PCOS da OVÜLASYON İNDÜKSİYONU Prof. Dr. Erbil Doğan Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi TJOD İZMİR Kasım 2012
PCOS açıklanamayan hiperandrojenik kronik anovülasyonla seyreden heterojen bir hastalıktır. Etiolojisi belli değildir. Tedavisi de semptomlara yönelik ve ampriktir. (ACOG Bülteni, Kasım 2002)
Ovülasyon indüksiyonu öncesi kilo kaybı Özellikle obes PCOS hastalarında %5-10 luk kilo kaybı 6 ayda % 55-68 reprodüktif fonksiyonu düzeltir: İnsülin resistansı ve androjenler azalır. Ovulatuar fonksiyon normale döner. İndüksiyon için gereken doz azalır.
Obesite ve PCOS Obesite anovulasyon, gebelik kaybı ve geç gebelik komp neden olur PCOS deki obesite infertilite tedavisi başarısızlığından sorumludur. En iyi diyet ve egzersiz programı bilinmemektedir. Kilo kaybının klinik olarak anlamlı olması için en az %5 olmalıdır. Consensus on infertility treatment related to PCOS. Hum Reprod 2008
Eur J Obstet Gynecol & Rep Biol 2005
KLOMİFEN SİTRAT
Klomifen Sitrat Hipotalamus-hipofiz aksında E2 nin (-) feedback etkisini bloke ederek GnRH sekresyonunu aktive eder. Endojen FSH düzeyini >%50 artırır. Anovulatuar kadınlarda: GnRH puls amplitudunu Normal siklusu olan kadınlarda LH ve FSH puls frekansı
Ovulasyon indüksiyonu- CC Anovulasyonda CC hala ilk tercihtir. CC için hasta seçim kriterleri arasında BMI, yaş ve diğer infertilite faktörlerinin varlığı göz önüne alınmalıdır Başlangıç dozu 50mg (5 gün) max doz 150 mg dır Takip için U/S yada P gerekli değildir. Tedavi süresi 6 ovulatuar siklusdur Ovulasyon elde edilenlerde PR/siklus %22 dir Consensus on infertility treatment related to PCOS. Hum Reprod 2008
WHO grup II Klomifen Sitrat: Hasta Seçimi Normogonadotropik- normoestrojenik, anovulatuar (klasik PCO hastaları) Prl ve TSH normal olmalı Azospermiyi dışlamak için semen analizi HPG aksı intakt olacak En az bir tuba açık olmalı
Klomifen Sitrat: Kullanım şekli Siklusun 3-5. günü en düşük dozda (50-100mg/gün) başlanır. 5 gün kullanılır. Ovülasyon 100mg %66 150mg %8 >150mg/gün dozu etkili değildir. Dickey et al. Hum Repord 1997
Klomifen Sitrat Ovülasyon son dozdan 5-12 gün sonra (5-9 gün kullananlarda 16-17. günlerde) Preovulatuar folikül : 18-30mm (ort. 25mm) (Doğal sikluslarda: 19mm) Son dozdan 5 gün sonra başlayarak 1 hafta gün aşırı koitus önerilir. hcg enjeksiyonu gebelik şansını arttırmaz
CC - Monitörizasyon Siklusun 12-14. günü USG ile foliküler gelişim ve endometrial kalınlık değerlendirilir. Ovulasyonu değerlendirmek: mid-luteal (23. gün) progesteron (>3ng ) ovulatuar progesteron (>12ng) luteal faz normal
CC Başarısızlığı (CCF): 3-6 siklus maksimum doza rağmen gebelik elde edilememesi CC Direnci (CCR): Maksimum doza rağmen (150mg/gün) ovülasyonun olmaması
Klomifen Sitrat CC Gebelik oranı OR: 5.8 (95% CI 1.6-21.5; NNT 5.9) CC + Dexamethasone OR: 11.3 ( 95% CI 5.3-24.0; NNT: 2.7) CC + Oral kontraseptif OR 27.2 (95% CI 3.1-235.0; NNT2.0) Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD002249. Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS
METFORMİN
Metformin 2 form: Kısa etkili ve extended release Doz: 1500mg 2550mg /gün Tedavi süresi (12 gün -3 ay) Ovülasyon oranları (2-3 ay tedavi) %8 - %82 (ortalama: %40) Lord JM et al. BMJ,2003
OVULASYON ORANI Metformin vs placebo (%46 vs %24) CC vs Metformin +CC (%46 vs %76)
CC canlı doğumda metformine üstündür. Kombinasyon tedavisinde ovulasyon oranları daha yüksek olsa da canlı doğumda CC a üstün değildir.
Tedaviden bağımsız olarak BMI < 30 olanlarda canlı doğum oranları daha yüksektir.
17 çalışma; 1639 PCOS hastası OVULASYON GEBELİK NNT: 4 METFORMİN vs PLACEBO Metforminin faydalı etkisi CC dirençli olmayan ve kısa süreli tedavilerde daha belirgin.
OVULASYON GEBELİK NNT:3.7 NNT:4.6 CC vs METFORMİN + CC Kombinasyon tedavisi CC dirençli ve obeslerde daha etkili.
Metformin- Gonadotropinlerle Kombine Kullanımı Gebelik Canlı Doğum OHSS Costello MF. et al. Hum Reprod 2006
4 RKÇ metanalizi Metformin vs CC Ovülasyon, gebelik, canlı doğum oranları benzer Abortus fark yok Metformin +CC vs CC Ovülasyon, gebelik, canlı doğum oranları benzer Abortus fark yok Metformin +CC vs metformin Ovülasyon, gebelik, canlı doğum kombine tedavi daha iyi Abortus fark yok
İnsülin Sensitize Edici Ajanlar PCOS da metformin kullanımı glukoz intoleransı olanlarla sınırlı tutulmalıdır. Gebelikte metformin kullanımı obstetrisyenlere bırakılmalıdır. Ovulasyon indüksiyonunda tek başına metformin CC den daha az etkilidir. CC a metformin eklemenin yararı gösterilememiştir! Consensus on infertility treatment related to PCOS Hum Reprod 2008
Analiz 1 Metformin vs plasebo Canlı doğum, klinik gebelik, ovulasyon, hormonal ve metabolik parametre değişimleri
Analiz 2 Metformin +CC vs CC Canlı doğum, klinik gebelik, yan etki, abortus, çoğul gebelik Ovulasyon BMI<30 BMI>30 Toplam Kombine tedavi daha iyi
Analiz 2 Metformin +CC vs CC Canlı doğum, klinik gebelik, yan etki, abortus, çoğul gebelik Klinik gebelik Kombine tedavi daha iyi
Analiz 2 Metformin +CC vs CC Canlı doğum, klinik gebelik, yan etki, abortus, çoğul gebelik FARK YOK
BMI<32 Metformin vs CC Gebelik Canlı Doğum
Aromataz İnhibitörleri E2 sentezini bloke ederek FSH CC dirençli hastalarda seçenek Endometriumda antagonist etkisi yok Letrazol 2.5mg/gün siklusun 3-7.gün Siklus başına %11.5 gebelik oranı Al-Frozen et al. Fertil Steril 2004 Gonadotropinle birlikte kullanıldığında gerekli doz azalır.
Letrozol kullanan kadınların fetuslarında görülen malformasyonlar
Kongenital Fetal Anomali CC 19/397 (%4.8) Letrozole 14/514 (%2.4) Letrozol grubunda 1 fetusda (%0.2), CC grubunda 4 fetusda (%1) VSD saptandı. Genel olarak kardiak anomali riski CC grubunda letrozol grubundan anlamlı olarak daha yüksekti (%1.8 vs %0,02; p=0.02) Tulandi T. et al.
Aromataz İnhibitörleri 463 infertil, 1063 siklus Birinci basamak tedavi olarak letrozol CC a üstün değildir. Badawy A. et al.fertil Steril 2007
6 RKÇ 841 hasta CC vs letrozol Gebelik
Gebelik Abortus Canlı Doğum Çoğul Gebelik FARK YOK
GONADOTROPİNLE OVÜLASYON İNDÜKSİYONU
Gonadotropin tedavisini etkileyen faktörler Obesite Gonadotropin dozu Hiperinsülinemi Gonadotropin dozu Siklus iptali Gebelik Ovülasyon oranı Abortus riski Mulders AM. Et al Hum Reprod, 2003
Gonadotropin Tedavisi Geleneksel (Gemzel 1966) OHSS Çoğul Gebelik 150IU 225IU 300IU Düşük Doz Kronik Düşük Doz Step Up (Kamwara 1982) Step - Down (Mizunuma 1991) Ardışık (Hugues 1996)
Gonadotropin uygulama şekilleri Kronik Düşük Doz (Step-up): S. Franks et al. 75 IU 75 IU 112,5 IU 150 IU hcg Days 7 14 21 28 Basamaklı Azalan (Step down): B. Fauser et al. 150 IU 112,5 IU 75 IU hcg Foll. ³ 10 mm Ardışık : J.N. Hugues et al. 50 IU 75 IU 100 IU 50 IU hcg 6 12 Foll. ³ 14 mm
Kronik Düşük Doz Protokolü USG USG 75 IU 75 IU 112.5 IU 150 IU hcg Günler 7 14 21 28 Folikül<12mm folikül 18mm Başlangıç dozu: 75IU Doz artışı: %50 Max doz:225iu Max stmülasyon: 21 gün hcg uygulanır: 1 folikül 18mm 2-3 folikül 16mm Siklus iptali: Ovaryan cevap yok OHSS ve Çoğul Gebelik 4 den fazla >14mm folikül Serum E2>2000pg
Low-Dose FSH vs Conventional Regimen for PCOS Response to Treatment Conventional Chronic Significance Low dose (p) No. of cycles 48 59 Days of treatment 12.8±4.6 17.4±8.0 =0.01 Dailly effec. dose(iu) 165±62 112.5±45 <0.0001 E2 on day of hcg 1024±596 452±327 <0.0001 No of cycles with one follicle only >16mm(%) 13 (27) 39 (74) =0.0001 Pregnancies 6 (24) 10 (40) NS OHSS No of cycles(%) 5(10.9) 0 <0.02 Multiple pregnancy 2/6 (33) 0/10 Homburg et al Fertil Steril,1995
Kronik Düşük Doz Protokolü: Hasta (n) 717 Siklus (n) 1391 Klinik gebelik %40 Fekundite/siklus %20 Monoovülatuar siklus %69 OHSS %1.4 Çoğul gebelik %5.7 Homburg & Howles; Hum Reprod Update, 1999
PCOS Hastalarında Düşük Doz Step Up Protokolün sonuçları Hasta sayısı 269 Siklus sayısı 1117 Ovulatuar sikluslar 810 (73%) Monoovulatuar sikluslar 585 (72%) Gebelik sayısı 129 (48%) Çoğul gebelikler 7 (5%) Franks & White 2002
Step - Down 3 gün 150 IU 112,5 IU 75 IU hcg D-3 Foll. 10 mm Foll. 18 mm Stimülasyon süresi daha kısa Total gonadotropin dozu daha az Multifoliküler gelişim daha yüksek OHSS daha yüksek FSH başlangıç dozunu belirlemek zor
Step Up vs. Step - Down Christin-Maitre et al. Hum Reprod 2003
Siklus iptalini Gerektiren Durumlar Kesin olarak belirlenmiş kriterler yok; E2 > 2000-3000 pg/ml 3-4 den çok > 16mm folikül Dominant follikül (> 16 mm lik ) yoksa Prematür luteinizasyon (LH>10IU/mL; progesteron>1ng)
3. gün: 50-75IU FSH/gün Bazal USG: kist yok; endo<5mm Folikül çapı: <12mm E2: < 200pg 10. gün: USG, E2 Folikül çapı >12mm E2: >200pg 13. gün: USG, E2 FSH dozunu Aynı doz Aynı doz Folikül çapı >18mm oluncaya kadar aynı doz 2-3 gün ara Folikül çapı >12mm E2: >200pg HCG 10.000 IU 36 saat IUI veya Zamanlı koitus
Gonadotropinler - PCOS 2. basamak tedavi olarak gonadotropinle ovulasyon indüksiyonu sonrası devam eden kumülatif gebelik oranı %72 Eijkemans et al. Hum Reprod 2003
Gonadotropinler -PCOS Başlangıç dozu 37.5-50 IU/gündür 1. siklus için 14 günlük sabit doz ile aşırı uyarılma önlenir Doz artışları FSH dozunun %50 sini geçmemelidir. Tedavi süresi 6 siklusu geçmemelidir. Komplikasyonları (OHSS ve çoğul gebelik) azaltmak için sıkı monitörizasyon gerekir. Rx öncesinde hasta ile siklus iptali olasılığı hk anlaşılmalıdır Günümüzde tüm çoğul gebelikleri ve OHSS i önlemek mümkün değildir Ov ind da GnRH-a eklemekle OHSS, çoğul gebelik riski azalmaz iken maliyet artar ve gebelik oranları artırılamaz Consensus on infertility treatment related to PCOS Hum Reprod 2008
Laparoskopik Ovaryan Cerrahi CC dirençli PCOS da alternatif tedavi Androjen üreten stromanın tahribi Yüksek bazal LH sı olan zayıf PCOS hastalarında etkilidir. Cerrahi riskleri minimaldir: L/S riski, adezyon ve ovaryan tahribat riski İrigasyon ve adezyon bariyerleri riskleri önlemede etkili olabilir İnfertilite dışı tedaviler için önerilmemelidir. Consensus on infertility treatment related to PCOS Hum Reprod 2008
Teknik LOD 3 port girişi Uteroovaryan ligament tutulur. Over sabitlenir. Ovaryan hilus korunmalıdır. Monopolar koter koagülasyon modu 4 delik X 40 watt X 5 İrrigasyon
LOD- Hasta seçimi Bazal LH: >10 IU/mL BMI: <30 FAI: <15 AMH: <7.7ng/mL
Laparoskopik Ovaryan Cerrahi CC dirençli PCOS hastasında %56 - %94 ovulasyon elde edilir, ve bu hastaların yaklaşık yarısında gebelik oluşur. İnsülin direnci üzerine etkisi yoktur. Gomel V. RBM Online 2004
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jun 13;6:CD001122. 25 RKÇ CCR PCOS HASTALARI
Cc+metformin daha iyi CANLI DOĞUM fark yok
LOD daha iyi ÇOĞUL GEBELİK
LOD vs Gonadotorpin RKÇ 67% Bayram et al, 2004, BMJ
TEŞEKKÜRLER