DİYALİZ HASTALARINDA HEPATİTLER DR TARKAN KARAKAN GAZİ ÜNİVERSİTESİ GASTROENTEROLOJİ BD, ANKARA
Viral Hepatitler Hemodiyaliz (HD) hastalarında birçok kronik hepatit nedeni vardır, ancak bunlardan en öne çıkan etkenler hepatit B (HBV) ve hepatit C (HCV) virüsleridir. Periton diyalizi uygulayan hastalarda bu enfeksionlar daha az görülür: Ekstrakorporal kan manupilasyonu az İntravasküler girişimler daha az Evde uygulama imkanı nedeni ile hepatit virüslerinden uzak ortamda olmak Fabrizi, F. et al. Nat. Rev. Nephrol. 6, 395 403 (2010); published online 13 April 2010
Epidemiyoloji HCV Yıllık İnsidans Prevalans
Asya Pasifik HCV prevalansı Australia and New Zealand 1995 2006
Epidemiyoloji HBV ABD de insidans 1974 de %6.2 1977 de kılavuz yayınlandı 1980 de %1 1980 lerden sonra aşılama insidansı daha azalttı Bu önlemler HBV prevalansını azalttı ancak ortadan kaldırmadı Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study sonuçlarına göre Batı Avrupa, Japonya ve Amerika da HBV prevalansı %0 6.6 arasında. Asya Pasifik bölgesinde %1.3 %14.6 Centers for Disease Control. Hepatitis: Control Measures for Hepatitis B in Dialysis Centers. HEW publication no. (CDC) 78 8358. Am. J. Kidney Dis 2005; 46: 997 1011 Lancet 1980; 2: 1211 13 Lancet 1983; 2:1323 8. Kidney Int. 2003; 63:2222 9 Nephrol. Dial.Transplant. 2009; 24:1598 603 Türkiye % 13.3 Ren. Fail. 2006; 28: 729 35 Brezilya %2.4 10 Mem. Inst. Oswaldo Cruz 2006; 101:689 92
HBV ve HCV Viral hepatitlerin HD hastalarındaki doğal seyri hakkında bilgiler sınırlı HBV ve HCV yıllar değil dekadlar içinde hasar verir HD hastalarının mortalitesi daha yüksek Bu nedenle birçok hastada 20 30 yıla varan takipler yok Viral hepatitlerin tanısı ve tedavi kriterleri de gözlemsel çalışmalara dayanıyor; HD hastalarının transaminaz değerleri daha düşük (hatta normal sınırlarda) Bu hastalara kanama riski nedeniyle KC bx kaçınma Biyopsisi olamayan tedavi alan hastaların doğal seyrini tahmin etmek güç (hastalığın şiddeti belirsiz) Fabrizi F. Nephrol. Dial. Transplant. 12, 1394 1398 (1997)
HBV
HBV ve HD hastalarına klinik etkisi 424 HD hastası 4 yıl takip Mortalite HBs(+) %72 vs HBs( ) %21 KC yetmezliği HBs(+) %36 vs HBs( ) %0 HBV sessiz seyretmesine rağmen ciddi hepatoselüler hasar verir İtalya da 727 HD hastasının ALT AST değerleri HBs(+) olanlarda daha yüksek ALT : 25.07 U/L vs 13.9 U/L AST : 22.8 U/L vs 14.1 U/L GGT : 37.4 U/L vs 25.8 U/L Jha, R. et al.j. Nephrol. 6, 98 103 (1993) Fabrizi, F. et alint. J. Artif. Organs 26, 1048 1055 (2003) Fabrizi, F. et al. Int. J. Artif. Organs 30, 6 15 (2007)
HBV nin yaşam süresi ve Hepatoselüler Kanser (HCC) üzerine etkisi HD hastalarında en sık ölüm nedeni kardiyovasküler hastalıklar ve sepsistir. Çok merkezli bir çalışma HCC riskinin HD hastalarında genel populasyona göre 1.5 (%95 CI: 1.5 1.7) kat artmış olduğunu göstermiştir. Bunun nedeni HD hastalarında HBV ve HCV nin sıklığının artmış olmasıdır. Gelişmiş ülkelerde HD hastalarında siroz sıklığı azdır ancak siroz olanların mortalitesi olmayanlara göre %35 artmıştır. 787 HD hastasında yapılan retrospektif bir analizde HBs(+) olanların 15 yıllık yaşam süresi kısalmış bulunmuştur (OR: 1.904; %95 CI, 1.39 2.61) Lancet 1999;354:93 9 Kidney Int 1996;50:1013 8 Ren Fail 2008;30:81 7
BMC Med. 2009; 7: 15 Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1996; 45: 285 9. Diyaliz Ünitelerinde HBV bulaşı Tüm önlemlere rağmen bazen HBV salgını yaşanmaktadır Bunun nedeni enfeksiyon kontrol kılavuzlarının yetersizliği değil, bu önerilere uyulmamasıdır 1992 de bu yana ABD de 30 nozokomiyal HBV salgını olmuş ve bunların 10 tanesi HD ünitelerinde gerçekleşmiştir En sık bulaş ilaç ampülerinin çoklu kullanımı (%30.3) Non disposable kapiller kan alma tüpleri (%27.3) 1994 yılında ABD de 5 salgının analizinde İzolasyon, serolojik tarama, aşılama, personelin ekipman ve cihazları hastalarda ortak kullanması neden olarak saptanmıştır.
Kr Hepatit B enfeksiyonu evreleri
HBV Serolojisi
Hepatit B Aşılama Tüm KBH hastalarına aşı yapılması önerilmektedir. KBH da aşı yanıtı (serokonversiyon %40 70), normalde %90 üzeri, tepe antikor titresi ve Centers for Disease Control. Recommendations for preventing transmission of infection among chronic haemodialysis patients. MMWR Recomm Rep 2001; 50: 1 43. aşının koruyuculuk süresi daha düşüktür Semin Dial 2002; 13: 101 7
HBV Aşılama Şeması Rekombinant HB aşısı 0, 1, 2, 6 aylarda çift doz (40 mcg/ 2 ml) im (Engerix) Anti HBs titresi en az 10 IU/L olmalıdır Yukardaki şemaya rağmen yeterli antikor titresi oluşmazsa, bir veya iki doz daha yapılır. Deltoid kasına yapılmalıdır Yıllık anti HBs bakılarak, antikor düzeyi 10 un altına düşmüşse, rapel yapılmalıdır.
Hepatit B Aşı Yanıtını Etkileyen Faktörler Üremi DM Yaş (Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1053 62) Cinsiyet (N Engl J Med 1984; 311: 496 501) Vücut ağırlığı (Nephron 1988; 49: 171) Nutrisyonel durum (Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 1559 63) HCV pozitifliği (Am J Nephrol 1996; 16: 95 7) HIV enfeksiyonu (Kidney Int 2005; 67: 1136 41) Kan transfüzyonu öyküsü (Kidney Int 1991; 40: 121 8) HLA B8, SC01, DR3 (J Hepatol 1990; 11: 385 7) Aşılama programına (3 doz ve uygun süre) uyulmaması (Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 1765 8)
Hepatit B Aşı Yanıtını Artırma Doz artırımı (Nephron 1996; 72: 536 43) İntradermal yolun kullanımı (Nephron 1991; 58: 47 51) Henüz HD ihtiyacı olmayan KBH hastalarını aşı yanıtı daha iyi, bu nedenle erken dönemde aşılama yapmak Aşı adjuvanları Levamizol Anti helmintik, T hücre yanıtını artırır ve B hücre antikor üretimini destekler
Renal Transplant HBV HBs(+) hastaların renal Tx sonrası yaşam süreleri ile ilgili literatür çelişkili Erken çalışmalar kısa takip süreleri nedeniyle yaşam sürelerinin benzer olduğunu bildirmiş Daha sonra yapılan geniş serili ve uzun takipli (5 15 yıl) çalışmalar, HBs(+) hastaların sonuçlarının kötü olduğunu göstermiştir Transplant. Proc. 19, 2153 2154 (1987) Transplantation 49, 540 544 (1990) Transplant. Proc. 19, 2155 2158 (1987) Mathurin ve ark, 10 yıllık yaşam süresi HBs( ), HBs(+) ve anti HCV(+) hastalarda sırasıyla %80, 55 ve 65 olarak bildirmiştir. Fabrizi ve ark benzer sonuçlara ulaşmış ve HBs(+) olan renal Tx hastalarının 2.49 kat yüksek mortalitesi olduğunu bildirmiştir. Hepatology 29, 257 263 (1999) Transplantation 79, 1132 1136 (2005) Clin. Transplant. 46, 461 467 (1992)
HBV Hemodiyaliz Hastasının Tedavisi HBs(+) ve kanda pozitif HBV DNA olan tüm hastalar Tx öncesi ve sonrası tedavi edilmelidir. Eskiden SAĞLIKLI TAŞIYICI denilen HBs(+) ancak HBV DNA negatif ve normal ALT olan hastalara artık İNAKTİF TAŞIYICI adını almıştır. Bu hastalar Tx öncesi sadece takip edilebilir ancak Tx sonrası immünsupresif tedavi alacakları için tedavi edilmelidir.
HBV tedavisinde kullanılan ilaçlar Oral antiviraller Lamivudin Telbivudin Adefovir Entecavir Tenofovir Direnç gelişimi yok / az İnterferon Standart İFN (haftada 3 kez sc ) Pegile İFN (haftada 1 kez sc)
HBV Tedavisinde istisnalar HBeAg pozitif immüntoleran faz Genellikle 30 yaş altı, normal ALT, yüksek DNA Hemen tedaviye gerek yok Takip edilmeli Hafif kronik Hepatit B ALT < 2X, Histolojik olarak hafif veya 0 fibrozis Hemen tedaviye gerek yok
HBV Tedavi HD HD hastalarında kontrollü çalışma yok Çoğu çalışma Lamivudin ile yapılmış Beş çalışmanın analizinde HBV DNA klerensi %78.9 (38 hastanın 30 u) Histolojik iyileşme veya kalıcı viral yanıt hakkında bilgi yok 4 31 ay LAM sonrası 3 hastada LAM rezistansı gelişmiş (%10) Ben Ari Z. Am. J. Gastroenterol. 95, 3579 3583 (2000) Boyacioglu S. Transplant. Proc. 34, 2131 2132 (2002) Lapinski TW. World J. Gastroenterol. 11, 400 402 (2005) Schmilovitz Weiss, H J. Clin. Gastroenterol. 37, 64 67 (2003) Fontaine H. Transplantation 69,2090 2094 (2000) Fabrizi F. Int. J. Artif. Organs 31, 386 394 (2008)
HBV Tedavi Renal Tx İFN tedavisi kontrendike LAM en çok kullanılan ajan 14 çalışmanın meta analizi (184 hasta, Fabrizi et al) LAM kullanım süresi 4 35 ay HBV DNA klerensi % 91 HBeAg klerensi %27 Zubkin ve ark 4 renal tx hastasının üçünde LAM tedavisi ile karaciğer inflamatuvar aktivitesi ve en önemlisi fibrozisinde gerileme göstermiştir LAM direncinin çok yüksek olması, günümüzde bu ilacın kullanımını sınırlamaktadır Adefovir Fontain ve ark 12 LAM dirençli hastaya 3 19 ay adefovir Adefovir renal atılımı nedeniyle başlangıçta 10 mg daha sonra KrKl göre ayarlanmış HBV DNA 8.76 log dan 2.97 log a düşmüş. Yan etki görülmemiş Entecavir LAM benzeri molekül yapısı Sadece tek küçük bir çalışma 10 LAM ve Adefovir dirençli renal Tx hastasına 0.5 mg / gün HBV DNA 3.86 log dan 2.97 log a 12 ay içinde düşmüş Tenofovir ve Telbivudin ile henüz çalışma yok Int. J. Artif. Organs 30, 308 314 (2007) Antivir. Ther. 10,709 713 (2005) J. Clin. Virol. 31, 298 303 (2004) Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 16, 1367 1373 (2004) Liver Int. 25, 1074 1075 (2005) Hepatology 36, 1246 1252 (2002) Transplantation 80, 1086 1092 (2005) Transplant. Proc. 38, 3118 3120 (2006) Clin. Nephrol. 71, 36 42 (2009) Transplantation 86, 611 614 (2008)
Transplantasyon sırasında uygulanan immünsupresyonun tehlikeli boyutu İmmünsupresyon alacak olan HBs(+) hastalarda viral replikasyonu baskılamak, olası hepatit alevlenmesini engeller Bazen akut karaciğer yetmezliği ve ölüm
HBV pozitif Tx alıcısına yaklaşım Önleyici yaklaşım Profilaktik Hemen Tx öncesi veya sırasında reaktivasyonun önlenmesi için oral antiviral başlanması Pre emptive Tx sonrası yakın HBV DNA takip edilerek, pozitifleşince tedavi başlanması
Yeterli antikor titresi varsa, HBV pozitif vericiden böbrek nakli güvenli görünüyor
Okkült Hepatit B TANIM HBV DNA pozitif (kan ve/veya doku) HBsAg negatif 2 temel alt grubu var HBs dışındaki bazı serolojik markırlar pozitif, örneğin HBcIgG Anti HBs Tüm serolojik markırlar negatif
Okkült Hepatit B HD ve Renal Tx HD hastalarında prevalans %0 %58 Bu hastaların tedavisi hakkında oturmuş bir konsensus yok ancak genel pratik oral antiviral başlanması yönünde.
HCV
Tanı HCV tanısında en güvenilir yöntem HCV RNA Diyaliz sırasında HCV RNA titresi düşer, 48 saat içinde tekrar yükselir Diyaliz membranına yapışma HCV partiküllerinin yıkılması HCV nin diyalizata kaçışı Diyaliz sırasında IFN seviyesinde artış Viral yük diyaliz öncesi alınan kanda bakılmalı Ülkemizde en sık %95 üzeri genotip 1, Avrupa ve Amerika da genotip 1 daha düşük HD hastalarında coğrafik dağılımdan bağımsız genotip 1 hakim (en kötü tip) ALT değerleri 0.4XULN (40 IU/L)= 16 üst sınır olarak alınmalı J. Clin. Virol. 2006; 35:298 302
HD HCV Tedavi Akut Hepatit C Genellikle asemptomatik, iğne batma, enfekte materyal ile temas sonrası (0,4,12. haftalarda) HCV RNA pozitifliği ile tanı konulur Spontan iyileşme şansı düşük (%5.6 12.5) 16. haftaya kadar beklenir, HCV RNA negatifleşmemişse, İFN tedavisi verilir.
Akut HCV Tedavi
Kronik HCV Tedavi Üremik/HD hastası olmayanlarda standart İFN ile tedaviye yanıt : %5 10 HD hastalarında ise bu oran : %20 71 Dört meta analizin sonucunda HD hastalarının 1/3 ü kalıcı viral yanıta ulaşıyor Ancak tedaviyi yan etki nedeniyle bırakma oranları %20 30
İFN tedavisinde yanıtı etkileyen faktörler İFN dozu ve süresi (en az 3 MÜx3 kez haftada ve 48 hafta) Yüksek doz ve uzun süreler daha iyi sonuç verir ama yan etkilerle başa çıkmak zor Sitopeni Depresyon Halsizlik, myalji Tedavi öncesi viral yük Düşük bazal HCV RNA olan hastalarda kalıcı viral yanıt daha fazla HCV Genotip G 1 ve 4 < G 2 ve 3 Türkiye de en kötü tip olan Genotip 1 b hakim Ancak HD hastalarında genotipin önemli olmadığına dair yayınlar var KC Histolojisi Fibrozis düzeyi düşük hastalarda tedavi yanıtı yüksek
PEG İFN vs Standart İFN Üremik olmayan hastalarda PEG İFN (daha uzun yarı ömür, haftada bir enjeksiyon, stabik kan seviyesi) ve Ribavirin kombinasyonu klasik tedavidir HD hastalarında ise Ribavirin kullanımı böbreklerden atılım ve hemoliz yapması nedeniyle kontrendike kabul edilmiş, bazı küçük çalışmalarda kan düzeyi takip edilerek verilmiştir. HD hastalarında haftada 3 kez uygulanan standart İFN halen kılavuzların önerdiği tedavi yöntemidir. PEG İFN ile ilgili veriler artınca kullanımı yaygınlaşabilir
Ülkemizde PEG İFN ile yapılan çalışma örnekleri
HD Hastalarında 135 mcg/hf PEG İFN alfa ile non üremik hastalarda PEG İFN +Ribavirin tedavisinin sonuçları benzer %60 vs %50 (p>0.05)
Kılavuzlar KDIGO 2008
Tanısal Algoritma Türkiye yüksek prevalans (%31.4 %51) Kaya S. Mikrobiyol Bul 2008;42: 525 34
Türkiye de %40 54 arası yanıt İFN Monoterapisi
PEG İFN Monoterapisi %14 79 arasında değişiyor
İFN / PEG İFN + Düşük doz Ribavirin %7 97 arasında kalıcı viral yanıt Ancak %71 e varan ilaç kesme oranları
PEG İFN + Ribavirin
HCV hastasında Transplantasyon öncesi ve sonrası değerlendirme
Bekleme listesindeki hasta
PreTx Değerlendirme (algoritma 2)
HCV ile enfekte alıcılar HCV pozitif kadavradan Tx yapılabilir mi? Yapılabilir ancak kesin tavsiye niteliğinde değil HCV pozitif donörlerden yapılan Tx sonrası yaşam süresi azalmıyor ve KC hastalığı artmıyor Ancak bir çalışmada, mortalite artışından söz ediliyor. Bu alanda yapılan çalışmaların zayıf yönleri Çoğu retrospektif, veritbanı (kayıt) çalışmaları Dolayısıyla kadavranın anti HCV sonucuna göre değerlendirme yapılıyor (HCV RNA bilinmiyor) Alıcının bazal KC histolojisi, komorbiditesi bilinmiyor
HCV pozitif donörden HCV pozitif alıcıya Tx: Çoğu çalışmada mortalite değişmemiş
SONUÇ HBV de aşılama erken başlanmalı Oral antiviraller (entecavir) artık işimizi kolaylaştırdı, Tx hastalarında önleyici yaklaşım uygulanmalı HCV de günümüzde İFN veya PEG İFN monoterapisi uygulanmalı, başarısı kabul edilebilir düzeyde(%40 50) HCV: Tx öncesi mümkünse her hastaya en az birkez İFN şansı verilmeli HCV: Tx düşünülen hastaların KC histolojisi bilinmelidir
SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER