Dr. Gökhan TELATAR GASTROENTERITLERIN TEDAVISINDE YENI YAKLAŞIMLAR DSÖ, 16 yıldır, çocukluk çağının en öldürücü iki hastalığı olan "ishalli hastalıklar" ve "akut solunum sistemi enfeksiyonları" ile mücadele etmektedir ve bu doğrultuda 1990 yılında DSÖ nün bünyesinde "Ishal ve akut solunum sistemi hastalıkları bölümü" kurulmuştur. DSÖ, 1980 yılında amacı; "üye ülkelerin katılımı, teknik konularda işbirliği sağlanması ve gerekli öncelikler saptanarak, etkili ve düşük maliyetli yöntemlerle, ishalli hastalıkların tedavi, korunma ve kontrolünün sağlanması" olan, "ishalli hastalıkların kontrolü" isimli bir program başlatmıştır. Çalışmanın başlarında etiyolojik ve epidemiolojik araştırmalara ağırlık verilmiştir. Bu dönemde, ishal nedeni olan sayısız organizma belirlenmekle birlikte, vakaların çoğunun beş mikroorganizma tarafından oluşturulduğu gözlenmiştir (E.coli, Shigella, Campylobacter jejuni, Rotavirüsler ve Cryptosporidium). İshalden korunmaya yönelik müdahaleler ile ilgili araştırmalar sonucunda, fizibilitesi ve etkililiği en yüksek yöntemler; anne sütünün özendirilmesi, ek gıda başlamanın güçlendirilmesi, temiz su kaynaklarının, sanitasyon hizmetlerinin ve hijyen davranışlarının geliştirilmesi, Rotavirüs ve Kolera aşılarının geliştirilmesi olarak belirlenmiştir. Bebeklerin Beslenmesi Araştırma ilk olarak bebeklerin beslenme yöntemleri ve bunların ishalli hastalıklar ve ölümlerle olan ilişkisi üzerine odaklanmıştır. Daha sonra dikkatler, anne sütünü yaygınlaştırma ve ek gıdaların güçlendirilmesi konularına çevrilmiştir. Çalışmalar, anne sütüyle beslenen bebeklerin daha az ishal epizodları geçirdiğini ve persistan ishal risklerinin daha az olduğunu göstermiştir. Aynı çalışmalar, altı aydan önce ek gıda başlamanın kilo alımına olumlu etkisinin olmadığını göstermiş ve biberonla beslenmenin risklerini, biberonların çoğunlukla fekal bakterilerle kontamine olduğunu göstererek kanıtlamıştır. Bu bulgular ışığında, ishalli hastalıkların kontrolü programı, bebeklerin ilk dört-altı ay sadece anne sütüyle beslenmeleri ve bu süre içinde hiçbir ek gıdanın (çay, süt gibi sıvılar da dahil) ve biberonların kullanılmaması gerektiğini belirtmiştir. Bebeklerin anne sütüyle beslenmeme nedenleri araştırıldığında ise, çoğunun sağlık personeli tarafından verilebilecek emzirme eğitimleriyle önlenebilir olduğu belirlenmiştir (yanlış emzirme teknikleri, emzirme ile ilgili kuşkular ). Bazı çalışmalar, malnütrisyonun ishalli hastalıkların ciddiyeti ile ilişkisi nedeniyle, güçlendirilmiş ek gıdalara dikkat çekmektedir. Altı-onbirinci aylardaki gelişme gerilikleri sadece altta yatan bir hastalığı değil, beslenme bozukluğunu da düşündürmelidir. Beslenme bozuklukları her zaman yetersiz kalorili yiyeceklere bağlı olmayabilir. Beslenme sıklığının az olması, besin miktarının az olması gibi faktörler nedeniyle, bazı müdahaleler geliştirilmiştir; örneğin Peru da yoğun enerji içeren besinler desteklenirken, Guatemala da beslenme sıklığının artırılmasına çalışılmaktadır. Mikronutrientler Araştırma grubunun Brezilya ve Hindistan daki çalışmalarının sonuçlarına göre, A vitamini desteği, ishal sıklığını ve şiddetini azaltmaktadır. Çinkonun da olası faydalarına yönelik çalışmalar devam etmektedir ve çinkonun da ishal sıklığı ve şiddeti üzerine olumlu etkisi olduğu düşünülmektedir. Aşılar İshalli hastalıkların kontrolü programı çerçevesinde, rotavirüs, kolera, Shigella ve tifoya yönelik aşı araştırmaları yapılmaktadır. Saha deneyleri tamamlanmış, tifo ve rotavirüs aşılarıyla ilgili önemli sonuçlar elde edilmiştir. Su Kaynakları Sanitasyon ve Hijyen İshalin önlenmesinde suya ulaşmak, suyun kalitesinden daha önemlidir. Ishale etkisi olan suyla ilgili hijyen davranışlarında üç öncelik belirlenmiştir; ellerin yıkanması, dışkıların uzaklaştırılması ve içme suyunun fekal kontaminasyondan korunması. Bu öncelikler içinde de en etkili olarak ellerin yıkanması gösterilmiştir. VAKA YÖNETİMİ Ishalli hastalıkların kontrolü programının öncelikleri şunları içermektedir; oral rehidratasyon sıvıları (ORS), akut ve persistan ishal için en etkili beslenme rejimleri ve ilaç kullanımının faydaları.
ORS DSÖ, 1985 yılında, çalışmaların sitrat ORS nin, bikarbonat ORS ye göre daha kararlı, kolay uygulanabilir ve ucuz olduğunu göstermesiyle sitrat ORS yi tavsiye etmeye başladı. 1984 ten buyana yapılan çalışmalarda, alternatif ORS formüllerinin (glisin, L-glutamin, L-alanin, maltodekstrin, pirinç ORS ler) hiç birisinin sitrat ORS ye üstünlüğü gösterilememiştir. Sadece koleralı hastalarda pirinç ORS ve aminoasit tabanlı ORS lerin dışkı frekansını azalttığı gösterilmiştir. Mevcut çalışmalar koleralı çocuklarda düşük osmolariteli ORS lerin IV tedavi ihtiyacını azalttığını göstermektedir, ancak yetişkinler için herhangi bir faydası gösterilememiştir. İshalli Çocuğun Beslenmesi Çalışmanın sonuçları, anne sütüyle beraber beslenmenin sürdürülmesinin, yaygın olarak bilinen "ishalli çocuğa katı besinler verilmemeli" yargısının aksine, ishal sırasında çocuğun beslenmesine olumlu etkisi olduğunu göstermiştir. Yine Mısır ve Ekvador daki çalışmalar, akut ishal sırasında sütün seyreltilmesinin veya laktozsuz besinler kullanılmasının yararı olmadığını göstermiştir. Brezilya ve Guatemala daki çalışmalar da, 6 aydan küçüklerde "full strength" mamaların verilmesinin faydalı olduğunu göstermiştir. Çalışmaların ishal epizodlarının %20 den fazlasının 14 günün üzerinde seyrettiğini ve ölüm riskinin bunlarda yüksek olduğunu göstermesiyle, öncelik persistan ishallerin tedavilerine verilmiştir. Burada en uygun yaklaşımın hastanın yatırılarak ORS ve laktozu azaltılmış diyet verilmesi olduğu saptanmıştır. İshal Tedavisinde İlaçların Yeri Ishal tedavisinde ilaçların yaygın olarak kullanılması, ishalli hastalıkların kontrolü programını piyasadaki tüm antidiyareikleri kapsayan bir inceleme yazısı hazırlamaya yönlendirdi. 1990 yılında çıkan bu yazıda, aksi gösterilene dek bu ilaçların hiç birinin ishalin rutin tedavisinde kullanılmaması gerektiği belirtilmekteydi. Ishalli hastalıkların kontrolü programının araştırmasının sonucuna göre antibiyotiklerin sadece ağır kolera vakalarında kullanılması ve persistan diyarede gentamisin veya kotrimaksazolün etkisi olmadığı belirtilmiştir. Ishal tedavisinde gereksiz reçete yazılması ve aşırı ilaç kullanılmasının artması üzerine ishalli hastalıkların kontrolü programının araştırma planına 1991 yılında "rasyonel ilaç kullanımı" dahil edilmiştir. Araştırmaların beş yaş altı ishallerin %10 unun kanlı olduğunu göstermesiyle, ishalli hastalıkların kontrolü programı kanlı ishallerde tedavi yöntemleriyle ilgili çalışmalara destek vermeye başlamıştır. Antibiyotik kullanımının en belirgin faydası, dizanterinin en önemli nedeni olan Shigella üzerinde olmuştur ve 2 gün içinde klinik iyileşme sağlanmıştır. Evde Bakım Ishalli hastalıklarda tedavinin başarısı sadece eğitilmiş personel tarafından sunulan sağlık hizmetlerinin ulaşılabilir ve karşılanabilir olmasına bağlı değildir. Evde dehidratasyonu önleyici müdahalelerin yaygınlaştırılması büyük önem taşımaktadır. Eğitim 1988-1995 yılları arasında 70 den fazla ülkede 240 dan fazla ishalli hastalıkların kontrolü kursu düzenlenmiştir. Ayrıca, akut ishallerin tedavisi, aile ile iletişim, kolera kontrolü gibi konuları kapsayan eğitim materyalleri hazırlanmıştır. Başarının Değerlendirilmesi Başarının değerlendirilmesi için ulusal programlar, bir takım gösterge ve hedefler belirlemişlerdir. Örneğin; 1983 de ishalli hastalıkların kontrolü programının uygulanacağı ülke sayısı hedefi 35 iken, 1984 te 75 ülkeye ulaşılmıştır. Aynı yıl, 1990 yılı için belirlenen eğitim ve ORS üretimi hedeflerine ulaşılmıştır. 1993 yılında, 60 dan fazla gelişmekte olan ülke yeterli kalitede ORS üretebilir hale gelmiştir. Şu an oral rehidratasyon tedavisi, tüm dünyada, tüm seviyelerdeki sağlık çalışanları tarafından, ishal tedavisinde standart yaklaşım olarak görülmektedir. Hesaplamalar sonucu, oral rehidratasyon tedavisi kullanılmasıyla 1984 te 350,000, 1986 da 700,000 ve 1988 de 1.1 milyon çocuğun ishale bağlı ölümünün engellendiği tahmin edilmektedir. Program ilerledikçe bazı göstergeler yeniden tanımlanmaktadır. Örneğin, 1988 deki "ORS kullanımı", "doğru vaka yönetimi" olarak değişmiştir.
Epidemiyoloji ve Etiyoloji 1981 ve 1985 yılları arasında ishalli hastalıkların etiyolojisine yönelik dünya çapında 40 dan fazla araştırma yapıldı. Ishalli hastalıkların kontrolü programı, 1986 da, tanımlayıcı epidemiyolojik ve etiyolojik çalışmaları sonlandırarak, ishalin önlenmesi ve şiddetinin azaltılmasına ağırlık vermiştir. Koruyucu Müdahaleler İshalli hastalıkların kontrolü programı, 1982 de, ishallerin önlenmesine yönelik 18 tane müdahale belirlemiştir. UYGULANABİLİRLİK MÜDAHALE UYGULAMA DURUMU Yüksek etkililik ve fizibilite Anne sütünün özendirilmesi Sütten kesme pratiğinin kazandırılması Araştırma ve geliştirme programına dahil edildi Etkililiği ya da maliyetifizibilitesi belli olmayan Etkisiz, sınırlı fizibilite veya yüksek maliyet Tedavi ORS Formülasyonları Su kaynaklarının ve sanitasyon hizmetlerinin geliştirilmesi Kişisel ve aile içi hijyenin geliştirilmesi Rotavirüs bağışıklaması Kolera bağışıklaması (bazı durumlarda) Kızamık bağışıklaması Düşük ağırlıklı doğumları önlemek Büyüme skalaları kullanmak Iki çocuk arasındaki zamanın artırılması Vitamin A desteği Besin hijyeninin geliştirilmesi Epidemik kontrol Zoonotik rezervuarların kontrolü Laktasyonun uzatılması Ek gıda programları Kemoproflaksi Sinek kontrolü Erken yaştaki sağlık eğitimi aktivitelerine ilgili mesajlar eklendi Araştırma planındaki yeri devam ettirildi Bir program stratejisi olarak aktif biçimde desteklendi Eğitim modülleri hazırlandı Araştırma planına eklendi Araştırma planındaki yeri devam ettirildi Ishalli hastalıkların kontrolü programına dahil edildi 1983-1984 yılları arasında sodyum bikarbonat içeren standart ORS ler, trisodyum sitrat ve dihidrat içeren yeni formülasyonlarla karşılaştırılmış ve araştırmalar sonucunda 1985 yılında sitrat ORS ler DSÖ tarafından önerilen förmüller haline gelmiştir. ORS solüsyonları, enterositlerin fırçamsı kenarlarından sodyum ve glukozun aktif transportu sonucu su ve diğer elektrolitlerin ince barsaktan pasif emiliminin sağlanmasıyla etkilerini gösterirler. Sodyumun ince barsaktan emilimini sağlayabilecek suda çözenen tek organik molekül glukoz değildir. Iki grup organik çözünen, barsaktan etkili şekilde emilebilir, su ve sodyum emilimini sağlayabilir: D-heksoz; oligosakkarit karışımları (çeşitli seviyelerde maltodekstrinler) ve polisakkaritler (pirinç veya diğer tahıl ürünlerinin nişastaları). Aminoasitler; glisin, L-alanin, L-glutamin, nötral aminoasitlerin dipeptidleri. Araştırmalar 1984 ten beri bu iki organik çözünen grubu üzerine yoğunlaştı. Amaç ishal sırasında kaybolan su ve tuzu yerine koyarken aynı zamanda intestinal sekresyonların emilimini indükleyerek ishalin süresini ve dışkı miktarını azaltmaktı. Gerek ucuz olması, gerekse de düşük toksisitesi nedeniyle çalışmalara glisin ile başlandı. Glisin tabanlı ORS lerle ilgili 12 çalışma yapıldı ancak 1990 yılında, bu formülün akut non kolera ishallerde hiçbir yararı olmadığı açıklandı. 1986 da L-alanin in fırçamsı kenarlardan sodyum transportunu glisine göre daha daha etkili şekilde artırdığı gösterildi. L-alanin tabanlı ORS çalışmaları ilk olarak Bangladeş te koleralı
hastalarda yapıldı ve koleralı hastalarda başarılı olduğu görüldü. Ancak 1988-1992 yılları arasında yapılan altı çalışmada koleraya bağlı olmayan akut ishallerde faydası gösterilemedi. L-glutamin in, 1988 de, sodyum ve klor emilimini artırdığı gösterildi. Ayrıca, ince barsak mukozasının başlıca metabolik yakıtı olduğu ve mukozal hasarın onarılmasında esansiyel olduğu gösterildi. Bu bulgular ışığında L-glutamin tabanlı ORS ler geliştirildi ve denendi. 1992 de açıklanan sonuçlara göre L-alanin ne benzer şekilde koleralı hastalarda DSÖ nün ORS sine göre daha üstündü ancak koleraya bağlı olmayan ishallerde faydası gösterilemedi. Bangladeş teki pirinç ORS lerle ilgili ümit verici sonuçlar 1982 de şu hipotezi doğurdu; "Eğer glukoz (20 g/l) artmış miktarda kompleks karbohidratlarla (50 g/l) yer değiştirecekse ORS formülasyonları hipotonik olmalıdır". Bu formülasyonlar osmotik diyareyi önlemekle beraber barsak sekresyonlarının reabsorbsiyonunu desteklemeye yetecek glukozu da sağlayacaktır. Böylece ishalin süresi ve miktarı azalacaktır. Bununla birlikte, bu erken çalışmalarda kullanılan pirinç önce pişirilmeli, sonra tuzu eklenmeliydi. Bu durumun, pirinç ORS kullanımının yaygınlaşmasını engelleyeceği düşünüldü ve paketli hazır pirinç ORS ler geliştirildi. Bunların pişirilmesi gerekmiyordu ve DSÖ nün standart ORS leri gibi suyla karıştırılarak kullanılabiliyordu. Pirinç ORS lerle ilgili pek çok çalışma yapıldı. Meta analizlerin sonucunda bunların da kolera vakalarında başarılı olduğu, ancak koleraya bağlı olmayan ishallerde DSÖ nün standart ORS sine üstünlük sağlayamadıkları görüldü. Düşük osmolariteli ORS ler üzerinde yapılan çalışmalardan sonra DSÖ şu sonuçlara vardı; Düşük osmolariteli ORS solüsyonları, standart DSÖ ORS leriyle karşılaştırıldıklarında hem kolera hem koleraya bağlı olmayan ishallerde dışkı frekansında ve intra venöz infüzyon ihtiyacında belirgin azalma yapmaktadır. Koleralı hastalarda düşük osmolariteli ORS kullanılmasının faydaları veya zararlarıyla ilgili veriler yetersizdir. Bu çözeltilerin kullanılmasının tavsiye edilmesinden önce hem koleralı hem koleraya bağlı olmayan ishalli hastalarda 75 mmol/l glukoz, 75 mmol/l sodyum, 20 mmol/l potasyum, 65 mmol/l klor ve 10 mmol/l sitrat (toplam osmolarite: 245 mmol/l) içeren ORS lerin kullanımıyla ilgili ek çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu tavsiyeler üzerine 1995 de çok merkezli çalışmalar yapıldı ve şu sonuçlar elde edildi; Pediatrik çalışmalar sonucunda, düşük osmolariteli ORS lerin intravenöz tedavileri %40 azalttığı, ancak dışkı miktarında ve hastalık süresinde değişiklik yapmadığı gözlenmiştir. Koleralı erişkinlerde yapılan çalışmalarda düşük osmolariteli ORS lerle DSÖ nün standart ORS lerinin etkililikleri arasında fark bulunamamıştır. Düşük osmolariteli ORS kullanımında hiponatremi riskinin artığı, hasta koleralıysa riskin daha da fazla olduğu gözlenmiştir. ORS lerin tatlandırılması ile ilgili de çalışmalar yapılmış, ancak herhangi bir faydası veya zararı bulunamadığından "gereksiz" olarak kabul edilmiştir. İshalde Beslenme Anne sütüyle beraber beslenmenin devam ettirilmesinin, ishal sırasındajki beslenme bozukluklarını önlediği bulunmuştur. Sütlerin seyreltilmesine ve laktozsuz mamalar verilmesine de gerek olmadığı görülmüştür. Ekvador ve Mısır daki çalışmalar gerçek laktoz intoleransının çok nadir olduğunu ve 6 aydan büyük, anne sütü almayan, akut ishalli çocuklarda inek sütünün beslenme için faydalı olduğunu göstermiştir. Akut İshal Tedavisinde İlaç Kullanımı Loperamid hidroklorid, klorpromazin, kolestramin, Bioflorin (canlı Streptococcus faecium kültürü), berberin ve diğer bileşiklerle ilgili pek çok çok merkezli çalışmadan sonra bunların faydaları olmadığı ve kullanılmalarının tavsiye edilmeyeceği açıklandı. Kaolin benzeri bir madde olan smectite ile ilgili yapılan çalışmalarda ishal süresi üzerine minimal etkisi olduğu, ancak dışkı frekansını etkilemediği görülmüş ve tavsiye edilmemesi kararlaştırılmıştır. 1990 da tüm antidiyaretiklerin rutin ishal tedavisinde yeri olmadığı, bazılarının zararlı hatta fatal olabileceği açıklanmış ve ilaç kullanımının, dikkati asıl yaşam kurtarıcı girişim olan sıvı replasmanından uzaklaştıracağı açıklanmıştır. Antibiyotik kullanımının sadece ciddi kolera vakalarıyla ve kanlı ishalin en büyük nedeni olan Shigella ishalleriyle sınırlandırılması önerilmiştir. Persistan Ishal Tedavisi Brezilya, Hindistan ve Peru da 1986-1987 yılları arasında yapılan çalışmalar, epizodların yaklaşık %20 sinin akut olarak başlasa dahi, 14 günden uzun sürebileceğini göstermiştir. Ondört günden uzun süren ishaller persistan ishal olarak kabul edilmektedir (önceden 21 günün üzeri idi). Araştırmalar, persistan ishalde gentamisin veya kotrimakzasol kullanımının faydası olmadığı, bu hastaların hastaneye yatırılarak ORS ve azaltılmış laktoz içeren ucuz besinlerle başarılı bir şekilde tedavi edilebildiklerini göstermiştir.
Persistan ishal tedavisinda çabalar düşük laktozlu besinler üzerine yoğunlaşmıştır. Cezayir deki bir çalışma, yoğurt ile beslemenin, inek sütüne göre dışkı frekansı ve ishal epizodlarını daha fazla azalttığını, kilo alımını artırdığını göstermiştir. Persistan ishalde yağlı diyetin etkilerini araştıran iki çalışma sonucunda hayvansal yağların yerine bitkisel yağların kullanılmasının faydası olmadığı gösterilmiştir. Güney Afrika ve Amerika daki çalışmalar persistan ishal tedavisinde gentamisin kullanılmasının faydalı olduğunu göstermiştir. Bunun üzerine 1988-1989 yıllarında Geutamala ve Hindistanda iki çalışma yapılmış, ancak böyle bir fayda gösterilememiştir. Kotrimakzasol ile ilgili olarak 148 persistan ishalli çocuğun katıldığı bir çift kör klinik çalışmada; dışkı frekansı, ORS alımı, ishal süresi, kalori alımı ve kilo alımında fark gösterilememiştir. Her ne kadar kotrimakzasol alan grupta tedavi başarısı (%70), plasebo grubuna göre (%60) biraz daha yüksek bulundaysa da istatistiksel olarak anlamlı çıkmamıştır. Dizanteri Tedavisi Shigella nın kullanılan çoğu antibiyotiğe direnç geliştirmesi üzerine başka antimikrobiyal denenmeye başlamıştır. Guatemala da yapılan bir çalışmada 1992 de pivmecillinamın da kotrimakzasol kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Siproflakzosin ile ilgili çalışmalar da sürmektedir. Ishalli hastalıklar araştırma programı tarafından 1994-1995 yıllarında bir tedavi rehberi önerilmiştir; 1. Tedavi Şigella ya karşı etkili bir antimikrobiyal içermelidir. En çok kullanılan ilaçlar kotrimakzasol ve nalidiksik asittir. Pivmecillinam ve florokinolonlar da kullanılabilmektedir, ancak florokinolonların çocuklarda kullanımı resmi olarak onaylanmamıştır. 2. Etkili bir antimikrobiyal, iki gün içinde klinik iyileşme sağlamaktadır (ateş düşer, dışkı frekansı azalır, dışkıdaki kan azalır, ağrı azalır, iştah artar, aktivite artar). 3. Iki gün içinde düzelme göstermeyen çocuklarda, Şigellaya karşı etkili başka bir antibiyotik denenir. Hayati tehlikesi olanlar hastaneye yatırılır (12 aydan küçük, dehidratasyonlu, geçen 6 hafta içinde kızamık geçirmiş, malnütrisyonlu). 4. Amibiyazis tedavisi (metranidazol) rutin olarak verilmemelidir. Sadece dışkıda trafozoid görüldüğünde veya Şigella ya etkili iki antibiyotik işe yaramazsa başlanmalıdır. 5. Kanlı ishali olan tüm çocuklara uygun sıvılar verilmeli, emzirme devam etmelidir. KAYNAK 1. "The Evolution of Diarrhoeal and Acute Respiratory Disease Control at WHO" Achievements 1980-1995 in Research, Development, and Implementation; WHO/CHS/CAH/99.12, World Health Organization, 1999 dan özet çeviri.