Orijinal makale Migrenli Hastalarda Patent Foramen Ovale Prevelans ve Özürlülük Üzerine Etkisi (Prevalence of migraine in patients with patent foramen ovale and its impact on disability) Ersin Kas m ULUSOY ¹, Tolga KUNAK ², Mehmet KARAKOÇ ³ 1 Develi Devlet Hastanesi Nöroloji Kliniği, KAYSERİ 2 Develi Devlet Hastanesi Kardiyoloji Kliniği, KAYSERİ 3 Afşin Devlet Hastanesi Nöroloji Kliniği, KAHRAMANMARAŞ ÖZET Amaç: Patent foramen ovale (PFO), normal populasyonda %20-30 oran nda görülebilen fetal sirkülasyondan kalan bir durumudur. Bu kişilerde sağ atriyal bas nç artarak sağ-sol şant meydana gelmektedir. PFO nun migrenli hastalarda artt ğ na dair çal şmalar vard r. Bu art ş özellikle aural migrende daha belirgindir. Biz bu çal şmada migren tan s alan hastalarda PFO s kl ğ n ve dizabilite oranlar üzerine etkisini inceledik. Materyal ve Metot: Çal şmaya prosfektif olarak, 72 migrenli hasta ile 55 sağl kl gönüllü dahil edildi. PFO varl ğ transtorasik ekokardiyografi (TTE) ve ajite salin enjeksiyonu yap larak saptand. Migren tipleri belirlenen hastalar n demografik, klinik özellikleri, Vizüel Analog Skala s (VAS) ve Migraine Disability Assesment Scale (MIDAS) sonuçlar kaydedildi. PFO saptanan hastalar n demografik ve klinik özellikleri ve MIDAS ile tespit edilen özürlülük skoru aras ndaki ilişki Shapiro Wilks, T, Kruskal Wallis testleri ile istatistiksel olarak değerlendirildi. Bulgular: Patent foramen ovale migrenli grupta daha fazla görülmekte idi (p=0,001). PFO saptanan hastalar n %56,8 inde aura saptan rken, bu oran kontrol grubunda ise %35,2 idi. MIDAS skoru ortalamas PFO su bulunan migrenlilerde 13,1±5,9 iken, VAS skoru ortalamas 8,7± 0,8 idi. Sonuçlar: Bu çal şma sonuçlar migrenli hastalarda PFO s kl ğ n n normal populasyona göre daha fazla olduğunu gösterdi. Bu fark MIDAS skoru ile de korele bulundu. Bu verilere göre PFO varl ğ n n özürlülük üzerinde etkili bir rol oynad ğ n düşünüyoruz. Anahtar Kelimeler: Migren; ekokardiyografi; patent foramen ovale; MIDAS ABSTRACT Background: Patent foramen ovale (PFO) is a condition which is remaining from fetal circulation, can be seen in the normal population up to 20-30%. When right atrial pressure increases, right-to-left shunt occurs in people suffering from PFO. There were many studies showing increased frequency of PFO in patients with migraine. This increase is more evident in patients with migraine especially with aura. In this study we examined PFO frequency and its effects on rate of disability in migraine patients. Materials and Methods: Seventy-two migraine patients and 55 healthy volunteers were enrolled for this study. The presence of PFO was estimated by agitated saline contrast transthoracic echocardiography (TTE). Demographic and clinical characteristics, types of migraine, Visual Analogue Scale (VAS) and Migraine Disability Assesment Scale (MIDAS) results were recorded. Demographic and clinical characteristics of patients with PFO and their relationship between the disability determined by MIDAS score was evaluated statistically by Shapiro Wilks, T and Kruskal-Wallis tests. Results: Patent foramen ovale was more frequent in the migraine group (p=0,001). Aura rates were 56.8% in patients with PFO and 35.2% in control group. While the average MIDAS score was 13.1±5.9 in migraine cases with PFO, the average VAS score was 8.7±0.8. Conclusions: The results of this study showed that the prevalance of PFO was greater in patients with migraine than normal population. This difference was associated with the MIDAS score. According to these data, we think that the presence of PFO plays an effective role on disability. Key Words: Migraine; echocardiography; patent foramen ovale; MİDAS GİRİŞ Migren genel populasyonun %10 undan fazlas n etkileyen yayg n bir hastal kt r 1. Yaşam boyu prevelans kad nlarda %15-25, erkeklerde %6-9 aras nda rapor edilmiştir 2. Ertaş ve ark. Türkiye de bir y ll k migren prevelans n %16,4 olarak bulmuşlard r 3. Dünya Sağl k Örgütü migreni dizabiliteye Yaz şma Adresi: Dr. Ersin Kas m ULUSOY Develi Hatice Muammer Kocatürk Devlet Hastanesi Nöroloji Polikliniği, Kayseri e-mail:ersinkasim_ulusoy@hotmail.com Yaz n n geldiği tarih : 23.09.2014 Yay na kabul tarihi : 17.10.2014 yol açan en yayg n 20 hastal ktan biri olarak rapor etmiştir 4. Son çal şmalar migrenli hastalarda patent foramen ovale (PFO), atriyal septal anevrizma ve mitral valv prolapsus görülme s k l ğ n n artt ğ n göstermiştir. Ancak bu art ş n nedensel bir ilişki mi yoksa koinsidental bir durum mu olduğu henüz kesin olarak belirlenememiştir. PFO fetal sirkulasyondan kalan ve yetişkinlerde %20-30 aras nda saptanabilen bir durumdur. Sağ atriyal bas nc, sol atriyal bas nc aşt ğ zaman sağdan-sola şant oluşur. PFO yoluyla sağdan-sola oluşan şant venöz 32 32
E. K. Ulusoy ve ark. dolaş mdaki tetikleyici maddelerin pulmoner filtreyi bypass edip sistemik dolaş ma geçerek migren atağ na neden olduklar na inan lmaktad r 5. Yap lan çal şmalarda PFO s kl ğ n n özellikle aural migrenlilerde artt ğ saptanm şt r 6. PFO; transtorasik ekokardiografi (TTE), transkranyel doppler ultrason (TCD), transözefagial ekokardiografi (TEE) ya da kontrastl ekokardiografi ile saptanabilir. Migrenli hastalardaki artm ş PFO prevelans, baş ağr s ataklar na yol açmas n n yan nda işgücü kayb dolay s yla ekonomik bir kayba da neden olur. Migren hastalar nda özürlülüğü ölçmek amac yla geliştirilen ve yayg n olarak kullan lmakta olan ölçeklerden olan Migraine Disability Assesment Scale (MIDAS), son 3 ay içindeki migren ile ilişkili özürlülüğü belirlemektedir 7. Ülkemizde migrenli hastalarda yap lan çal şmalarda da MIDAS n hastal ğ n şiddetini ölçmede ve tedavi stratejisinin belirlenmesinde güvenilir bir ölçek olduğu belirtilmiştir 8,9. Bu çal şman n amac aural ve auras z migrenli hastalarda TTE kullanarak PFO s kl ğ n ölçmek, bunun dizabilite üzerine olan etkisini değerlendirmektir. MATERYAL ve METOT Nöroloji polikliniğine başvuran, Uluslararas Baş Ağr s Derneği (International Headache Society: IHS) kriterlerine göre migren tan s konulan, 72 hasta çal şmaya al nd. Tüm hastalar n yaş, migren ağr s n n başlama yaş, eğitim düzeyi, migren tipi, atak s kl ğ, atak süresi, kulland ğ ilaçlar, atak şiddeti, baş ağr s olduğu dönemde ağr y geçirmek için ne yapt klar kaydedildi. Daha önce görüntüleme yap l p yap lmad ğ, migren tan s varl ğ, migrenin auras z ya da aural oluşu, atak döneminde acil başvurusu olmas, fotofobi, fonofobi, bulant, kusma gibi yak nmalar var veya yok şeklinde kaydedildi. Baş ağr s şiddeti Vizüel Analog Skala (VAS) ile değerlendirildi (hastalar taraf ndan en hafif 1, en şiddetli 10 aras nda puan verilerek). Kardiyak hastal k öyküsü olanlar çal şma d ş b rak ld. Kontrol grubu benzer yaş ve cinsiyetten oluşan 55 sağl kl gönüllüden oluşturuldu. Hastalara MIDAS testi verilerek dizabilite oranlar belirlendi. MIDAS testi işyeri veya okul ile evdeki işlerle ilgili 5 sorudan oluşmaktad r. Ağr nedeniyle çal ş lamayan günler ile performans n en az ndan %50 azald ğ günler sorgulanarak al nan puanlar ile MIDAS skoru elde edilmektedir. MIDAS skorlar na göre hastalar 4 gruba ayr lmaktad r. Grup 1: Dizabilite çok az ya da hiç yok (0-5 gün kay p), Grup II: Hafif düzeyde dizabilite (6-10 gün kay p), Grup III: Orta düzeyde dizabilite (11-20 gün kay p) ve Grup IV: Ciddi düzeyde dizabilite (21+ gün) değerlendirmeye al nd. Hem migrenli hasta grubuna hem de sağl kl kontrol grubuna transtorasik ekokardiografi ve uygun görülenlerine de kontrastl ekokardiografi yap ld. Hastalara ekokardiyografi incelemesi Philips HD7 XE cihaz ile hasta sol yan pozisyonda yatarken apikal dört odac k pozisyonunda yap ld. Kontatrastl ekokardiografide enjeksiyon için sağ kol periferik veni kullan ld. On ml'lik bir enjektöre 9 ml %0,9 NaCl ve 1 ml hava çekildi. İkinci bir 10 ml lik enjektör ve üç yollu musluk yard m yla enjektör içindeki kar ş m ajite edildi. Her iki atriyumun görüntülenebildiği anda sağ antekübital venden ajite salin damara enjekte edildi. Büyük PFO varl ğ normal solunum esnas nda yap lan kontrast incelemede sol boşluklara ilk 3 at m içinde hava kabarc ğ geçişinin görülmesi ile belirlendi. Hava kabarc ğ geçişi izlenmeyen olgulara valsalva manevras yapt r larak ajite salin incelemesi tekrarland. Valsalva manevras ile az miktarda ya da belirgin hava kabarc ğ geçişi PFO tan s n desteklemekteydi. İstatistiksel analizler IBM SPSS for Windows Version 21,0 paket program nda yap ld. Say sal değişkenler ortalama ± standart sapma ve median [min maks] ile özetlendi. Say sal değişkenlerin normalliği Shapiro Wilks testi ile incelendi. İki grup aras nda say sal değişkenler bak m ndan farkl l k olup olmad ğ bağ ms z gruplarda T testi ile incelendi. İkiden fazla grubun say sal değişkenler bak m ndan karş laşt rmas nda ise Kruskal Wallis testi kullan ld. Kruskal Wallis testinde farkl l k bulunmas durumunda ikili karş laşt rmalar Siegel Castellan testi ile yap ld. Kategorik değişkenler aras nda ilişki olup olmad ğ ki kare testi ile incelendi. Anlaml l k düzeyi p<0,05 olarak al nd. BULGULAR Çal şmaya 72 migrenli hasta ve 55 sağl kl gönüllü dahil edildi. Migren grubundaki hastalar n %53,1 i (34 hasta) kad n, %46,9 u (30 hasta) erkekti. Kontrol grubunun ise %58,8 i (40 hasta) kad n iken, %41,2 si (28 hasta) erkekti. Migrenli hastalar n yaş ortalamas 70,1±12,7 olarak hesapland. Kontrol grubunun yaş ortalamas ise 65,4± 12,5 idi. Hasta ve kontrol gruplar yaş ve cinsiyet aç s ndan istatiksel olarak benzerdi. Tablo 1 de görüldüğü üzere migrenli hasta grubunda PFO s kl ğ %51,4 (37 hasta) iken, kontrol grubunda %20,0 (11 hasta) olarak bulundu. Bu fark istatiksel olarak anlaml idi. (p<0,001), (Tablo 1). Migrenli hasta grubunda PFO saptanan olgular n çoğunluğu kad nd (%83,3, 40 hasta). Hastalar n yaş ortalamas 33,9±8,6 iken, ortalama 9,6±5,4 y ld r baş ağr s vard. Baş ağr s başlama 33 33
E. K. Ulusoy ve ark. Yeni T p Dergisi 2015;32:32-36 yaş ortalamas 24,5±6,1 idi. Ortalama atak süresi ise 26,4±16,5 olarak bulundu. Bu ortalamalar PFO saptanmayan olgularla karş laşt r ld ğ nda istatiksel bir anlaml l k bulunamad (Tablo 2). Tablo 1. Hasta ve Kontrol Grubunda PFO Karş laşt r lmas PFO Kontrol (n=55) Hasta (n=72) p Yok 44 (%80) 35 (%48,6) 0,001 Var 11 (%20,0) 37 (%51,4,3) Migrenli hasta grubunda PFO saptanmayan migrenli hastalar n %34,3 ünde (12 hasta) aura bulunurken, PFO saptanan hastalar n %56,8 inde (21 hasta) aura vard. Bu fark istatiksel olarak anlaml değildi (p=0,094). Ancak PFO lu grupta aura eşlik etme oran büyük PFO su olanlarda %83,3 (5 hasta), küçük PFO su olanlarda ise %51 6 (16 hasta) ile daha fazla idi (Şekil 2). Tablo 2. Migrenli Hasta Grubunda PFO Varl ğ n Etkileyen Faktörler PFO yok PFO var p (n=35) (n=37) Cinsiyet 64/15 40/8 0,927 (K/E) (%81/%19) (%83,3/%16,7) Yaş 33,9±8,6 33,9±8,6 0,189 Kaç y ld r BA var 9,4±6,3 9,6±5,4 0,873 BA başlama 25,0±6,4 24,5±6,1 0,758 yaş Atak süresi (saat) 27,3±19,0 26,4±16,5 0,824 Migrenli hastalarda PFO saptanan grupta ortalama MIDAS skoru 13,1±5,9 iken VAS skoru ortalamas 8,7±0,8 idi. PFO saptanmayanlarda ise bu ortalamalar s ras ile 8,4±0,9, 9,1±5,2 olarak bulundu. Bu farkl l klar MIDAS skoru için istatiksel olarak anlaml iken (p=0,003), VAS skoru için istatiksel olarak anlaml değildi (p=0,064), (Şekil 1). Şekil 1. Migrenli hastalarda PFO varl ğ n n MIDAS skoru ile ilişkisi Migrenli hastalarda PFO varl ğ n n MIDAS sub grubu skoru ile ilişkisinin incelendiği Tablo 3 de; MİDAS 0-5 grubu içinde PFO saptanmayanlar n oran n n daha fazla olduğu görüldü. MİDAS skoru 11-20 olanlarda küçük-orta PFO görülme s kl ğ n n ve büyük PFO görülme s kl ğ n n da MIDAS puan 21+ olanlarda diğer gruplara göre daha fazla olduğu bulundu. Bu art şlar istatiksel olarak anlaml idi (p=0,033). Şekil 2. PFO Saptanan ve saptanmayan migrenli hastalar n aura ile ilişkisi Tablo 3. Migrenli Hastalarda PFO Varl ğ n n MIDAS Subgrubu Skoru ile İlişkisi Midas puan PFO Yok (n=39) PFO Büyük (n=6) PFO Küçükorta (n=31) 0-5 9 (%90) - 1 (%10) 0,033 6-10 12 (%48) 2 (%8) 11 (%44) 11-20 13 (%40,6) 2 (%6,3) 17 (%53,1) 21+ 1 (%20) 2 (%40) 2 (%40) TARTIŞMA Geçmişte masum fizyolojik bir bulgu olarak bilinen PFO nun günümüzde migren, iskemik inme başta olmak üzere birçok nörolojik, kardiyolojik hastal klarla ilişkili olduğu bildirilmektedir. Son y llarda yap lan çal şmalar ş ğ nda PFO yak n takibi gereken kardivasküler ve diğer sistemik hastal klara neden olabilen veya kliniğini kötüleştiren doğumsal bir patoloji olarak kabul edilmektedir. Son çal şmalar PFO s kl ğ n n migrenli hastalarda artt ğ n özellikle aural migrenlilerde daha çok artt ğ n göstermiştir 5. Migrenli hastalarda PFO s kl ğ iki kat fazla görülür. Migrenle PFO aras ndaki ilişki yap lan çal şmalarla da gösterilmiştir. Özellikle aural migren ile sağdan sola şant aras nda s k bir ilişki bulunmuştur. Şant n varl ğ venöz ve arteriyel kan n kar şmas na neden olmaktad r. Normal populasyonda %20-30 aras nda görülen PFO s kl ğ, migrenli hastalarda %40 ile %50 aras nda değişmektedir. Kad n migrenli hastalarda PFO s kl ğ 4,4 kat fazlad r. Aural migreni olan kad n hastalarda daha da s k görülmektedir. p 34 34
E. K. Ulusoy ve ark. Schwerzmann ve ark. aural migrenli hastalarda TTE kullanarak yapm ş olduğu çal şmalar nda PFO s kl ğ n %47 olarak bulmuşlarken, Anzola ve ark. TCD kullanarak yapt klar çal şmada PFO s kl ğ n %48 olarak bulmuşlard r. Ayr ca şant çap n n da kontol grubundan daha büyük olduğunu bulmuşlard r 6,10. Demirtaş ve ark. n n ülkemizde TTE kullanarak yapm ş olduğu başka bir PFO prevelans çal şmas nda PFO s kl ğ %52,8 olarak saptanm şt r 11. Bizim çal şmam zda diğer çal şmalar destekler şekilde PFO görülme s kl ğ normal populasyonda %20,0, migrenli hastalarda %51,4 olarak bulundu. Tam tersi olarak migren prevelans PFO lu hastalarda artmaktad r. Wilmshurts ve ark. yapm ş olduklar retrospektif bir çal şmada sağ-sol şant olan ve özellikle büyük şant olan hastalarda aural migren s kl ğ n normal populasyona göre yüksek saptam şlard r 12. Bu bilgiler ş ğ nda meta analiz sonuçlar na göre PFO varl ğ n n aural migren d ş nda risk faktörü olmad ğ savunulmaktad r 13. Çal şmam zda migrenli hastalarda PFO saptanan ve saptanmayan gruplarda aura eşlik etmesi aç s ndan istatiksel bir fark yoktu. Ancak büyük PFO lu hastalarda, küçükorta PFO lu hastalara göre aura eşlik etme oran daha fazla idi. PFO'da genellikle venöz kanda bulunan toksik maddeler, p ht lar ve oksijensiz kan akciğerlerden filtre olmadan doğrudan arteryel dolaş ma geçer. Venöz dolaş mdan gelen serotonin, nitrik oksid, kininler, ve diğer vazoaktif aminlerin beyinde belirli bir konsantrasyona ulaşt ktan sonra ise migren ataklar n başlatt klar tahmin edilmektedir. Bu hipotezi desteklemek için dizayn edilmiş bir çal şmada; PFO lu ve kriptojenik inmeli hastalarda aural migren prevelans n n artt ğ saptanm şt r 14. PFO su kapat lan ya da klopidogrel ya da aspirin gibi platelet degranülasyonu azaltan ilaç başlanan baz hastalarda migren şiddetinde belirgin bir azalma olduğu görülmüştür. Hatta tamamen iyileşen hastalar bile vard r 15. Patent Foramen Ovale teşhisinde alt n standart tan metodu kontrast madde (ajite salin) enjeksiyonu eşliğinde TÖE dir. Sağ atriyum opasifikasyonu sonras ilk 3 vuru s ras nda sol atriyumda en az 3 mikro partikül görülmesiyle tan konur. Ancak işlem s ras nda sedasyon gerektirmesi s n rlay c yönüdür. TKD, PFO tan s nda alternatif bir yöntemdir 16. TCD ile PFO tan s intrakraniyal arterlerde HITS (high intensity transient signals-yüksek yoğunlukta geçici sinyaller) denilen mikroembolik sinyallerin tespit edilmesiyle konulur. Bu teknik kan hücrelerinden farkl partiküllerin (solid, gaz, yağ) farkl inpedans oluşturmas ve bunun doppler ile saptanmas temeline dayan r 17. Çal şmam zda TTE yöntemi ve kontrastl ekokardiyografi yöntemi kullan lm şt r. PFO migren hastalar nda tespit edildikten sonra kapat l p kapat lmamas n n yarar henüz tam anlaş lamam şt r. Yap lm ş retrospektif çal şmalarda PFO su kapat lan migrenli hastalar n %55 inin baş ağr s n n tamamen geçtiği, %25 inde düzelme olduğu, %20 sinde ise hiç kalmad ğ saptanm şt r 18. Ancak migrenli hastalarda prospektif randomize olarak PFO nun kapat lmas n n ağr frekans na olan etkisini inceleyen bir çal şma yoktur. Henüz yay nlanmam ş MIST-I çal şmas nda geniş PFO su olan 147 aural migren hastas n n PFO su kapat lm ş ve kapat lmayanlarla randomize edilmiş ve iki gruba da 3 ay boyunca aspirin/ klopidogrelden oluşan antiplatelet tedavi verilmiştir. Yarar 6 ay içinde %40 hastada baş ağr s n n geçmesi olarak belirlemişlerdir. Ancak 6 ay sonunda sadece 3 hastada baş ağr n n geçtiğini ayr ca kontrol grubunda da benzer şekilde 3 kat l mc n n baş ağr s n n geçtiği saptanm şt r 19. Buna rağmen Kuzey Amerika da kay tl sonucu beklenen birkaç prospektif çal şma devam etmektedir. Çal şmam zda migrenli hastalarda PFO saptanan olgular n, saptanmayanlara göre daha fazla baş ağr s atak s kl klar n n olduğu, ağr kontrolü için daha fazla poliklinik ve acil polikliniğine başvurduklar saptand. Bu nedenle PFO su olan migrenli hastalara zaman kaybetmeden uygun medikal ve cerrahi tedavilerinin uygulanmas n n gerektiğini düşünüyoruz. Migren baş ağr s s kl kla sosyal aktiviteleri ve çal şmay engelleyerek özürlülüğe yol açmakta ve halk sağl ğ aç s ndan önem taş maktad r 20. Dizabilite kişiler aras nda değişiklik göstermekte olup ayn kişide bile ataktan atağa farkl l klar olabilmektedir. Dizabilitenin ileri düzeyde olmas işgücü kayb na, üretimin azalmas na ve tedavi giderlerinin artmas na neden olmaktad r 21. Yap lan literatür taramas nda transkateter yöntem ile PFO su kapat lan hastalar n takiplerinde MİDAS ölçegi kullan lm şt r. Ancak PFO saptanan migrenli hastalar ile MIDAS skoru üzerine etkisini gösteren bir çal şmaya rastlanmad 22. Bu aç dan çal şmam z bu alanda ilk olma özelliğini taş maktad r. Çal şmam zda migrenli hastalarda MIDAS skoru PFO saptanan olgularda, saptanmayanlara göre anlaml olarak daha yüksekti. Ayr ca PFO nun çap büyüdükçe özürlülük skoru da artm ş olarak bulundu. Bu bulgular PFO su olan migrenlilerin daha fazla iş gücü kayb na uğrad klar n desteklemektedir. Sonuç olarak, migren baş ağr s ekonomik, sosyal ve kişisel aç lardan önemli kay plara yol açmaktad r Yapt ğ m z bu çal şmada; migrenli hastalarda PFO s kl ğ n ve bunun özürlülük üze- 35 35
E. K. Ulusoy ve ark. Yeni T p Dergisi 2015;32:32-36 rine olan etkisini ortaya koyduk. Migren ile ilişkili özürlülüğün şiddeti tedavi planlanmas nda önemli bir faktördür. Tedavi planlan rken migren PFO birlikteliği ak lda tutulmal ve zaman kaybetmeden medikal tedavi ve uygun hastalarda PFO kapat c tedavi düşünülmelidir. Bu konuda daha net sonuçlara ulaşmak için daha çok say da hastay kapsayan çal şmalara ihtiyaç vard r. Yazar n beyan : Ç kar çat şmas bulunmamaktad r. (Conflict of interest statement: None declared) REFERANSLAR 1. Pietrobon D. Migraine: New molecular mechanisms. Neuroscientist 2005;11:37. 2. Linde M. Migraine: a review and future directions for treatment. Acta Neurol Scand 2006;114:71-83. 3. Ertaş M, Baykan B, Orhan EK. Prevalance of migraine in Turkey: A nationwide home based study. J Neurol Sci 2009;148:465-74. 4. World Health Organisation. The World Health Report 2001, Chapter 2. Geneva: WHO 2001. Available at http://www.who.int/whr/2001/en/ index. html. 5. Ferrarini G, Malferrari G, Zucco R, Gaddi O, Norina M, Alberta Pini L. High prevelance of patent foremen ovale in migraine with aura. J Headache Pain 2005;6:7-76. 6. Schwerzmann M, Nedeltchev K, Lagger F, et al. Prevelance and size of directly detected patent foramen ovale in migraine with aura. Neurol 2005; 65:1415-9. 7. Ertaş M, Siva A, Dalkara T, et al. Validity and reliability of the Turkish Migraine Disability Assessment (MIDAS) questionnaire. Headache 2004;44: 786-93. 8. Gedikoğlu U, Coşkun O, İnan LE, Üçler S, Tunç T, Emre U. Validity and realibility of Turkish translation of Migraine Disability Assessment (MIDAS) questionnaire in patients with migraine. Cephalalgia 2005;25:452-6. 9. Edmeads J, Lainez M, Brandes JL, Sckoenen J, Freitag F. Potential of the Migraine Disability Assessment (MIDAS) Questionnaire as a public health initiative and in clinical practice. Neurology 2001;56:29-34. 10. Anzola GP, Magoni M, Guindani M, et al. Potential source of cerebral embolism in migraine with aura: A transcranial doppler study. Neurol 1999; 52:1622-5. 11. Asl D, Buket O. Prevalence of patent foramen ovale in patients with Migraine. Ağr, 2007;19:39-42. 12. Wilmshurst PT, Nihhtingale S. Relationship between migraine and cardiac and pulmonary right- to- left shunts. Clin Sci 2001;100:215-20. 13. Azarbal B, Tobis J, Suh W, et al. Association of interatrial shunts and migraine headaches. J Am Coll Cardiol 2005;45:489-92. 14. Giardini A, Donti A, Formigari R, et al. Transcatheter patent foramen ovale closure mitigates aura migraine headaches abolishing spontaneous right-to-left shunting. Am J Heart 2006;151:922-7. 15. Bousser MG. Patent foremen ovale and migraine: Evidence for a link? Headache Currents 2006;2:44-51. 16. Belvis R, Leta RG, Fabregas JM, et al. Almost perfect concordance between simultaneous transcranial Doppler and transesophageal echocardiography in the quantification of right-to-left shunts. J Neuroimaging 2006;16:133-8. 17. Cramer SC. Patent foramen ovale and its relationship to stroke. Cardiol Clin 2005;23:7-11. 18. Schwedt TJ, Dodick DW. Patent foramen ovale and migraine bringing closure to the subject. Headache 2006;46:663-71. 19. Todd J, Schwedt MD. Patent Foramen Ovale and Migraine American Headache Society. www.americanheadache Society.org 20. Tellez-Zenteno JF, Garcia Ramos G, Zermeno-Pöhls F, Velazquez A. Demographic, clinical and comorbidity data in a large sample of 1.147 patients with migraine in Mexico City. J Headache Pain 2005;6:128-34. 21. Edmeads J, Lainez M, Brandes JL, Sckoenen J, Freitag F. Potential of the migraine disability assessment (MIDAS) ouestionnaire as a public health initiative and in clinical practice. Neurology 2001;56:29-34. 22. Rigatelli G, Dell Avvocata F, Cardaioli P, et al. Improving migraine by means of primary transcatheter patent foramen ovale closure: long-term follow-up. Am J Cardiovasc Dis 2012;2:89-95. 36 36