İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD Prof. Dr. Filiz Aydın
Farklı germ hücrelerinin orijini arasında fark var mı? Gonadlar ne zaman farklılaşmaya başlar? XX/XY karyotipi cinsiyeti doğru olarak belirlemeye yeterli mi? Farklılaşma üzerinde etkili olan faktörler nelerdir? Gonad kusurlara( gonadal disgenezi) bağlı cinsel gelişim kusurları? Anormal karyotip ile birlikte olan gonadal disgenezi?
Cinsiyet Nasıl belirlenir? Çok eski tarihlerden beri merak konusu Üretilen teoriler 3000 yıl öncesine dayanmakta
M.Ö. 384 322 yılları arasında yaşamış olan Aristo, çevresel koşulların cinsiyet tayini üzerine etkili olduğuna, sıcak ve kuru rahimde gelişen yavrunun erkek, nemli ve soğuk rahimde gelişen yavrunun ise dişi olacağına inanmış.
Kromozomların cinsiyet tayininde rolü 20. YY başında anlaşılmıştır Yüzyılın ikinci yarısı- Y kromozomu erkek gelişimi
Sekonder oosit 23,X
KROMOZOMAL ANOMALİLER 47,XXX Süper Dişi 47,XXY Klinefelter 45,XO Turner Sendromlu dişi 45,YO Ex
GENETİK KONTROL MEKANİZMASI Canlı, genotipinde kaç tane X kromozomu olursa olsun Y kromozomunun varlığında erkek, yokluğunda ise dişi olarak gelişecektir. George WF, Wilson JD: Sex Determination and Differentation, 3-12, In ; E.Krobil(Ed), The Physiology of Reproduction. J. Neil. New York Raven Press(1988)
SRY GENİ Yüzyılın sonunda SRY geni (Sex Determining region on Y chromosome) izole edildi
SRY GENİ Bu genin görevi testislerin oluşumunu sağlayacak olan TDF (Testis-determining factor) proteinini sentezlemek. Eğer TDF kodlanamıyorsa testis yerine yumurtalık oluşur.
Döllenme ile meydana gelen birey SRY (Y kromozomu üzerindeki cinsiyeti belirleyen bölge) genini taşıyorsa 7. haftadan sonra TDF etkisi ile gonad lar testis yönünde farklılaşmaya başlar. Oluşan bireyde bu gen bölgesi yoksa, gonad lar ovaryum şeklinde gelişime devam eder.
SRY /+ SRY /-
X ve Y kromozomları yapı ve şekil olarak farklı kromozomlardır X ve Y kromozomları arasında crossing-over meydana gelir mi?
X ve Y kromozomlarını X Y NORMAL n Psödootozomal bölge SRY geni homolog Y e özgül bölgeleri arasında X özgül crossing-over Psödootozomal bölgede cross over XY Erkek meydana gelir
X Y NORMAL ANORMAL X Y Psödootozomal bölge SRY geni Y e özgül SRY geni SRY geni yok X özgül Psödootozomal bölgede kross over Y özgül bölgede cross over XY Erkek
X X X Y SRY geni yok Sperm hücresi Yumurta hücresi Sperm hücresi Yumurta hücresi XY Dişiler XX Erkekler Seda O,Liska F, Sedova L(2006):Determinaton. In:Multimedia E-texbook of Medical Biology, Genetics and Genomics
Sex reversal syndrome (zıt cinsiyet sendromu) XY kromozomuna rağmen cinsiyet dişi olarak belirlenir
İNSANDA CİNSİYET HÜCRELERİNİN GELİŞİMİ GENETİK KONTROL MEKANİZMASI HORMONAL KONTROL MEKANİZMASI
Bipotansiyel gonadların destek hücrelerinde bulunan SRY geni farklılaşmayı başlatır. Farklılaşmış gonadlardaki destek hücreleri SERTOLİ HÜCRELERİNE dönüşür. Sertoli hücreleri; gonad taslaklarındaki germ hücrelerinin SPERMATOGONIUMLARA dönüşümünü uyarır. Müller kanalının körelmesine neden olan MIF i üretir ve mezenşim hücrelerinin aktif olarak testosteron salgılayan LEYDİNG HÜCRELERİNE dönüşümünü sağlar. TESTİSLER ŞEKİLLENİR.
Hem kadın ve hem de erkekte SOX9 ve WNT4 gonadal sırtlarda ifade edilir. Erkekte SRY nin ifadesi SOX9 düzenler. SOX9, steroidogenesis factor I (SFI) ve testis farklılaşması için sorumlu diğer genleri aktive ederken WNT4 in ifadesini de baskılar.
Erkek gelişimi Mezonefrozdan gelen somatik hücreler Yolk kesesinden gelen germ hücrleri Normalde erkek gelişimi; Y kromozomu geni SRY nin geçici olarak kendini ifade etmesi ile başlar. Bipotensiyal gonad Böylece SOX9 tarafından düzenlenen bir dizi gen etkileşimi başlar Wolf kanalı stabilizasyonu Bu etkileşim bipotansiyel eşey organlarından testis oluşumu ile sonuçlanır. Mülleryan kanal geriler Testis inişi Eksternal genital
Dişide, WNT4 ün ifade edilmesi SOX9 u inhibe edecek olan DAXI i düzenler. WNT4 ün etkisi altında ovaryum farklılaşmasında önemli olan diğer hedef genler düzenlenir
SRY (TDF) VAR!!! YOK!!! TESTİS GELİŞİMİ MIF OVER GELİŞİMİ Leyding Hüc. Testesteron Sertoli Hücresi MIF VE LOKAL ANDROJEN ETKİSİ VAR!!! WOLFF KANALLARI YOK!!! MULLER KANALLARI EPİDİDİMİS VAS DEFERENS SEMİNAL VEZİKÜLLER FALLOP TÜPLERİ UTERUS PROKSİMAL VAJİNA
46,XY karyotip yapısına rağmen, SF-1 WT-1 SRY SOX-9 DAX-1 WNT4 DMR1 ve DMR2 gen mutasyonları testis gelişimi ve farklılaşması kusurlu olabilir
Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar; Müller ve Wolf kanallarının anormal gelişimi Böbrek adrenal doku patolojilerini içeren Fraiser sendromu Denys-Drash sendromu Wilms tümörü
GEN LOKUS GEN İŞLEVİ MUTASYONUNDA OLUŞAN FENOTİP SF 1 9q 33 Nükleer reseptör Gonadal disgenezis ve adrenal yetmezlik WT-1 11p13 Zinc-finger protein Denys-Drash ve Frasier sendromu DMRT1 9p 24.3 DM domain protein XY yetersiz virilizasyon DAX 1 Xp21.3 Nükleer reseptör Duplikasyon: XY gonadal disgenezis Mutasyon: AHC (adrenal hipoplazia konjenita) SRY Yp11 HMG protein XY gonadal disgenezis SOX 9 17q24 HMG protein Duplikasyon: XX sex reversal Mutasyon: Kamptomelik displazi, XY gonadal disgenezis, sex reversal Wnt 4 1p35 Wnt Farede XX sex reversal
Y KROMOZOMU İLE İLGİLİ ANOMALİLER XY Gonadal Disgenezi (Swyer Sendromu) XX Erkek Sendromu Fenotipik olarak dişi görünümlü Menstrüasyon yok Sekonder sex karakterleri yok Normal kadınlardan uzundurlar Fenotipik olarak erkek görünümlü İnfertil Azospermi Jinekomasti Küçük testis
46,XX karyotipine rağmen kız çocuklarında şüpheli genital yapı Anne karnında anormal seviyede androjen etkisine bağlıdır Anneden kaynaklanan androjen yüksekliği dişi fetusta virilizasyona neden olur
Alfred Jost (1946) tarafından gösterildiği gibi Erkek üreme organlarının yapısı, Fetal testisin hormonal aktivitesi tarafından belirlenir. Wolf kanalının gelişimi için testosteron, Genital yapının farklılaşması için dihidrotestosteron gereklidir. Testiküler hormon eksikliği sıklıkla fetusta; Şüpheli genital yapıya neden olur.