Cinsel Gelişim Bozukluklarına Vakalarla Yaklaşım

Transkript

1 Cinsel Gelişim Bozukluklarına Vakalarla Yaklaşım Prof. Dr. Dr. Firdevs BAŞ Prof. Dr. Feyza DARENDELİLER Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi

2 CİNSEL GELİŞİM BOZUKLUĞU (CGB) YENİDOĞANDA KUŞKULU GENİTAL YAPI Belirgin kuşkulu genital yapı Belirgin dişi dış genital yapı Kliteromegali (>0.9 cm) Posteriyor labiyumda yapışıklık İnguinal bölge/labiyumda kitle Belirgin erkek dış genital yapı Testislerin ele gelmeyişi Mikropenis (< 2.5 cm) İzole perineal hipospadias Hafif hipospadias, inmemiş testis Karyotip/genital yapı uyumsuzluğu

3 YENİDOĞAN DÖNEMİ SONRASI Kuşkulu genital yapı Dişide İnguinal herni Pübertenin geç /tamamlanmamış olması Virilizasyon Primer amenore Erkekte Meme gelişimi Tekrarlayan hematüri

4 Cinsiyet XX Kromozomal (genetik) seks XY Over Gonadal Seks Testis Uterus Fenotipik Seks Wolf kanalları Dış genital Dış genital Yetiştirme

5 Somatik h Genital Kabartı WT1 SF1 LIM1 EMX2 FGF9 Bipotansiyel gonad Germ h DAX1 WNT4 Over SRY SOX9 DMRT2 ATRX Testis Müller kanal (+) Wolf kanal (-) Dış genital

6 Testis Sertoli hüc. Leydig hüc. AMH AMHR LHR StAR 3ßHSD2 CYP17/POR HSD17ß3 Testosteron AR 5aR AR DHT Müller kanalı (-) Wolf kanalı (+) İç Genital Dış genital

7 Sertoli hücre aktivitesi Leydig hücre aktivitesi Testis inişi Erkek genital gelişimi Dış genital büyüme Wolf kanalları gelişimi Germ hücre göçü Müller kanalları kaybı Doğum öncesi dönem (hafta)

8 İç Genital Yapı

9 Dış Genital Yapı

10 CGB Nedenleri 46,XX CGB (Virilize dişi) : % ,XY CGB : %40-50 Cins kromozomu CGB :%10 Karyogram, iç ve dış genital yapı arasında uyumsuzluk

11 46, XX CGB Fetal androjen fazlalığı KAH 21 OHE 11BOHE KAH dışı nedenler Aromataz eksikliği Maternal Luteoma İyatrojenik Over gelişim kusurları Ovotestiküler CGB Testiküler CGB (SRY +, SOX9 duplikasyonu, vb) Gonadal disgenezi

12 46, XY CGB Androjen sentez / etki kusuru Gonadotropin eksikliği Testeron yapım kusuru (enzim eksiklikleri) LH reseptör kusuru ARK 5-alfa redüktaz eksikliği AMH sentez / etki kusurları Endokrin bozucular Kloakal ekstrofi Testis gelişim kusurları Tam gonadal disgenezi Parsiyel gonadal disgenezi Gonadal regresyon Ovotestiküler CGB

13 Sendromik WAGR (Wilms, aniridi, gonadal disgenezi, mental retardasyon Denny-Drash (gonadal disgenezi, böbrek yetmezliği, Wilm s tümörü Kamptomelik displazi Diğer sendromlar

14 Cins kromozomu CGB 45,X Turner ve varyantları 47, XXY Klinefelter ve varyantları 45,X/46XY MGD Kromozomal ovotestiküler CGB

15 Kuşkulu genitalya ACİL TANI ve TEDAVİ gerektirir Tuz kaybı ve adrenal kriz (KAH) Sosyal ve psikolojik nedenler Hipertansiyon (KAH) Gonad tümörleri (gonadal disgenezi) Wilm s tümörü ve glomerulopati (gonadal disgenezi) Genetik danışma

16 Kuşkulu Genitalya Yaklaşım Öykü : Gebelikte alınan ilaçlar ve hormonlar hidantoin, progesteron, alkol, androjen Annede gebelikte virilizasyon Akrabalık, kardeş ölümü, boy kısalığı, hirsutizm, puberte bozuklukları İnfertilite, kuşkulu genitalya

17 Fizik muayene Pigmentasyon Tuz kaybı bulguları Dış genital muayene (Gonad varlığı) Ek bulgular

18 Fizik muayene Dış genital muayene Normal klitoris (< 1 cm) Normal penis alt sınır (1.9 cm) Gonad palpasyonu Rektal muayene

19 46, XY CGB Evreleme (Androjen Duyarsızlığı) Evre 1 : Normal erkek görünümü Evre 2 : Erkek görünmünde,fakat hafif derecede hipospadias var. Evre 3 : Ağır derecede maskülinizasyon defekti var-mikropenis,penoskrotal hipospadias,bifid skrotum ve /veya kriptorşidi Evre 4 :Klitorise benzeyen fallus,labioskrotal kıvrım,tek delik Evre 5 : Posterior labial füzyon ve kliteromegali olan kız görünümü. Evre 6/7: Tam kız görünümü (erişkinde pubik kullanma mevcutsa Evre 6 Kıllanma Yoksa Evre 7 46, XX CGB Evreleme (Prader Evrelemesi) Prader I : Kliteromegali Prader II : Kliteromegali ve parsiyel labioskrotal füzyon Prader III : Kliteromegali,labioskrotal füzyon ve tek delik ( Ürogenital sinüs ) Prader IV : Büyük fallus ve tabanında ufak ürogenital sinüs Prader V : Erkeğe benzer görünüm,üretra ağzı glans ucunda

20

21 Androjen duyarsızlığı sendromunda dış genital evreleme

22 Ek bulgular Böbrek, adrenal ile ilgili İskelet bozuklukları Turner stigmatları Cins kromozomu / Sendromik CGB

23 Kuşkulu Genitalya Yaklaşım-I Öykü Fizik Muayene 46, XX CGB (gonad palpe değil) 46, XY CGB (Gonad palpe ediliyor) Cins kromozomu CGB Laboratuar Tetkikleri Laboratuar tetkikleri

24 Tetkikler-I Na, K ve glikoz Görüntüleme Ultrason MRI KARYOGRAM Hormonal tetkikler Virilize dişi 17 OH progesteron,androstenodion 21 OH eks. Deoksikortizol,DOC 11beta OH eks. DHEA-S,17 OH pregnanelon 3 β OHSD eks. Kortizol PRA,Aldosteron ACTH uyarı testi

25 Tetkikler - II 46, XY CGB Gonadotropin düzeyleri hcg Testi Testosteron,17OH progesteron, DHEA S, Androstenodion, DHT Eksploratif laparotomi ve gonad biopsisi

26 Genitogram Tetkikler - III AMH, inhibin B, SHBG Moleküler analiz

27 46, XY CGB (Gonad palpe ediliyor) hcg Testi ( 1500 Ü/m 2 x 3 gün,im ) Testosteron Yanıtı T T T T Prekürsör Prekürsör DHT DHT N Leydig h. Hipopl T sentez defekti 5 R Eksikliği ARK

28 Over-Over (Gonad palpe değil) 46, XX CGB Gonad Testis-Testis Uterus (+) Ovotestiküler Fibrotik-Fibrotik Uterus (-) Virilize dişi Uterus (+) Uterus (+) XX Testiküler CGB 17 OH P Ovotestiküler CGB Gonadal disgenezi Yüksek Normal KAH KAH dışı

29 Yok 46, XY CGB Gonad Testis-Testis (Gonad palpe ediliyor) Uterus (±) Disgenetik Testis- Disgenetik Testis Fibrotik -Fibrotik Uterus (-) Agonadizm Uterus (±) Parsiyel GD Uterus (+) Tam gonadal disgenezi Androjen sentez / etki kusuru Test sentez kusuru LH res. Duyarsızlığı ARK 5 α RE POR eksikliği Diğer

30 TEDAVİ ve İZLEM (Çok disiplinli) Adrenal yetersizlik : ACİL TEDAVİ Cinsel kimlik seçimi Cerrahi tedavi Puberte döneminde cins hormonu replasmanı Psikososyal destek

31 KAH tedavisi Medikal Tedavi: Glukokortikoid ve Mineralokortikoid ACİL tedavi: Adrenal kriz Hidrokortizon bolus :25 mg 0-1 yaş, 50 mg 1-4 yaş,100 mg 4 yaş sonrası %5 Dx + %0.9 NaCl ve hidrokortizon perfüzyonu İdame HK ~ 15 mg /m²/gün,3 dozda Tuz kaybı varsa: 9 α fludrokortizon: Astonin H: μg/gün Tuz 3-4mEq/kg/gün (0-1 yaş) Cerrahi Tedavi Düzeltme operasyonları Gonadektomi (Tümör riski!)

32 EKİP YAKLAŞIMI Virilize dişi : Dişi kimlik 46, XY CGB Testosteron tedavisi mg/ay, 3 ay DHT krem 2 kez/gün, 6 hafta Penis boyu > 2-2,5 cm Erkek kimlik

33 Genetik danışma Örnek : 21 OH eksikliğinde prenatal tanı ve tedavi Cinsiyet seçimi Dış genitalin anatomik yapısı, iç genital yapı Fertilite ve cinsel aktivite Kültürel faktörler, aile yapısı Tanı yaşı Tümör riski Beyine androjen etkisi!!!

34 Cerrahi tedavi Cerrahi teknikleri Dişi yönde düzeltme Erkek yönde düzeltme Ağır virilize dişilerde erken dönemde (Prader III-IV) cerrahi düzeltme önerilir Genital cerrahi 12 ay ile ergenlik dönemi arasında yapılmaz Vajinal dilatasyon ergenlikten önce yapılmamalıdır Gonad biyopsisi-tm şüphesi var ise gonad çıkarılmalıdır

35 CGB VAKA ÖRNEKLERİ

36 17 günlük erkek bebek Şikayet: Ateş, kusma Doğum öyküsü: DT:3500 gr, NSD, anne sütü alıyor Aile öyküsü: Anne-baba arasında 1. derece kuzen evliliği var Ailenin bir erkek çocuğu 1 aylık iken ishal ve kusma nedeniyle kaybedilmiş. 2 sağlıklı kardeşi var (1 K, 1E)

37 17 günlük erkek bebek Fizik muayenesinde: Tartı: 3250 gr, boy: 51 cm, baş çevresi: 34 cm Ateş:37.8 C Genel durum orta, huzursuz KTA:142/dakika, TA: 65/45 mmhg Karaciğer: 2cm (kot altında) Mukozalar kuru ve turgoru azalmış Dış genital muayenesinde haricen erkek, fallus boyu:3.5 cm,gonadlar bilateral ele gelmiyor

38

39 Ateş, kusma Dehidratasyon bulguları Bilateral gonadlar ele gelmiyor Akraba evliliği Kardeş ölümü

40 Kan şekeri: 54 mg/dl, tuz kaybı (Na,K ) Pelvik USG de: Uterus var Adrenal öncül maddeler Serum: 17 OH progesteron :89 ng/ml Androsenedion: 12ng/ml PRA Aldosteron Karyotip: 46,XX

41 Kolesterol Kol. desmolaz 17 OH laz Pregnenolon 17-OH Preg. 3ß HSD 3ß HSD DHEA-S Liyaz DHEA 3ß HSD Progesteron 17 OH laz 17-OH P Liyaz Androstenedion 21-OH laz Deoksikortikosteron 11ß-OH laz Kortikosteron 18-OH laz 18-OH Kortikosteron 18-HSD 21-OH laz 11-Deoksikortizol 11ß-OH laz Kortizol Testosteron Aldosteron

42 Moleküler analiz sonucu : CYP21 geninde mutasyon (homozigot-büyük gen delesyonu) Kesin tanı : 21 hidroksilaz eksikliği Tedavi : Hidrokortizon + Mineralokortikoid

43 İzlemde 16 aylıkta kliteroplasti yapıldı

44 21 OH eksikliği 1/2500-1/ OH Progesteron ve androjenler artmıştır Dış genital : kız : kliteromegali kriptorşidili erkek erkek : normal, erken puberte hiperpigmentasyon Basit virilizan 1/3; tuz kaybı 2/3 Tuz kaybı bulguları 6-14.günlerde Nadiren daha geç

45 3 günlük bebek Kuşkulu genitalya yapı Doğum öyküsü ve aile öyküsünde özellik yok Akraba evliliği yok Fizik muayenesinde; Prader evre 3 kuşkulu genital yapı Labial füzyon, üretra ağzı fallus kökünde, fallus boyu dorsal:2 cm, ventral:1.5 cm Gonadlar palpe edilemedi TA: N Diğer bulguları: N

46

47 Pelvik USG de uterus var. Karyotip : 46,XX Laboratuvar : Elektrolitler : Na: N, K: alt sınırda 17 OH PG Androstenedion 11 DOC PRA Aldosteron:

48 Kolesterol Kol. desmolaz 17 OH laz Pregnenolon 17-OH Preg. 3ß HSD 3ß HSD DHEA-S Liyaz DHEA 3ß HSD Progesteron 17 OH laz 17-OH P Liyaz Androstenedion 21-OH laz Deoksikortikosteron 11ß-OH laz Kortikosteron 18-OH laz 18-OH Kortikosteron 18-HSD 21-OH laz 11-Deoksikortizol 11ß-OH laz Kortizol Testosteron Aldosteron

49 İlk tanı : 11-ß hidroksilaz eksikliği Tedavi : Hidrokortizon yerine koyma tedavisi

50 Moleküler analiz sonucu : CYP11B geninde mutasyon (p.l299p mut.- homozigot) Anne ve baba taşıyıcı Kesin tanı : 11 hidroksilaz eksikliği Tedavi : Hidrokortizon

51 İzlemde 6 aylık civarında aile ilacını 10 gündür temin edemediği için başvurduğunda; TA yüksek bulundu 13 aylıkta dış genital düzeltme ameliyatı Aile 3 yıl sonra başka bir bebek doğurmak için başvurdu. Gebelikte; yeni bebek için prenatal tanı uygulandı Erkek ve taşıyıcı bulundu

52 G(15y) Şikayet: Adet görmeme Öykü: 22 günlükte ilki olmak üzere 4 kez inguinal herni operasyonu geçirmiş Muayene: Boy 170cm, meme gelişimi (N), dış genital: dişi görünümünde, kıllanma yok

53 Laboratuar LH,FSH: Pubertal, T artmış Pelvis US: Uterus yok Karyotip: 46,XY TANI:Tam androjen duyarsızlığı

54 Androjen Duyarsızlık Sendromu 1/ /60000 Tam veya kısmi duyarsızlık Dişi görünüm-infertil erkek 1/3 vakada müller yapıları Tümör riski mevcut Testosteron, LH ve FSH

55 L (14.5y) Şikayet: Ses kalınlaşması,kıllanma, meme gelişimi olmayışı Muayene: Fallus küçük (2.5 cm) Dış genital AD skoru: 3 Labiyoskrotal yapıda testisler : 6/6ml

56 Laboratuar LH, FSH,Testosteron, DHT Karyotip: 46,XY Tanı: 5 α redüktaz eksikliği

57 Hüseyin (14.5y) Şikayet : Boy kısalığı ve Bir testisin olmayışı Tetkik Pelvis US : Uterus (+) EKO: Biküspid Aort Böbrek US: Atnalı böbrek Tanı : 45,X/46, XY MGD

58 AD (3 yaş) Şikayet : Sağ testisin ele gelmeyişi Cerrahi girişim Uterus(+) Karyotip: 45,X/46,XY Tanı : Miks gonadal disgenezi

59 1 haftalık Gonad NP. Hiperpigm (+) Kliteromegali ve füzyon (+) Hiperpotasemi, hiponatremi US : Uterus (+) 17OH P :, Karyotip:46:XX 21 OH eksikliği tuz kaybettiren

60 2 yaşında Gonad NP Ağır füzyon US : Uterus (+) 17OHP :, XX 21 OH eksikliği

61 7 yaş Gonad NP erkek gibi Hipertansiyon US : Uterus (+) 17OHP : Deoksikortizol, Karyotip: 46;XX 11 OH eksikliği

62 7 1/12 yaşında kız çocuk, Kuşkulu genital yapı Virilizasyon Büyüme hızlanması Kemik yaşı:10 yaş Karyotip:46,XX USG:Uterus(+) 17-OH PG,androjenler

63 5 yaşında Gonad (+) Tama yakan füzyon Hipospadias Uterus (-) hcg testi : T prekürsör LH XY LH duyarsızlığı

64 3 aylık Gonad (+) Füzyon yok Hipospadias Uterus (-) hcg testi : T DHT XY ADS

65 5 yaşında Gonad (+) Hipospadias Kısmi füzyon Uterus (-) hcgtesti:t DHEA-S XY 3 OHSD eksikliği

66 4 aylık Tek taraflı gonad (+) Hipospadias Uterus (+) X/XY hcg testi: T MGD

67 6 aylık Gonad (+) Hipospadias Uterus (+) XY hcg testi: T XY gonadal disgenezi

68 Kaynaklar Pediyatri Kitabı (eds. Olcay Neyzi, Türkan Ertuğrul), Endokrin Sistem ve Hastalıkları, 4. Baskı, 2.cilt, Nobel Tıp Kitabevleri, 2010 Çoçuk Endokrinolojisi (eds P Cinaz, F Darendeliler, A Akıncı, B Özkan, B Dündar, A Abacı, T Akçay, 2. Baskı, Nobel Tıp Kitabevleri, 2014