İNTRAUTERİN BEBEK ÖLÜMLERİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ZEYNEP KAMİL KADIN ve ÇOCUK HASTALKLARI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Doç. Dr. Aktuğ Ertekin İNTRAUTERİN BEBEK ÖLÜMLERİ (Uzmanlık Tezi) Dr.Derya YAŞAR İstanbul-2009 1

ÖNSÖZ Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi ndeki eğitimim boyunca bilgi ve deneyimleriyle bize her zaman destek olan Başhekimimiz Sayın Doç.Dr. Ayşenur Celayir e, klinik şeflerimiz Sayın Op.Dr. Sadiye Eren e, Sayın Doç.Dr. Ateş Karateke ye, Sayın Op.Dr. Mehmet Uludoğan a, Sayın Op.Dr. Vedat Dayıcıoğlu'na ve uzmanlık eğitimim süresince bilgi, deneyim ve imkanlarını her zaman paylaşan kıymetli hocam Sayın Doç.Dr.Aktuğ Ertekin'e teşekkür eder, sonsuz saygılarımı sunarım. Tez çalışmamda yardım ve önerilerini esirgemeyen Sayın Op.Dr. Oya Demirci'ye ve diğer tüm başasistanlarıma, uzmanlarıma ve tüm sevgili asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim. Tüm asistanlık sürem boyunca bana gösterdiği destek ve yardımları için eşim Özgür Yaşar a, beni bu noktaya getiren, sabırla destekleyen ve haklarını hiçbir zaman ödeyemeyeceğim çok değerli annem, babam, abim ve kardeşime teşekkürü bir borç bilir ve içten sevgilerimi sunarım. Dr. Derya Yaşar 2

İÇİNDEKİLER 1- GİRİŞ VE AMAÇ...4 2- GENEL BİLGİLER...6 3- GEREÇ YÖNTEM...19 4- BULGULAR...20 5- TARTIŞMA & SONUÇ...44 6- ÖZET-SUMMARY...54 7- KAYNAKLAR...58 8- KISALTMALAR...70 3

GİRİŞ VE AMAÇ Ölü doğum oranı yaklaşık binde 5 olarak belirtilmektedir. Bu oran ve sebepleri ülkelere ve hatta ülkelerin değişlik bölgelerine göre farklılıklar gösterebilmektedir (1). Perinatal mortalite son dekatlarda giderek düşmektedir. Ancak fetal ölüm neonatal ölüm kadar hızlı azalmamaktadır. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde halen intrauterin fetal ölümün perinatal mortaliteye önemli katkısı bulunmaktadır. Sifiliz, rh izoimmunizasyonu, preeklampsi, diyabet gibi fetal ölüm nedenleri antenatal bakım ve tedavi sayesinde giderek daha az gebeliği komplike etmektedir. Ancak halen intrauterin enfeksiyonlar, letal malformasyonlar, fetal büyüme gecikmesi ve ablasyo plasenta pek çok gebelikte fetal ölüme neden olmaktadır (2). Ölü doğumların etyolojisinde yer alan nedenlerin tespiti artmakla birlikte intrauterin ölümlerin bir kısmında ölüm nedeni olabilecek bir faktör her zaman saptanamayabilir (3). Bütün ölü doğumların içerisindeki sebebi belirlenemeyen ölü doğum oranı literatürde % 12 ile % 50 arasında değişmektedir (4-6) Maternal kan, toksoplazma, rubella, sitomegalovirüs, herpes simpleks, antinükleer antikor, antifosfolipid antikorlar ve lupus antikoagulan gibi testler, fetal otopsi, plasental patolojik inceleme ve uygulanan kromozom analizleri, sebebi belirlenemeyen ölü doğumların etyolojisinin aydınlatılmasında büyük rol oynamaktadır (7-9). Busayede, takip eden gebeliğin yönetimi daha kolay yapılabilmektedir. Ultrason teknolojisinin yaygın kullanımıyla da şüphelenilen fetal ölüm kolaylıkla doğrulanabilmektedir (10). İntrauterin ölümlerin gerçek nedenini araştırmak, ölüm nedeni olarak düşünülen klinik yorumun doğruluğunu irdelemek, konjenital anomalileri belirlemek ve sonraki gebelikleri takip etmek amacı ile otopsi yaptırılmalıdır(11,12). Konjenital anomaliler intrauterin ölümlerin önemli bir kısmının nedenidir. Konjenital anomalilerin büyük çoğunluğu kromozom bozukluğuna bağlıdır veya bir sendromun parçasıdır. Özellikle bu olgularda otopsi ve kromozom çalışması ile elde edilecek olan bilgi, hastalığın tekrarlama riskinin belirlenmesinde ve sonraki gebeliklerin takibinde son derece gerekli ve önemlidir (13). 4

Fetal ölümün nedenini belirlemeye çalışmak önemlidir. Öncelikle spesifik bir etyolojinin belirlenmesi aşikar bir kayba karşı oluşacak psikolojik adaptasyonu kolaylaştırabilir. lkinci olarak, büyük bir üzüntünün parçası olan suçluluk duygusuyla başa çıkmaya yardımcı olabilir. En önemlisi de, uygun tanı rekürrensi ilgilendiren danışmanlığın daha uygun verilmesine ve gelecek gebeliklerde benzer bir sonuç ortaya çıknıaması için terapi veya önleyici girişimlere olanak sağlayabilir. Kalıtımsal sendromların ayırt edilmesi diğer aile bireyleri için de faydalı bilgiler sağlar (10). Antenatal bakım, uygun hospitalizasyon ve kimi zaman intrauterin ortamın zararlı hale geldiği durumlarda zamanından önce doğum yaptırılarak, perinatal mortalitenin büyük bir bölümünü oluşturan ölü doğumların oranında düşmeler sağlanabilir (14). Biz bu çalışmamızda kliniğimizdeki ölü doğumların etyolojisinde yer alan nedenleri ve bu faktörler arasında önlenebilir faktörlerin tespiti ile bu sorunun çözümüne katkı sağlamayı amaçladık. 5

GENEL BİLGİLER Gebeliğin 20. haftasından sonra veya 500 gramdan büyük, doğumda ve doğumdan sonra hiç bir canlılık belirtisi olmayan doğumlar ölü doğum olarak adlandırılır. Ölü doğum oranları son yıllarda obstetrik, klinik, genetik ve maternal-fetal tıpta gelişmeye paralel olarak 11.5/1000'den 5.1/1000'e gerilemiştir (15). Gelişmiş ülkelerde her on gebelikten biri erken gebelik kaybı (20. gestasyonel haftadan önce) ile, her 200 gebelikten biri de geç gebelik kaybı (20. gestasyonel haftadan sonra) ile sonuçlanmaktadır (16-18). Geç fetal kayıp (GFK) nedenleri başlıca fetal, plasental veya maternal olabilir. Fakat obstetrik, klinik genetik, maternal-fetal tıp ve perinatal patolojideki gelişmelere rağmen, geç fetal kayıpların sadece yaklaşık %10 u açıklanamayan fetal kayıp olarak değerlendirilmektedir. Başlıca geç fetal kayıp nedenleri aşağıda gösterilmiştir (10). 1. Fetal a. Kromozomal anomaliler b. Nonkromozomal doğum defektleri c. Nonimmün hidrops d. İnfeksiyonlar (virüsler, bakteriler, protozoonlar) 2. Plasental a. Dekolman plasenta b. Fetal-maternal hemoraji c. Kordon problemleri d. Plasental yetmezlik e. İntrapartum asfiksi f. Plasenta previa g. İkiz-ikize transfüzyon sendromu h. Koryoamnionit 3. Maternal a. Antifosfolipid antikorları b. Diabetes mellitus c. Hipertansif hastalıklar d. Travma e. Problemli doğum f. Sepsis g. Asidoz h. Hipoksi i. Uterin rüptür j. Postterm gebelik k. İlaçlar 4. Açıklanamayan 6

Fetal nedenler : GFK ların %25-40 ının nedeni fetal kaynaklıdır. Bunlar arasında anomaliler, infeksiyonlar, malnütrisyon, nonimmün hidrops ve anti-d izoimmünizasyonu bulunmaktadır (19,20). Bunlardan major konjenital malformasyon insidansı, fetal otopsi yapılıp yapılmamasına bağlı olarak %5,6-33 arasında değişmektedir (21,22). GFK larda en sık görülen yapısal defektler nöral tüp defekti, hidrops, izole hidrosefali ve kompleks konjenital kalp hastalığı olarak tespit edilmiştir (21). Fetal infeksiyon insidansı ise yapılan 5 merkezli bir çalışmada %5.6 olarak bulunmuştur. Burada en popüler olarak TORCH grubu (toksoplazmozis, Rubella, Citomegalovirus, Herpes Simpleks tip 2) enfeksiyonlar görülür. Bu enfeksyonların sonucunda plasentada gelişme geriliği ve fokal villitis gelişir.plasentadaki fokal villitis fetusun ölümüne veya intrauterin gelişme geriliğine neden olabilir. Toksoplazma gondii plasentayı tutarak, fetal enfeksiyonlara neden olabilir. Ağır fetal enfeksiyon, intrauterin ölümlere yol açabilir(19,21,6). Letal enfeksiyon ajanları arasında sifiliz, sitomegalovirüs, parvovirüs B-19, rubella, varicella ve listeriosis bildirilmiştir (10) Plasental Nedenler : Geç fetal kayıptaki plasenta, membranlar ve kordon kaynaklı sebepler %15-25 sıklıkta bildirilmiştir. Bu sebeplerin çoğu (gebelikte oluşan hipertansiyon gibi) aynı zamanda maternal sebepler arasında da sayılabilir. Bu durum kronik hipertansif hastalıklara veya antifosfolipid antikorlarına bağlı gelişen plasental yetmezlik için de geçerlidir (20,23,24). İlk trimester fetal kayıplarının çok fazla nedeni olmasına rağmen, ikinci ve üçüncü trimester kayıplarının çoğunun sebebi plasental yetmezlikle ilişkilidir (25). Trombofili (arteryel ve venöz dolaşımda tromboz oluşumuna yatkınlığın artması) nedenlerinden antifosfolipidantikor sendromu, antitrombin III, protein C ve protein S eksikliği durumlarında plasental yetmezlik ve buna bağlı fetal kayıplar gösterilmiştir (18,26,27). Son yıllarda faktör V genindeki bir nokta mutasyonunun (1691 no lu nükleotitdeki G A değişimi = Faktör V Leiden mutasyonu) ve protrombin genindeki G20210A mutasyonunun da trombofili ile ilişkisi bildirilmiştir (28,29). Daha sonra Faktör V Leiden (F V Leiden) mutasyonu üzerine 7

yapılan çalışmaların sonucunda, bu mutasyon ilk ve ikinci trimester fetal kayıpları ile ilgili bulunmuştur (30,31). Ancak pek çok çalışmada 3.trimester kayıpları ile FVL mutasyonu arasında ilişki tespit edilse de, bu konu henüz netlik kazanmamıştır (27,31,32). Protrombin (PT) gen mutasyonunun ise fetal kayıpla ilişkisi çalışmadan çalışmaya değişmektedir (18). Bu uyarılar akılda tutularak, fetal ölümlerin yaklaşık yüzde 15 ile 25'i plasenta, membranlar veya korddaki problemlerle ilişkilendirilebilir (20,24). Klinik olarak aşikar plasenta ve membran infeksiyonları fetal infeksiyonların yokluğunda nadiren oluşur. Tuberküloz ve malaria gibi istisnalar olabilir. Bazı vakalarda, plasenta ve membranların mikroskopik incelemesi infeksiyöz durumun tanımlanmasına yardımcı olabilir. Koryoamniyonit koryonu infiltre eden mononükleer ve polimorfonükleer lökositlerle karakterizedir (10). Dekolman plasenta fetal ölümün belirlenebilir en sık nedenidir ve insidansı %14 civarındadır (20). Plasental infarktlar ise spiral arter oklüzyonuna bağlı iskemi, kalsifikasyon ve fibrinoid trofoblastik dejenerasyonla karakterize olup komplike olmayan term doğumların plasentalarında %25 oranında saptanmıştır. Eğer ciddi hipertansiyon da eşlik ediyorsa plasentaların 2/3 ünde bu değişiklikler gözlenmektedir ve fetal ölümle ilgili olabileceği düşünülmektedir (33). Fetal-maternal hemoraji ise ancak ciddi miktarda olduğunda fetal ölüme yol açabilir. Yapılan bir çalışmada fetal ölümlerin %4.7 sinde masif fetal-maternal hemoraji saptanmıştır (34). Son olarak ikiz-ikize transfüzyon sendromu da monokoryonik multifetal gebeliklerde bir fetal kayıp nedenidir (10). Maternal nedenler : Maternal nedenler geç fetal kayıpların nispeten küçük bir kısmını oluşturmaktadır. Bunlardan maternal diabet ve hipertansif hastalıklar fetal ölümlerin %5-8 ine neden olmaktadır (23,24). Maternal diabet ve in utero fetal ölüm: Diabetik gebeliklerde fetal ph nın azalmış, pco2, laktat ve eritropoetin değerlerinin artmış olduğunu bildirmiştir. Maternal hiperglisemiye fetal yanıt intrauterin asfiksi olabilir (35). Ölü doğan bebeklerde yapılan incelemelerde kronik intrauterin hipoksi bulgusu olan extrameduller hematopoeze sıkça rastlanmaktadır. Bir çalışmada gebeye betahidroksibutirat infuzyonu fetal hipoksiye ve laktik asidoza neden olduğu gösterilmiştir (36). Sonuç olarak, fetusta hiperinsulinemi fetal metabolik hızı ve oksijen ihtiyacını artırmaktadır. Postmortem 8

yapılan incelemelerde fetus makrozomik ve plasentada koryonik villöz ödem görülmektedir (37). Plasental yetmezliğe bağlı açıklanabilen ölü doğumlar aşikar diabeti olan kadınlarda artan sıklıkta ve genellikle ciddi preeklampsi ile birlikte görülmektedir. Bu durum ileri derecede diabetik ve vasküler komplikasyonu olan kadınlarda artmıştır. Benzer şekilde ketoasidoz fetal ölüme neden olabilir (10). Lupus antikoagülanı ve antikardiolipin antikorları ise, desidual vaskülopati, plasental infarkt, fetal gelişme geriliği, rekürren abortus ve fetal ölümle birlikte seyretmektedir (10). Son zamanlarda herediter trombofililer de dekolman plasenta, fetal gelişme geriliği ve fetal ölümle ilişkisi bildirilen durumlar arasındadır (38,39). Açıklanamayan Fetal Kayıp : Dikkatli klinik değerlendirme, ölü fetüsün titizlikle incelenmesi, otopsi ve uygun labaratuvar araştırmalarına rağmen geç fetal kayıpların %10 unun nedeni halen açıklanamamaktadır (10). ÇOĞUL GEBELİKLERDE BİR FETUSUN ÖLÜMÜ Bazen bir fetus termden çok önce dayanamayarak ölür, fakat gebelik yaşayan tek fetusla devam eder (10). İkiz bir gebelikte tek fetusun ölüm riskini yüzde 6,2 dir (40). İkizlerden birinin kaybından sonra yaşayan ikizi kaybetme riski, aynı cinsiyetteki ikizlerde altı kat daha fazladır. Dizigotik aynı cinsiyette ikizlerdeki kayıp oranının farklı cinsiyettekilerle aynı olduğu (yüzde 0,8) ve monokoryonik ikizlerin en yüksek kayıp riskine (yüzde 3) sahip oldukları görülmüştür (41). Doğumda ölü fetus, zarları ve plasentasıyla tanınabilir ancak bazen, belirgin biçimde ezilmiş olabilir (fetus kompressus) veya sıvı ve çoğu yumuşak dokunun kaybı ile belirgin biçimde düzleşmiş (fetus papyraceous) olabilir. Hem maternal risk hem de yaşayan ikizin prognozu, ölüm zamanındaki gebelik yaşına, koryon eğilimine ve ölüm ile yaşayan fetusun doğumu arasındaki sürenin uzunluğuna bağlıdır. "Ortadan kaybolan ikiz" gibi erken bir kayıp, birinci trimesterden sonra yaşayan ikizin kaybedilmesi riskini arttırıyor gibi görünmemektedir. Yüksek düzey çoğul bir gebeliğin indirgenmesi, gebeliğin tamamen kaybedilmesi riskini arttırır ancak diğer fetal ya da maternal komplikasyonları arttırıyor gibi görünmemektedir. 9

Gebeliğin geç dönemlerinde, çoğul fetuslardan birinin ölümü teorik olarak koagülasyon patolojilerini tetikleyebilir. Sadece birkaç ikiz gebelik vakasında tekil bir fetal ölümün ardından maternal koagülasyon patolojisi bildirilmiştir, bunlarda da muhtemelen eş ikiz, ölümden sonraki birkaç hafta içinde doğurtulmuştur. Bir fetus öldüğünde ve canlı olan diğer fetus uzun bir süre uterusta kaldığı zaman, geçici, kendiliğinden düzelen tüketim koagülopatisi gözlemlenebilir (10). Yönetim kararları, ölüm sebebine ve yaşayan fetusun riskine göre verilmelidir. İkiz gebeliklerdeki tekil fetal ölüm vakalarının çoğunluğu monokoryonik plasentasyon içerir. Veriler göstermektedir ki, monokoryonik yaşayandaki morbidite hemen daima, önce fetuslardan birinin ölümüne neden olan ardından da diğerinde ani hipotansiyon yapan damarsal anastomozlardan kaynaklanmaktadır. Nadiren antepartum dönem süresince her iki ikiz fetus da ölür. Bu ölümlerde işaret edilen sebepler monokoryonik plasentasyon ve uyumsuz fetal büyümedir (42). ÖLÜ DOĞAN İNFANTIN DEĞERLENDİRİLMESİ Fetal ölümün nedenini belirlemeye çalışmak önemlidir. Öncelikle spesifik bir etyolojinin belirlenmesi aşikar bir kayba karşı oluşacak psikolojik adaptasyonu kolaylaştırabilir. İkinci olarak, büyük bir üzüntünün parçası olan suçluluk duygusuyla başa çıkmaya yardımcı olabilir. En önemlisi de, uygun tanı rekürrensi ilgilendiren danışmanlığın daha uygun verilmesine ve gelecek gebeliklerde benzer bir sonuç ortaya çıkmaması için terapi veya önleyici girişimlere olanak sağlayabilir. Kalıtımsal sendromların ayırt edilmesi diğer aile bireyleri için de faydalı bilgiler sağlar. Doğumda bebek, plasenta ve membranlar dikkatle değerlendirilmelidir. Bu bilgi etyolojinin ileride belirlenebilmesi için yardımcı olabilir (10). GENETİK İNCELEME Endike olduğunda otopsi ve kromozomal çalışmalar gerçekleştirilirse, ölüdoğan infantların yüzde 35 kadarında konjenital yapısal anomaliler olduğu saptanacaktır (22). Ölü doğumların yüzde 8'inde kromozomal anormallikler ve yaklaşık yüzde 20'sinde dismorfik özellikler veya iskelet anomalileri vardır (19,43). Tüm ölü doğumlarda sitogenetik analizleri gerçekleştirmek mümkün olmayabilir. Bunun yerine dismorfik özellikleri, tutarsız gelişim ölçümleri, anomalileri, hidrops veya gelişme geriliği olan 10

infantlarda sitogenetik incelenmelerin göz önünde bulundurulmasını önerilmektedir. Bu gibi çalışmalar kayıp için mutlak olarak herhangi başka bir açıklama yapılamadığında da düşünülebilir. Diğer endikasyon, dengeli translokasyon, mozaik kromozomal patern taşıyıcı veya birinci derece akrabasında tekrarlayan kayıp veya ölü doğum hikayesi olan ailelerdir (44). Deri, diğer doku örnekleri veya postmortem enjeksiyonla sağlanacak sıvı örneklerinden önce gerekli izinler alınmalıdır. Umblikal korddan elde edilecek toplam 3 ml fetal kan sitogenetik incelemeler için steril ve heparinli bir tüpe konulmalıdır. Dermal dokuyu da içerecek şekilde alınan deri örnekleri 1 cm 2 ölçüsünde olmalı ve serum fizyolojik veya steril sitogenetik ortama konulmadan önce steril su ile yıkanmalıdır. Formalin veya alkole koyma sitogenetik incelemeyi engeller. Çünkü çalışma için hücreler canlı kalmalıdır. Eğer deri masere ise, 1 cm 2 lik fasya örneği uyluktan, inguinal bölgeden veya Aşil tendonundan alınmalıdır. Geleneksel bir sitogenetik inceleme fetal hücreleri bölünmeye zorlamaya ihtiyaç gösterdiği için, uzamış intrauterin retansiyon olan vakalarda mümkün olmayacaktır. Ancak floresan in situ hibridizasyon (FISH) trizomileri ekarte etrnek için veya DiGeorge sendromu gibi sık karşılaşılan delesyonları araştırmak için kullanılabilinir. Bu şekilde otopsi ölü doğumların yaklaşık yüzde 40'ında önemli bilgiler sağlamıştır (10). Eğer aile otopsiyi şahsi veya dini nedenlerle redderse. değerli bilgiler halen non invazif olarak elde edilebilir. Uygun bir izinle kemik iskeleti incelemek için x-ray kullanılabilir ve yumuşak dokuları değerlendirmek için magnetik rezonans görüntüleme düşünülebilir. Fetus bir dismorfolog tarafından yapılacak incelemeyi kolaylaştırmak için fotoğraflanmalıdır ve eğer endikeyse kulaktan bakteri kültürleri alınmalıdır (45). ÖLÜ DOĞUM PROTOKOLÜ Tabloda gösterilen protokol tüm ölü doğumlar için gerekli protokolü özetlemektedir. Prenatal olayları içerecek şekilde detaylı bir not yazılmalıdır ve infant, plasenta ve membranlar dikkatle incelenmeli ve geçerli pozitif ve negatif bulgular kaydedilmelidir. Otopsi ister tam (tercihen), ister sınırlı olsun önerilmektedir. Örnekler fetal malformasyon, multipl gebelik kayıpları veya fetal gelişme geriliği gibi durumlarda sitogenetik incelemeye gönderilir. Fetografi ve anne kanında Kleihauer-Betke testi ve endikeyse anti 11

fosfolipid antikorları ve lupus antikoagulanlar için testler ve açık diyabeti ekarte etmek için serum glukozu gibi diğer laboratuar testleri yapılmalıdır (10). Ölü Doğumlarda Muayene Protokolü 1.İnfantın tanımı Malformasyonlar Maserasyonun derecesi Renk-soluk, pletorik 2.Umblikal kord Prolapsus Dolaşıklık-boyun, kollar, bacaklar Hematomlar veya striktürler Damarların sayısı Uzunluk 3.Amniyon sıvısı Renk-mekonyum, kan Yoğunluk Hacim 4. Plasenta Ağırlık Yapışık Pıhtılar Yapısal anomaliler-etrafı çevrili veya aksesuar loblar, velamentöz yerleşim Ödem-hidropik değişiklikler 5. Membranlar Lekelenme Kalınlaşma 12

PSİKOLOJİK YÖNLERİ Fetal ölüm kadın ve ailesi için psikolojik açıdan travmatik bir olaydır. Fetal ölümün tanısıyla doğum indüksiyonu arasındaki sürenin 24 saatten uzun olmasının aşırı anksiyete ile ilişkili olduğunu saptanmıştır. Diğer faktörler arasında kadının dilediği sürece infantı görememesi ve herhangi bir hatıraya sahip olmadığı durumlar sayılabilir. Ölü doğum tecrübesi yaşamış bir kadın postpartum depresyon açısından yüksek risk altındadır ve yakından takip edilmelidir (46). DAHA ÖNCE ÖLÜ DOĞUM YAPMIŞ KADINLARA YAKLAŞIM Daha önce ölü doğum yapmış olan bir kadının sonraki gebeliklerinde istenmeyen sonuçlar için artmış risk altında olduğu kabul edilmiştir. Neyse ki, rekürren ölü doğumla ilişkili çok az durum vardır. Kalıtımsal bozukluklardan ayrı olarak, diyabet, kronik hipertansiyon veya kalıtımsal trombofili gibi sadece anneyle ilişkili durumlar rekürrens riskini arttırır. PRENATAL DEĞERLENDİRME Önceki ölü doğumun kesin nedeni saptanabildiyse, şu anki gebelik için risk değerlendirilebilir. Genellikle uygun tedaviyle infeksiyöz nedenler tekrarlamama eğilimindedir. Eğer daha önceki ölü doğumda anormal karyotip veya poligenik nedenler varsa, koryon villüs örneklemesi veya amniyosentez erken teşhis sağlayarak terminasyonun üzerinde durulmasını mümkün kılabilir. Maternal tıbbi bozukluklarla ilişkili önceki ölü doğumlar kolaylıkla tanınabilir. Daha önceki çalışmalar tedavi altındaki kronik hipertansiyonlu kadınlarda fetal ölümlerde bir azalma olduğunu göstermektedir (10). Daha da önemlisi, abrubtio plasenta sıklıkla kronik hipertansiyonla ilişkilidir ve yüzde 10'luk bir abruptio rekürrensi olduğunu gösterilmiştir (47). Diyabetle birlikte perinatal mortalitenin önemli bir kısmı konjenital anomalilere mal edilebilir. Perikonsepsiyonel periyotta yoğun bir glisemi kontrolünün malformas 13

yonların insidansını azalttığı ve sonucu genellikle olumlu etkilediği gösterilmiştir. Böyle bir kontrol gebeliğin planlanmasını gerektirir ve bu planlamanın olmaması diyabetik annelerde halen açıklanamayan kayıpların ölü doğumların yarısından sorumlu olmasını açıklamaktadır (48). Antifosfolipid antikorlarına bağlı rekürren fetal kayıpların tedaviyle azaltılabileceğine dair bazı kanıtlar vardır. İkinci trimesterde açıklanamayan fetal kaybı olan kadınlarda sıklıkla antifosfolipid antikorları araştırılır (49). Bunun tersine böyle bir araştırma normal gelişim gösteren açıklanamayan üçüncü trimester ölü doğumu olan kadınlar için önerilmemektedir. KOAGÜLASYON DEĞİŞİKLİKLERİ Maternal koagülasyon mekanizmalarındaki büyük çaplı bozulmalar fetal ölüm sonrasındaki bir aydan önce nadiren oluşmaktadır. Bununla birlikte eğer fetus daha fazla kalırsa, kadınların yaklaşık yüzde 25'inde koagülopati gelişmektedir. Tipik olarak fibrinojen konsantrasyonu gebe olunmayan durum için normal olan seviyelere ve bazı olgularda 100 mg/dl ve daha altındaki, potansiyel olarak tehlikeli seviyelere düşer. Aynı anda serumda fibrin yıkım ürünleri yükselir. Trombosit sayısı bu gibi durumlarda düşme eğilimindedir ama fibrinojen seviyesi oldukça düşük olsa da ağır tronıbositopeni sık değildir. Her ne kadar koagülasyon bozuklukları tahliyeden önce spontan olarak düzelebilirse de bu sık değildir oldukça yavaş olur (50,51). FETAL ÖLÜM VE GECİKMİŞ DOĞUM Her ne kadar fetal ölümün gerçekleşmiş olduğu çoğu kadında spontan doğum eylemi er geç sıklıkla 2 hafta içinde meydana gelse de, ölü bir fetus taşımanın oluşturduğu fizyolojik stres genellikle ortaya çıkarıldığı anda doğum eyleminin indüklenmesine yol açar. Bu aynı zamanda oluşabilecek koagülasyon bozukluğunun tehlikelerini de önler. Şüphesiz ki doğum eylemi indüksiyonunda daha etkili metotların gelişmesi, erken doğumu daha cazip hale getirmiştir (52). 14

YÖNETİM SEÇENEKLERİ Fetusun ölümü trajik bir kayıptır. Ölüm, ister tekiz ister çoğul gebelikte gelişsin gebeliğin yönetimi ve hastanın psikososyal gereksinimleri ile ilgili değişikliği tetikler. Aynı zamanda bir açıklama için araştırmaya yol açar. Bu araştırmanın sonuçları bundan sonraki gebeliklerin başarı ile yönetimi için çok önemli olabilir. Fetal ölümün araştırılması hem fetusu hem de anneyi ilgilendirir. Mümkün olduğu durumlarda ölümün nedenini saptamak çok önemlidir. Ancak böylece tekrarlama şansı ve önlem olasılığı belirlenebilir. Ayrıca, asıl ölüm nedeninin bilinmesi, hastanın doğal olarak kendini suçlama eğilim süreci ile mücadelede yardımcı olur. Tahmin edilmeyen, önceden varolan veya edinsel sistemik bir hastalığın saptanması amacıyla detaylı bir maternal anemnez alınıp fizik muayene yapılmalıdır. Fetus hala in utero ise uterus ve içeriğinin ultrason incelemesi yapılarak fetal veya plasental malformasyon varlığı ve fetal gelişme geriliğine ait kanıtlar araştırılmalıdır (53). Anamnez ve fizik muayenenin nedeni işaret etmediği durumlarda, bir sebep bulunana kadar temel laboratuvar testleri uygulanmalıdır. Fetal enfeksiyon taraması ve karyotipleme için amniyosentez önerilebilir. İkinci trimester fetal ölümlerinin %15 inin nedeni anormal karyotiptir. Çoğu fetusta, belirgin ekstrinsik yapısal malformasyon olmasa da karyotip gösterilmelidir çünkü anöploidinin tipik dismorfik özellikleri postmortem değişikliklere bağlı olarak kaybolmuş olabilir. Fetal fasya, kas veya subkutan dokunun aksine, amniyositler fetal ölümden haftalar sonra bile başarıyla kültür edilebilirler. Ayrıca, plasental doku da karyotipleme için viable bir kaynaktır. Doğumdan sonra, medikal kayıt ve ebeveyn için çocuğun fotoğrafları çekilir. Eğer ebeveynler tipik bir keder/korku cevabı olarak fotoğrafları istemezse, sonradan fikir değiştirebilecekleri gözönüne alınarak bunlar medikal kayıtlarla beraber saklanmalıdır. Otopsi için izin istenir. Altta yatan nedeni bulma olasılığı otopsi ile artar. Plasenta bu muayenenin önemli bir parçasıdır. Enfeksiyon taraması antenatal olarak başlatılsa da fetal organ kavitelerinden bakteriyal ve viral kültürler alınmalıdır. Viral enfeksiyonların kötü fetal sonuçtaki rollerine dair bilgi arttığından, enfeksiyon etyolojisi araştırılırken, enfeksiyon ajanına ait ipuçlarını işaret edecek moleküler biyolojik araştırmaya eşlik eden nükleer inceleme gereği doğmuştur. Genel olarak maternal seroloji yararlı değildir (54). 15

Çoğu ölü doğan fetus gebelik haftasına göre küçüktür. Ancak, bunu göstermek için fetal büyüme eğrileri kullanılabilir çünkü preterm neonatal doğum kilosu eğrileri ki sıklıkla büyüme-gelişme geriliği olan preterm fetuslardan kaynaklanırlar, bunu gizleyebilirler. Başka bir açıklama olmaması durumunda, büyüme-gelişme geriliği, ciddi plasental disfonksiyonun etyolojik neden olma olasılığını arttırır (55). Fetal kayıp sonrası gebeliğe yaklaşım, tekiz-çoğul gebelik ölüm sırasındaki gebelik haftası ve ebeveynin isteğine bağlıdır. Tekiz Gebelik Yönetimi Onbeş haftanın altında, dilatasyon ve evakuasyon uygulanabilir. Bu, fetal ölüm sonrası maternal kanama riski artmasına rağmen, 24 haftaya kadar bir seçenek olarak kalır (56). Dikkat gerektirir. Onbeş haftadan sonra ikinci ve daha sık olarak uygulanan alternatif yöntem doğum indüksiyonudur. Bunun avantajı, postmortem inceleme için fetusun tam olarak elde edilebilmesidir. Doğum indüksiyonu için prostaglandin analogları uygulanmadan önce, geç bir kayıp sonrası spontan travay başlangıcı için anne gözlenirdi. Önce, intrauterin kaybı olan kadınların %90'dan fazlası bunun saptanmasından 3 hafta içinde spontan travaya girerdi (57,58). İkinci olarak, asosiye erken gebeliğe bağlı olarak oksitosin sıklıkla etkin olmazdı. Sonuç olarak, uzamış indüksiyon zamanı kuraldı. İntraamniyotik hipertonik salin veya glikoz uygulamasının bu süreyi kısalttığı söylense de, bu uygulamalar birçok maternal ölümle de assosiye idi. Bu yüzden, doğum için yoğun sosyal baskıya rağmen en iyi medikal yaklaşım gözlemdi. Gözlemin dezavantajı ise fetal ölümün 4 hafta ve üzerinde olduğu durumlarda (örn., 20. haftadan sonra) yaklaşık kadınların dörtte birinde kronik tüketim koagülopatisinin gelişmesidir. Bu gerçek bir dissemine intravasküler koagülotapidir (DIC) ve değişik derecede azalmış fibrinojen, plasminojen, antitrombin III ve platelet sayısı ile artmış fibrin yıkım ürünleri ile karakterizedir (51,59-61). Koagülopatinin gerçek etyolojisi tam olarak hiçbir zaman belirlenememiştir. Duyarlı koagülasyon testleri ile, fetal kaybın ilk 48 saati içinde koagülasyon zincirinin patolojik aktivasyonu gösterilebilir. Gecikme süresi arttıkça koagülasyon insidansı da artar, fakat bu kadınların %2'sinden azında hemorajik komplikasyon yaşanır. Bu kronik, düşük derecedeki intravasküler koagülopati, düşük doz heparin uygulaması ile geri 16

döndürülebilir (62-64). Geleneksel olarak, serviksin uygun olmamasına ragmen koagülüpati tedavisi sonrası travay indüklenir. Doğumu takiben 48 saat içinde koagülopati çözümlenir. Doğum indüksiyonu için prostaglandin E ve F analoglarının geliştirilmesi bekleme ihtiyacına son vermiştir. Travay indüksiyonunda bu ajanların etkinliği %90'ı aşmaktadır (65). Fetal kaybın saptanmasından hemen sonra doğumun birçok avantajı vardır. ilk olarak, bu duygusal ağrılı duruma bir son verir ve psikolojik iyileşme sürecini başlatır. lkinci olarak, ağır otoliz başlamadan önce yapılan her türlü postmortem incelemenin daha faydalı sonuçlar verme olasılığı artar. Bölgesel olarak piyasada bulunan değişik prostaglandin preparatları oral, vajinal, intraservikal, ekstraovülar veva intramüsküler voldan uygulanabilir. Mizopostol (vajinal veva oral yoldan) fiyat açısından uygundur ve en az diğer prostaglandin formları kadar etkindir. Spesifik olarak ikinci trimester gebelik sonlandırılması için kullanıldığında, mizoprostolun oral uygulaması, vajinal yoldan daha az etkilidir (örneğin, daha fazla başarısızlık) (relatif risk [RR] 3.00, %95 güven aralığı ([CI]1.44-6.24) ve yan etkileri daha sık olabilir. Sık olarak kullanılan doz, 6-8 saatte bir 400 Mikrogr'dır Ilk doz olarak 800 mikrogr vajinal uygulama da önerilir (66). Sık komplikasyonlar bulantı, kusma, ateş ve taşikardidir. Komplikasyon prevelansı, genellikle kullanım yolu ve doza bağlı olup premedikasyon ile büyük oranda azaltılabilir (67). Çoğul Gebelik Yönetimi Çoğul gebelik sırasında fetuslardan birinin ölmesi durumunda optimal yönetim net değildir. Burada komplikasyon insidansı düşüktür (tüm ikiz gebeliklerin %1'inden az), ama antenatal sağ kalanlar arasında prematürite, morbidite (özellikle nörolojik) ve neonatal ölüm riski yüksektir (68,69). Değerlendirilmesi gereken önemli bir konuda, ölen ikiz eşinin varlığının sağ kalan için ciddi bir risk oluşturup oluşturmamasıdır.monokorivonik ikiz gebeliklerde, etkilenen gebelikteki ikiz eşlerinin yaklaşık yarısı ya ölür ya da ciddi morbiditeye maruz kalır (70). Tek fetusun öldüğü monokoriyonik gebeliklerde sağ kalan fetusta bilateral kortikal nekroz, multikistik ensefalomalasia, gastrointestinal yapısal malformasyonlar, ve hatta dissemine intravasküler koagülopatiye ait sekeller görülebilir (71-76). Tüm monokoriyonik ikizlerin plasental anastomoz paylaştığı hatırlanırsa, bu sekellerin vasküler etyolojiyi paylaşma olasılığı daha olası gibi gözükmektedir. Büyük olasılıkla ani, 17

hipotansif bir durum söz konusudur ki bu ya yoğun vasküler anastomozlarla asosiye olarak ikiz eşinin ölümü sırasında yada ölümden sonra kalan eşin akut olarak ölen fetusun plasentasına kanaması sonucu oluşmaktadır (77).Eğer bu mekanizma doğru ise preterm doğum sekeli önlemek için çok geç olacaktır ve sadece prematürite komplikasyonlarını ekleyecektir. Bu yüzden, gebeliğin monokoriyonik gözükmesi durumunda sağ kalan ikiz eşinin çok yakın takibi yaşamsaldır; eğer sürekli mümkün değilse bile ilk 7 gün boyunca takip etmek önemlidir. Sağ kalanlar multikistik ensefolomalasia yönünden seri olarak takip edilmelidir. Gebeliğin dizigotik olması durumunda izlenecek yol daha nettir çünkü sağ kalan fetusun ölme riski %5'den azdır (68). Sadece ikiz eşinin ölümü endikasyonu ile 36 haftadan önce iatrojenik doğum için bir neden yoktur. İkiz eşinin ölümünden sonra son olarak değerlendirilmesi gereken konu, maternal koagülopati durumunda gebeliğin devamıdır. Bu nadir ancak tedavi edilebilen bir durumdur. İlk 4 haftadan sonra iki haftada bir hipofibrinojenemi ve trombositopeni açısından laboratuvar testleri yapılmalıdır. hipofibrinojenemiyi düzeltmek için 10 bin 30 bin ünite düşük doz heparinin, bölünmüş dozlarda subkutan olarak uygulanması genellikle yeterlidir (78-79). Hipofibrinojeneminin tekrarı olmadan 6 ila 8 hafta sonra heparin kesilebilir (80). Önceki ölü doğumlardaki gestasyonel yaş ile takip eden gebelikteki anormal testler veya fetal distresin zamanlaması ve insidansı arasında bir ilişki yoktur. Antepartum sürveyansın, ölü doğum öyküsü olan ama diğer yönlerden sağlıklı olan kadınlarda 32. haftada veya daha sonra başlatılması gerektiği sonucuna varılmıştır (81). 18

GEREÇ YÖNTEM Bu çalışmanın amacı Zeynep Kamil Hastanesine başvuran 24 hafta ve üzeri gebeliklerden in utero çocuk ölümlerinin sıklığını, etyolojisini, yönetimini, oluşabilecek komplikasyonlar ve tedavilerini araştırıp, riskli gebelikleri saptamak ve almamız gereken önlemleri öngörüp sağlıklı anne ve bebek oranının artmasını sağlamaktır. Kliniğimizde 2006-2008 yılları arasındaki 3 yıllık sürede gerçekleşen toplam 43.042 doğumdan 514 ölü doğum olgusu retrospektif olarak incelendi. Olgular hakkındaki tüm bilgiler bilgisayar kayıtları, kayıt defterleri ve hasta dosyalarından elde edildi. Kliniğimizde ölü doğum yapan 514 olgu grup 1, canlı doğum yapan ve randomize seçilen 153 olgu grup 2 olarak kabul edildi. Olguların seçilmesinde maternal yaşın 18-45 yaş arasında olmasına, gestasyonel haftanın son adet tarihine göre ve ultrasonografik olarak 24 haftanın üzerinde olmasına, fetal ağırlıkların 500 g dan fazla olmasına ve fetal kardiyak aktivitenin yokluğuna dikkat edildi. Uterin anomalisi ve geçirilmiş uterin operasyonu bulunan, embriyo redüksiyonu uygulanan, doğum bilgisi eksik ve klinik izlemi yetersiz olgular çalışma dışı bırakıldı. Çalışmamızda her iki grubun anne yaşı, paritesi, son adet tarihine ve ultrasona göre gebelik haftası, ölü doğum ve doğup ölen çocuk sayıları, sistolik ve diastolik kan basınçları, hematokrit değerleri, maternal sistemik hastalıkları, yenidoğan ağırlıkları ve cinsiyetleri, amniyotik sıvı volümleri, doğum şekilleri, sezaryen endikasyonları, postoperatif komplikasyonları, fetal anomalileri değerlendirildi. Tüm olguların gebelik yaşı ve fetal kalp aktivitesi yokluğunun obstetrik ultrasonografiyle belirlendiği kayıtlarda saptandı. Fetal anomalilerin doğum öncesi ultrasonografi ve doğum sonrası fetusun fizik muayene bulguları ile belirlendiği saptandı. İstatistiksel Değerlendirme: Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA)programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra normal dağılım gösteren niceliksel verilerin gruplar arası karşılaştırılmasında student t test kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test kullanıldı. Multivariate analizler için ise Stepwice Lojistik Regresyon analizi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare test kullanıldı. Sonuçlar % 95 lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 19

BULGULAR Çalışmamız 2006-2008 tarihleri arasında Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesinde yaşları 14 ile 46 arasında değişmekte olan toplam 667 olgu üzerinde yapılmıştır. Mortalite görülen olguları Çalışma Grubu canlı doğum yapmış olanları ise Kontrol Grubu olarak tanımladık. Olguların ortalama yaşları 27.49±5.89 dur. Tablo 1: Olguların Gravida, parite ve abortus dağılımları Min-Max Ort±SD Medyan Gravida 1-4 2,42±1,60 2 Parite 0-8 1,04±1,19 1 Abortus 0-7 0,33±0,72 0 Olguların gravida sayıları 1 ile 4 arasında değişmekte olup; ortalaması 2.42±1.60, medyanı 2 dir. Olguların parite sayıları 0 ile 8 arasında değişmekte olup; ortalaması 1.04±1.19, medyanı 1 dir. Olguların abortus sayıları 0 ile 7 arasında değişmekte olup; ortalaması 0.33±0.72, medyanı 0 dır. 20

Tablo 2: Gruplara göre değerlendirmeler Çalışma Ort±SD (Medyan) Kontrol Ort±SD (Medyan) + p Yaş 27,37±6,10 27,88±5,13 0,355 Gravida 2,46±1,63 (2,00) 2,27±1,51 (2,00) 0,314 Parite 1,05±1,21 (1,00) 0,99±1,15 (1,00) 0,978 Abortus 0,35±0,74 (0) 0,24±0,63 (0) 0,057 Gestasyon Haftası SAT 32,00±5,14 38,09±2,97 0,001** Gestasyon Haftası USG 30,16±4,90 36,95±2,65 0,001** Sistolik Basınç 121,94±20,07 116,67±16,78 0,003** Diastolik Basınç 80,53±14,18 73,66±11,79 0,001** + Student t Test kullanıldı **p<0,01 Mann-Whitney Test Çalışma ve Kontrol grubu olgularının yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Çalışma ve Kontrol grubu olgularının gravida sayılar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Çalışma ve Kontrol grubu olgularının parite sayılar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Çalışma ve Kontrol grubu olgularının abortus sayıları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Çalışma grubunun SAT gestasyon haftası, Kontrol grubundan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01). Çalışma grubunun USG gestasyon haftası, Kontrol grubundan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01). 21

ort+sd 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Çalışma Kontrol Gestasyon Haftası SAT l 1: Gestasyon haftalarının gruplara göre dağılımı Gestasyon Haftası USG Şeki Çalışma grubunun sistolik kan basıncı ortalaması, Kontrol grubundan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01). Çalışma grubunun diastolik kan basıncı ortalaması, Kontrol grubundan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01). ort+sd 160 140 120 100 80 Çalışma Kontrol 60 40 20 0 Sistolik Basınç Diastolik Basınç Şekil 2: Tansiyon ölçümlerinin gruplara göre dağılımı 22

Tablo 3:HT, MASH, IUGG, IUÖDÖ ve preeklampsi görülme oranlarının gruplara göre değerlendirmesi Çalışma Kontrol + p n (%) n (%) HT MASH IUGG IUÖDÖ Preeklampsi Var 196 (%38,2) 32 (%20,9) Yok 317 (%61,8) 121 (%79,1) Var 19 (%3,7) 0 Yok 495 (%96,3) 153 (%100,0) Var 66 (%12,8) 3 (%2,0) Yok 448 (%87,2) 150 (%98,0) Var 17 (%3,3) 5 (%3,3) Yok 497 (%96,7) 147 (%96,7) Var 103 (%20,0) 23 (%15,0) Yok 411 (%80,0) 130 (%85,0) 0,001** 0,016* 0,001** 0,991 0,165 + Ki-Kare Test * p<0.05 *HT: Hipertansiyon *MASH: Maternal sistemik hastalık *IUGG: İntrauterin gelişme geriliği *IUÖDÖ: İntrauterin ölü doğum öyküsü Gruplara göre IUÖD öyküsü bulunma oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Gruplara göre preeklampsi görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 23

Preeklampsi varlığı mortalite riskini 1,42 kat arttırmakla beraber CI %95 değerleri 0,86-2,32 aralığında olup bu aralığın 1 i ihtiva etmesi bulunan riskin çok önemli olmadığı yolunda bize bilgi vermektedir. HT oran (%) 80 70 60 50 40 Var Yok 30 20 10 0 Çalışma l 3: Grupların HT dağılımı *HT: Hipertansiyon Kontrol Şeki Çalışma grubunda HT oranı (%38,2), Kontrol grubundan (%20,9) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.01). HT varlığı mortalite riskini 2,338 kat arttırmaktadır. CI %95 değerleri 1,52-3,58 aralığında olup bu aralığın 1 i ihtiva etmemesi bulunan riskin önemli olduğunu göstermektedir. 24

MASH oran (%) 100 90 80 70 60 50 40 Var Yok 30 20 10 0 Çalışma Kontrol Şekil 4: Grupların MASH dağılımı *MASH: Maternal sistemik hastalık Çalışma grubunda MASH oranı (%3.7), Kontrol grubundan (0) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05). MASH görülen olguların tümünün çalışma grubunda görülüyor olmasından dolayı riskini hesaplayamayız. IUGG oran (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Çalışma Kontrol Var Yok Şekil 5: Grupların IUGG dağılımı *IUGG: İntrauterin gelişme geriliği Çalışma grubunda IUGG görülme oranı (%12,8), Kontrol grubundan (%2) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.01). IUGG varlığı mortalite riskini 7,36 kat (%95 CI:2,28-23,77) arttırmaktadır. 25

Tablo 4: Çalışma grubunda preeklampsi+dekolman ve etyoloji dağılımı Çalışma grubunda preeklampsi+dekolman ve etyoloji dağılımı ÇalışmaGrubu n % Preeklampsi+Dekolman Var 15 2,9 Yok 499 97,1 İzah Edilemeyen 348 67,7 Preeklampsi 81 15,8 Etyoloji Dekolman Plesenta 38 7,4 RH İzoimmunizasyon 9 1,8 Diyabet 11 2,1 Kojenital Anomali 27 5,3 Çalışma grubundaki olguların %2.9 (n=15) preeklampsi+dekolman görülmüştür. 26

Çalışma grubundaki olguların etyoloji dağılımlarına bakıldığında; %67.7 sinde (n=348) izah edilemeyen etyolojiye rastlanırken, %15.8 inde (n=81) preeklampsi, %7.4 ünde (n=38) dekolman plesenta, %1.8 inde (n=9) RH izoimmunizasyon, %2.1 inde (n=11) diyabet ve %5.3 ünde (n=27) konjenital anomali görülmüştür. Etyoloji Diyabet RH İzoimmunizasyonu 2,1% 1,8% Dekolman Plesenta 7,4% Konjenital Anomali 5,3% Preeklampsi 15,8% İzah Edilemeyen 67,7% Şekil 6: Çalışma grubu olgularının etyoloji dağılımı 27

Tablo 5: Hemokonsantrayon parametresinin gruplara göre değerlendirmesi Çalışma Kontrol + p n (%) n (%) Hemokonsantrasyon + Ki-Kare Test Var 78 (%15,2) 22 (%14,4) Yok 436(%84,8) 131 (%85,6) 0,809 Gruplara göre hemokonsantrasyon bulunma oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Hemokonsantrasyon varlığı mortalite riskini 1,06 kat arttırmakla beraber CI %95 değerleri 0,63-1,77 aralığında olup bu aralığın 1 i ihtiva etmesi bulunan riskin çok önemli olmadığı yolunda bize bilgi vermektedir. Tablo 6: AFİ ölçümlerinin gruplara göre değerlendirmesi Çalışma Kontrol + p n (%) n (%) Anhidroamnioz Oligohidroamnioz Polihidroamnioz Var 69 (%13,4) 0 (%0,0) Yok 445 (%86,6) 153 (%100) Var 78 (%15,2) 15 (%9,8) Yok 436 (%84,8) 138 (%90,2) Var 22 (%4,3) 7 (%4,6) Yok 492 (%95,7) 146 (%95,4) 0,001** 0,092 0,875 + Ki-Kare Test **p<0,01 28

Mort grubunda anhidroamnioz oranı (%13.4), Kontrol grubundan (%0) istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01). Anhidroamnioz bulunan tüm olguların çalışma grubunda olması sebebiyle ODDS riski hesaplanamamaktadır. Mort grubundaki oligohidroamnioz oranı (%15.2), Kontrol grubundan (%9.8) daha yüksek olmakla birlikte bu farklılık anlamlılığa yakın ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0.05). Oligohidroamniyoz varlığı mortalite riskini 1,65 kat arttırmakla beraber CI %95 değerleri 0,92-2,95 aralığında olup bu aralığın 1 i ihtiva etmesi bulunan riskin çok önemli olmadığı yolunda bize bilgi vermektedir. Gruplara göre polihidroamnioz oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Polihidroamnioz varlığı mortalite riskini 0,93 kat arttırmakla beraber CI %95 değerleri 0,39-2,22 aralığında olup bu aralığın 1 i ihtiva etmesi bulunan riskin çok önemli olmadığı yolunda bize bilgi vermektedir. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% Yok Var 30% 20% 10% 0% Çalışma Kontrol Çalışma Kontrol Çalışma Kontrol Anhidroamnioz Oligohidroamnioz Polihidroamnioz Şekil 7: AFİ nin gruplara göre dağılımı 29

Tablo 7: Bebeklere ilişkin özelliklerin değerlendirilmesi Çalışma Ort±SD Kontrol Ort±SD p ++ Kilo (gr) 1695,81±962,082 3147,75±647,87 0,001** n (%) n(%) + Cinsiyet Kız 248 (%48,2) 80 (%52,3) Erkek 263 (%51,2) 72 (547,1) Belirsiz 3 (%0,6) 1 (%0,7) 0,671 + Ki-Kare Test ++ Student t Test **p<0,01 Mort olan bebeklerin kilo ortalamaları, Kontrol grubu bebeklerden düşüktür (p<0.01). ort+sd Kilo (gr) 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Çalışma Kontrol Şekil 8: Grupların kilo ölçümlerine göre dağılımı 30

Cinsiyet Dağılımı oran (%) 60 50 40 30 Kız Erkek 20 10 0 Çalışma Kontrol Şekil 9: Grupların cinsiyetlere göre dağılımı Gruplara göre bebeklerin cinsiyet dağılımları arasında farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 31

Tablo 8:Hastaneye Yatış tuşelerinin gruplara göre değerlendirmesi Çalışma Ort±SD Kontrol Ort±SD + p Yatış Tuşesi <70-80 (<3) 339 (%66,0) 101 (%66,0) 70-80 ( 4) 175 (%34,0) 52 (%34,0) 0,989 + Ki-Kare Test Gruplara göre bebeklerin hastaneye yatış tuşeleri arasında farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Tablo 9: Doğuma ilişkin parametrelerin gruplara göre değerlendirmesi Çalışma Ort±SD (Medyan) Kontrol Ort±SD (Medyan) p Silinme 39,20±33,32 (40) 42,42±29,02 (40) 0,239 Açılma 2,85±4,52 (2) 2,61±2,24 (2) 0,183 Latent faz 11,86±10,06 (10) Doğum Süresi 17,78±20,36 (12) 7,11±8,86 (4) 9,65±13,14 (6) 0,001** 0,001** Mann-Whitney Test **p<0,01 32

Grupların silinme ortalamaları arasında farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). ort+sd 80 Silinme 70 60 50 40 30 20 10 0 Çalışma Kontrol Şekil 10: Silinme ortalamalarının gruplara göre dağılımı Grupların açılma süreleri arasında farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). ort+sd Açılma 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Çalışma Kontrol Şekil 11: Açılma ortalamalarının gruplara göre dağılımı 33

Mort olan bebeklerin latent fazı, Kontrol grubundan uzundur (p<0.01). ort+sd Latent faz 25 20 15 10 5 0 Çalışma Kontrol Şekil 12: Latent faz ortalamalarının gruplara göre dağılımı Mort olan bebeklerin doğum süreleri, Kontrol grubundan yüksektir (p<0.01). ort+sd Doğum Süresi 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Çalışma Kontrol Şekil 13: Doğum süresi ortalamalarının gruplara göre dağılımı 34

Tablo 10: Doğun için kullanılan medikasyonların gruplara göre değerlendirmesi Çalışma Kontrol + p n (%) n (%) CYTOTEC Var 182 (%35,4) 1 (%0,7) Yok 332 (%64,6) 152 (%99,3) 0,001** İndüksiyon Var 300 (%58,4) 50 (%32,7) Yok 214 (%41,6) 103 (%67,3) 0,001** + Ki-Kare Test **p<0,01 Mort olan bebeklerde CYTOTEC kullanma oranı (%35.4), Kontrol grubundan (%0.7) yüksektir (p<0.01). CYTOTEC oran (%) 100 90 80 70 60 50 40 Var Yok 30 20 10 0 Çalışma Kontrol Şekil 14: CYTOTEC kullanımlarının gruplara göre dağılımı 35

Mort olan bebeklerde indüksiyon uygulama oranı (%58,4), Kontrol grubundan (%32,7) yüksektir (p<0.01). oran (%) İndüksiyon 70 60 50 40 30 Var Yok 20 10 0 Çalışma Kontrol Şekil 15: İndüksiyon uygulamasının gruplara göre dağılımı oran (%) 100 90 80 70 60 50 40 Çalışma Kontrol 30 20 10 0 Baş Makat Ayak Transvers Pozisyonu Şekil 16: Pozisyona göre dağılımlar 36

Tablo 11: Doğuma ilişkin parametrelerin gruplara göre değerlendirmesi Çalışma Kontrol + p n (%) n (%) Pozisyonu Baş 425 (%82,7) 143 (%93,5) Makat 68 (%13,2) 10 (%6,5) Ayak 12 (%2,3) 0 (%0,0) Transvers 9 (%1,8) 0 (%0,0) 0,006** Doğum Şekli Epizyo NSD 413 (%80,4) 78 (%51,0) C/S 101 (%19,6) 75 (%49,0) Var 106 (%25,7) 60 (%76,9) Yok 307 (%74,3) 18 (%23,1) 0,001** 0,001** + Ki-Kare Test **p<0,01 Mort olan bebeklerde makadi prezentasyon (%13.2), Kontrol grubundan (%6.5) yüksektir (p<0.01). Kontrol grubunda sezeryan oranının yüksek bulunmasının sebebi son yıllarda sezeyan doğum oranının artmış olmasından ve de çalışmamızda kontrol grubu olgularının rastgele seçilmesinden kaynaklanmaktadır. 37

Mort olan bebeklerin NSD olma oranı (%80.4), Kontrol grubundan (%51) yüksektir (p<0.01). Doğum Şekli 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Çalışma Kontrol C/S NSD Şekil 17: Doğum şeklinin dağılımı Mort olan bebeklerde epizyo oranı (%25.7), Kontrol grubundan (%76.9) düşüktür (p<0.01). Epizyo 100% 80% 60% Yok Var 40% 20% 0% Çalışma Kontrol Şekil 18: Epizyo dağılımı 38

LOJİSTİK REGRESYON Ölü doğum üzerine etki eden risk faktörlerini Univariate analiz yöntemleri ile incelediğimizde anlamlı bulunan parametreleri Lojistik regresyon yöntemi ile değerlendirdik. Lojistik regresyon değerlendirmesine çok anlamlı bulunmakla beraber MASH ve Anhidroamnioz parametrelerini dahil etmedik. Bu iki durum sadece çalışma grubu olgularında mevcuttu. Tablo 12 : Lojistik regresyon analizi 95,0% C.I.for EXP(B) B S.E. Sig. (p) Exp(B) Lower Upper IUGR(1) 2,01 0,61 0,00 7,45 2,26 24,54 ht(1) 0,93 0,23 0,00 2,52 1,60 3,97 Variable(s) entered on step 1: preeclampsi, IUGR, ht, Univariate ölçümlerde anlamlı bulunan; preeklampsi; IUGR, HT, oligohidramnioz parametrelerinin etkilerini Backward stepwise lojistik regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde; 3. stepte modelin ileri düzeyde anlamlı (p<0.001) bulunduğu ve Negelkerke R square değerinin 0.302 olarak saptandığı, modelin açıklayıcılık katsayısının (% 77,0) iyi düzeyde olduğu görüldü. Modele Cytotekin, IUGR nin, HT nun, etkileri istatistiksel olarak önemli bulunmuştur (p<0.05).iugr ın mortalite riskini 7,45 kat; HT 2,52 kat arttırıcı etkisi olduğu görülmüştür. 39

Tablo 13: Postop komplikasyonların gruplara göre değerlendirmeleri Çalışma Kontrol n (%) n(%) p + Post Komp + Histerektomi + Bum Küretaj + Kan transfüzyonu + Ki-Kare Test Var 45 (%8,8) 1 (%0,7) Yok 469 (%91,2) 152 (%99,3) Var 2 (%0,4) 0 (%0,0) Yok 511 (%99,6) 153 (%100,0) Var 33 (%6,4) 0 (%0,0) Yok 481 (%93,6) 153 (%100,0) Var 15 (%2,9) 1 (%0,7) Yok 499 (%97,1) 152 (%99,3) 0,001** 1,000 0,001** 0,108 **p<0,01 Mort olan grupta postop komplikasyon (%8.8) oranı, Kontrol grubundan (%0.7) yüksektir (p<0.01). Gruplara göre histerektomi oranları arasında farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Gruplara göre kan transfüzyonu oranları arasında farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Mort olan grupta bum küretaj (%6.4) oranı, Kontrol grubundan (%0) yüksektir (p<0.01). 40

Tablo 14: Pozisyonlara göre kilolarda gruplara göre değerlendirmesi Pozisyon Kilo Çalışma n (%) Kontrol n(%) + p Baş 1500 gr 209 (%49,2) 3 (%2,1) 1500-4000 gr 208 (%48,9) 130 (%90,9) 4000 gr 8 (%1,9) 10 (%7,0) 0,001** Makat 1500 gr 48 (%70,6) 0 (%0,0) 1500-4000 gr 20 (%29,4) 10 (%100,0) 0,001** + Ki-Kare Test **p<0,01 Baş pozisyonunda gelen olgularda; kiloların gruplara göre dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01); Çalışma grubu olgularında düşük doğum ağırlığı oranları kontrol grubundan daha yüksek olarak saptanmıştır. Makat pozisyonunda gelen olgularda da; gruplara göre kilo dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01); 1500 gr altında bebeklerin tümü çalışma grubunda görülmektedir. oran (%) 100 90 80 70 60 50 40 Çalışma Kontrol 30 20 10 0 1500 gr 1500-4000 gr 4000 gr 1500 gr 1500-4000 gr Baş Makat Şekil 18: Pozisyonlara göre kilolarda gruplara göre değerlendirme 41

Tablo 15: Otopsi istenen in utero mort de fetus olgularının cinsiyet dağılımı Cinsiyet Çalışma (n) yüzde Kız 20 (%50,0) + Erkek 20 (%50,0) Otopsi istenen ölü doğum yapan olguların cinsiyet dağılımına bakıldığında, olgularımızın %50 sinin cinsiyeti erkek, %43 sinin kız olup, istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır. (p>0.05) Tablo 16 : Fetal otopsi tanılarımızın dağılımı Otopsi tanı Olgu sayısı Yüzde n (%) Doğumsal anomali 18 % 45 Enfeksiyon 1 % 2,5 Anoksi 21 %52,5 Fetal otopsi tanılarının dağılımı Tabloda görülmektedir. İlk sırada %52,5 oranı ile anoksi saptanmıştır. İkinci sırada %45 oranı ile doğumsal anomali saptanmış olup, enfeksiyon tanısı %2,5 lik oranı ile üçüncü sırada yer almıştır. 42

Tablo 17: Olgularımızda saptadığımız doğumsal anomalilerin dağılımı Otopsi tanı Olgu sayısı Yüzde n (%) Nöral tüp/ MSS 6 % 15 Kalp 5 % 12,5 Böbrek 4 %10 Karın ön duvarı 2 % 5 Hidrops 3 %7,5 En sık oranda (%15) nöral tüp/merkezi sinir sistemi (MSS) anomalisi saptanmıştır. Bunu %12,5 ile kalp ve %10 ile böbrek anomalileri izlemektedir. Hidrops olguların %7,5 unda, karın ön duvarı defektleri ise %5 inde karşımıza çıkmaktadır. 43

TARTIŞMA VE SONUÇ Ölü doğum, gebeliğin 20. haftasında sonra veya 500 gramdan büyük, doğumda ve doğumdan sonra hiç bir canlılık belirtisi olmayan doğumdur. Ölü doğumlar fetal, plasental veya maternal nedenlere bağlı olarak meydana gelebilir (10). Literatürde ölü doğum oranı binde 5 olarak tarif edilmiştir. Ölü doğumların muhtemel nedenlerinin araştırılması, aileye bu üzücü durumun üstesinden gelebilmesi için yardım etmede önemlidir (1). Maternal faktörler arasında yaş, gebelik öyküsü, kan grubu, beslenme durumu, genetik yükü, ek hastalık varlığı tanımlanmıstır. Pek çok çalışmada ileri maternal yaş bağımsız bir risk faktörü olarak gösterilmektedir (82-83). Ancak maternal yaşın ölü doğum üzerine ne primigravid ne de multigravidlerde etkisinin gösterilemediği yayınlar da mevcuttur (84). Çalışmamızda ölü doğum yapan olgular ile kontrol grubunun yaş ortalamaları 27 olup, yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Bizim çalşmamızda üç yıllık ölü doğum oranın %1.2 olduğu ve ( %27.6) 142 ölü doğum olgusunun multipar olduğu saptanmıştır. Prepartum tahmini gebelik haftası ölü doğum grubunda 32.00±5.14, kontrol grubunda ise 38.09±2.97 olarak bulunmuştur. Ölü doğum grubunun ortalama gebelik haftası, canlı doğum yapanlardan istatiksel olarak ileri düzeyde düşük bulunmuştur. Ayrıca %15.2 ölü doğum olgusunda oligohidroamniyos saptanmış olup, kontrol grubundan (%9.8) daha yüksek olmakla birlikte bu farklılık anlamlılığa yakın ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0.05). Diğer çalışmalardan farklı olarak sezaryen oranlarının ölü doğum olgularında, çalışma grubundan daha düşük olduğu saptanmıştır. Ölü doğum olgularının %19.6 sının, kontrol grubunun ise %49.0 unun doğumunun sezaryen ile gerçekleştiği ve en sık sezaryen endikasyonunun her iki gruptada eski sezeryan olduğu saptanmıştır. Sezeryan endikasyonlarından ikinci sırada dekolman plasenta yer almaktadır 2005 Senesinde yayınlanan retrospektif bir çalışmada, 10 yıllık sürede gerçekleşen toplam 13431 doğumdan 660 ölü doğum olgusu kontrol grubu ile karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. Çalışma grubu ölü doğum yapan kontrol grubu ise canlı doğum yapan randomize seçilen olgulardan seçilmiştir. On yıllık sürede ölü doğum oranı %4.1 olarak bulunmuştur. Bu değer literatürden yüksektir. Ölü doğumların %73.63 ü multipar ve 44