GEBELİK-LAKTASYON DÖNEMİNDE DİŞ HEKİMLİĞİ İLE İLGİLİ İLAÇLARIN KULLANIMI

T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı GEBELİK-LAKTASYON DÖNEMİNDE DİŞ HEKİMLİĞİ İLE İLGİLİ İLAÇLARIN KULLANIMI BİTİRME TEZİ Stj.Diş Hekimi Gizem ÖMEROĞLU Danışman Öğretim Üyesi : Prof.Dr. Aytül ÖNAL İZMİR-2013

ÖNSÖZ Gebelik-Laktasyon Döneminde Diş Hekimliği ile İlgili İlaçların Kullanımı konulu mezuniyet tezimi hazırlamamda, hiçbir zaman desteğini esirgemeyen aileme, çalışmalarım boyunca bana destek olan dönem arkadaşlarım Dt.M.Aykut Bağcı, Dt.Onur Baykal, Dt.Sarwa Ghafari ye, beni yönlendiren ve çalışmalarımın her aşamasında yardımlarını esirgemeyen sayın hocam Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof.Dr. Aytül ÖNAL a teşekkür eder, saygılarımı sunarım. İZMİR-2013 Stj.Diş Hekimi Gizem ÖMEROĞLU

İÇİNDEKİLER 1.GİRİŞ.... 1 2.GENEL BİLGİLER. 2 2.1.Gebelikte Sistemik Değişiklikler...... 2 2.1.1.Kardiyovasküler Değişiklikler... 2 2.1.2.Solunum Sistemi Değişiklikleri... 3 2.1.3.Hematolojik Değişiklikler... 4 2.1.4.Gastrointestinal ve Karaciğer Değişiklikleri..... 4 2.1.5.Böbrek ve Gastroüriner Değişiklikler..... 6 2.1.6.Endokrin Değişiklikleri...... 6 2.2.Gebelikte Oral ve Fasiyal Değişiklikler... 6 2.3.İlaçların Plasental Transferi....... 8 2.4.Gebelikte Meydana Gelen Farmakokinetik Değişiklikler.. 9 2.5.Teratojenite...... 11 2.6.Gebelikte İlaç Kullanımına Bağlı Teratojenitenin Sınıflandırılması.. 16 3.GEBELİKTE İLAÇ SEÇİMİ..... 17 3.1.Diş Hekimliğinde Gebelikte İlaç Tedavisine Genel Yaklaşım... 18 3.1.1.Birinci Trimester...18

3.1.2.İkinci Trimester.. 19 3.1.3.Üçüncü Trimester.. 19 3.2.Diş Hekimliğinde Laktasyon Döneminde İlaç Tedavisine Genel Yaklaşım 20 4.DİŞ HEKİMLİĞİNDE SIK KULLANILAN İLAÇLAR 21 4.1.Antibiyotikler..... 21 4.1.1.Tetrasiklinler. 21 4.1.2.Aminoglikozidler. 22 4.1.3.Penisilinler ve Sefalosporinler... 22 4.1.4.Makrolidler..... 23 4.1.5.Klorheksidin..... 23 4.1.6.Metronidazol...... 23 4.2.Antifungaller... 23 4.3.Lokal anestezikler..... 24 4.4.Analjezikler ve Nonsteroidal Antiinflamatuvar ilaçlar 25 4.4.1.Nonsteroidal Antienflamatuar İlaçlar.. 25 4.4.2.Aspirin.... 25 4.4.3.Asetominofen. 26 4.5.Kortikosteroidler..... 26 4.6.Sedatifler... 27 5.ANNENİN RUTİNDE KULLANDIĞI İLAÇLAR VE ETKİLERİ.. 28 5.1.Antiepileptik ilaçlar.... 28 5.2.Antihipertansif ilaçlar 29 5.3.Antiromatizmal ilaçlar.. 29 5.4.Antidepresanlar ve Anksiyolitikler... 30

6.ÖZET.. 32 7.KAYNAKLAR... 33 8.ÖZGEÇMİŞ..... 36

1.GİRİŞ Gebelikte ve laktasyon döneminde ilaç kullanımı önemli riskler taşımaktadır. Gebelik ve laktasyon ilaç seçimi açısından önemli dönemlerdir. İlaç kullanımına karar verirken; ilacın intarauterin olarak ya da anne sütüyle beslenen bebeğin gelişmesine üzerinde yaratabileceği etkilerin yanında, ilacın kullanılmamasının da anne ve bebeğin sağlığı açısından yaratacağı riskler göz önünde bulundurulmalıdır. Klinik olarak ilaç kullanımına karar verirken, bu riskleri azaltmaya yönelik düşünülmelidir. Gebelik ve laktasyonda çoğunlukla kadın seks hormonları aracılığıyla vücudun neredeyse bütün organ sistemlerinde oluşan fizyolojik değişiklikler meydana gelir. Gebelik ve laktasyondaki fizyolojik değişiklikler bu dönemlerde kadınların dental faaliyetlerini de etkilemektedir. Bu değişiklerin anlaşılması gebe kadınların bakımlarının kalitesini sağlamak açısından önemlidir. Gebelik başlangıcından önce, gebelik süresince ve doğumdan sonra güvenli ve etkili bir ilaç tedavisi sağlamak hekimin sorumluluğudur ve hastanın aktif katılımı gereklidir. Pek çok durumda, gebe yada emziren kadınlardaki akut veya kronik hastalıkların tedavisi için önerilen ilaç dozları genel popülasyonla aynı olmaktadır. Diğer taraftan gebe ve emziren kadınlarda uygulanan ilaç tedavisinin dozu ve seçiminin genel popülasyondakinden oldukça farklı olduğu bazı durumlar da bulunmaktadır. Gebelik ve laktasyon sırasında birçok ilaç tedavisi ile ilgili bilgiler net olmadığı için, klinisyenler tedavi seçimi hakkında kararlar verirken zorlanmaktadırlar. Gebelik ve laktasyon sırasında ilaç tedavisi güvenliği hakkındaki bilgiler çeşitli kaynaklardan elde edilmektedirler. Hekim için en

büyük sorulardan bir tanesi gebelik ve laktasyon sırasında kullanılan ilaçların güvenirliği ile ilgili delillerin kalitesinin nasıl değerlendirileceğidir.

2.GENEL BİLGİLER 2.1.Gebelikte Sistemik Değişiklikler Gebelik büyük fizyolojik değişikliklere sebep olan karmaşık hormonal etkileşimleri içermektedir. Bazı değişiklikler diğerlerinden daha belirgindir. Meydana gelen bu değişiklikler annenin doğuma hazırlanması ve fetüsun büyümesi için gerekli olan anneye özgü ve fetal ihtiyaçların artışı sonucudur. Dişi seks hormonlarının salgılarındaki artış gebeliğin normal gelişimi için önemlidir (1). Hormonal sekresyon artışı ve fetal büyüme gebe kadında çeşitli sistemik, lokal fizyolojik ve fiziksel değişimlere neden olmaktadır. Ana sistemik değişiklikler kardiyovasküler, dolaşım, solunum, boşaltım, gastrointestinal, endokrin ve genitoüriner sistemlerde meydana gelmektedir. Lokal fiziksel değişiklikler ağız boşluğunu da içeren vücudun çeşitli bölgelerinde meydana gelmektedir (1). 2.1.1.Kardiyovasküler Değişiklikler Kardiyovasküler sistem gebelik süresince büyük değişikliklere uğramaktadır. Esas kardiyovasküler değişiklikler total kan hacminde ve kardiyak verimde artış, kan basıncında düşüş ve ortostatik hipotansiyonun meydana gelmesidir (2). Gebeliğin 32.haftasında total kan hacmi %40-50 oranında artmaktadır ki esasen plazma hacmindeki %40-50 lik artış buna sebep olmaktadır. Plazma hacmindeki artışa ek olarak alyuvar hacmindeki %30 oranındaki artış da total kan hacminin artmasına katkı da bulunur (2). Vuruş hacmindeki artışa sekonder olarak kardiyak verimin %30-50 oranında artması gebeliğin 25. ve 33.haftaları arasında meydana gelmektedir. Bu değişikler 2

kadınların %90 ında doğumdan kısa süre sonra kaybolan fonksiyonel kalp sesleri ve taşikardi şeklinde olur. Kardiyak verimin artması ayrıca anne ve fetüsün metabolik gereksinimlerinin artışına bir cevap olarak kalp hızını da %10-20 atım/dk arttırmaktadır. Kan basıncı erken dönemlerde düşer ve gebeliğin yaklaşık 16.- 24.haftaları arasında en düşük seviyesine ulaşır. 16.haftadan sonra kan basıncı taban seviyesine ulaşır. Progesteron aracılığıyla venlerdeki düz kasların gevşemesine bağlı olarak sistemik vasküler dirençte de bir düşme olmaktadır (2). Ortostatik hipotansiyon gebe kadınların % 8 ini etkileyen bir durumdur ve en çok ikinci trimesterin geç safhalarında meydana gelmektedir. Gebe kadın sırt üstü yatar pozisyondayken fetüsun vena cava inferiora yaptığı basınç nedeniyle kalbe venöz dönüşte bozulma olur. Atış hacmindeki azalma, baroreseptörleri kardiyak outputu sağlamak için normal bir kompensatuvar mekanizma gibi stimüle etmektedir. Bu durum, hipotansiyon, bulantı, baş dönmesi ve bayılmaya neden olur. Diş hekimi koltuğunda ortastatik hipotansiyonu önlemek için gebe kadın sağ kalçasını 10-12 cm kadar kaldırmalı veya uterusu vena cava inferiordan uzaklaştırmak için sola doğru dönmelidir (3). 2.1.2.Solunum Sistemi Değişiklikleri Gebelik süresince oluşan solunum sistemi değişiklikleri fetüsün gelişimi ile anne ve bebeğin oksijen gereksinimlerine göre meydana gelmektedir. Solunum sisteminde oluşan ana değişiklikler dispne, hiperventilasyon, oksijen alımı ve rezervinin değişmesi, dakikadaki ventilasyon hızının ve alıp verilen hava hacminin artışıdır. Normal gebe kadınların %60-70 inde dispne meydana gelmektedir. Dispneye neden olan mekanizma henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Alınan ve verilen hava miktarının ve dakikadaki ventilasyon hızının artışı diyaframın yer 3

değiştirmesinin bir sonucudur. Büyüyen fetüs diyaframı 3-4 cm kadar yukarı iter, bu da intratorasik basıncın artmasına neden olur (4). Dolaşan östrojenin artması gebe kadınların %30 unda nasal kapillerde tıkanıklığa ve rinite neden olmaktadır. Bu sık sık burun kanamaları ve üst solunum yolu enfeksiyonlarına predispozan faktör oluşturmaktadır (5). 2.1.3.Hematolojik Değişiklikler En önemli hematolojik değişiklikler kırmızı kan hücreleri, beyaz kan hücreleri, eritrosit sedimentasyon hızı, faktör XI ve XIII dışındaki bütün pıhtılaşma faktörlerinin artması ve kandaki hemoglobin içeriğinin azalmasını içermektedir (6). Plazma hacmindeki artış kırmızı kan hücrelerinin artışıyla orantısız bir şekilde daha fazladır, bu da kanın sulanması ve dolayısıyla fizyolojik anemiyle sonuçlanır. Pıhtılaşma faktörlerinden XII-X artmıştır ve antikualgulan faktörlerden XI-XIII azalmıştır. Bu nedenle gebelik pıhtılaşmanın fazla olduğu bir durumdur ve tromboembolizm riskini arttırır. Bu hastalara dental tedavi hastahane ortamında yapılmalıdır. Bu hastaların kan pıhtılaşma düzeylerinin değerlendirilmesi için en iyi yöntem plazma heparin düzeyinin ölçülmesidir (6). 2.1.4.Gastrointestinal ve Karaciğer Değişiklikleri Büyüyen fetüsün sonucu olan mekanik değişiklikler ve bununla birlikte hormonal değişiklikler gastrointestinal sistemdeki değişimlerden sorumludur. GIS deki ana değişiklikler bulantı, kusma ve midede yanma hissidir. Diğer değişiklikler karaciğer disfonksiyonu ve demir eksikliğini içermektedir (7). Bulantı ve kusma gebe kadınların hemen hemen %66 sında meydana gelir ve 4

son menstrual perioddan sonraki yaklaşık 5.haftada başlar ve sonraki 8.-12.haftalar arasında pik yapar. Daha sonra semptomlar yavaş yavaş azalır. Hiperemesis gravidarum (aşırı derecede ve kontrolsüz kusma) bütün gebelerin %1 inden daha azında meydana gelmektedir. Gebelik süresince oluşan bulantı ve kusmanın patofizyolojisi yeterli olarak anlaşılamamakta, ancak östrojen ve progesteronun hormonal etkilerinden olduğu düşünülmektedir. Dental tedavi gerektiren hiperemesis gravidarumlu gebe kadınlarda sabah randevularından kaçınılmalıdır. Ayrıca bu hastalara gastrik bozukluklara neden olan ve midenin boşaltılmasını geciktiren yağlı yiyeceklerden ve turunçgiller türü içeceklerden kaçınılması gerektiği öğütlenmelidir. Sürekli kusmadan dolayı oluşan dehidrasyonu önlemek için gebe kadına tuzlu içeceklerden küçük miktarlarda yudumlanması öğütlenmelidir. Dental prosedür süresince gebe hastalar yarı yatar veya rahat bir pozisyonda oturtulmalıdır. Kusma durumunda tedavi hemen sona erdirilmeli ve hasta dikey pozisyona getirilmelidir. Kusma sona erdikten sonra ağzın soğuk suyla veya gargarayla çalkalanması önerilmektedir(7). Pirozis (mide yanması) gebe kadınların yaklaşık %30-50 sinde meydana gelmektedir. Büyüyen fetüs, yavaşlayan mide boşalma hızı, alt gastroözofageal sfinkterin dinlenme basıncının azalmasıyla intragastrik basınç artmakta ve bunun sonucunda reflü meydana gelmektedir (8). Gebelik süresince fetüs ve plasentanın büyümesini mümkün kılmak için gerekli olan enerji talebinde bir artış olmaktadır. Bu talep tüm besinlerin metabolizmasını etkilemektedir. Fetüsü derinden etkileyen en önemli besin eksiklikleri demir ve folik asittir. Demir fetal eritrosit oluşumu için, folik asit ise aminoasit ve nükleik asit sentezi için gerekmektedir. Bu nedenle fazladan takviyeler gerekmektedir (8). 5

2.1.5.Böbrek ve Genitoüriner Değişiklikler Başlıca böbrek ve genitoüriner değişiklikler glomerular filtrasyon hızının (GFR) artması, idrar ve kandaki biyokimyasal değişiklikler, idrara çıkma sıklığında, üriner stazda ve idrar yolları infeksiyonlarında artıştır. Plazma ozmolitesinin düşmesinden dolayı gebelik sürecinin ikinci yarısında genellikle idrara çıkma sıklığı da artmaktadır. Ek olarak, gebe kadınların %1-2 sinde hipotonik mesane, üriner staz ve piyelonefrit olmaktadır. Dental tedaviye başlamadan önce hastadan mesanesini boşaltmasını istemek uygundur (9). 2.1.6.Endokrin Değişiklikler Esasen plasenta tarafından salgılanan dişi seks hormonları gebelik süresince meydana gelen fizyolojik değişikliklerin pek çoğundan sorumludurlar. Ek olarak tiroksin, steroid ve insülin düzeylerinde de bir artış olmaktadır. Tiroid bezi boyutsal olarak %50 oranında artar. Kortikosteroid seviyesi kısmen artmaktadır. Aldosteron seviyesi 2 kat, kortisol seviyesi 3 kat artmaktadır (10). Gebe kadınların yaklaşık %45 i östrojen ve progesteronun antagonist aktivitesini yenmek için yeterli miktarda insülin üretemez ve bu gebelik diyabetinin gelişmesiyle sonuçlanır. Obez ve ailesinde Tip II Diabetes mellitus hikâyesi olan kadınlar gebelik diyabeti gelişmesi açısından yüksek risk taşırlar (8). 2.2.GEBELİKTE ORAL VE FASİYAL DEĞİŞİKLİKLER Gebelikte görülen oral değişiklikler gingivitis, gingival hiperplazi, pyojenik granüloma ve tükürüksel değişikliklerdir. Ayrıca fasiyal pigmentasyonda artış görülmektedir. Kapiller permeabilitede artışa neden olan dolaşımdaki östrojenin yükselmesi gebe kadında gingivitis ve gingival hiperplaziye predispozan faktör oluşturmaktadır. Gebelik gingivitisi genellikle marjinal dişeti ve interdental papillayı etkilemekte ve daha önceden var olan gingivitisle ilişkilendirilmektedir. İyi oral 6

hijyen hormonların neden olduğu inflamatuar oral değişikliklerin önlenmesine veya şiddetinin azalmasına yardımcı olabilmektedir. Gebelik, periodontal hastalığa neden olmaz ancak var olan durumu kötüleştirir (11). Gebelik gingivitisi gebe kadınları etkileyen gingivitisin akut bir formudur. Eritem, ödem, hiperplazi ve gingival dokunun kanamasında artış ile karakterizedir ve tüm gebe kadınların yaklaşık %30-75 inde oluşabilmektedir. Vakalar, asemptomatik hafif hiperplaziden, ağrılı ve kanamalı daha şiddetli vakalara kadar değişmektedir. Çoğunlukla ağzın anterior bölgesi daha şiddetli bir şekilde etkilenmektedir. Gingivitis gebelerde oldukça yaygın bir olaydır ve gebeliğin sonucu olarak savunma sisteminde oluşan değişiklikler, konaktaki bakteri varlığı ile ilişkilidir (12). Pyojenik granüloma (gebelik tümörü) gebe kadınların %1-5 inde meydana gelmektedir (11). Plak gibi lokal faktörler, gingival irritasyonlar ve seks hormonlarına bağlı olarak artan anjiyogenezisin, pyojenik granülomaya neden olduğuna inanılmaktadır. Esas olarak interdental papillanın labiyal yüzünde meydana gelmektedir. Gebelik süresince herhangi bir zamanda meydana gelebilmektedir. Ancak yaygın olarak ilk gebelikte, daha çok birinci ve ikinci trimester süresince oluşmakta ve doğumdan sonra gerilemektedir (12). Gebelikte tükürükle ilgili değişiklikler tükürüğün akıcılığı, içeriği, ph ı ve hormon düzeylerini içermektedir. Kesitsel çalışmalar, gebe kadınlarda uyarılmış tükürüğün akış hızının azaldığını göstermekle birlikte, uzun dönem çalışmaları, uyarılmış tükürüğün akış hızında herhangi bir değişiklik olmadığı yönündedir (13). Tükürüğün içeriğindeki değişiklikler, sodyum ve ph ın azalması, potasyum, protein ve östrojen seviyelerinin artması şeklinde oluşmaktadır (13). Artmış östrojen seviyesi, oral mukozanın proliferasyonunu, deskuamasyonunu ve subgingival sıvıların miktarını da arttırmaktadır. Deskuame 7

hücreler besin maddeleri sağlayarak, bakteriyel çoğalma için uygun ortamı sağlar ve bu da gebe kadınlarda dental çürüğe yatkınlık oluşturmaktadır (13). Son çalışmalar periodontal hastalıklar ve düşük ağırlıklı erken doğumlar arasında bağlantı olduğunu öne sürmektedir. Lopez ve arkadaşlarının, gingivitisi ve periodontal hastalığı olan 400 kadın üzerinde yaptıkları bir araştırmada, periodontal hastalık ve düşük ağırlıklı doğumlar arasında pozitif bir korelasyon bulmuşlardır. Periodontal hastalık düşük ağırlıklı doğum için bağımsız bir risk faktörü olarak görülmüş, bu durum iyi oral hijyen ve periodontal tedavi ile azalmıştır. Bu pozitif korelasyonun rapor edilmiş olmasına rağmen, çeşitli hayvan ve insan vaka çalışmalarında bunun nedeni olabilecek bir açıklama bulunamamıştır (13). 2.3.İLAÇLARIN PLASENTAL TRANSFERİ Anneye uzun süre verilen ilaçlar ve kimyasallar için, plasentanın bir bariyer görevi gördüğü düşünülmüştür. Buna rağmen, anne tarafından kullanılan ilaçların, plasentadan transfer edilebilme yeteneğine sahip olduğu ve fetüs için büyük bir hasar potansiyeli taşıdığı gösterilmiştir. Diğer taraftan plasental geçirgenlik özelliğinden faydalanarak, anneye reçete edilen ilaçlar; fetal aritmilerin, konjestif kalp bozukluklarının ve diğer durumların tedavisinde kullanılmaktadır. Eskiden plasenta, ilaç transferi için bir bariyer olarak düşünülse de, gerçekte anne ile fetüs arasında ilaçlar ve bazı maddeler için değişim organıdır (14). Plasenta, gebeliğin başlangıcından itibaren 5. haftadan sonra, taşıma gibi işlemler için görev görmektedir (14). Plasenta zigotun bir kısmından gelişmektedir, bu nedenle gelişen fetüs ile aynı genetik yeteneklere sahiptir. Embriyonik/fetal bileşen; maternal endometriyuma hücum eden ve anne karnındaki lakun adı verilen yarık benzeri yapılara direk etki eden, trofoblastlardan türemiş koryon villuslarından ibarettir. Bu villuslar maternal- 8

fetal transfer için gerekli olan en geniş yüzey alanını meydana getirmektedirler. Bu noktada maternal kan basıncı, endometriyumun spiral arterlerinden pulsatif kan akımını sağlar. Böylece koryon villuslar, gazların, besinlerin ve metabolik ürünlerin transferine izin verir. Biyolojik olarak, insan plasentası hemokoryal plasenta olarak sınıflandırılır, çünkü maternal kan fetal koryonik membranla direk kontaktadır. Bu membran, fetüse transfer edilen maddeleri saptayan membrandır (14). Anneye verilen ilaçların ve diğer maddelerin büyük bir çoğunluğu fetüse geçmektedir. İlaçlar plasentaya çoğunlukla basit difüzyonla geçmektedir. İlaç transferini etkileyen faktörler, diğer biyolojik membranlardan transferi etkileyenlerle benzerlik göstermektedir. Bunlar moleküler kütle, yağ çözünürlüğü ve bileşimin iyonizasyon derecesidir. Genel olarak, 1000 Da dan daha fazla moleküler kütleli ilaçların transferi daha zor olurken, 600 Da dan daha az olan moleküler kütleli ilaçlar ve kimyasallar plasentadan kolayca geçmektedirler. Yüksüz ve yağ çözünürlüğü daha fazla olan bileşenler de, aynı zamanda daha kolay geçebilmektedirler (14). 2.4.GEBELİKTE MEYDANA GELEN FARMAKOKİNETİK DEĞİŞİKLİKLER Gebe kadın tarafından alınan pek çok ilaç plasentadan geçebilmekte, embriyo ve fetüsü, farmakolojik ve teratojenik tesirleriyle etkileyebilmektedir. Plasental ilaç transferini ve fetüs üzerindeki ilaç etkilerini etkileyen kritik faktörler(15); 1) İlacın fizyokimyasal özellikleri 2) Plasentadan geçen ilacın oranı ve fetüsa ulaşan ilaç miktarı 3) İlaca maruz kalmanın süresi 4) Değişik fetal dokulardaki dağılım karakteristikleri 5) İlaca maruz kalma sırasındaki plasental ve fetal gelişimin safhası 6) Birlikte kullanılan ilaçların etkileri. 9

Diğer biyolojik membranlarda da olduğu gibi ilaçların plasentadan geçişleri, yağda çözünürlüğüne ve ilacın iyonizasyon derecesine bağlıdır. Lipofilik ilaçlar plasentanın diğer tarafına hızlıca yayılmaya ve fetal dolaşıma katılmaya eğilimlidirler. Yüksek derecede iyonize ilaçlar plasentadan yavaş bir şekilde geçmekte ve fetüste düşük konsantrasyonlara ulaşmaktadırlar. Eğer polar bileşenler yeteri oranda yüksek maternal-fetal konsantrasyonlara ulaşılırsa, ölçülebilir miktarlarda plasentadan geçebilmektedirler. Fizyolojik ph ta neredeyse tamamen iyonize olan salisilat plasentadan hızlı bir şekilde geçmektedir. Bu, salisilatın iyonize olmayan küçük bir kısmının da, yağda yüksek oranda çözünür olması nedeniyle meydana gelmektedir (15). İlacın molekül ağırlığı da, transfer oranını ve plasenta boyunca geçen ilaç miktarını etkilemektedir. 250-500 molekül ağırlığına sahip ilaçlar yağda çözünürlüğüne ve iyonizasyon derecelerine bağlı olarak plasentadan kolaylıkla geçmekte; 500-1000 arası molekül ağırlığa sahip ilaçlar daha zor, 1000 den daha yüksek molekül ağırlığına sahip ilaçlar ise oldukça az geçmektedirler. Plasenta fetüse daha büyük molekülleri taşıyan ilaç taşıyıcılarını içermektedir. Örneğin; Rh uyuşmazlığında olduğu gibi, maternal antikorların bir çeşidi plasentadan geçebilmekte ve fetal morbiditeye neden olabilmektedir (15). Bir ilacın plazma proteinlerine (özellikle albumin) bağlanma derecesi de, transfer oranını ve transfer olan miktarı etkileyebilmektedir. Buna rağmen, eğer bir bileşen yüksek derecede yağda çözünebilir ise (örn: bazı anestezik gazlar) protein bağlanmasından çok da fazla etkilenmemektedir. Bu yüksek yağ çözünürlüğüne sahip ilaçların transferi ve dengelerinin oranı, plasental kan akışına bağlıdır. Eğer bir ilaç düşük oranda yağda çözünebilir ve iyonize ise, transferi yavaş olmakta ve transferi ilacın maternal plazma proteinine bağlanması ile engellenmektedir. 10

Diferansiyal protein bağlanması; fetal proteinlerin düşük bağlanma eğilimi nedeniyle, bazı ilaçların maternal plazmada, fetal plazmadan daha fazla protein bağlanması göstermesinden dolayı da önemlidir. Bu sulfonamidler, barbitüratlar, fenitoin ve lokal anestezikler için gösterilmiştir (15). Fetüsü maternal dolaşımdaki ilaçlardan korumak için iki mekanizma yardımcı olmaktadır (15): 1)Plasenta hem yarı geçirgen bir bariyer olarak, hem de bazı ilaçların plasenta boyunca geçişinde bir metabolizma bölgesi olarak başlı başına rol oynamaktadır. Aromatik oksidasyon reaksiyonlarının çeşitli farklı tiplerinin, plasental dokuda meydana geldiği gösterilmiştir. Buna zıt olarak, plasentanın metabolik kapasitesinin toksik metabolitleri oluşturmaya neden olabileceği ve bu nedenle toksisiteyi arttırabileceği de muhtemeldir. 2)Plasentadan geçen ilaçlar umbilikal ven yolu ile fetal dolaşıma girmektedirler. Umbilikal venöz kan akışının yaklaşık %40-60 ı fetal karaciğere girmekte, kalan kısmı karaciğeri atlayarak genel fetal dolaşıma katılmaktadır. Karaciğere giren bir ilaç fetal dolaşıma katılmadan önce burada kısmen metabolize olabilmektedir. Ek olarak, umbilikal arterdeki var olan ilacın büyük bir oranı plasenta boyunca yolunu değiştirerek umbilikal vene ve tekrar karaciğere geri dönebilmektedir. Bazı ilaçların metabolitlerinin, kaynak bileşeninden daha aktif olabileceği ve fetüsu zıt olarak etkileyebileceği bilinmelidir (15). 2.5.TERATOJENİTE Gebe kadın tarafından alınan ilaç ve diğer ksenobiyotiklerin plasentadan fetüse geçerek onda malformasyona veya ölüme kadar gidebilen kalıcı bozukluklara 11

neden olmasına teratojenezis denilir (15). Bu duruma neden olan maddelere teratojenler veya teratojenik maddeler denilir (Tablo 1). Teratojenik etki bakımından üç türlü madde ayırt edilebilir: 1. Öldürücü etkinliği düşük, fakat malformasyon ve fetüste retardasyon yapıcı etkinliği güçlü maddeler 2. Letalitesi güçlü ve bu nedenle fetüsün ölümüne neden olan maddeler 3. Malformasyon yapıcı etkisi olmayan, fakat retardasyon yapıcı veya letal etkili maddeler Fetüs teratojenik etkenlere, en fazla organogenez dönemi sırasında duyarlıdır; bu dönem insanda blastokist oluşumu ve implantasyon dönemlerinden sonra gelen ve döllenmeden sonraki 18.-21. günlerde başlayıp 55.-60. günlerde biten ortalama 36 günlük dönemdir. Bu dönemin belirli günlerinde belirli organların ve yapıların oluşumu en aktif durumdadır. Teratojenik etken gebe kadın tarafından o günlerde alınmışsa, o organlarda malformasyon oluşması olasılığı yüksektir. Bu nedenle her bir malformasyon türü için genellikle birkaç günlük kritik periyot söz konusudur. Kritik periyottan başka aşağıdaki faktörler de teratojenik etkene duyarlığı değiştirirler (15): Genetik yatkınlık Diyet Hormonal durum Gebe kadında bazı hastalıkların bulunması İlacın dozu Alınma sıklığı ve süresi Çevresel faktörler 12

Önemli organlar geç dönemde çoktan meydana geldiklerinden dolayı, ilaçlar geç gebelik döneminde verildiğinde, erken gebelik döneminde verildiği zaman oluşanlar kadar büyük anatomik defektlere neden olmamaktadırlar. Hormonlar, androjenler veya progesterojenlerin verilmesi fetal maskülinizasyona (erkekleşme) neden olabilmektedir; yüksek dozlarda iyot ve antitiroid ilaçlar ve lityum fetal guatra neden olabilmektedir. Tetrasiklinler dişler ve kemiklerin gelişimlerine engel olabilmektedir; anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, böbrek tübüllerinin disgenezisi ve kafatası ossifikasyon defektleri ile ilişkili olabilmektedir. Sigara içme, fetal büyümeyi geriletmektedir (15). Prostaglandin sentezi inhibitörleri (aspirin, indometasin) doğum sancılarının başlangıcını geciktirebilir ve fetüste açık olması prostaglandinlere bağlı olan ductus arteriosusun kapanmasına sebep olabilir. Annedeki ilaç alerjisinin fetüste de oluşabilmesi veya annede herhangi bir etki görülmediği halde fetüste duyarlılık görülebilmesi olasıdır, örn: tiazid diüretiklerinden oluşabilen neonatal trombositopeni. Konjenital kataraktın (lens proteinin denatürasyonuna dayalı) erkeklerin kullandığı bazı ilaçlarla ilişkili olabileceği öne sürülmüştür ve klorokin ile klorpromazin fetal gözde yoğun bir şekilde bulunmuştur. Her iki ilaç da retinopatiye neden olduğu için, eğer mümkünse gebelikte bu ilaçlardan uzak durulması mantıklı olarak görülmektedir. Doğum sancılarından hemen önce anneye verilen ilaçlar postnatal etkilere sebep olabilmektedir: SSS depresanları doğumdan günler sonra bile kalabilmekte ve bebeği etkilemektedirler; vazokonstrüktörler uterus kan miktarını azaltarak fetal tehlikeye neden olabilmektedirler; Beta-adrenoreseptör blokerleri hipoksiye fetal cevabı bozabilmektedirler; sulfonamidler plazma proteiniyle bilirubinin yer 13

değiştirmesine (kernikterus riski) neden olabilmektedirler; antikoagülanlar hemorajiye neden olabilmektedirler (16). Opioidlere bağımlı olan annelerden doğan bebekler fiziksel yoksunluk sendromu gösterebilmektedirler (16). Doğum defektleri genellikle yeni doğanın yapısal defektleri olarak düşünülmektedir. Yapısal defektler dört adet majör kategoriye bölünmüştür: 1. Embriyolojik diferansiyasyonda ve/veya gelişimdeki içsel bir problem tarafında meydana gelen yapısal bir defekt olan malformasyon 2. Amniyotik bağ veya vasküler bir olaydan oluşan uzuv amputasyonu gibi, normal olarak farklılaşan bir kısmın şeklinde veya yapısında bir değişiklik olarak tanımlanan disrüpsiyon 3. Genellikle mekanik zorlamaya bağlı oluşan Potter yüzü veya metatarsus adduktus gibi normal olarak farklılaşmış kısmın, şeklinde veya yapısındaki değişiklik olan deformasyon 4. Dokulardaki, hücresel organizasyonda primer defekt olan displazi (16). Tablo 1. Bilinen insan teratojenleri *Kaynak 17 den alınmıştır. 14

AJANLAR TERATOJENİK ETKİ Karbamazepin Fenitoin Valproat Fasiyal dismorfogenez, nöral tüp defekti Fasiyal dismorfogenez, mental retardasyon, büyüme geriliği, distal parmak hipoplazileri Lumbosakral spina bifida, fasiyal dismorfogenez Trimetadion Fasiyal dismorfogenez, intrauterin büyüme geriliği, intrauterin fetal ölüm, neonatal ölüm Kumadin Nasal hipoplazi, epifizal stippling, optik atrofi Alkol Fasiyal dismorfogenez, büyüme geriliği, mental retardasyon Dietilstilbesterol Vajinal adenoz, uterus anomalileri, vajinal karsinogenez Androjenler Dişi genitalyanın maskülinizasyonu Metil cıva Büyüme geriliği, şiddetli mental retardasyon ACE inhibitörleri Folik asit antagonistleri (aminopterin,metotreksat) Oligohidramniyoz, potansiyel akciğer hipoplazisi, postnatal böbrek bozukluğu Düşük, intrauterin büyüme geriliği, mikrosefali, frontal kemiklerin hipoplazisi Isotretinoin CNS, optik sinir anomalileri, kardiyovasküler malformasyonlar, timik anormallikler İnorganik iyotlar Fetal guatr Tetrasiklin Kemik çökelmesi, diş renklenmeleri Lityum Ebstein anomalisi 15

2.6.GEBELİKTE İLAÇ KULLANIMINA BAĞLI TERATOJENİTENİN SINIFLANDIRILMASI Sistemik absorpsiyona uğrayan ve fetüse zarar verme olasılığı bulunan ilaçlar, teratojenik etki yönünden incelenmiş ve böyle bir etki oluşturma risklerinin derecesine göre 5 kategoriye ayrılmıştırlar. Bu sınıflandırma A.B.D. de Gıda ve İlaç İdaresi (Food and Drug Administration) tarafından yapılmıştır (16). 1) A Kategorisi: Bu kategorideki ilaçlarla ilgili olarak kadınlarda yapılan kontrollü incelemeler, gebeliğin ilk trimesterinde ilacın fetüse zararının olduğunu göstermemiştir. Ancak daha sonraki trimesterlerde ilacın risklerine dair kanıt bulunmamaktadır. Bunlar gebelikte kullanılabilecek en güvenilir ilaçlardır. 2) B Kategorisi: (i) Deney hayvanlarındaki üreme ile ilgili incelemeler, ilacın fetotoksik etkisinin bulunmadığını göstermiştir; fakat ilaç hakkında gebe kadınlarda yapılmış kontrollü inceleme yoktur veya (ii) Deney hayvanlarında, sözü edilen incelemeler ilacın fetotoksik etkisi olduğunu göstermiştir; fakat gebe kadınlarda ilk trimesterde yapılan kontrollü incelemeler fetotoksik etkiyi doğrulamamıştır ve daha sonraki trimesterlerde ilacın zararlı olduğuna dair kanıt yoktur. Böyle bir ilaç gebelerde gerekiyorsa kullanılabilir. 3) C Kategorisi: (i) Hayvan incelemelerinde ilacın fetal advers etkileri (teratojenik veya embriyosidal veya diğer) gösterilmiştir, fakat gebe kadınlarda yapılmış kontrollü çalışmalar yoktur veya (ii) Gebe kadınlarda veya hayvanlarda ilacın incelendiğini gösteren bir çalışma yoktur. Bu kategorideki ilaçlar, ilacın gebe kadına sağlayacağı yararın, fetüs üzerindeki potansiyel riski aştığı durumlarda kullanılmalıdır. 4) D Kategorisi: Bu kategorideki ilacın insanda fetüs üzerinde zararlı etkisi olduğunu kanıtlanmıştır, fakat gebe kadında kullanılmasının yararının, fetüse 16

zararına göre fazla olması söz konusudur. Bu ilaçlar gebe kadında yaşamı tehdit eden bir durumun tedavisinde veya daha güvenli ilaçlar kullanılamadığı ya da etkisiz kaldığı ciddi bir hastalık halinde kullanılır. 5) X Kategorisi: Bu grupta yer alan ilaçlarda, hayvanlarda veya gebe kadınlarda yapılan incelemelerde ilacın fetotoksik etkisi olduğu gösterilmiştir veya insanlar üzerindeki deneyimlere göre fetal riski gösteren kanıtlar vardır ya da her iki durum da söz konusudur. Gebe kadında kullanılmasının yararı, fetüse olan zararının yanında önemsiz kalır. Böyle bir ilacın gebe kadında veya gebe kalma olasılığı bulunan kadınlarda kullanımı kontrendikedir. 3.GEBELİKTE İLAÇ SEÇİMİ Gebe kadınlarda ilaç kullanımı hakkındaki en büyük endişe, çocukta anormal gelişim riski olasılığıdır. Bazı ilaçların teratojenik etkilere sebep olma potansiyeline sahip olmalarına rağmen, gebe kadınlar tarafından talep edilen ilaç tedavilerinin pek çoğu güvenli bir şekilde kullanılabilmektedir. İlaç tedavilerinin, doğum defektlerine neden olmada oynadığı rolle ilişkili olarak pek çok yanlış kanı mevcuttur (18). Çocukların büyük çoğunluğu sağlıklı doğmaktadır. Konjenital malformasyonların insidansı yaklaşık olarak %3 5 arasındadır. Pek çok insanın, ilaç tedavilerinin doğum defektlerine neden olmada büyük bir rol oynadığını varsaymalarına rağmen, ilaçla karşılaşma tüm doğum defektlerinin %1 inden daha azının sebebi olduğu tahmin edilmektedir. Genetik sebepler %15-25 inden sorumludur, diğer çevresel faktörler (örn: maternal durum, enfeksiyonlar, mekanik deformasyonlar) %10 unun sebebi gösterilmektedir ve konjenital malformasyonların kalan %65 75 kadarı bilinmeyen nedenlerin sonuçlarıdır (18). 17

Belirli ilaçlarla oluşan hasarların büyük potansiyeline rağmen, ilaçla her karşılaşma bir doğum defekti ile sonuçlanmamaktadır. Bu karşılaşmanın meydana geldiği gebelik dönemi, ilacın veriliş yolu ve dozu gibi faktörler sonuçları etkileyebilmektedir. Gebelik başlangıcından sonraki ilk 2 haftada bir teratojene maruz kalma, ya embriyoyu yok edecek ya da hiçbir probleme neden olmayacak olan ya hep ya hiç etkisiyle sonuçlanabilmektedir. Gebelik başlangıcından sonraki 18 ila 60 günlük periyot (organogenezis) organ sistemlerinin geliştiği ve teratojene maruz kalmanın yapısal anomalilerle sonuçlanabileceği dönemdir. Teratojenik ajanlara maruz kalma; büyümenin gerilemesi, merkezi sinir sistemi (SSS) anomalileri veya ölümle sonuçlanabilmektedir. Organogenezis periyodunda teratojenik etkilerle ilişkili olan ilaçlara örnek olarak kemoterapi ilaçları (metotreksat, siklofosfamid), cinsiyet hormonları (dietilstilbesterol), lityum, retinoidler, thalidomid, belli antiepileptik ilaçlar ve kumarin türevleri sayılabilir. ACE inhibitörleri, NSAI ajanlar ve tetrasiklin türevleri gibi ilaçlar, genellikle etkilerini daha çok ikinci ve üçüncü trimesterde göstermektedirler (15). İlaç tedavilerinin küçük bir miktarı, konjenital malformasyona neden olma potansiyeli ile ilişkilidir. Bu ajanların bazılarından gebelik süresince kolaylıkla uzak kalınabilmektedir. Bir ilacın gelişmekte olan çocuğa zararlı olabileceği her zaman akılda tutulmalıdır, ancak annenin sağlığı için gerekli olduğu durumlarda, ilacın veriliş şekli ve dozuyla ilişkili önlemler alınarak konjenital malformasyon riski azaltılabilmektedir (15). 3.1.DİŞ HEKİMLİĞİNDE GEBELİKTE İLAÇ TEDAVİSİNE GENEL YAKLAŞIM 3.1.1. Birinci Trimester (başlangıçtan itibaren 14. haftaya kadar) Gebeliğin başlangıcından sonraki ikinci ve sekizinci haftalar arası, hızlı hücre 18

bölünmesi ve aktif organogenezisin meydana geldiği en kritik dönemdir. Bu nedenle strese ve teratojenlere duyarlılığın en yüksek riski bu dönem süresince oluşmakta ve tüm spontan düşüklerin %50-75 i bu periyotta meydana gelmektedir (19). Öneriler; 1. Gebelik boyunca anneye ait oral değişiklikler hakkında hastayı eğitmek. 2. Titiz oral hijyen eğitimi ve bununla birlikte plak kontrolü üzerinde durmak. 3. Dental tedaviyi sadece periodontal profilaksi ve acil tedavilerle sınırlamak. 4.Rutin radyografilerden uzak durmak. Seçici olarak ve ihtiyaç duyulduğunda kullanmak. 3.1.2. İkinci Trimester (14.-28. haftalar) Organogenezis tamamlanmıştır ve bu nedenle fetüsta risk oranı düşüktür. Gebelik süresince dental bakımı sağlamak için en güvenli periyottur (19). Öneriler; 1. Oral hijyen eğitimi ve plak kontrolü. 2. Diş yüzeyi temizliği, polisaj, gerekliyse küretaj uygulanabilir. 3. Eğer varsa aktif oral hastalıkları kontrol etmek. 4. Seçici dental bakım güvenlidir. 5.Rutin radyografilerden uzak durmak. Seçici olarak ve ihtiyaç duyulduğunda kullanmak. 3.1.3. Üçüncü Trimester (29. haftadan doğuma kadar) Bu trimester boyunca fetüs üzerinde herhangi bir risk olmamasına rağmen, gebe kadında rahatsızlık seviyesinde bir artış yaşanabilmektedir. Hastaya kısa dental randevular verilmeli ve ortostatik hipotansiyonu önlemek için diş hekimi koltuğunda uygun pozisyonda oturtulmalıdır. Üçüncü trimesterin erken safhalarında rutin dental 19

tedaviyi uygulamak güvenlidir, ancak üçüncü trimesterin ortalarında dental tedaviden kaçınılmalıdır (19). Öneriler; 1. Oral hijyen eğitimi ve plak kontrolü. 2. Diş yüzeyi temizliği, polisaj, gerekliyse küretaj uygulanabilir. 3. Üçüncü trimesterin ikinci yarısında seçici dental bakımdan kaçınmak. 4.Rutin radyografilerden uzak durmak. Seçici olarak ve ihtiyaç duyulduğunda kullanmak. 3.1.2.DİŞ HEKİMLİĞİNDE LAKTASYON DÖNEMİNDE İLAÇ TEDAVİSİNE GENEL YAKLAŞIM Yaşamın ilk altı ayı içinde bebekler için, en iyi beslenme biçiminin anne sütü olduğu vurgulanmıştır. Emziren bir annenin ilaç kullanması bebeği, intrauterin hayattaki kadar etkilemese de; genel olarak anne sütüne ilaç transferini attıran bazı faktörler vardır : düşük moleküler ağırlık, düşük oranda proteine bağlanma, yüksek lipid çözünürlüğü ve zayıf bir baz olmasıdır. Gebelik sırasında annenin kullanmasına izin verilen bir ilacın, emzirme sırasında da hiçbir tehlikesi yoktur. Emzirme döneminde ilaç alımının en büyük tehlikesi; bebeğin karaciğer fonksiyonları tam olarak gelişmediğinden, ilacın bebeğin kanındaki yarı ömrü daha uzundur ve bu da bebekte ilaç birikimine sebep olabilir. Bu sebeple tarafımızdan anneye ilaç vermeden önce; sütünü pompalayıp saklamasını ve ilaç alımından sonra bebeği bu sakladığı sütle beslemesini tavsiye etmekte fayda vardır. Bunun yanında emziren annelerde, yarı ömrü daha kısa olan ilaçları tercih etmek de, yine anne ve bebeğin sağlığı açısından faydalı olacaktır(20). 20

4.DİŞ HEKİMLİĞİNDE SIK KULLANILAN İLAÇLAR Gebelik süresince ilaç bağlayıcıların serum konsantrasyonu, gebe olunmadığı durumdakinden daha düşük olduğundan; ilaçlar bu dönemde kolaylıkla absorbe edilmektedir (6). Ayrıca daha yüksek ilaç dağılım hacmi, düşük maksimum plazma konsantrasyonu, düşük plazma yarı ömrü, yüksek yağ çözünürlüğü, ilaçların klirensinde artış söz konusudur. Tüm bu faktörler serbest bir ilacın plasentadan kolayca geçerek fetüsun ilaçlara maruz kalmasına izin vermektedir. Bazı ilaçların düşük, teratojenite ve düşük doğum ağırlıklı fetüse neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle gebe kadınlara ilaç yazarken önlemler mutlaka alınmalıdır. Çoğu ilaç anne sütünden de salgılanarak, yenidoğanın ilaçlara maruz kalmasına neden olmaktadır (19). Yenidoğan toksisitesi, ilacın kimyasal özellikleri, dozu, frekansı, ilaca maruz kalma süresi ve tüketilen süt miktarına bağlıdır (19). 4.1.Antibiyotikler 4.1.1.Tetrasiklinler Bu antibiyotik sınıfı hakkında fetal malformasyonlar belgelenmiştir. Bazı çalışmalar minör malformasyonlar bildirmiş, başka raporlar ise herhangi bir yan etki belirtmemiştir (20). Demir ve bakır tuzlarının varlığında, pek çok tetrasiklin çeşidi karbonhidratlara ve DNA ya zarar veren ve lipit membran peroksidasyonunu indükleyen reaktif oksijen türlerini üretmektedirler. Bir metal-ilaç kompleksi aktif ajan olabilmektedir. Diş gelişimi sırasında verilirse tetrasiklinler hem süt hem de daimi dişlerde renklenme ve mine hipoplazisine yol açabilirler. Kalıcı olan renklenme sarı veya griden; vücut ağırlığına göre verilen ilaç tipi ve doza bağlı olarak kahverengiye kadar değişebilir. Yüksek dozlarda kullanıldıklarında karaciğer 21

bozukluklarına neden olabileceği, yağlı dejenerans, ikter meydana getirebileceği bildirilmiştir (20). Fetal kan dolaşımındaki tetrasiklinler selektif olarak dişin, hem dentin hem de minesinde yüksek konsantrasyonda bulunurlar. Dişlerde diskolarasyon, mine hipoplazisi ve çürüklere eğilim fetal yaşamın üçüncü trimesterinde tetrasiklin tedavisinin yan etkisi olarak ortaya çıkar. Prematüre doğanlarda tetrasiklin verilmesi iskelet büyümesinin önemli derecede depresyona uğramasına neden olmaktadır (20). Tetrasiklinler FDA sınıflamasında D kategorisindedirler, bu yüzden sadece başka bir tedavi alternatifi olmadığı durumlarda kullanılmalıdır (20). 4.1.2.Aminoglikozidler Aminoglikozidler (streptomisin ve gentamisin) FDA nın C sınıfı ilaçlarındandır. Plasenta bariyerini kolaylıkla geçmektedirler (20). Bu ilaç, metaller için bir şelatlayıcı olarak hareket etmektedir. Gentamisin yan etkilerini, lipit peroksidasyonuna neden olabilecek katalitik bir demir kompleksi oluşturarak göstermektedir. Demirle rekabet halinde olan şelatlayıcılar toksisiteyi azaltmaktadırlar, oysa demir verilmesi toksisiteyi ağırlaştırmaktadır (20). 4.1.3.Penisilinler ve Sefalosporinler Beta-laktam grubu antibiyotikler (penisilinler ve sefalosporinler) orofasyal enfeksiyonlar için ilk tercih antibiyotiklerdir. Bunlar FDA sınıflamasında B kategorisi ilaçlardandır. Bu antibiyotikler plasentadan geçerler, ancak gebelik süresince kullanımları güvenli olarak bilinmektedir. Üzerinde durulması gereken önemli nokta alerjik durumlardır (20). Penisilinler ve sefalosporinlerin her ikisi de term dönemindeki ilk trimesterinde daha yaygın bir biçimde kullanılmaktadırlar. Tekrarlanan dozları takiben veya infüzyon sonucunda uygulandıklarında ne sefalosporinler ne de 22

penisilinler fetüste birikmezler. Yeni doğmuş bebeklerde bu ilaçların klirensi yavaştır. Bu nedenle ilacın yarılanma süresi uzar, ilaçlar vücut sıvıları ve dokularında daha uzun süre kalırlar (20). 4.1.4.Makrolidler Makrolidler (eritromisin, klindamisin ve azitromisin) FDA sınıflamasında B kategorisindedirler. Sadece küçük miktarlarda plasenta bariyerini geçebilmektedirler. Bu nedenle bu grubun penisiline alerjisi olan gebe kadınlarda kullanılması önerilmektedir. Yine makrolid grubundan olan klaritromisin FDA sınıflamasında C kategorisindedir. Bu ilaç daha çok gebe HIV hastalarında, Mycobacterium avium bileşiğinin (MAC) tedavisi için kullanılması önerilmektedir (20). 4.1.5.Klorheksidin Klorheksidin FDA ya göre B grubunda kategorize edilmiştir. Gebelik ve laktasyon süresince kullanımı güvenlidir (20). 4.1.6.Metranidazol Amibiyazis tedavisinde kullanılan bu ilacın yan etkiler ürettiği bildirilmiştir. Buna rağmen, teratojenik riskin minimal olduğu farz edilmektedir (20). 4.2.Antifungaller Nistatin ve klotrimazol FDA sınıflamasında B kategorisindedirler. Gebelik ve laktasyon süresince kullanılmaları güvenlidir. Ketokonazol ve flukonazol C kategorisindedirler. Ketokonazol anne sütüne salgılanmaktadır ve yenidoğanda hepatotoksisite ve adrenal yetmezliğe neden olduğu bildirilmiştir, bu nedenle emzirme süresince kaçınılmalıdır. Emzirme sırasında flukonazol kullanımının herhangi bir yan etkisi rapor edilmemiştir (20). 23

4.3.Lokal Anestezikler Diş hekimliğinde kullanılan çoğu lokal anestetikler FDA sınıflamasında B kategorisindedirler, sadece mepivakain ve bupivakain C kategorisindedir. Lokal anestetikler plasenta bariyerini pasif difüzyonla geçerler, ancak bunların büyük çoğunluğu güvenli ve nonteratojenik sayılmaktadır. En geniş olarak kullanılan lokal anestetikler (bupivakain, prilokain, lidokain) kimyasal olarak amid sınıfına aittirler. Amid lokal anestetiklerin kandaki konsantrasyonları 1-asit glikoproteinin varlığına bağımlıdır. Bu glikoprotein lokal anestezik maddenin metabolize olması için gereklidir. Gebelik süresince 1-asit glikoprotein seviyesi, plazmadaki serbest lokal anestetik seviyesinin artmasına yol açması için indirgenir. Bu artış özellikle bupivakain gibi uzun süre etkili amidlerin varlığında, fetal toksisite olasılığını arttırmaktadır. Bu nedenle uzun süre etkili amidlerin lokal anestetik olarak kullanılması önerilmemektedir. Lidokain gibi kısa süre etkili amidler farelerde, insanlarda izin verilen maksimum dozdan 6,6 kat fazla dozda kullanıldığında herhangi bir fetal zarar gözlenmemiştir. Bu nedenle gebe veya emziren kadınlara lidokainin diş hekimliğinde kullanılan dozlarda verilmesi güvenlidir (20). Doğal olarak vücutta bulunan bir hormon olan epinefrinin, diş hekimliğinde lokal anesteziklerde belirli dozlarda kullanılması fetal anormallik ile ilgili olmamakta ve gebelik boyunca güvenli olarak düşünülmektedir (7). Epinefrinin teratojenik olmamasına rağmen kazara intravenöz verilmesinden kaçınmak için önlemler mutlaka alınmalıdır. Emziren annede lokal anestezik madde kullanılmasının herhangi bir kontrendikasyonu bulunmamaktadır, sadece kokain kesinlikle kontrendikedir (20). 24

4.4.Analjezikler ve Nonsteroidal Antienflamatuar İlaçlar Belirli opioid analjezikler (oksikodon, morfin veya propoksifen) gebelik ve laktasyon süresince kullanılabilir. Yalnız narkotiklerin uzun süreli kullanımları gelişme geriliği ve fiziksel bağımlılıkla sonuçlanabilmektedir (20). 4.4.1.Nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar Prostaglandin sentezi inhibitörleridir. Prostaglandinler, endometrial hattaki düz kaslar üzerinde etkilidirler ve embriyonun dışarı itilmesine katkıda bulunurlar. Ayrıca fetal kalpteki duktus arteriosusun açıklığının korunmasıyla ilişkilidirler. Gebelik süresince NSAI ilaçların kullanılmasıyla konjenital defekt, düşük doğum ağırlığı ve prematür doğum riskinin artması arasında büyük bir ilişki yoktur ama düşük riskinde bir artış olmaktadır. Çoğu geleneksel NSAI ilaçlar B kategorisinde olmasına rağmen, gebelikte önlem alınarak kullanılmalıdır (20). Janssen ve Genta, NSAI ilaçların gebelik süresince sadece ihtiyaç duyulduğunda en düşük dozda aralıklarla verilmesini ve doğumdan 6 8 hafta önce kesilmesini önermektedirler (21). NSAI ilaçların anneye özgü etkileri, üçüncü trimesterde gebelik süresini uzamasına sebep olması, duktus arteriosusun erken kapanmasına sebep olması, pulmoner hipertansiyona yol açması, solunum sorunları, böbrek disfonksiyonları ve fetüste hemostatik anormallikler olarak rapor edilmiş ancak teratojenik etki bulunmamıştır. NSAI ilaçlar anne sütünde yenidoğanda çok az yan etki riskiyle çok küçük miktarlarda salgılanmaktadır. NSAI ilaçların neden olduğu gastrointestinal komplikasyonlar bilinmekte ve bunlar gebelik süresince şiddetlenmektedir (20). 4.4.2.Aspirin FDA sınıflamasında C kategorisindedir. Aspirin prostaglandin inhibitörüdür ve duktus arteriosusta konstrüksiyona neden olduğu bilinmektedir. Aynı zamanda 25

anne sütünden salgılanabilmektedir. Bu nedenle gebeliğin üçüncü trimesteri boyunca ve emzirirken özellikle uzak durulmalıdır (20). Toksik etkiler üzerindeki araştırmalar hemoraji, büyüme geriliği ve ölü doğumları göstermektedir. Asetilsalisilik asit (ASA) veya aspirin, gebe olduğu günde farelere verildiğinde gelişimsel anomalilere sebep olmaktadır. Uterusta tavşan fetüslerinin maruz kalmasıyla, kardiyovasküler ve orta hat defektleri düşük seviyede meydana gelmektedir. Buna rağmen, ASA teratojenik olarak görülmemektedir (20). 4.4.3.Asetaminofen (Parasetamol) Parasetamol FDA sınıflamasında B kategorisindedir ve gebelik boyunca kullanılan en kullanışlı analjeziktir. Gebeliğin herhangi bir döneminde ve emziren annelerde kullanılabilir. Ancak yüksek dozlarda kullanıldığında anneye ait anemi ve bebekte böbrek hastalığı bildirilmiştir. Genişletilmiş çalışmalar çok nadir olmakla birlikte, parasetamolün akciğer hasarı, yumruk ayak, kalça dislokasyonu ve ölüm gibi bir miktar fetal yan etkilere neden olacağını bildirmektedir (20). 4.5.Kortikosteroidler Kortikosteroidler FDA sınıflamasında C grubundadırlar. Kortikosteroidler çoğunlukla ağız koşullarındaki çeşitli inflamasyonların tedavisinde, lokal topikal preparatlar (merhemler, ağız gargaraları ve pastiller) şeklinde kullanılmaktadırlar. Sistemik kortikosteroidler ağız koşullarının tedavisinde kullanıldığında, genellikle kısa süre ve makul yüksek bir dozda (25 40 mg/gün) verilmelidir. Gebe kadında sistemik kortikosteroid kullanımından ortaya çıkan komplikasyonlar, gebe olmayan kadında oluşabilecekler ile aynıdır (22). Ek olarak, gebelikte ortaya çıkabilecek spesifik komplikasyonlar : embriyonik membranların erken yırtılması, hipertansiyon ve gebelik diyabetidir. Sistemik olarak 26

verilecekse etkili olacak en düşük doz verilmeli ve fetüs infeksiyonlar ve adrenal yetmezlik yönünden gözlemlenmelidir (22). Hayvan çalışmalarında, kortikosteroide birinci trimesterde maruz kalma ile yarık dudak-damak varlığı arasında güçlü bir ilişki bulunmuştur. İnsanlarda, steroid kullanımıyla ilişkili farklı fetal malformasyonlar için çok sayıda vaka rapor ve vaka serisi yayınlanmıştır, ancak yarık dudak-damak dışında bu malformasyonların hiçbiri tutarlı değildir. Yapılan üç adet kontrollü çalışmada, birinci trimesterde kortikosteroide maruz kalan gebelerin çocuklarında, dudak ve damak yarığında istatiksel olarak büyük bir artış görülmüştür. Bu komplikasyonun diğerlerine nazaran daha nadir ve minör sonuçları olduğu için, çoğu otorite anneye olan yararın bebek üzerindeki potansiyel riske daha ağır basacağını düşünmektedir (22). Prednison ve prednisolonun emzirmede en güvenilir kortikosteroidler olduğu düşünülmektedir, fakat 20mg lık dozdan daha fazla kullanıldığında bebeğe etkisini azaltmak için doz alımından sonra 4 saat beklemek en iyisidir (22). Budesonid kullanımı konusunda yapılan, bu ilacı kullanan 2968 gebe kadının bulunduğu retrospektif bir çalışmada, düşük doğum ağırlıklı bebekler, erken doğum, ölü doğum ve fetal malformasyonlarda bir artış olduğu gösterilmiştir (22). 4.6.Sedatifler Nitröz oksit FDA ya göre herhangi bir kategoride sınıflandırılmamıştır ve gebelikte kullanımı, gebe kadın ve fetüs üzerindeki ispatlanmamış zararlı etkilerine bağlı olarak tartışmalıdır. Nitröz oksit farelerde metionin sentez aktivitesini inhibe etmektedir, ancak insanları etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Nitröz oksit ayrıca vazokonstrüksiyona neden olur ve uterusun kan ihtiyacını azaltabilmektedir. Gebe dental sağlık çalışanlarının 3 saatten fazla ve maske kullanımı olmadan nitröz oksite kronik olarak maruz kalmaları doğurganlıkta azalma veya spontan düşüklerle 27

sonuçlanmaktadır. Meslek Güvenliği ve Sağlığı Ulusal Enstitüsü uygun havalandırma (saatte 10 veya daha fazla oda hava değişimi), scavenging sistemi (45L/dk vakumlu), uygun maske boyutları, düzenli hava numunelerinin alınmasını önermektedir. Son zamanlarda yapılan sistemik bir inceleme, doğurmak üzere olan kadınlarda kullanılması için %50 nitröz oksitin uygun olduğunu ve verilme süresince sağlık çalışanlarının bulunmalarının güvenli olduğunu söylemektedir. Eğer nitröz oksite ihtiyaç duyuluyorsa ikinci veya üçüncü trimesterde en az %50 oksijen ile ve 30 dakikadan az bir süre verilmesi daha uygun görülmektedir (20). 5.ANNENİN RUTİNDE KULLANDIĞI İLAÇLAR VE ETKİLERİ 5.1.Antiepileptik ilaçlar Antiepileptik ilaçların embriyotoksik ve teratojenik potansiyele sahip oldukları bilindiğinden dolayı bu ilaçların kullanımından kaçınılması önerilmektedir (23). Bir insan teratojeni olan fenitoin, fetal hidantoin sendromu ile ilişkilidir. Fenitoinin teratojen etkisi, prostaglandin H nin DNA oksidayonunu başlatan serbest bir radikal ara ürün sentezlemesiyle biyoaktive olmaktadır (23). Fenobarbital ile ilgili oldukça fazla miktarda fetal toksik etki bildirilmiştir, örneğin, hemoraji, santral sinir sistemi rahatsızlıkları, dijital anomaliler, yarık damak ve büyüme retardasyonu. Barbituratlar iyon kanallarını engellemekte, membran potansiyelleri ve sinaptik nörotransmisyonları etkilemektedir (23). Valproik asit kullanımı, nöral tüp hasarlarını kapsayan doğum defektlerine neden olma yeteneği nedeniyle karmaşıktır. Reaktif oksijen türlerinin üretimi, valproik asitin neden olduğu gen ekspresyonları ile ilgili olmaktadır (23). 28

5.2.Antihipertansifler Gebelikte hipertansiyon 2 grupta sınıflandırılabilir: gebe kalmadan önce hipertansiyonu olan kadınlar ve gebeliğin ikinci yarısında ilk defa hipertansiyonu olan kadınlar. Birinci ve ikinci trimester süresince kan basıncı genellikle düşmektedir. Bu nedenle gebeliğin 20. haftasından önce yüksek kan basıncına sahip kadınların daha önceden hipertansiyona sahip olduğu varsayılır (24). Gebelikteki yüksek kan basıncı daha önce var olan veya sekonder hipertansiyonla ilişkili olabilmektedir. Bununla birlikte gebeliğin üçüncü trimesterinde, daha önceden normal tansiyona sahip kadınlarda bile hipertansiyon, ödem ve proteinüri gelişebilmektedir. Bu sendrom preeklampsi olarak bilinmekte ve tüm gebeliklerin %10-15 inde meydana gelebilmektedir. Şiddetli vakalarda konvulsiyonlar (eklampsi) meydana gelmektedir. Hipertansiyonun bu tiplerine bakılmaksızın yüksek kan basıncına sahip gebe kadınlar preeklampsi gelişmesi olasılığının değerlendirilmesi için, pratisyen hekimlere veya doğum uzmanlarına başvurmalıdırlar (23). Çocuk doğurabilme yaşında olan kadınlarda kullanılması için antihipertansif ilaç seçerken, gebeliğin birinci trimesteri süresince verilen ilaçların teratojenik etkileri olabileceğinin unutulmaması önemlidir (24). 5.3.Antiromatizmal ilaçlar Kadınlarda artmış bir çoğunlukta görülen romatizmal hastalıklar, sıklıkla ilk olarak çocuk doğurma yaşları süresince oluşmaktadırlar. Hastalık gebelik ve laktasyon süresince bile tedavi gerektirebilecek şiddette olabilmektedir. Riskler ve yararlar her bir hastaya göre dikkatlice tartılmalı, hekim ile hasta gebelik ve/veya laktasyon boyunca romatizmal rahatsızlığın idaresine ilişkin kararı birlikte vermelidir. Hekim çocuk doğurma yaşındaki tüm kadınlara antiromatizmal ilaçların 29