Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998; 2: 5-14 Hastane İnfeksiyonları Yo un Bak m Ünitesinde nfeksiyon Sorunu: Dirençli Bakteriler ve Antibiyotik Kullan m Dr. Halit ÖZSÜT* * stanbul Üniversitesi, stanbul T p Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal, stanbul. Yo un bak m üniteleri (YBÜ) nde yatan hastalar; hastanedeki klinik tablosu en a r seyirli, en genç veya yafll, invaziv yaflam deste ine en çok gereksinimi olan, hastanedeki en kalabal k bölümde olan, en fazla antibiyotik uygulanan ve hastanede en uzun kalmas gereken hastalard r. YBÜ'de yatan hastalar yaflama yeniden kazand - r lmaya çal fl l rken, tan ve tedavi için uygulanan invaziv giriflimler nedeniyle pekçok komplikasyonla karfl karfl ya kal r (1-4). YBÜ'lere en önemli yat fl nedenlerinden biri de çeflitli a r seyirli infeksiyonlard r. nfeksiyonlar, ayr ca yaflam tehdit eden sorunlar ndan dolay, YBÜ'de yatmakta olan hastalarda görülen en s k komplikasyonlard r (5). lk grup infeksiyon primer, ikinci grup ise YBÜ'de edinilmifl infeksiyonlar olarak tan mlan r (Tablo 1). YBÜ'de infeksiyon risk faktörleri Tablo 2'de belirtilmifltir. Nozokomiyal infeksiyonlar n yaklafl k %25'i YBÜ'lerde geliflir. YBÜ infeksiyonlar nda tan yaklafl m Tablo 3'de özetlenmifltir. YBÜ'de en önemli mortalite nedeni nozokomiyal pnömonidir (6). YBÜ'DE D RENÇ SORUNU Antibiyotik direnci son y llarda ürkütücü bir h zla artmaktad r. Bu durum en fazla, dirençli nozokomiyal patojenlerin hastadan hastaya geçebildi i YBÜ'lerde sorun oluflturmaktad r. Antibiyotik direnci, beta-laktamaz ya da aminoglikozidleri de ifltirici enzim oluflturma, hedef bölgenin de iflikli e u ramas, geçirgenlikte de ifliklikler, antibiyoti in aktif olarak d flar at lmas ve plazmidler ile kromozomlar n arac l k etti i direnç faktörleri gibi çeflitli mekanizmalarla ortaya ç kabilir (7-11). YBÜ'lerde antibiyotik direnç art - fl na, genifl spektrumlu parenteral antibiyotiklerin (örne in; üçüncü kuflak sefalosporinler, antipseudomonal penisilinler, karbapenemler ya da florokinolonlar) tek bafllar na afl r kullan lmas önemli katk da bulunmufltur. Önceden antimikrobik tedavi uygulanm fl olmas ço ul dirençli patojenlerin seçilmesine yol açabilir (12). Mekanik ventilasyon uygulanan ve k sa süre önce antibiyotik kullan lm fl hastalarda geliflen nozokomiyal pnömoni, genellikle birden çok antibiyoti- Tablo 1. YBÜ nfeksiyonlar nda Tan mlamalar PR MER NFEKS YONLAR Hasta YBÜ ye yat r ld nda mevcut olan veya yat r lmadan önce mevcut oldu u halde yat r ld ktan sonra belirtileri ortaya ç kan infeksiyonlar. YBÜ DE ED N LM fi NFEKS YONLAR YBÜ ye yat r ld ktan en az 48 saat sonra oluflan ve primer infeksiyondan farkl anatomik bölgede veya farkl mikrobik flora ile oluflan herhangi bir infeksiyon. 5
Özsüt H. Yo un Bak m Ünitesinde nfeksiyon Sorunu: Tablo 2. YBÜ de nfeksiyon Risk Faktörleri Konak faktörleri V kateterler H 2 blokerleri ve/veya antasidler Endotrakeal entübasyon Nazogastrik sondalar drar sondalar Major travma mmünosüpresif tedavi Altta yatan hastal klar (APACHE skoru) Total parenteral beslenme Etken patojenler Kona n endojen floras Hastane floras Adaptabilite Aderans Koloni korumas Toksin üretimi Antibiyotik direnci Kolonizasyon ve kolonizasyon kaynaklar Primer endojen infeksiyonlar Sekonder endojen infeksiyonlar YBÜ de hastane floras ile kolonizasyon YBÜ tipi YBÜ de kal fl süresi e dirençli gram negatif enterik çomaklara ba l - d r (13-15). ki ventilatörle iliflkili pnömoni (V P) çal flmas nda, daha önce antibiyotik kullanm fl olan hastalar aras ndaki V P vakalar nda %48-65 aras nda Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens ya da Acinetobacter spp. sorumlu bulunmufltur. Buna karfl l k daha önce antibiyotik kullanmayan V P vakalar n n üçte birine yak n bölümünden Staphylococcus aureus (genellikle metisiline duyarl ) sorumludur. Antibiyotiklere karfl direnç prevalans ndaki art fl, kritik hastalarda ampirik antibiyotik tedavisi seçiminde çok önemli bir sorundur (16,17). YBÜ'DE D RENÇ NEDEN YLE SORUN YA- RATAN BAKTER LER Klebsiella spp.: Klebsiella spp. nozokomiyal pnömonilerden %6-8 aras nda sorumlu olan gram negatif çomaklard r. Klebsiella türlerinin seftazidime karfl direnç h z çarp c flekilde artm flt r (15). Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz oluflturan K. pneumoniae'ye ba l çeflitli salg nlar seftazidim monoterapisinin yo un uygulanmas yla ba nt l bulunmufltur. Seftazidim kullan m b rak ld nda salg nlar sona ermifl, s n rland r ld nda da azalm flt r. A r nozokomiyal infeksiyonlarda seftazidim kullan m n n azalt l p piperasilin-tazobaktam kullan m na a rl k verilmesi ile bu e ilim tersine dönmüfltür. Seftazidime dirençli bu K. pneumoniae sufllar na karfl optimal tedavi yeterince tan mlanmam flt r. Genifllemifl spektrumlu di er sefalosporinler in vitro duyarl - l k saptanmas na karfl n in vivo olarak etkili olmayabilir, tedavide bu ajanlar kullan rken çok dikkatli olmak gerekir. Karbapenemler sufllar n ço una karfl etkinliklerini sürdürmektedir. Enterobacter spp.: Enterobacter spp. son y llarda, büyük ölçüde antibiyotik kullan m n n (özellikle üçüncü kuflak sefalosporinler) seçtirici bask s na ba l olarak, önemli bir nozokomiyal patojen olarak ortaya ç km flt r. Enterobacter spp. nozokomiyal pnömonilerin %7-12'sinden sorumludur. Beta-laktamlara direnç (kromozomlar n arac l yla, indüklenebilir beta-laktamazlara ba l ) son on y lda çarp c ölçüde artm flt r. Günümüzde Enterobacter spp. üçüncü kuflak sefalosporinlere %20-40 aras nda dirençlidir. Enterobacter türlerine ba l pnömoni tedavisinde direnç potansiyeli nedeniyle tek bafl na sefalosporin kullan m ndan in vitro duyarl l k testlerine bak lmaks z n kaç n lmal d r. Genifllemifl spektrumlu yeni bir sefalosporin olan sefepim ço ul dirençli Enterobacter türlerine karfl etkinse de ve klinik sonuçlar iyi olsa da direnç geliflimindeki rolü çok iyi bilinmemektedir. Florokinolonlar genellikle tek bafllar na bile çok etkilidir. Beta-laktamaz oluflturmayan sufllar için anti-pseudomonal penisilinler ya da karbapenemler yeterlidir. Pseudomonas aeruginosa : P. aeruginosa hastane nozokomiyal pnömonilerin %16-31'inden sorumludur. Klinik baflar s zl k h zlar, bakteriyel persistans ve nüks h zlar tedaviden ba ms z olarak yüksektir. P. aeruginosa'ya karfl direnç h zla ve birden fazla mekanizmayla geliflir ve özgül enzimlerin oluflturulmas (örne in; beta-laktamazlar, aminoglikozidleri de ifltirici enzimler), hücre duvar geçirgenli inde de ifliklikler ve aktif d flar atma sistemleri bunlara dahildir. P. aeruginosa'da beta-laktamlara karfl direnç artan bir sorun oluflmufltur. Dünyan n her yerinde P. aeru- 6 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998; 2: 1
Yo un Bak m Ünitesinde nfeksiyon Sorunu: Özsüt H. Tablo 3. YBÜ nfeksiyonlar nda Tan Yaklafl m 1. YBÜ ye al nmadan önceki hastal k durumunu veya cerrahi giriflimleri afla dakileri dikkate alarak gözden geçirin. Rezidüel doku hasar veya nekroz, Hematom, Anastomoz kaça, Farkedilmeyen iyatrojen veya de il, hasar, (Kontrastl incelemeler, USG, BT ve/veya MR ile komplikasyonlar n varl n gösterin). 2. Mevcut olan invaziv monitorizasyon ve yaflam destek cihazlar n gözden geçirin. V kateter, Arteriyel kateter, Endotrakeal veya nazogastrik tüpler, drar sondalar, Cerrahi drenler, (Uygun olanlar ç kart n ve kültürünü yap n). 3. Sistemik inflamatuvar yan t sendromu devam ediyor ve tan sal giriflimlerden sonuç al nam yorsa, tüm antibiyoterapiyi 24-48 saat süreyle kesip hemokültür ve flüpheli odaktan yeniden kültür al n. ginosa'da indüklenebilir kromozomal beta-laktamazlar söz konusudur ve sefalosporinlere karfl direnç kazand rabilir. Bu sufllar genifllemifl spektrumlu penisilinlere ya da karbapenemlere duyarl kalabilir. P. aeruginosa taraf ndan oluflturulan Tip I beta-laktamazlar, beta-laktamaz inhibitörlerinden etkilenmez ve karbapenemleri etkilemezler. Plazmid taraf ndan kodlanan beta-laktamazlar ortaya ç kabilir, fakat gram negatif enterik çomaklara göre daha seyrek görülür. P. aeruginosa'da en s k karfl lafl lan beta-laktamazlar, gram negatif enterik çomaklarda a rl kl olarak görülen TEM ve SHV'den farkl olarak, PSE-1 ve PSE- 4'tür. Do al direnç, geçirgenli in olmamas ve d - flar atman n kombinasyonudur ve birçok antibiyotik s n f na karfl (beta-laktamlar ve florokinolonlar dahil) direnç kazand r r. Karbapenemlere karfl direnç genellikle d fl membran porin geçirgenli inin de iflikli i sonucudur, fakat karbapenemlere karfl direnç kazand ran plazmid taraf ndan kodlanm fl metallokarbapenemazlar da ortaya ç kabilir. P. aeruginosa'n n beta-laktamlara karfl direncinin ortaya ç kmas, M K'in antibiyotik konsantrasyonuna oran ile ba lant l d r. Antibiyoti in subinhibitör konsantrasyonlar dirençli sufllar n ortaya ç kmas na olanak verebilir. Bu durumda kullan lan seftazidim dozunun yükseltilerek P. aeruginosa infeksiyonlar n n tedavisine amikasin eklenmesiyle ortadan kald r labilir. Bu nedenle P. aeruginosa infeksiyonlar nda klinik baflar s zl k, geç nüks ve dirençli bakterilerin seçilme potansiyelini azaltmak için bir anti-pseudomonal, beta-laktam ile aminoglikozid içeren kombine tedavi yap lmal d r. Monoterapi ile vakalarda %30-50 ya da daha fazla direnç geliflir. Stenotrophomonas maltophilia : Stenotrophomonas maltophilia nozokomiyal infeksiyonlarda oldukça seyrek rol alan bir bakteridir. S. maltophilia nozokomiyal pnömoniye neden olabilir. S. maltophilia yinelenen antibiyotik tedavileri (özellikle karbapenem) gören hastalarda solunum yolunda kolonize olabilir. S. maltophilia hastane lavabolar, nebulizatörler, respirometreler ve çevresel kaynaklardan izole edilebilir. S. maltophilia ile infekte cerrahi yaralar olan hastalar YBÜ'deki salg nlarda rezervuar olarak rol oynayabilir. Kolonizasyon ya da infeksiyon aç s ndan di er yatk nlaflt - r c faktörler YBÜ'de yat fl, trakeostomi, invaziv cihazlar n yerlefltirilmifl olmas ve efllik eden di- er a r seyirli hastal klard r. S. maltophilia birçok beta-laktam antibiyoti e karfl do al olarak dirençlidir. Karbapenemlerin etkinli inin zay f olaca tahmin edilebilir. Beta-laktamlar genellikle etkisizdir (sufllar n %20'den az duyarl d r). Tikar- Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998; 2: 1 7
Özsüt H. Yo un Bak m Ünitesinde nfeksiyon Sorunu: Tablo 4. YBÜ de Direnç Nedeniyle Sorun Yaratan Bakteriler Direnç Art fl Sorunu Klebsiella spp. Sefalosporinler, Aztreonam Enterobacter spp. Sefalosporinler, Aztreonam Pseudomonas aeruginosa Beta-laktamlar, Kinolonlar Stenotrophomonas maltophilia Beta-laktamlar, Aminoglikozidler Acinetobacter spp. Sefalosporinler Burkholderia cepacia Beta-laktamlar MRSA Tüm beta-laktamlar, Kinolonlar, Vankomisin (!?) MRSE Tüm beta-laktamlar, Glikopeptidler Enterococcus faecalis Ampisilin Enterococcus faecium Vankomisin silin-klavulanik asit en etkin beta-laktamd r ve S. maltophilia sufllar tikarsilin-klavulanik aside %50'ye varan oranda duyarl d r. Piperasilin-tazobaktam n etkinli i tek bafl na piperasilinden daha iyi de ildir. Florokinolonlar orta düzeyde etkilidir (duyarl l k %15-40 aras nda). Aminoglikozidlerin etkinli i zay ft r. En etkin antibiyotikler kotrimoksazol ve minosiklindir (in vitro duyarl - l k s ras ile %69-97 aras nda), fakat bu ajanlar bakteriyostatik etkilidir. Ülkemizde minosiklin piyasada olmad ndan tedavide ilk seçilecek ajan kotrimoksazoldür. Kotrimoksazolün bakterinin duyarl oldu u di er antibiyotiklerle, (örne- in; tikarsilin-klavulanik asit ya da rifampisin) kombinasyonu sinerjik etki sa layabilir ve a r ya da kronik S. maltophilia infeksiyonlar nda önerilmektedir. Acinetobacter spp.: Acinetobacter spp., örne- in Acinetobacter baumannii, Acinetobacter lwoffii nozokomiyal bakteriyemi ya da pnömoniye yol açabilir. Acinetobacter spp. YBÜ'lerde mekanik ventilasyon uygulanan hastalardaki pnömonilerin %4-15'inden sorumludur. Bakteriyemi ya da pnömonilerde mortalite %40' n üzerindedir. Dirençli Acinetobacter spp. (özellikle A. baumannii) seçtirici bask ya ba l olarak YBÜ'lerdeki düflkün hastalarda f rsatç etken olarak ortaya ç kar. Acinetobacter türlerinin edinilmesindeki risk faktörleri aras nda trakeostomi ya da endotrakeal entübasyon, YBÜ'de yat fl, uzun süreli mekanik ventilasyon deste i, invaziv aletlerin yerlefltirilmifl olmas ve k sa süre önce antibiyotik kullan m d r. YBÜ hastalar n n gastrointestinal sistemi ço ul dirençli A. baumannii bak m ndan önemli bir epidemiyolojik rezervuar olabilir. Sufllar n ço unun sefalosporinlere, beta-laktamaz inhibitörü ile kombine edilmemifl penisilinlere ve aminoglikozidlere karfl do al olarak dirençli olmalar nedeniyle Acinetobacter spp. infeksiyonlar n n tedavisi güçtür. Direnç, beta-laktamaz oluflturulmas (plazmidler ya da kromozomlar arac l yla), penisilin ba layan proteinlerde de ifliklikler ve hücre duvar geçirgenli inin azalmas gibi çeflitli mekanizmalarla geliflebilir. Acinetobacter sufllar - n n %98'e varan oranlarda sefalosporinaz oluflturdu u saptanm flt r. Üçüncü kuflak sefalosporinlerin Acinetobacter türlerine karfl etkinliklerinin azalmas bu ajanlar n kullan m s kl na kofluttur. Acinetobacter türlerinin oluflturdu u Grup I betalaktamazlar (sefalosporinazlar), beta-laktamaz inhibitörleri (klavulanik asit ya da sulbaktam) taraf ndan zay f olarak inhibe edilir. Karbapenemler en etkin antimikrobiklerdir, fakat seçtirici bask s na ba l olarak karbapenemlere karfl direnç geliflebilir. Sefalosporine karfl dirençli K. pneumoniae'ye karfl tek bafl na karbapenem tedavisi uyguland ktan sonra karbapenemlere karfl dirençli A. baumannii sufllar ortaya ç km flt r. A. baumannii sufllar n n ço u ampisiline karfl dirençlidir, fakat sulbaktama duyarl olabilir (karbapenemlere karfl dirençli türler dahil). Acinetobacter türlerinin aminoglikozidlere direnci, bunlar n kullan m ndaki art flla ba nt l olarak artm flt r. Aminoglikozidlerin etkinli i de iflkendir (%30-70 duyarl l k). Aminoglikozidleri de ifltirici üç enzim s n f bu antibiyotik s n f na karfl direnç geliflmesine arac l k edebilir, di er direnç meka- 8 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998; 2: 1
Yo un Bak m Ünitesinde nfeksiyon Sorunu: Özsüt H. nizmalar geçirgenlik azalmas ya da ba lanma bölgelerinde de iflikliktir. Florokinolonlar n Acinetobacter türlerine karfl etkinli i de iflkendir (%30-97 aras nda direnç oranlar bildirilmifltir). Burkholderia cepacia : Burkholderia cepacia sa l kl bireylerde hastal k oluflturmaz, fakat özgül risk faktörleri, örne in; mekanik ventilasyon, çok say da antimikrobik tedavisi (özellikle karbapenem kullan m gibi) olan hastalarda seyrek olarak nozokomiyal pnömoniye yol açar. YBÜ de sporadik salg nlar ya da B. cepacia ile kolonizasyon görülmüfltür. B. cepacia do al olarak antibiyotiklerin ço una dirençlidir. Neredeyse tüm sufllar penisilin, ampisilin, birinci ve ikinci kuflak sefalosporinler, karbapenemler ve aminoglikozidlere dirençlidir. Anti-pseudomonal penisilinlerin etkinlikleri de iflkendir. En etkin ajanlar kotrimoksazol, seftazidim, minosiklin ve florokinolonlard r. Tedavi seçimi antibiyogram sonuçlar - na göre yap lmal d r. Staphylococcus aureus : Nozokomiyal pnömonilerin %15-25'inden Staphylococcus aureus sufllar sorumludur. Gram negatif çomaklarla eflzamanl infeksiyonlar oluflturabilirler. S. aureus'un metisilin direncine (MRSA) PBP'lerdeki de ifliklikler yol açar ve tüm beta-laktam antibiyotiklere karfl direnç kazand r r. MRSA temel olarak nozokomiyal bir patojendir. Nozokomiyal ortamlarda S. aureus sufllar n n %15-60' metisiline dirençlidir. S. aureus ile kolonizasyona (burun ya da solunum yolu tafl y c l ) ya da infeksiyona yol açan risk faktörleri k sa süre önce geçirilen nöroflirürjikal operasyon, kafa travmas, kortikosteroid kullan m, yan klar, kronik böbrek yetmezli i, diabetes mellitus, YBÜ'de uzun süreli yat fl, intravasküler kateterler, mekanik ventilasyon ve trakeostomidir. MRSA ile infeksiyona yatk nlaflt - r c faktörler önceden beta-laktam antibiyotiklerinin kullan m, burun tafl y c l ya da t p personelinden bulaflmad r. YBÜ'ye kabul edilen 488 hastay kapsayan ileriye dönük bir çal flma, S. aureus burun tafl y c l n n S.aureus bakteriyemisi için risk oluflturdu unu göstermifltir. MRSA infeksiyonlar nda ilk seçilecek ajan vankomisin veya teikoplanindir, çünkü; bu sufllar tüm beta-laktamlara dirençlidir. 1997 y l nda Japonya ve ABD'den MRSA sufllar nda, az say da da olsa, vankomisine duyarl l k azalmas ve M K de erlerinde belirgin yükselme bildirilmifltir. Enterococcus spp.: Enterokoklar (örne in; Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium) hastanede yatan eriflkin hastalarda en s k bakteriyemi nedenleri aras nda üçüncü s rada olup, hastanede üriner sistem, pelvik, intraabdominal ve yara infeksiyonlar n n n s k görülen nedenlerindendir. Enterokoklar pnömoniye seyrek olarak yol açar. Bu bakteride antibiyotik direncinin çarp c ve ürkütücü flekilde yay lmas ö retici olmal d r. Enterokoklar sefalosporinlere karfl do al olarak dirençlidir ve aminoglikozidlere düflük düzeyde direnç gösterir. Aminoglikozidlere karfl edinilmifl yüksek düzeyde direnç ilk olarak 1970'lerde bildirilmifltir. 1980 ortalar nda ampisiline karfl direnç saptanm fl, beta-laktamazlar ve penisilin ba layan proteinlerde de ifliklikler oldu u gösterilmifltir. Beta-laktamaz oluflturan sufllar genellikle aminopenisilin beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonlar na duyarl d r. Vankomisine yüksek derecede dirençli enterokoklar (VRE) ilk olarak 1986'da saptanm fl, o zamandan beri de giderek yay lmaktad r. VRE edinilmesindeki risk faktörleri altta yatan a r hastal k ya da düflkünlük, YBÜ'de yat fl, uzun süren tedavi ve önceden sefalosporin, vankomisin ya da birden çok antibiyotik kullan lmas d r. Vankomisinin serbestçe kullan lmas VRE yay l m n çarp c ölçüde artt rm flt r. 1993'e gelindi inde ABD'de YBÜ'deki hastalardan elde edilen enterokok sufllar n n %14'ü VRE'ydi. Son befl y l içinde aminoglikozidlere, vankomisine ve ampisiline karfl ço ul direnç gösteren enterokok sufllar bildirilmifltir. Bu sufllar n yol açt infeksiyonlar için flu anda hiçbir tedavi seçene i yoktur. Vankomisine karfl direnç genlerini tafl yan plazmidler kuramsal olarak di er gram pozitif koklara da geçebilece inden, bu direnç e ilimi kayg vericidir. YBÜ'DE ANT B YOT K KULLANIMI YBÜ'de yatmakta olan hastalarda antibiyotik kullan m, di er servislerde yatan hastalardaki tedavi yaklafl mlar ndan farkl l k gösterir; antibiyoterapiye daha çabuk bafllan lmal d r, etken patojenin ilk tedaviyle kuflat lmas yaflamsal önem tafl r, belirli bakteriler için monoterapi yeterli olmayabilir, antibiyotik farmakokinetiklerin bozulma olas l klar, ilaç etkileflimleri ve toksisitelerinin ortaya ç kma olas l daha fazlad r (Tablo 5) (6). YBÜ'lerde antimikrobik tedaviyi bafllat rken, çabukluk önemli bir ilke olmal d r. nfeksiyonun yaflam tehdit eden bir klinik tabloya yol açt n gösteren bulgular varsa, bu durumda etken bakterinin tan mlanmas için çok h zl bir çal flma ya- Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998; 2: 1 9
Özsüt H. Yo un Bak m Ünitesinde nfeksiyon Sorunu: Tablo 5. YBÜ nfeksiyonlar nda Antibiyoterapi Özellikleri YBÜ de yatmakta olan bir hastada baflka infeksiyon bulgusu olmadan ateflin varl otomatik olarak antimikrobik tedavi bafllanmas n gerektirmez. Uygun tedavi için afla dakilerin varl n göstermek önemlidir. Tedavi edilmesi gereken bir infeksiyonun varl nfeksiyon bölgesi Etken patojenler Tedavinin risk/fayda oran (Örne in; istenmeyen etkiler, maliyetler ve bakteri seleksiyonu) nfeksiyonlar n ço unda etken ço ul dirençli bakterilerdir. Direnç paterni lokal farkl l klar gösterir. Antibiyoterapi baflland nda mutlaka hasta kay tlar na neden yaz lmal d r ( Pnömoni tedavisi için, Penetran bat n travmas profilaksisi için gibi). Mümkünse ve özellikle etken bakteri (ler) biliniyorsa en dar spektrumlu antibiyotikler kullan lmal d r. Antibiyoterapinin devam n n gereklili i günlük olarak yeniden de erlendirilmeli ve etken bakteri duyarl l elde edilebilirse en etkili, en dar spektrumlu ajanlar seçilmeli/de ifltirilmelidir. Etkinli i monitorizasyonu ile, ço ul dirençli bakteri, Candida ve C. difficile süperinfeksiyonu s kl n izlemek gerekir. Gerekirse antibiyoterapi daha uygun ajanlarla de ifltirilmelidir. lk tedavi rejimi ile etken patojenin tedavi ediliyor olmas daha önemlidir. Baz bakteriler için tek antibiyotik yeterli de ildir. (örne in; P. aeruginosa) Antibiyotik farmakokinetikleri bozulabilir. laç etkileflimleri ve toksisiteleri daha s k ortaya ç kabilir. YBÜ infeksiyonlar nda antibiyotik suistimali söz konusudur. Bunlar; Klinik mikrobiyolojik incelemeler yap lmadan ampirik antibiyotik kullan m Gereksiz kombine tedavi nfeksiyon hastal klar konsültasyonu istenmemesi Gereksiz uzun süreli tedavi Polifarmasi nedeniyle antibiyotiklerin istenmeyen etkilerinin gözden kaçmas p lmal d r. H zl bir flekilde, etken patojen ve olas antibiyotik duyarl l ö renilebiliniyorsa, spesifik antibiyotiklere baflvurulmal veya ampirik tedavi uygulanmal d r. Menenjit, sepsis, a r pnömoni ve sekonder peritonitte çok acilen tedaviye bafllan lmas gereklidir. YBÜ hekimlerinin bir antibiyotik yazman n, antibiyoti i uygulamakla ayn fley olmad n bilmesi gerekir. Bu görüfl çok aç k olmas na karfl n, antibiyotik siparifli verilmedi inden veya eczane, ulafl m vb. nedenler yüzünden antibiyotik uygulamas nda h zl davran lmam fl olabilece inden, bütün antibiyotikler her zaman hastaya çabuk bir flekilde uygulanamamaktad r. Sonuç olarak, YBÜ hekimi ön de erlendirmeyi çabuk tamamlamal ve antibiyotik tedavisi gerekiyorsa, hastan n antibiyotik(ler)i vakit geçirmeden kullanmas n sa lamal d r. Bir hastada yo un bak m gerektiren veya yo- un bak m ünitesinde geliflen yaflam tehdit eden bir infeksiyon oldu unda, etken ve antibiyotik duyarl l bilinmiyorsa, seçilen antimikrobik tedavinin tüm olas patojenleri kapsamas gerekir. YBÜ'lerde, antimikrobik tedavi bafllat - labilsin ve spesifik olabilsin diye, etken bakteri- 10 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998; 2: 1
Yo un Bak m Ünitesinde nfeksiyon Sorunu: Özsüt H. yi çok çabuk saptamak her zaman arzu edilen bir durumdur. Buna karfl l k, günlük hekimlik prati- inde, etken bakteri ve duyarl l bafllang çta genellikle bilinmez. Gram yöntemi ile boyama, ön kültür raporu (daha önce verilmifl bulunan örnekten) olas etkeni gösterse bile, her zaman belirsizlik vard r, saptanan patojen hastan n durumuyla ilgili olmayabilir (örne in; yaflam tehdit eden infeksiyonla ba lant s olmamas düflünülemez mi?), saptanan patojen tek etken mi? (örne in; asit s v s nda gram negatif çomaklar görülmüflse, anaerop koklar veya Enterococcus faecalis de ayn zamanda var olamaz m?) ve patojenin duyarl l güvenilir olarak tahmin edilebilir mi? Yaflam tehdit eden durumlarda, ço u klinisyen, kendini göstermesi oldukça olas olan bakterilerin ve duyarl l k paternlerinin tümünü kuflatmay tercih edecektir. Her düflünülen etken, ampirik olarak tedavi edilemeyebilir. Baz patojenler hemen hemen hiç belirgin klinik sendromlara yol açmaz (örne in; E. faecalis hemen hemen hiç pnömoni ya da menenjite neden olmaz). Ayr ca ço u yayg n bakteri için, evrensel olarak ve her zaman aktif tek bir ajan söz konusu de ildir, örne in; vankomisine dirençli E. faecalis, metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), amikasine dirençli Pseudomonas aeruginosa; ancak, akla gelen tüm olas l klar kapsamas için fazla say da ajan eklemek, özellikle ay r c tan ya çok say da bakteri dahil edilmiflse, mant kl ve pratik bir yol de ildir. Genifl spektrumlu bir antibiyoterapi ile fazla ve gereksiz bir kuflatma aras nda çok hassas bir çizgi vard r. Eklenen her bir ajanla, ilaç toksisitesi, istenmeyen ilaç etkileflimleri, süperinfeksiyon riski artar ve maliyet afl r yükselir. Bir hasta için en faydal uygulamay belirleyen en önemli faktör deneyim ve yerinde karar vermedir. A r seyirli infeksiyonu olan kiflilerde ampirik antimikrobik rejim seçimi, ay r c tan n n genellikle di er hasta popülasyonlar nda oldu undan çok daha yo un olmas gerçe iyle daha da zorlafl r. YBÜ'de bulundu u s rada infeksiyon geliflmifl bir hastada ay r c tan içlerinden bir k sm n n hastane ortam nda selektif bask lardan dolay çok seyrek bulunan duyarl l k paternleri tafl yan gram pozitif koklar, gram negatif çomaklar ve mantar türlerini içerebilir. Hekimin ay r c tan - n n ne derece yayg n oldu unu bilmesi ve etken saptanana kadar, olas tüm bakterilere karfl tedaviye bafllamas gerekir. Bu genellikle iki veya üç antibiyoti in kullan m n içerebilir. Ampirik seçim, belirli bir hastanede kendini gösteren duyarl l k paterni hakk nda bilgi sahibi olmay gerektirir. Örne in; gentamisin, gentamisine dirençli patojenlerin s k olmad hastanelerde gram negatif çomak infeksiyonlar n n ampirik tedavisi için, akla yatan ucuz bir çözüm olabilir. Buna karfl n, amikasin, oldukça önemli bir miktarda Serratia, Klebsiella veya Enterobacter türlerinin gentamisine dirençli oldu u hastanelerde, daha iyi bir alternatiftir. Benzer flekilde MRSA'n n yayg n oldu u hastanelerde antistafilokoksik ajan olarak glikopeptid seçilmelidir. Bir hastada yaflam tehdit eden bir bakteriyel infeksiyon oldu unda, birçok uzman, belirli patojenlerin kombine rejimlerle optimal olarak tedavi edilebilece ine inanmaktad r. Bu nedenle, ampirik ya da spesifik rejimlerini planlarken, hekimlerin, tek bir patojene karfl birkaç ajan seçmeleri gerekebilir. mipenem, meropenem, tikarsilin-klavulanik asit, sefoperazon-sulbaktam, siprofloksasin, ofloksasin ve seftazidim gibi güçlü ajanlar n bulunmas yla tek bir bakteriye karfl yap lan kombine tedavi daha fazla tart fl lan bir konu haline gelmifltir. Optimal bir tedavi için, kombine rejimler gram negatif enterik çomaklar, P. aeruginosa'y, Staphylococcus aureus ve enterokoklar kapsamal d r. Baz durumlarda, kombine tedavi gereklili i kan tlanm flt r, daha önce belirtildi i gibi P. aeruginosa infeksiyonlar nda, sinerjistik bir aminoglikozid ve anti-pseudomonal aktiviteli bir beta-laktamla kombine edildi inde, monoterapiden daha iyi bir yan t al nmaktad r. Bu nedenle, P. aeruginosa'dan flüphelenilen ve yaflam tehdit eden herhangi bir durum karfl s nda, hastan n nötropenik olup olmad na bak lmaks z n, mutlaka kombine tedavi kullan lmal - d r. Gram negatif enterik çomaklara ba l flüpheli veya kan tlanm fl infeksiyonda, hastan n klinik durumuna göre monoterapi yap labilir. Antimikrobik ajanlar durumu a r olan hastalara uygularken, klinisyenin, ilaç farmakokineti- inin oldukça bozulabilece ini, dozlarda de ifliklikler gerekti ini bilmesi gerekir. Hastalarda genellikle böbrek yetmezli i, karaci er yetmezli i, de iflmifl da l m hacimleri ve hipoalbuminemiden bir veya birkaç söz konusudur. Karaci- er metabolizmas n etkileyen, karaci er veya böbrek toksisitesi yapabilen baflka ilaçlar kullan l yor olabilir. Bu nedenle, ilaç dozlar n n dikkatli ayarlanmas gerekir. Örne in; 10 L s v resüsitasyonu sonucu hastada da l m hacmi artm fl- Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998; 2: 1 11
Özsüt H. Yo un Bak m Ünitesinde nfeksiyon Sorunu: sa, yüklenen doz daha da art r labilir. Hastada hipotansiyondan dolay akut tubuler nekroz geliflirse, daha sonraki doz aral klar n n ayarlanmas gerekir. Antimikrobik ajanlar birçok istenmeyen etki ve toksisitenin kayna olabilmektedir. Bu istenmeyen etki ve toksisiteler, hastan n almakta oldu u di er ilaçlardan kaynaklananlar n üzerine eklenmifl olabilir veya bunlarla birlikte görülebilir. Antimikrobik ajan seçimi spesifik bir hastada toksisite geliflebilece i; ancak, hastan n bu toksisiteyi ne derece tolere edebilece i olas l na göre belirlenir. Örne in; beta-laktamlar n, aminoglikozidlerden genellikle daha az ciddi toksisiteleri vard r, bu nedenle hastada hipotansiyondan dolay a r böbrek yetmezli i, üriner obstrüksiyon, daha önce nefrotoksik ajanlara maruz kalma veya diabetes mellitus varsa, gram negatif çomak infeksiyonu tedavisinde tercih edilirler. Antimikrobik tedavi rejimlerine karar verirken, klinisyen, konak floras ndaki de iflikliklerin sonucu olumsuz etkileyece ini bilmelidir. Klinik kötüye gidifli ve ölümü önlemek için kombine rejimlerin gerekli olabilece i do ru olsa da mümkün oldu u kadar k sa sürede verilen antibiyotik say s n azaltma, potansiyel toksisite say s nda, potansiyel zararl ilaç etkilefliminde ve konak floras ndaki de iflimlerde de azalma sa layacakt r. Antibiyotik bask s, mantar ve antibiyotiklere dirençli bakteri kolonizasyonuna yol açarak Candida, Aspergillus, dirençli Pseudomonas spp., enterokoklar, ço ul dirençli gram negatif çomaklar ya da Clostridium difficile'den dolay yaflam tehdit eden süperinfeksiyonlara zemin haz rlar. Özellikle kritik durumda olan hastalarda, antibiyotik düzeylerinin izlenmesinin büyük önemi vard r. Terapötik düzeylere ulaflamaman n yaflam tehdit eden sonuçlar olabilir; bu yüzden düzeylerin düzenli ölçümleri baflar l tedavi olas l - n en yükse e ç karmak için önemlidir. Ek olarak, toksisiteden kaç nmay amaçlayan bir izlemin, farmakokinetik parametrelerin tahmininin güç oldu u bir hasta popülasyonunda özel bir yeri vard r. Bu özellikle, hemofiltrasyon veya diyaliz gibi ifllemlerden geçen ve böbrek-karaci er fonksiyonlar de ifliklik gösteren hastalar için düflünülmelidir. Özellikle beta-laktam ve florokinolonlar gibi genifl spektrumlu ajanlar olmak üzere, kritik durumdaki hastalar n tedavisi için birçok yeni antibiyotik kullan ma girmektedir. Son y llarda klinik kullan ma giren ajanlardan her birinin, antimikrobik spektrum, toksisite profili ve farmakokinetik konular nda kendine özgü özellikleri vard r. Her biri birçok eski alternatiften daha pahal d r. YBÜ hekimlerinin, bu yeni ajanlar kendi YBÜ'lerinde uygulamalar na sokmalar gerekli midir? sorusu gündeme gelmifltir. Yeni bir antibiyoti in klinik uygulamaya sokulup sokulmamas konusunda karar verirken; hekimlerin, belli bir YBÜ'nde ne kadar fazla say da antibiyotik kullan l rsa, o kadar daha fazla hata ortaya ç kaca n bilmeleri gerekir. Her bir antibiyoti in kullan m özelliklerini hat rlamak zor olabilir. Bu yüzden, hekim antibiyotik seçerken, hemflire de bunu uygularken, e er tan mad klar antibiyotikleri kullan yorlarsa hata olas l çok fazla olacakt r. Antibiyoti in kan-beyin bariyerini geçip geçmedi i, daha önce serebrovasküler atak geçirmifl bir hastada kullan l p kullan lamayaca, H 2 reseptör blokerleri-sükralfat ile uyumlu olup olmad, karaci er veya böbrek yetmezli i durumunda dozunun azalt l p azalt lmayaca, infüzyon h z n n ne kadar olmas gerekti i gibi konular n hat rlanmas güçtür ve YBÜ personeli bu konular baflvuru kitaplar ndan araflt rmaya genellikle zaman bulamaz. Bu nedenle, YBÜ'de kullan lan antibiyotik say s n, mümkün oldu u kadar s n rlamak iyi olacakt r. Ek ajanlar da, gereksinim ortaya ç kt nda, belirli durumlarda, daha seyrek baflvurulan ajanlar n nas l kullan laca konusunda spesifik öneride bulunabilecek olan infeksiyon hastal klar servisiyle mutabakat sa lanarak kullan labilir. Tercih her hastanenin hasta popülasyonuna, antibiyotik duyarl l k paternine ve tedavi maliyetine göre yap lmal d r. YBÜ'DE KULLANILAN ANT B YOT KLER VE D RENÇ DURUMLARI Penisilinler: Birçok gram negatif bakterinin ampisiline karfl gösterdi i dirence, bir beta-laktamaz geni olan TEM-1'in kazan lmas yol açmaktad r. Bu gen bir plazmid üzerinde yer almaktad r ve E. coli'deki ampisiline karfl direncin %60' ndan sorumludur. SHV-1 öncelikle Klebsiella türlerinde bulunan ikinci bir beta-laktamaz genidir. TEM-1 ve SHV-1 oluflturan bakteriler betalaktamaz inhibitörleriyle kombine edilmifl penisilinlere (örne in; ampisilin-sulbaktam, amoksisilin-klavulanik asit, tikarsilin-klavulanik asit, piperasilin-tazobaktam) duyarl kal r. 12 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998; 2: 1
Yo un Bak m Ünitesinde nfeksiyon Sorunu: Özsüt H. Sefalosporinler: 1970'lerde baz gram negatif çomaklar n tedavi s ras nda sefalosporinlere karfl direnç gelifltirdikleri fark edilmifltir. Enterobacter spp., Citrobacter freundii, S. marcescens ya da P. aeruginosa'n n yol açt infeksiyonlarda %10-20 aras nda bakteriyolojik baflar s zl k gözlenmifltir. Tedavi s ras nda direnç geliflmesine Tip I kromozomal sefalosporinazlar yol açar. Sefalosporinlerle karfl laflmam fl sufllar in vitro testlerde duyarl gözükür. Sefalosporinlerin varl nda bu bakteriler tek bir mutasyona u rayabilir ve konstitütif olarak yüksek düzeyde beta-laktamaz oluflturabilir. Bunun sonucunda, bafllang çta duyarl olan bakterilerde tedavi s ras nda direnç geliflimi indüklenebilir. Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz oluflturan gram negatif enterik çomaklar (özellikle Klebsiella pneumoniae) son on y lda çarp c bir biçimde artm flt r. Direnç TEM-1 beta-laktamaz genindeki nokta mutasyonlar n n bir sonucudur. Genifllemifl spektrumlu sefalosporinazlar genellikle beta-laktamaz inhibitörleri ile inhibe olur; ampisilin-sulbaktam, amoksisilin-klavulanik asit, tikarsilin-klavulanik asit ve piperasilin-tazobaktam bu sufllara karfl genellikle oldukça etkilidir. TEM-6 ve SHV-1 genlerinin kombinasyonlar ndan oluflan ve hem sefalosporinlere hem de beta-laktamaz inhibitörlü penisilinlere karfl direnç kazand ran plazmidler k sa süre önce bildirilmifltir. Genifllemifl spektrumlu beta-laktamazlar n ço u, birden çok antibiyotik s n f na karfl direnç kazand ran plazmidler üzerinde kodlanm flt r. Bu tip sufllar n ortaya ç kmas yla ilgili risk faktörleri hastanenin yatak say s - n n fazla olmas, hastanede yat fl süresinin uzamas, YBÜ'de yat fl ve daha önce antibiyoterapi görmektir. Belli bir antibiyotik s n f n n afl r kullan m, bu antibiyotik s n f na karfl direnç geliflimine yol açabilir. Üçüncü kuflak sefalosporinlerin (özellikle seftazidim) afl r kullan m, plazmid arac l genifllemifl spektrumlu beta-laktamazlara ve gram negatif enterik çomaklara ya da P. aeruginosa'n n indüklenebilir beta-laktamaz oluflturan sufllar n n ortaya ç kmas na ba l direnç geliflimine yol açabilir. Plazmidlerle iliflkili genifllemifl spektrumlu sefalosporinazlar n say s, seftazidimin kullan ma girmesinden sonra çarp c ölçüde artm flt r. Seftazidime dirençli Enterobacter spp. ve K. pneumoniae sufllar nda 1987-1991 aras nda do rusal bir art fl iflaret etmektedir. Beta-laktamaz oluflturan gram negatif enterik çomaklar n yol açt epidemik infeksiyonlar anti-pseudomonal penisilinlere ya da karbapenemlere geçilerek önlenebilir. Karbapenemler: Karbapenemlerin ilki olan imipenem/silastatin, genifllemifl spektrumlu sefalosporinleri ya da penisilinleri hidrolize edebilen birçok beta-laktamaz taraf ndan parçalanmaya dayan kl d r. Karbapenem monoterapisi a r nozokomiyal infeksiyonlar ya da pnömonilerde yüksek yan t h zlar (%56-80 aras nda) sa lar, fakat P. aeruginosa etken ise, kabul edilemeyecek kadar yüksek bir klinik baflar s zl k ve bakterinin persiste etti i direnç geliflti i gözlenebilir. Monoterapi baz patojenlerde uygun de ildir (özellikle P. aeruginosa ve Acinetobacter spp.) ve antibiyotik direnç geliflimini h zland rabilir. Karbapenemlere karfl direnç sorunu da giderek büyümektedir, karbapenem direnci kromozomal beta-laktamazlara, karbapenemazlara, geçirgenlikte ya da penisilin ba layan proteinlere ba lanma afinitesinde de iflikliklere ba l olarak ortaya ç kabilir. S. marcescens, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Bacteroides fragilis ve di- er bakterilerde, karbapenemlere karfl direnç kazand ran, plazmidler taraf ndan kodlanan metallokarbapenemazlar saptanm flt r. Karbapenemlerin afl r kullan m di er beta-laktamlara dirençli olabilen ço ul dirençli patojenlerin (örne in; S. maltophilia, Burkholderia cepacia ya da Acinetobacter spp.) seçilmesine yol açabilir. Karbapenemler, Enterobacter spp., P. aeruginosa ve di er gram negatif çomaklarda, di er beta-laktam antibiyotiklere direnç sa layan, fakat karbapenemleri etkilemeyen beta-laktamazlar n oluflturulmas n uyarabilir. Glikopeptidler: Gram pozitif koklar, özellikle S. aureus, son y llarda en s k karfl lafl lan YBÜ patojenleri aras ndad r. Direnç sorunu nedeniyle de tedavi giderek zorlaflmaktad r. Glikopeptidler hemen tüm gram pozitif koklara etkili ajanlard r. Gram negatif çomak etkinlikleri yoktur. Glikopeptidlerden klinik kullan mda olanlar vankomisin ve teikoplanindir. Günümüzde önemli bir direnç sorunu olmamakla birlikte, daha önce belirtildi i gibi stafilokoklarda vankomisin M K de- erlerinde art fl söz konusudur, yine de günümüzde direnç sorunu nedeniyle stafilokok infeksiyonlar nda, ço u YBÜ'nde ampirik tedavide ilk seçenek ajanlard r. Ancak enterokok direnci konusunda çok dikkatli olmak gerekir. Florokinolonlar: Florokinolonlar gram negatif çomaklara karfl mükemmel etkinlik yelpazesine ve gram pozitif koklara karfl orta derecede etkinli e sahiptir. Florokinolonlar beta-laktamaz- Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998; 2: 1 13
Özsüt H. Yo un Bak m Ünitesinde nfeksiyon Sorunu: lardan etkilenmediklerinden beta-laktam grubu antibiyotiklere dirençli bakterilere karfl etkili olabilir. Florokinolonlara karfl direnç geliflebilir ve bu antibiyotik s n f n n etkinli ini azaltabilir. Direnç DNA giraz, bakteri hücre duvar geçirgenli ini ya da her ikisini birden etkileyen mutasyonlara ba l olabilir. DNA giraz de ifltiren kromozomal mutasyonlar sadece kinolonlara direnç kazand rabilir, fakat bakterinin hücre duvar proteinlerdeki de ifliklikler birçok antibiyoti- e karfl (beta-laktamlar dahil) direnç kazand rabilir. Direncin ortaya ç kmas ndaki risk faktörleri daha önce kinolon tedavisi görmüfl olmak, P. aeruginosa infeksiyonlar nda monoterapi ve uzun süreli profilaksidir. Florokinolonlara karfl direnç önce P. aeruginosa ve S. aureus'ta bildirilmifltir. Birçok merkezde P. aeruginosa ya da S. aureus sufllar n n %30-50'si florokinolonlara dirençlidir. Gram negatif enterik çomaklarda direnç florokinolonlar n kullan ma girmesini izleyen ilk 3 y lda çok seyrek görülmüfl, fakat son birkaç y lda önemli ölçüde artm flt r. P.aeruginosa'da siprofloksasine karfl direnç nozokomiyal sufllarda daha h zl artmaktad r. Beta-laktam antibiyotiklerle kolayl kla tedavi edilebilecek infeksiyonlarda afl r kinolon kullan m ndan kaç n lmal d r. KAYNAKLAR 1. Bahoric A. Nosocomial infection rates in adult and pediatric intensive care units in the United States. Am J Med 1991;91(Suppl):185-91. 2. Çakar N, Tütüncü A. Yo un bak m birimine yat fl sebepleri, invazif giriflimler ve infeksiyon sorunu. Klimik Derg 1996;9:3-5. 3. Goetz A, Yu VL. The intensive care unit : the hottest zone. Current Opinion Infect Dis 1997;10:319-23. 4. Özsüt H. nfeksiyon Hastal klar Konsültasyonlar : Yo un Bak m Ünitesi nfeksiyonlar. stanbul: Office Print, 1997. 5. Spencer RC. Epidemiology of infection in ICUs. Intensive Care Med 1994;20:2-6. 6. Clarke DE, Kimelman J, Raffin TA. The evaluation of fever in the intensive care unit. Chest 1991; 100:213-20. 7. Archibald L, Phillips L, Monnet D, McGowan JE, Tenover F, Gaynes R. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and outpatients in the United States : increasing importance of the intensive care unit. Clin Infect Dis 1997;24:211-5. 8. Chenoweth C, Lynch JP III. Antimicrobial resistance : implications for managing respiratory failure. Current Opinion Pul Med 1997;3:159-69. 9. Flaherty J, Weinstein R. Nosocomial infection caused by antibiotic-resistant organisms in the intensive-care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 1996;17:236-48. 10. Gold H, Moellering RC Jr. Antimicrobial drug resistance. N Engl J Med 1996;335:1445-53. 11. Itokazu GS, Quinn JP, Bell-Dixon C, Kahan FM, Weinstein RA. Antimicrobial resistance rates among aerobic Gram-negative bacilli recovered from patients in intensive care units: evaluation of a national postmarketing surveillance program. Clin Infect Dis 1996;23:779-84. 12. Spencer RC. Predominant pathogens found in the european prevalence of infection in intensive care study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15: 281-5. 13. Akça O. Yo un bak mda nozokomiyal pnömoniler: Klinik yaklafl m ve prognoz. stanbul T p Fakültesi, Uzmanl k Tezi, 1996. 14. Lynch JP III. Combination antibiotic therapy is appropriate for nosocomial pneumonia in the intensive care unit. Semin Respir Infect 1993;8:268-84. 15. Mouton YJ, Beuscart CM. Respiratory tract infections and resistance in the intensive care unit. Current Opinion Infect Dis 1994;7(Suppl 1):23-9. 16. Reed II RL. Antibiotic choices in surgical intensive care unit patients. Surg Clin North Am 1991;71:765-89. 17. Roder BL, Nielsen SL, Magnussen P, Engquist A, Frimodt-Moller N. Antibiotic usage in an intensive care unit in a Danish university hospital. J Antimicrob Chemother 1993;32:633-42. YAZIfiMA ADRES : Doç. Dr. Halit ÖZSÜT stanbul T p Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal 34390 Çapa- stanbul 14 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998; 2: 1