözeltiler yapılarında bir çok elektrolit, bir şeker ve belli aminoasitleri bulundururlar. Bu tedaviler oral ve parenteral yolla yapılmaktadır. Vücuttaki elektrolit dengesinin bozulması ile ortaya çıkan durumlar, nedenleri ve oluşan semptomlar tabloda gösterilmektedir. Elektrolit bozukluğu Serum düzeyi (mmol / L) Hiponatremi 135 Hipernatremi 150 Hipokalemi 3.5 Hiperkalemi 5.5 Hipokalsemi 2 edeni Yüksek a + kaybı; kardiyak bozukluk, karaciğer sirozu v.b. nedenlerle a + dağılımında bozukluk. Artmış a + alınımı; a + tutulması;su kaybı K + alınımında yetersizlik, hiperaldosteronizmle K + kaybı, Cushing sendromu, salüretiklerle tedavi, kronik laksatif alışkanlığı, akut alkalozla beraber oluşan K + dağılım bozuklukları Kronik veya akut renal rahatsızlıklar ile azalmış K + atılımı mineralokortikoit eksikliği, K + tutucu salüretiklerle tedavi. Yetersiz Ca ++ alınımı, paratiroid hormon hiposekresyonu malabsorbsiyon. luşan semptomlar a + kaybıyla oluşan izotonik veya hipotonik dehidratasyon; a + dağılım bozukluğuyla hiperhidrasyon Artmış a + alınımı, a + tutulması ile hipertonik hiperhidrasyon; su kaybıyla beraber hipertonik dehidrasyon Kas zayıflığı, gastrointestinal şikayetler, apati, böbrek rahatsızlıkları, EKG değişiklikleri. Hipokalemiye benzer rahatsızlıklar Santral sinir sistemi uyarılma kabiliyetinde artma, tetani, parestezi 159
Hiperkalsemi 2.7 Hipomagnezemi 0.7 Hipermagnezemi 1.25 Paratiroid hormon hipersekresyonu, D vitamini zehirlenmesi, malign tümörler Kronik intestinal hastalıklar, hipertiroidizm, hiperaldosteronizm Renal yetersizlik, hipotirodizm, Addison hastalığı Kilo kaybı, iştah kaybı, kabızlık, kardiyak aritmiler, hiperkalsüri, ciddi vakalarda koma Hipokalsemiye benzer rahatsızlıklar, taşikardi Santral sinir sistemi fonksiyonlarının inhibisyonu, kabızlık, kürar benzeri etkiler 1. Dehidratasyon ve sodyum dengesi bozuklukları : Su kaybı, su alınışından daha fazla olduğunda su ve sodyum dengesi bozukluklarının büyük bir kısmını oluşturan dehidratasyon görülür. Bunun tersi hiperhidratasyon ise ödemli hastalıklar sırasında sodyum retansiyonuna bağlı olarak gelişir. Sık görülen diğer bir durum ise cerrahi girişimler sırasında veya sonrasında gelişen su ve elektrolit retansiyonudur. Başlıca üç tip dehidratasyon vardır ; İzotonik dehidratasyon : Aynı oranlarda su ve elektrolit kaybının görüldüğü dehidratasyonlardır. Hücre dışı sıvı hacmi azalırken ozmolalite değişmez. Diyare ve kusmaya bağlı durumlarda görülmektedir. Hipertonik dehidratasyon : Su kaybının yüksek olduğu, elektrolit kaybının olmadığı veya düşük oranlarda kaldığı dehidratasyon şeklidir. Serum sodyum konsantrasyonu yükselir ve hipernatremi gelişir. Hipotonik dehidratasyon : Su kaybı ile karşılaştırıldığında elektrolit kaybının daha fazla olması halinde görülen dehidratasyon şeklidir. Genellikle beraberinde hipernatremi görülmektedir. Hipernatremi vakalarında, başlangıçta elektrolitsiz veya düşük elektrolitli çözeltiler kullanılır. Uygulama ağızdan su verilmesiyle ve intravenöz % 5 lik glükoz infüzyonuyla yapılır. Hipernatremi su kaybına bağlı değil aşırı tuz yüklemesine bağlıysa furosemit ile birlikte % 5 lik glükoz çözeltisi intravenöz infüzyonu şeklinde uygulanır. Hiponatremi tedavisi dehidratasyonlu ve dehidratasyonsuz olmasına göre değişiklik göstermektedir. Dehidratasyonlu vakalarda (hipotonik dehidratasyon) sodyum klorür 160
eksikliğini gidermeye yönelik uygulamalar yapılır. Ağır vakalarda % 3 lük, diğer durumlarda % 0,9 luk sodyum klorür çözeltisi intravenöz infüzyonu şeklinde uygulanır. Hastaya intravenöz olarak glukoz, insülin ve potasyum klorür çözeltisi yüklenerek hücre içi potasyum düzeyini artırmak suretiyle de hiponatremi tedavisi yapılabilir. Cerrahi girişim ve anestezinin yaptığı, stres, benzer bir durum olan travma, vazopressin, kateşolamin, renin anjiyotensin ve aldosteron düzeylerinde artışa neden olduğundan su ve tuz retansiyonu sonucunda oligüriye neden olur. Bu duruma perioperatif retansiyon denir ve hücre dışı sıvı hacmi azalarak hipovolemi oluşur. Sodyum dengesi bozukluklarında kullanılan preparatlar şunlardır ; Sodyum klorür (acl) % 0,9 acl çözeltisi %3 ve %5 acl çözeltileri Ringer çözeltisi : acl, KCl, CaCl2 içerir. Laktatlı ringer çözeltisi : acl, KCl, CaCl2, sodyum laktat içerir. İzolit ve benzeri çözelltiler : MgCl2, sodyum sitrat ve sodyum asetat içeren modifiye ringer çözeltisidir. %0,9 acl- %5 dekstroz çözeltileri karışımı ral rehidratasyon sıvıları 2. Hiperhidratasyon : Hücre dışı sıvı hacminin artmasıyla karakterize bir durumdur ve dehidratasyonun tersi olarak düşünülebilir. Primer, izotonik ve hipotonik hiperhidratasyon olmak üzere üç ana başlıkta değerlendirilmektedir. Primer hiperhidratasyon (su zehirlenmesi), antidiüretik hormonun aşırı verilmesi ya da vücutta aşırı salıverilmesi halinde görülür. luşan hidratasyon hiponatremiktir ve tedavisinde su alınması kısıtlanır, %5 acl çözeltisi intravenöz olarak uygulanır. İzotonik hiperhidratasyon kardiyak, hepatik ve bazı renal ödem durumlarında görülürken hipertonik (hipernatremik) hiperhidratasyon çok nadir olmakla beraber aşırı miktarda tuz veya intravenöz olarak aşırı miktarda hipertonik tuz çözeltisi alınmasıyla ortaya çıkar. Hiperhidratasyonların tedavisi diüretik ilaçlarla yapılmaktadır. 161
3. Spesifik iyonların düzeylerinin değişmesi halinde kullanılan çözeltiler : 3.1 Potasyum tuzları : 3.1.1 Hipokalemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar : Plazma potasyum konsantrasyonlarının normal sınırları 3,5-5 meq/lt olarak kabul edilir. Bu değerlerin altına inmesi durumu hipokalemi, üstüne çıkması durumu ise hiperkalemi olarak tanımlanır. Potasyum hücre içi sıvılarda yüksek, hücre dışı sıvılarda düşük konsantrasyonlarda bulunur. Potasyumun hücreden dışarı çıkması sodyum iyonunun içeri girmesi olayına bağlı olarak aktif transportla meydana gelmektedir. Hücre dışı sıvılarda hidrojen iyonu konsantrasyonu arttığında (asidozda), potasyumunda hücre dışına çıkışı artar. Kronik böbrek yetmezliği gibi asidoz yaratan hastalıklarda genellikle hiperkalemi oluşmaktadır. Vücut potasyum dengesinin ayarlanmasında en önemli rolü böbrekler oynamaktadır. Hipokalemi tedavisinde ilk önlem, hipokalemiye neden olan primer durumun düzeltilmesidir. Daha sonra potasyum çözeltileri ile tedaviye geçilir. Diyareye bağlı hipokalemi oral rehidratasyon sıvıları ile önlenebilir. Hipokalemi durumu genellikle hücre içi potasyum deposundaki eksikliklerle görülür. Depodaki eksikliği gidermek için nispeten fazla miktarda potasyuma gerek vardır. Hipokalemi durumunda kullanılan preparatlar : ral potasyum preparatları : Potasyum klorür ve glükonat KCl çözeltileri K3P4 çözeltisi CH3CK çözeltisi Darrow çözeltisi 3.1.2 Hiperkalemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar : Böbreğin potasyum düzeyini düzenleyici etkisi nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan kimselerde belirgin bir hiperkalemi görülme olasılığı düşüktür. ligürili akut ve kronik böbrek bozukluğu olan hastalarda potasyum itrahının azalması, travma, büyük yanıklar, ağır infeksiyonlar ve büyük cerrahi girişimler gibi durumlarda zedelenen dokulardan veya eritrositlerden fazla miktardaki potasyumun hücre dışı sıvıya salıverilmesi, asidoz, adrenal korteks yetmezliği ve potasyum dengesini değiştirici ilaçlar ( Potasyum tutucu diüretikler, ACE inhibitörleri, süksinilkolin ) hiperkalemiye neden olurlar. 162
Hiperkalemi tedavisinde hiperkaleminin kalp üzerindeki etkilerini kaldırmak ve aritmileri önlemek amacıyla % 10 luk kalsiyum glukonat çözeltisi intravenöz olarak kullanılır. Hipertonik glükoz çözeltisi ve iyon değiştirici reçinelerde hiperkalemi tedavisinde kullanılan diğer seçeneklerdir. İyon değiştirici reçineler hidrokarbon zincirine bağlı iyonize olabilen grupları taşıyan inert organik polimerlerdir. Anyon değiştiriciler ve katyon değiştiriciler olmak üzere iki tipte bulunurlar. İyon değiştirici reçineler gastrointestinal kanaldaki iyonlarla etkileşerek plazmanın elektrolit dengesini değiştirirler. Poliamin-metilen reçinesi gibi bazı zayıf anyon değiştirici reçineler ; peptik ülser tedavisinde antiasit olarak, kalsiyum polikarbofil ise diyare tedavisinde hidrofilik madde olarak kullanılmaktadır. Bazı katyon değiştirici reçineler ise anuri ve oliguriye bağlı olarak gelişen hiperkalsemi tedavisinde kullanılmaktadır. Örneğin alüminyum polistiren sülfonat ve sodyum polistiren sülfonat sodyum iyonunun gastrointestinal kanaldan absorbsiyonunu azaltırlar. 3.2. Kalsiyum tuzları : Kalsiyum vücutta diğerlerine oranla daha yüksek oranda bulunan bir mineraldir. Kalp, kas ve sinir sisteminin normal fonksiyonlarında hayati görevleri olduğu gibi kan pıhtılaşmasında da görev yapar. Hiperkalsemi ve hipokalsemi iyonize halde bulunan kalsiyumun değişen konsantrasyonları ile ortaya çıkar. Kan ve kemikler, içindeki kalsiyumun miktarında paratirin, kalsitonin ve vitamin D tarafından düzenlenen dinamik bir ilişki söz konusudur. Ayrıca bazı ilaçlarda (koladronat disodyum, elkatonin, etidronat disodyum v.b) hücresel düzeyde kalsiyumun metabolik düzenlenmesini etkilemektedir. Bu ilaçlar hipokalsemik durumlarda kemiklerden aşırı mineral kaybını önlerler. Kalsiyum tuzları kalsiyum eksikliğinde kullanılan bileşiklerdir. Kalsiyum asetat, karbonat, klorür, glübiyonat, glükonat, laktat ve fosfat tuzları örnek olarak verilebilir. ral veya parenteral yolla kullanılabilirler. 3.3. Magnezyum tuzları : 3.3.1 Hipomagnezemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar : Magnezyum iyonu kalsiyum iyonun antagonisti olarak hücre ve membran fonksiyonlarında önemli rollere sahiptir. Kronik böbrek hastalıkları ve şiddetli ve uzun süren diürez hallerinde hipomagnezemi meydana gelebilir. Diüretik ilaçların kullanılması sırasında gelişen hipokaleminin yanında hipomagnezemi de oluşmaktadır. 163
Hipomagnezemi tedavisinde parenteral olarak magnezyum sülfat verilir. Hafif magnezyum eksikliği varsa oral yoldan magnezyum hidroksit süspansiyonu (magnezyum sütü) verilmesiyle yapılan tedavi yeterli olabilir. Ancak oral yolla yapılan tedavilerde magnezyum klorür biyoyararlanımının daha iyi olması nedeniyle magnezyum oksit, hidroksit ve karbonata nazaran daha çok kullanılır. 3.3.2. Hipermagnezemi ve tedavisinde kullanılan ilaçlar : Böbrek yetmezliği olan hastalarda antiasit, laksatif veya pürgatif olarak magnezyum içeren ilaçlar kullanıldığında görülür. Hipermagnezemide semptomatik tedavi yapılır ve diürez furosemit ile sağlanır. Antidotu kalsiyum tuzlarıdır, genellikle kalsiyum glükonat çözeltisi intravenöz olarak yavaş injeksiyon suretiyle uygulanır. 3.4. Flor tuzları : Yeterli flor alımı diş çürüklerine karşı önemli ölçüde direnç oluşmasını sağlar. Florun diş mine ve plağı üzerindeki topikal etkisinin sistemik etkisinden daha önemli olduğu kabul edilmektedir. İçme suyundaki flor miktarının litrede 700 g ın altına düşmesi halinde kişilerede flor alımı yapay olarak desteklenmelidir. Tablet ve damlaların kullanımı uygun bir seçenek olsa da, sodyum florür veya monoflorofosfat içeren diş macunlarının kullanılması en pratik çözümdür. Özellikle diş çürümelerine yatkın olan kişilerde florlu çalkalama solüsyonları yada florlu jeller ile ek koruma sağlanabilir. 3.5. Çinko tuzları : Sadece eksikliğinin görüldüğü durumlarda kullanılır.yetersiz beslenen kişilerde, emilim bozukluğunda, travma, yanıklar ve protein kaybına neden olan durumlar sonucunda vücuttan kaybının arttığı zaman ve intravenöz beslanme sırasında meydana gelebilir. Bu durumda intravenöz olarak çinko sülfat çözeltisi kullanılır. Tedavi klinik iyileşme görülene kadar sürmeli, devam eden çinko kaybı yoksa yerini beslenme önlemleri almalıdır. Müstahzarlar Çinko Preparatları : Zinc utrimed (utrifarma) Flor Preparatları : Kalsiflour (İlsan), Zymaflour (ovartis) Kalsiyum Preparatları: Procalamin elektroliti (Eczacıbaşı), Calcium-Sandoz (ovartis), Calcidine (Biofarma), Laktatlı Ringer (Eczacıbaşı), Ringer (Eczacıbaşı) Kalsiyum / C Vitamini: Ca-C 1000 (ovartis), Fosfokalsiyum (Münir Şahin) 164
Magnezyum Preparatları: İsosol (İ.E. Ulagay), solyte Dengeli Elektrolit (Eczacıbaşı), Magnezyum sülfat (Biosel) ral Rehidratasyon Tuzları: Berk-ral (Berko), Ge-ral (Kansuk), Pedialyte (Abbott) Potasyum Preparatları : Kadaleks (Eczacıbaşı), Kadex-40 (Eczacıbaşı), Kalideks (İ.E. Ulagay), Kalinor (Knoll), ovosal (ovartis) Sodyum Preparatları : İzotonik (Polifarma), solyte (Eczacıbaşı), zolen (Polifarma) ASİT-BAZ DEGESİ BZUKLUKLARDA KULLALA İLAÇLAR Vücut sıvılarında asit-baz dengesinin normal düzeyde olduğu durumlarda arteriyel kan ph sı 7.34-7.43 arasında bulunurken ortalama değeri 7.4, hücre içi sıvıların ph sı ise yaklaşık olarak 6.9 dur. Vücuttaki tampon sistemler, hücre dışı ve hücre içi sıvılarda ve kemiklerde bulunurlar. Hücre içi sıvılardaki tampon sistemlerine proteinler, organik ve inorganik fosfatlar ve eritrositlerin içindeki hemoglobin örnek verilirken, kan iyon (H + ) konsantrasyonunun büyük ölçüde değişmesi bikarbonat sistemi (karbon dioksit-bikarbonat tampon sistemi) ile engellenmekte, ph normal sınırlar arasında tutulmaktadır. Hücre içindeki hidrojen iyonunun (H + ) tamponlanmasının plazmanın iyon (K + ) düzeyi üzerinde önemli etkileri vardır. Hücrelere H + girişi ve çıkışı elektiriksel nötraliteyi sağlamak için aksi yönde K + ve a + hareketine yol açar.plazmadaki en önemli tampon sistemi olan karbonik asit-karbonat sistemidir. Plazma bikorbonat konsantrasyonu böbrekler tarafından ayarlanırken, plazma karbon dioksit konsantrasyonu akciğerler ventilasyon hacmi ve hızını etkiler. ormal olarak oksidatif metabolizmanın sonuç ürünü olan karbon dioksit istirahat halinde 10 mmol/dakika veya 10 mol/gün miktarında üretilirken, devamlı olarak soluma yolu ile uzaklaştırılmaktadır. Kandaki asit birikimi soluma hızı (hiperventilasyon) ve karbondioksit eliminasyonunu artırmakta, tersi olarak baz konsantrasyonundaki artış solumada yavaşlamaya (hipoventilasyon) neden olmakta, H + konsantrasyonu ve kan ph sı normal değerlere ulaşmaktadır. Plazma karbondioksit ve bikarbonat düzeylerinin değişmesi asit-baz dengesinin bozulmasını (asidoz ve alkaloz) başlatır. Primer değişme, karbon dioksit düzeyinde ise ph daki değişmenin respiratuvar nitelikte olduğu, bikarbonat düzeyinde ise metabolik nitelikte olduğu söylenir. Asit-baz dengesi bozuklukları, respiratör asidoz ve alkaloz, metabolik asidoz ve alkaloz olmak üzere dört gruba ayrılmaktadır. 165
Asidoz durumlarında vücut sıvılarının ph sı 7,37 nin altına inmiştir.respiratuar asidoza ventilasyonun azalması veya alveollerdeki gaz değiş tokuşunun azalması sonucu alveollerden karbon dioksit atılmasının azalması ve bu gazın vücutta birikmesi neden olur.metabolik asidoz, metabolik bozuklukların sonucu olarak asit metabolitlerin aşırı miktarda oluşumu ile bunların karaciğer ve diğer dokularda yıkılması sonucu dokularda birikmelerine bağlı olarak gelişir.metabolik asidozun bir alt tipi olan renal asidoz ise böbreklerden hidrojen iyonu atılmasının azalmasına bağlı olarak gelişir. Alkolaz durumunda vücut sıvılarının ph sı 7,43 in üzerine çıkar.respiratuvar alkaloza akciğerlerden aşırı miktarda karbon dioksitin atılımı neden olurken metabolik alkaloza neden olurken metabolik alkaloza gastrointestinal kanaldan ve böbreklerden hidrojen iyonlarının kaybı ve aşırı miktarda sodyum bikarbonat alınması neden olur. Asit-baz dengesi bozuklukları genellikle iki türlü olur. Birinci tip asit-baz dengesi bozuklarında metabolik ve respiratuvar tipteki asit-baz dengesi bozukluğu bir arada görülmekte ve bunlardan biri primer bozukluk iken, diğeri primer bozukluğu kompanse etmek üzere oluşan sekonder olarak oluşmaktadır.metabolik asidozun hiperventilasyon oluşturarak respiratuvar alkaloza neden olması bu tip bozukluklara örnek olarak verilebilir.ikinci tipte ise daha seyrek görülmekte beraber iki veya daha fazla asit-baz bozukluğu bir arada görülür.örneğin diüretik alan bir astmalı hastada nöbet sırasında metabolik alkaloza ilave olarak respiratuvar asidoz oluşmaktadır. Asidoz tedavisinde kullanılan preparatlar : Sodyum bikarbonat (ahc3) ahc3 çözeltisi Sodyum laktat : -CH-Ca H İzotonik ( 1/6 molar ) sodyum laktat çözeltisi Hipertonik (1 molar ) sodyum laktat çözeltisi Sodyum sitrat ve sitrik asit çözeltisi (Shohl çözeltisi): Sodyum sitrat, sitrik asidin sodyum bikarbonatla muamelesi ile elde edilir. H CH 2 CH C CH ahc 3 H CH 2 Ca C Ca CH 2 CH CH 2 Ca Sitrik asit Sodyum sitrat 166
Trometamin çözeltisi: HH 2 C 2 C CH 2 H CH 2 H H 2 HH 2 C H 2 C CH 2 H CH 2 H 2-Amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol Trometamin Alkaloz tedavisinde kullanılan ilaçlar : İzotonik (1/6 molar) amonyum klorür çözeltisi: (H4)Cl çözeltisi Arginin hidroklorür çözeltisi H 2 C + H 2 CH 2 CH 2 CH 2 CHCH H 2 Ba(H) 2 + H=C=HCH 2 CH 2 CH 2 CHCH Arginin H 2 Hidroklorik asit(hcl) çözeltisi Müstahzarlar Sodyum bikarbonat : Molar Sodyum Bikarbonat (Biosel), Sodyum Bikarbonat (Drogsan) Sodyum laktat : % 5 Dekstroz Laktatlı Ringer (Eczacıbaşı), (Biosel), (İ.E. Ulagay) 167
İMMÜMDÜLATÖRLER İmmünomodülatörler immün sistemi uyarma (stimüle) veya baskılamasına (suprese) göre iki grupta incelenebilir. 1. İmmün aktivatörler (uyarıcılar) 2. İmmün süpressörler (baskılayıcılar) 1. İMMÜ AKTİVATÖRLER İmmün savunma sistemi Epidemilerden sonra ateşli hastalıklara karşı direncin arttığı veya güçlü olmayan mikroplarla örneğin iltihap veya deri döküntüleri gibi materyaller ile insanın önceden enfekte edilerek vücut direncinin artırıldığı gözlenmiştir. 1796 da Jenner çiçek virüsüne karşı aşı geliştirdiği, 1881 de Pasteur bakteri aşıları bulduğu ve giderek insan immün sisteminin dışarıdan yönlendirilmesi ile güçlendirilebildiği veya elde edilen immün serumları ile spesifik immün tedavisinin yapılabildiği 20. yüzyıl başlarında ortaya konulmuş ve tedavide yaygın kullanım alanı bulmuştur. İmmün sistemin bilinen komponentlerini oluşturan temel hücreler, lenfosit ve makrofajlardır. Bunlar birbirlerini çeşitli bileşikleri ile (etkili madde=faktör ve mediyatörler) etkilerler. İmmün sistemin temel komponentleri ve birbirleri ile etkileşmeleri makrofaj-b-lenfosit ve T- lenfositler arasındaki ilişkiye ve etkileşime dayanmaktadır. Bağışıklığın temelleri Bir bağışıklık için organizmaya zararlı bir madde veya mikroorganizma verilerek organizma uyarılır ve bu uyarıya karşı organizmada antikor oluşur. Vücutta antikor oluşumuna bağışıklık denir ve başlıca iki mekanizma ile sağlanır. Spesifik olmayan bağışıklık (nonspesifik) Spesifik bağışıklık Bu iki mekanizmada, organizmadaki iki farklı sistem bağışıklık olayına katılır. Bu iki sistem arasındaki temel farklılıklar şunlardır. 168
onspesifik bağışıklık Spesifik bağışıklık Hücre tipi Monosit makrofaj, Lenfositler polimorfonükleer granülosit, K hücreleri, mast hücreleri Moleküller Komplementler, sitokinler Antijen reseptörleri, antikorlar Antijene yanıt onspesifik Antijene özel Self tolerans onspesifik Self antijene özel İmmunolojik bellek Yok Var Çeşitlilik Yok Var Bağışıklık, organizmadaki sisteme göre de değişir. Bunlar; Hümoral sistem (salgı sistemi) Selüler sistem (hücre sistemi) Hümoral bağışıklık Hücresel bağışıklık Uyarıcı (antijen) Hücre dışı mikroorganizma, hücre dışı antijen molekülü Hücre içi mikroorganizma, hücre içi antijen molekülü Antijen yapısı Protein, karbohidrat Protein Yanıt hücresi B-lenfosit T-lenfosit Efektörler Antikor, komplement Sitotoksik T-lenfosit, aktif makrofaj, aktif K hücresi Efektör mekanizma ötralizasyon, eliminasyon Sitotoksisite, fagositoz Spesifik olmayan mekanizmada, bir antijen (yabancı madde) daha önceden organizma ile bir teması bulunmadan ve dolayısıyla önceden oluşmuş bir antikoru bulunmadan bağışıklık oluşmaktadır. Spesifik bağışıklık mekanizmasında ise insanın daha önce antijenle temasının bulunması gerekir. Bu temasla antikor vücutta oluşmuştur. Her ne kadar her iki sistem de birbirinden bağımsız olarak çalışırsa da birbirlerini etkileyerek de fonksiyon gösterebilir. onspesifik hümoral bağışıklık onspesifik hümoral bağışıklıkta görev alan sistemleri şu gruplara ayırarak inceleyebiliriz: Komplement sistemleri Lizozimler İnterferonlar Akut-faz-protein sistemleri 169
Komplement sistemleri Hastalık etkenlerinin nonspesifik bağışıklığına plazma faktörlerinin önemli bir bölümü katılır. Bu faktörler, özellikle komplement sistemlerdir. Bunlar aktive olabilen 15 değişik proteinden oluşmuştur. Bu glikoproteinler, antijen-antikor kompleksiyle (klasik yol) veya antikorsuz bazı mikroorganizmaların en dış yapısıyla (alternatif yol) aktive olabilirler. Klasik yol hızlı, alternatif yol yavaştır. Lizozimler onspesifik hümoral bağışıklıkta önemli bir faktör olan lizozim komplement sistemlerde olduğu gibi fagosite olan hücrelerin parçalanmasıyla serbest kalır. Stafilokok ve streptokok gibi gram pozitif bakterilerin duvarlarını hidrolitik olarak parçalar. İnterferonlar Virüs reaksiyonlarındaki bağışıklıkta önemli bir yeri vardır. Akut-faz-protein sistemleri Doku deformasyonları akut-faz-proteinlerin artan oranda oluşumuna neden olur. Bunlara antienflamatuar proteinler (antiiltihap proteinler) denir. Akut-faz-proteinleri içinde bazı koagülasyon faktörleri olarak, C3 ve C4 gibi komplement sistem komponentleri veya haptoglobülin, seroplazmin gibi taşıyıcı proteinler sayılabilir. onspesifik hücresel bağışıklık Fagositler; beyaz kan elemanlarının belirli gruplarındandır. Başlıca 3 gruptan oluşmuştur: ötrofil granülositler Eosinofil granülositler Monositler Bunlardan ilk ikisi makrofajlar olarak tanımlanırlar. Kanın çok güçlü fagositoz aktiviteli hücrelerine ise monositler denir. Bunlara aynı zamanda serbest makrofajlar da denir. Sabitleşmiş makrofajlar; genellikle kan damarları, bağ dokusu ve parankimal organlarda (karaciğer gibi) bulunur. Makrofajların bağışıklık sistemine katılımı fagositoz yoluyla olmaktadır. Allerjik reaksiyonlar, transplantasyon ve tümör bağışıklığı gibi immün cevaplarda rol alırlar. 170
onspesifik hücresel bağışıklığa doğal öldürücü hücrelerde (K) dahildir. Özellikle virüs ve tümör hücrelerini yok eden granüle lenfositler bunlardandır. Fonksiyonları hücrede aşırı interferon sentezi yapılmasına dayalıdır. Spesifik hümoral bağışıklık Bu bağışıklık belli bir yabancı maddeye (antijene) karşı oluşturulan organizmanın koruma mekanizmasıdır. Vücudun bu antijene karşı bir koruma maddesi (antikor) oluşturarak sağladığı bağışıklıktır. Antikorların oluşumunda lenfositler temel rolü üstlenirler. Bunlar kemik iliğinden çıkan kök hücrelerden immünolojik inkompetent hücreler oluşmaktadır. Bunlara B-lenfositler denir. Antijen: rganizmaya yabancı tüm maddelere antijen denir. Antijene karşı, vücutta hem kanda hem de dokuda immünolojik bir koruma reaksiyonu gelişir. Bu gelişen koruma maddesine antikor, antijen-antikor kompleksine ise immün kompleks denir. Molekül ağırlığı 3000 den büyük protein, karbohidrat ve nükleik asid polimerlerin hepsi antijen özellik gösterir. Küçük moleküllü maddelerde vücut proteinlerine kovalent bir bağla bağlanarak antijen karakterli kompleksler oluşturur. Bunlara hapten denir. Antikor: Genellikle B-lenfositlerin etkisi ile plazma hücrelerinden oluşur. Her antijene göre özellik gösterir. İlaç-reseptör kompleks tanımında olduğu gibi anahtar-kilit komplekslerine benzer antijen-antikor kompleksi oluşturur. Bu antikorlara immünoglobülinler denir. Bunlardan γ-globülinler en önemlileridir. Antikorlara immünoglobülin (g) adı verilir. Beş gruba ayrılırlar: g G, g A, g M, g D, g E. Spesifik hücresel bağışıklık T-lenfositler: Kemik iliğinde kök hücrelerden oluşan ikinci lenfosit popülasyonudur. İmmünolojik reaksiyonunu timusta taşır ve buradan immünolojik özellikli hücreler çıkar. Timusa bağlı bu hücrelere T-lenfositler denir. İMMÜİZASY (BAĞŞKLK) rganizmanın patolojik bir reaksiyona uğramadan bir uyarıcıya karşı bağışık olmasına bağışıklık denir. Birçok enfeksiyon hastalığına karşı ilk bulaşmada hemen insanda bir bağışıklık gelişir. Bazen yaşam boyu bu bağışıklık devam eder. Ama bağışıklık iki değişik yolla yapay olarak da sağlanabilir: 1. Aktif immünizasyon (aktif aşılama): Zararsız antijen ile yapılır. 2. Pasif immünizasyon: Antikor verilerek yapılır. 171
1. Aktif immünizasyon (aktif aşılama) Çok sık kullanılan bu yöntemde organizmaya verilen bir aşıda bulunan antijene karşı kanda antikor oluşturma sistemidir. Bu yöntemle bir zaman dilimi için veya yaşam boyu insan o mikroorganizma ve antijene karşı bağışık hale getirilmiş olur. Bir aktif aşılama için en önemli koşul, aşının yeterli konsantrasyonda antijen taşımasıdır. Aktif aşılama genellikle bir kurala göre yapılır. Aşırı antijen taşıyan aşı enjeksiyonunda da istenmeyen yan etkiler ortaya çıkabilir. Aktif aşılama 2 şekilde yapılır. a) Rutin aşılama b) İndikasyon aşılama (kılavuz aşılama) a) Rutin aşılama: Toplumsal örgüt veya kurumlar sayesinde problemli enfeksiyona karşı toplumun bağışık hale getirilmesidir. Belirli bir milli aşılama politikasına dayalı olarak yapılır. Özellikle immünosupprimer şahıslara aşı yapılmamalıdır. Aşağıda bazı aşılarla ilgili takvim verilmiştir. Doğuştan itibaren uygulanan aşılar: *3 aylık-difteri, tetanoz, poliomyelitis (çocuk felci), boğmaca, kızamık-kızamıkçıkkabakulak *15 aylık-kızamık-kabakulak-kızamıkçık *2 yaş-difteri-tetanoz, poliomyelitis *7 yaş-difteri (düşük miktarda toksoid) *10 yaş-poliomyelitis *15-16 yaş-kızamıkçık Aşı türleri: Kullanılan antijenin türüne göre aşı türleri şu gruplara ayrılır. -onpatojen ve nonvirulan mikroorganizma ile aşılama (canlı aşılama): Sarı humma aşısı, kızamık, kabakulak, poliomyelitis-(sabin), BCG -İnaktif virüs ve ölü bakteri ile yapılan aşılama (ölü aşılama): Poliomyelitis-(salk), meningoensefalitis, grip-kuduz-boğmaca-tifüs-kolera -Toksoid aşılar ile aşılama (toksini azaltılıp seyreltilmiş aşı): Difteri-tetanoz 172
Preparat şekline göre aşılar: -Sıvı aşılar -Adsorbat aşılar (kuru aşılar) Bunlarda antijen aluminyum hidroksid jeline adsorbe ettirilir. Kullanılacağı zaman serum fizyolojik ile sulandırılıp enjeksiyon yapılır. Standart aşılama: Difteri aşısı: Aktif aşılama olarak yapılır. Alüminyum hidrokside difteri-formol-toksoit adsorbe ettirilir. ldukça saf ve temiz antijen verilir. 50-70 E 3 defa enjeksiyonla temel aşılama yapılır. Her 8 yılda bir 5 E miktar tekrarlanabilir. Çok nadir alerjik reaksiyon görülebilir. Örneğin enjeksiyon yerinde kızarma, şişme ve gerilme görülür. Tetanoz aşısı: Sporlu anaerob bakteri Clostridium tetani toksini ile sağlanır. Tetanoz, yüksek ölüm oranı gösteren bir enfeksiyon olup aktif immünizasyonla ancak bağışıklık geliştirilebilmektedir. Clostridium tetani kültüründen sonra formaldehid ile muamele edilerek bakteri inaktive edilir. Toksin daha sonra alüminyum hidroksit jeli ile muamele edilerek toksin adsorbe ettirilir. Böylece tetanoz-formol-toksoit elde edilir. 4-8 hafta ara ile 2 defa 0.5 ml i.m. enjeksiyonla temel aşılama yapılır. 6-12 ay sonra üçüncü rapel yapılır. 10 yılda bir eğer sık yaralanmalar varsa beş yılda bir aşılama yapılabilir. Poliomyelit aşısı: Çocuk felci olarak bilinen bu enfeksiyon, poliomyelitis virüsünün üç tipiyle de oluşur. Bu aşı hastalığa karşı kesin koruma sağlamaktadır. Her üç tip virüsün inaktivasyonu ile aşı elde edilir. Bir ay ara ile enjeksiyon yapılır. Bir yıl sonra üçüncü rapel yapılır. Canlı aşı ise ağızla kullanılan daha uzun süre bağışıklık sağlayan aşı olup ağızdan kullanılmasıda ayrı bir avantajdır. 6-8 hafta ara ile iki defa uygulanır.10 yıl sonra bir defa daha aşı tatbik edilir. Kızamık aşısı: Masern virüs enfeksiyonu olup ensefalit ve sekonder bakteriyel enfeksiyon riskleri gibi komplikasyonlar taşır. Masern canlı aşısı s.c. bir kere enjekte edilir. Bu aşının komplikasyonları çok nadir görülür. Kabakulak aşısı: Kabakulak virüsüne karşı aşılama, enfeksiyonda menenjit, pankreatit, orşit gibi tehlikeli komplikasyonlar çıkması nedeniyle bu yan etkileri hafifletmek için yapılır. Hastalık ölümcül değildir. 0.5 ml s.c. enjekte edilerek uygulanır. Aşılamadan 2 hafta sonra kısa süreli ateş görülür. Bazı uygulamalarda alerjik reaksiyonlarda gözlenir. 173
Kızamıkcık aşısı: Kızamıkcık virüsü ile hastalık nadir olsada çocuklarda görüldüğü gibi büyüklerde de görülür. Aşılama hastalık için çok önemli rol oynar. Çünkü gebeliğin ilk ayında, anne virüs alırsa doğrudan embriyo etkilenir. Sağırlık, körlük ve kalpte deformasyon gibi embriyopati görülür. Gerek kız çocukları gerekse gebe olmayan bayanlar özellikle evlilik öncesi kızamıkcık antikoru yönünden kontrol edilmeli ve aşılanmalıdırlar. Aşı olarak seyreltilmiş virüs kullanılır. b) İndikasyon aşılama (kılavuz aşılama): BCG (tüberküloz) aşısı: Tüberküloza karşı korumak amacıyla uygulanır. Yeni doğan çocuğa kolay bulaşmayı önlemek için patojen olmayan tüberküloz bakterisinin bovin tipiyle aşılanır. BCG (Bacille Calmette-Guerin) ileri yaşlarda uygulanmadan önce tüberkülin (ppd) testi yapılmalıdır. Hepatit-A aşısı: Kontamine besinler ve günlük kullanım materyali ile bulaşan hepatit-a özellikle endüstri ülkelerinde uzak mesafeli turizm gezileri ile bulaşma artmakta ve yaygınlaşmaktadır. Aşı hücre kültürü ile kazanılmakta ve 5-10 yıl koruma özelliği göstermektedir. Bunun için bir ay sonra ikinci rapel, 6-12 ay sonra üçüncü enjeksiyon yapılarak aşılama tamamlanır. Erken yaz meningoensefalit (kene tarafından taşınan bir virüs hastalığı) aşısı: Bir ektoparazit olan kene tarafından taşınan bir virüs hastalığı olup özellikle Güney Avrupa akarsu kenarlarında yaşayanlarda görülür. İlk aşıdan sonra 1-3 ayda ikincisi 9-12 ay sonrada üçüncüsü yapılır. 3 yıl sonrada bir enjeksiyon daha yapılır. Grip aşısı: Gribe karşı başarılı bir aşılama grip virüsünün inaktivasyonu ile yapılır. 0.5 ml i.m. enjekte edilir. Yaşlılarda aşıya rağmen grip olma riski vardır. Kuduz aşısı: Soğuğa dayanıklı uzun uyku dönemine sahip RA virüslerinden biri olan kuduz, sıcak kanlı tüm canlılarda gelişir. örotrop ve ışığa ve ısıya hassas bir hastalık seyri gösterir. Tırmalama ve ısırma ile kana geçer. Bu şahıslara 2 veya üç defa 1 ml aşı enjeksiyonu yapılır. Temel aşılama olmazsa aşılama 3, 7, 14, 30 ve 90. günler olmak üzere 5 aşılama yapılır. İnkübasyon aşılamada ek olarak eğer aşılama gecikmiş veya beyne yakın yaralanma olmuşsa ayrıca hiper immün globulin de verilir. Böylece tam koruma sağlanır. 174
Çiçek aşısı: Eskiden problem olan çiçek virüsü için 1979 yılında WH yayınlarına göre dünyada tam eradike olduğu yayınlanmıştır. Bunun için bir çok ülkeden çiçek aşısı ve aşılama zorunluluğu kalkmıştır. Seyahat aşıları: Kuzey Amerika ve Avrupa dışına yapılan seyahatlerde insanların çeşitli enfeksiyonlara karşı aşılanması ön koşullardandır. Bunun için; seyahat için belirli aşılama, genel tavsiye edilen aşılama veya özel bir aşılama programı uygulanabilir. Bu aşılama sadece seyahat edeni değil aynı zamanda gidilecek yerdeki kişilerdeki riskide önlemeye yönelik olup resmi talepler halinde ön görülen aşılama sistemleri vardır. Her ülkenin sağlık kurumlarından bu kurallar sağlanabilir. 2. Pasif immünizasyon Şimdiye kadar görülen aktif aşılamanın aksine at, koyun, sığır ve köpek gibi bazı hayvanlara antijen vererek kanda antikor yapımı uyarılıp buradan elde edilen antikor preparatı hastaya enjekte edilerek pasif bağışıklık sağlanır. Bu preparatlara serum denir. Hayvandan antikor elde edildiği gibi insandan da elde edilen antikor serumu ile preparatlar hazırlanabilir. Genelde serumlarla 8-14 günlük bir koruma süresi vardır. Bir enfeksiyon söz konusu ise, özel bir antikor yapımına inkübasyon zamanı yeterli değilse, enfeksiyona uygun bir kemoterapötik bulunamıyorsa pasif bağışıklık tekniğine başvurulur. Ayrıca tetanoz ve kuduz gibi sonuçları çok tehlikeli olan enfeksiyonlarda hem aktif hemde pasif bağışıklık tekniği birlikte uygulanılır. Hayvan serumları Serum üretimi için at, keçi veya diğer bazı büyükbaş evcil hayvanlara uzun süre antijen enjekte edilir. Bu işlem hayvan kanında oluşan antikorun en yüksek konsantrasyona erişmesine kadar devam edilir. Sonra kan alınır ve serum ayrılarak doğal serum ele geçmiş olur. Bu tip serum, insana uygulanamaz. Çünkü ateş, ödem ve lenf bezi ödemleri gibi serum hastalıkları ortaya çıkar. Anaflaktik şok yapabilir. Ham serum, yabancı proteinlerden kurtarılmak üzere saflaştırma işleminden geçirilir. Globülin, fermantasyonla parçalanarak temizlenmiş serum elde edilir. 175
İnsan immünoglobülini Artan oranda hayvan serumu yerine insan kanından elde edilen antikor içeren fraksiyonlar kullanılmaktadır. Bunlara immünoglobülinler denir. Bunlar; onspesifik (polivalan) immünoglobülin preparatları (bunlar çeşitli antikor karışımlarını içerirler). Spesifik immünoglobülin preparatları olmak üzere 2 grup halinde tedaviye sunulmuşlardır. onspesifik (polivalan) immünoglobülin preparatları: İntramüsküler ve intravenöz enjekte edilebilenler olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Bunlar en az 1000 değişik insandan alınan kanın fraksiyonu ile elde edilirler. Temel risk, HBsAg (Hepatit) ve HV gibi virüs enfeksiyonu oluşmasıdır. Bunun için kan bağışı alınan şahıslarda şu önlemler gereklidir. Uygun kan vericilerin seçimi, İmmunoglobülin üretim metodu, Serumun HV ve hepatit gibi viral risk kontrollerinin yapılması. Fraksiyonlama sonunda istenen immünoglobülin %95 üzerinde bir saflıkta elde edilmelidir. Aşağıdaki tabloda nonspesifik ve spesifik immünoglobülinler ve kullanma alanları özetlenmiştir. İmmünoglobülin onspesifik immünoglobülin ve kullanılışları onspesifik g-gg > %95 g spesifik fraksiyonlar Spesifik immünoglobülin ve kullanılışları Sitomegali g FSME g Hepatit A g Hepatit B g Pseudomonas g Kızamıkcık g Tetanoz g Kuduz g Varizello Zoster g Anti-Rh(D) g Kullanma alanı Virüs enfeksiyon tedavisi, antikor fakirlik sendromu Disgammaglobülinemi enfeksiyona karşı koruma Cytomegali infeksiyon Erken yaz meningosefalit Hepatitis A koruma Hepatitis B koruma Pseudomonas enfeksiyonunda antibiyotik destekleme için Hamilelikte kızamıkcıktan koruma Tetanoz tedavi ve korunması Kuduz tedavi Varizella tedavisi Rh duyarlılık tedavisi 176
İntravenöz olarak kullanılan immünoglobülinler, insana oldukça özel şartlarda uygulanırlar. Bu şartlar; -Pepsin ve plazmin gibi enzimlerle immünoglobülinler enzimatik parçalanırlar. Saflaştırmada dikkat edilmelidir. -β-propiyolakton veya disülfit bağlarının redüksiyonu ile tiyol grupları geri dönüşsüz kimyasal reaksiyon bloke edilir. -Disülfit köprülerinin sülfitoliziyle geri dönüşlü kimyasal değişime uğrarlar. -ph= 4 de deagregasyona uğrar. Uygun koruma kolloitleri katılarak polimer oluşumunun önlenmesi gerekir. İmmünoglobülin, intramüsküler verildiğinde yarılanma ömrü 3 haftadır. Maksimum bağışıklık titrasyona 3-5 günde erişir. İntravenöz enjekte edilebilen preparatlardan pepsin ile muamele edilmiş olanın yarılanma ömrü 2 gündür. Plazminle muamele edilmiş olanın ise 10-20 gündür. β-propiyolakton ve asit ile muamele edilen globülinde bu süre 2-7 haftadır. İmmün aktivatörlerin sınıflandırılmaları: İmmünomodülatör etki, immünolojik reaksiyonların inhibisyon ve stimülasyonu olarak anlaşılmaktadır. Dışarıdan immünomodülatör verildiği gibi vücutta da otonomik immünomediyatörler vardır. Klinikte kullanılan aşı ve serumlar dışında başlıca immünomodülatörler şunlardır: a) Sitokinler b) Ekzojenik modülatörler a) Sitokinler: Vücutta doğal bulunurlar. Endojen immünomodulatörler olarak bilinir. Başlıcaları: *İnterlökinler(L): (PRLEUK) Makrofajlarda sentez edilir ve lenfositlerin fonksiyonunu başlatırlar. *İnterferonlar(F): α (TR-A, RFER-A, WELLFER), β (AVEX, BETAFER, REBİF), γ interferon vardır. *Tümör nekrotik faktörler(tf): Hücre gelişimine etkili bir faktördür. *Koloni stimüle edici faktörler(csf): Lökosit ve eritrosit oluşumunu sağlar. 177
b) Ekzojenik modülatörler: -Echinacea purpurea ekstresi -Siyanidanol + H H H H H 2-(3,4-dihidroksifenil)-3,4-dihidro-2H-benzopiran-3,5,7-triol -Levamizol + S 2,3,5,6-Tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1-b]tiyazol 2. İMMÜ SÜPRESSÖRLER İmmünsüpressif olarak bilinen bileşikler, immün reaksiyonu baskılayan maddelerdir. rganizmanın bağışıklık yanıtını ortadan kaldırır. Tedavide en çok rastlanan negatif reaksiyonlar, organ nakillerinde ve otoimmün hastalıklarda görülmektedir. Eğer immün sistem vücuda uygun ve vücuda yabancı maddeleri ayırabiliyorsa immünolojik reaksiyon oldukça anlamlıdır. Bazı kişilerde vücuda uygun olmasına rağmen vücuda alınan maddeye karşı bir immün reaksiyon görülüyorsa bu tip rahatsızlıklara otoimmün veya otoaggresyon hastalıklar denir. Bu hastalıkların tedavisinde hastaya ilk olarak immünsupressörler vererek başlanır. Bunların başlıcaları şunlardır: a) Glikokortikoitler: T-lenfositlerden interlökin-2 salgısını önleyerek hücre proliferasyonu antilenfosit serumda T-lenfosit reseptörünü bloke ederek supressif etkilerini gösterirler. b) Sitostatikler: Siklofosfamid, metotreksat, azatiyoprin kullanılır. Bunlardan ilk ikisi antikanserojen bileşikler olup, immünosupresif olarak en fazla kullanılan bileşik azatiyoprindir. 178
Azatiyoprin + AZATHİPRİE tb (Atafarm), AZATHİPRİE-PCH tb (Med-İlaç), MURA Enjektabl flakon (Glaxosmithkline), MURA Film tb (Glaxosmithkline) H 3 C S 2 H 6-[(1-metil-4-nitroimidazol-5-il)tiyo]pürin c) Siklosporin: Siklosporin A (GEGRAF Sert Jelatin kapsül [Abbott], SADİMMU eoral Yumuşak Jelatin Kapsül, Solüsyon, ampul formları var. [ovartis], RESTASİS ftalmik Emülsiyon Flakon [Abdi İbrahim] ) kullanılır. 11 aminoasidden oluşmuştur. Takrolimus (PRGRAF i.v. infüzyon için solüsyon içeren ampul, kapsül [Eczacıbaşı] ) kullanılır. 23 üyeli makrolit lakton yapısındadır. Sirolimus (RAPAMUE ral Solüsyon, kaplı tablet [Wyeth] ). Moleküler yapısı Takrolimus a benzeyen 33 üyeli bir makrolit laktondur. d) Antilenfosit globülinler: İmmünsüpressör olarak monoklonal antikor ve polivalan antilenfosit serum da kullanılmaktadır. rgan transplantasyonlarında, özellikle akut reaksiyonu önlemek için kullanılır. İmmünosupressifler, klinikte organ nakilleri ve otoimmün hastalıklarda kullanılmaktadır. Bunlar: efrotik sendromlu kronik glomerulonefrit Kronik aktif hepatit Myestania gravis İltihaplı romatizma (dermatomiyositli, lupus eritematosuslu, kronik poliartrit, sklerodermli) Trombenik purpurea olarak sayılabilir. Bu hastalıklarda başlangıçta supressif kullanılırken, hasta mutlaka klinik gözlem altında tutulmalıdır. 179
Müstahzarlar -Aldeslökin: PRLEUK Flakon İ.V.[Roche] -Anti-Rh (D) g: PARTBULİ [Eczacıbaşı-Baxter], RHESGAMMA PJ.M.[Farma-Tek], BAY Rho-D [Biem], AT-RHESUS (D) MMUGLBUL [Centurion Pharma], W RH SDF RHo (D) [Ra]. -Antilenfositglobülin: LYMPHGLBUL [Sanofi Pasteur] -BCG-Aşısı: BCG-Vaccine Behring [Behringwerk] -Difteri Aşısı: FARX [Glaxo Smith Kline], TRPACEL [Sanofi Pasteur], TETRACQ [Sanofi Pasteur], TETRACT-HB [Sanofi Pasteur], PETAXİM [Sanofi Pasteur]. -g spesifik fraksiyonlar: PETAGLBÜLİ [Kansuk] -Gama Globülin: GAMİMUE [Biem], CTAGAM [Berk], PETAGLBÜLİ [Kansuk] -Sitomegali g: HEPATEC [Kansuk] -Hepatit A: AVAXM [Sanofi Pasteur], Havrix [Glaxo Smith Kline], Twinrix [Glaxo Smith Kline]. -Hepatit B: EGERX-B [Glaxo Smith Kline], GEHEVAC-B PASTEUR [Sanofi Pasteur], HBvaxPR [Merck Sharp Dohme] -İnfluenza Aşıları: FLUARX [Glaxo Smith Kline], VAXGRP [Sanofi Pasteur]. -nterferon beta: AVEX [Gen ilaç], BETAFER [Scherıng Alman] -Kızamık Aşısı: Rouvax [Sanofi Pasteur], Sİİ [Keymen] -Kuduz Aşısı: HDCV kuduz aşısı [Sanofi Pasteur] -Poliomiyelit: PV-ral çocuk felçi aşısı [Keymen] -Tetanoz g: TETAVAX [Sanofi Pasteur], TE AATXAL BERA [Yeni Şark Berna], Sİİ ADSRBE TETAZ TKSİD [Keymen], AATETAL [Berk] -Varizello Zoster g: VARİTECT [Rak] -G-CSF:GRAZYTE 34 [Eczacıbaşı İlaç] -Azatioprin: MURA [Glaxo Smith Kline], AZATHPRE [Atafarm], AZATHPRE-PCH [Med-İlaç] -Siklosporin: SADMMUM ERAL [ovartis], GEGRAF [ABBTT] -Thymoglobuline: THYMGLBULİE ATİ-İSA TİMSİT [Sanofi Pasteur], ATG- FRESEUS [Fresenius Medikal] -Flutamit: EULEX [Schering-Plough], FLUTAMİDA GADR [Farmed] 180