PRETERM EYLEMİN DURDURULMASINDA RİTODRİN VE NİFEDİPİNİN TEDAVİ ETKİNLİKLERİNİN, MATERNAL VE FETAL ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ZEYNEP KÂMİL KADIN ve ÇOCUK HASTALKLARI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Opr. Dr. Sadiye EREN PRETERM EYLEMİN DURDURULMASINDA RİTODRİN VE NİFEDİPİNİN TEDAVİ ETKİNLİKLERİNİN, MATERNAL VE FETAL ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ Dr. Arzu Aydın İstanbul - 2005

ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim süresince, bilgi ve deneyiminden yararlandığım, her zaman desteğini yanımda hissettiğim değerli hocam Op. Dr. Sadiye Eren e, eğitimimize değerli katkılarını esirgemeyen klinik şefleri Doç. Dr. Ateş Karteke ye, Doç. Dr. Özay Oral a, Doç. Dr. Cem Fıçıcıoğlu na, Op. Dr. Vedat Dayıcıoğluna, Op.Dr. Mehmet Uludoğan a; tezimin oluşmasında emeği geçen Op. Dr. Oya Pekin e, eğitimim boyunca yardım ve desteklerini esirgemeyen tüm başasistanlarımıza, beraber çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarıma ve hastane çalışanlarına saygı ve sevgilerimi sunar, en içten şekilde teşekkür ederim. 21.06.2005 Dr. Arzu Aydın 2

İÇİNDEKİLER Önsöz 2 İçindekiler 3 1-Giriş ve Amaç 4 2-Genel Bilgiler 6 2.1 Etyoloji 7 2.2 Erken doğum tehdidi belirtileri ve tanısı 10 2.3 Uterus kas fizyolojisi ve erken doğum patofizyolojisi 13 2.4 Erken doğum tehdidinde yönetim ve tedavi 15 3-Materyal ve Metod 24 4-Bulgular 26 5-Tartışma ve Sonuç 41 6-Özet 45 7-Kaynaklar 46 3

GİRİŞ ve AMAÇ Preterm doğum, yol açtığı yüksek perinatal mortalite ve morbidite hızlarıyla günümüzde yerini önemle koruyan ciddi bir obstetrik sorundur. Yaklaşık olarak tüm gebeliklerin %7-12 si erken doğum ile sonlanır, bu durum neonatal morbidite ve mortalitenin %75-85 inden sorumludur. Erken doğum tehdidinin önceden belirlenebilmesinde önemli adımlar atılmış olsa da, preterm doğum insidansı son 30 senedir değişmemiştir(1). Preterm doğum etyopatogenezi, preterm ve term uterin kontraksiyonların başlama mekanizması, tam olarak anlaşılamamıştır. Başta PG E2 olmak üzere artmış prostaglandin sentezinin en önemli sebeplerinden biri olduğu bilinmektedir (2). Yenidoğan için büyük risk oluşturan prematüriteyi en aza indirmek amacıyla, preterm doğumu engelleyecek tedaviye tokoliz, kullanılan ilaçlara da tokolitik ajanlar denir. Bunlar arasında; beta_sempatomimetikler (ritodrin, terbutalin, izosuprin, salbutamol, fenoterol, heksoprenalin ), magnezyum sülfat, prostaglandin sentez inhibitörleri (aspirin, indometazin, naproksen ), kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin, nicardipin ), diazoksit, aminofilin, oksitosin antagonisti (atosiban), nitrik oksit donörü ( glyceril trinitrat) sayılabilir. Bu ilaçlar tokoliz için tek tek kullanılabildikleri gibi, kombine protokoller şeklinde de kullanılabilirler. Her bir tokolitik ajanın, prematür uterin kontraksiyonları durdurmadaki başarısı yanında anne ve fetüs üzerinde bir takım yan etkileri mevcuttur. Tokoliz amacıyla en sık kullanılan ve Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) tarafından onaylanmış tek ajan olan beta_sempatomimetiklerin anne üzerinde birtakım metabolik ve kardiyovasküler etkileri vardır. Tedaviyi kısıtlayan ve hatta bazen tedavinin kesilmesine yol açan bu komplikasyon nedeniyle, son yıllarda, ritodrin yerini alabilecek ve daha az yan etkiye sahip başka ilaçların arayışına girilmiştir. Bir dihidropiridin türü kalsiyum kanal blokeri olan nifedipinin efektif bir tokolitik ajan olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiş, beta_ adrenerjik ajanların karşısına alternatif olarak çıkarılmıştır. Meta-analiz sonuçlarına göre nifedipinin daha az maternal yan etkileri ve 4

daha iyi neonatal sonuçları olduğu vurgulanmıştır (3). Böylece, bir çok otör tarafından nifedipinin preterm doğumu durdurmada ilk basamak tedavisi olması gerektiği sonucuna varılmıştır (4). Biz de kliniğimizde gerçekleştirdiğimiz çalışmamızda, ritodrin ile nifedipinin tokolitik etkinliklerini karşılaştırmanın yanı sıra maternal yan etkiler ile fetüs üzerindeki etkilerini karşılaştırmayı amaçladık. 5

GENEL BİLGİLER Preterm doğum eylemi, perinatal morbidite ve mortalitenin halen süregelen önemli bir nedenidir. Preterm doğum, doğum kilosundan bağımsız olarak, son adet tarihinden itibaren tamamlanmış 37 haftadan önce gerçekleşen doğum olarak tanımlanır. Preterm doğum eylemi ve doğumun alt limiti iyi anlaşılamamıştır. Ancak 20. gebelik haftasından önce sonlanan gebelikler genellikle düşük olarak adlandırıldığından, 20. gebelik haftasından sonra olanlar doğum olarak isimlendirilmiş böylece de alt sınır 20 hafta olarak kabul edilmiştir. Tüm gebeliklerin %7-12 sinde görülen preterm doğum eylemi insidansı ırklara göre değişmekte olup beyaz ırkta %8.8 iken siyah ırkta %18.9 a çıkmaktadır (5). Perinatal mortalite ve morbiditenin %75-85 inden sorumlu olan preterm eylemin insidansı son 30 senedir değişmemiştir (1). 37 haftadan önceki doğumların yaklaşık %20 si maternal veya fetal endikasyonlardan (intrauterin gelişme kısıtlılığı, preeklamsi, plasenta previa, non- reaktif NST), %30 u membranların preterm prematür rüptüründen, %20-25 i intra-amniotik enfeksiyondan ve geri kalan %25-30 u spontan (nedeni açıklanamayan) gerçekleşmektedir(1). Cooper ve arkadaşlarının 1993 yılında yaptığı çok merkezli bir çalışmada, 37 gebelik haftasından önce gerçekleşen doğumların insidansı %9.6 olarak bulunmuş olup, bu doğumlarda görülen neonatal ölümlerin %66 sının 29 haftadan önce meydana geldiği belirtilmiştir. 30 haftadan sonra meydana gelen doğumlarda sağ kalım oranı %90 ın üzerinde olduğundan, 30-36 haftası neonatal morbidite ön plana çıkmaktadır (7). Prematüre infantlarda görülen perinatal morbiditenin en sık nedenleri arasında; respiratuar distress sendromu (RDS), intraventriküler hemoraji (İVH), bronkopulmoner displazi (BPD), patent duktus arteriozus (PDA), nekrotizan enterokolit (NEK), sepsis, apne, retinopati, hiperbilluribinemi ve sarılık, hipokalsemi, beslenme bozukluğu ve termal instabilite sayılabilir. Gestasyon haftası ile ters orantılı olarak bu komplikasyonların insidansı değişmekte, gestasyon haftası arttıkça morbidite sıklığı azalmaktadır(8,9). 6

ETYOLOJİ Preterm doğumun etyolojisinde birçok faktör sorumlu olup bunları çeşitli gruplara ayırmak mümkündür. Maternal, fetal ve plasental faktörler olarak sınıflanabileceği gibi obstetrik, medikal ve cerrahi komplikasyonlar ile genital sistem anomalileri başlığı altında toplamak da mümkündür. Erken doğumların %66 sının erken membran rüptürü sonucu veya idiopatik olarak gerçekleştiği bilinmektedir. Erken doğum eylemi için predispozan faktörler aşağıda gösterilmiştir (10): 1- Obstetrik komplikasyonlar (önceki veya şimdiki gebelikte) Ağır hipertansiyon Plasentanın anatomik yerleşim anomalileri (abruptio plasenta, plasenta previa) Plasental yetmezlik Erken membran rüptürü Polihidramnios veya oligohidramnios Prematür veya düşük doğum ağırlıklı bebek öyküsü Kötü prenatal bakım (düşük sosyo-ekonomik ve kültürel durum, ağır çalışma şartları) Çoğul gebelik Gebelikler arası mesafenin kısa olması (<3ay) Gebelik boyunca yetersiz veya aşırı kilo alımı Sonlandırılmış gebelik (abortus) veya preterm doğum öyküsü (kendi isteği veya tıbbi endikasyon sonunda) Fetal anomali, fetal ölüm 7

2- Medikal komplikasyonlar Pulmoner veya sistemik hipertansiyon Renal hastalık Ciddi kardiyovasküler hastalık Kontrol altına alınmamış diabetes mellitus Cushing sendromu (adrenal veya pituiter tümörler yada ACTH salgılayan bronşiyal karsinom) Enfeksiyon, özellikle hipertermi varlığında (piyelonefrit, pnömoni ), akut sistemik enfeksiyon, üriner sistem enfeksiyonu, genital sistem enfeksiyonu (bakteriyel vajinozis, gonore..), feto-toksik enfeksiyon (toxoplazmosis, sitomegalovirüs enfeksiyonu ), maternal intraabdominal sepsis (apandisit, kolesistit ) Çok sigara kullanımı Alkolizm veya ilaç bağımlılığı Ağır anemi Malnütriyon veya obesite Maternal travma veya yanık Hipertroidi Genç ya da ileri yaşta anne olmak 3- Cerrahi komplikasyonlar İntraabdominal prosedürler Serviks konizasyonu Uterus veya serviksin geçirilmiş insizyonları (ör: sezaryan, 8

myom operasyonları.) 4- Genital sistem anomalileri Uterus bicornis, subseptus veya unicornis Konjenital servikal yetmezlik Bu risk faktörlerinden yola çıkılarak, gebelerde muhtemel doğum tehlikesini belirlemek amacıyla puanlama sistemleri geliştirilmiştir. Bu sistemler yüzde yüz kesinlik taşımasalar da, öykü ve fizik muayeneden elde edilen veriler ışığında, doğum hekimini uyarıcı niteliktedir. Ancak spontan erken doğumların %50 sinin belirli risk faktörü olmayan gebelerde gerçekleştiği de bilinmektedir. Bu skorlama sistemlerine bir örnek, Creasy ve arkadaşlarının 1980 yılında geliştirdiği puanlama sistemi gösterilebilir (tablo 1) (11). Tablo 1 Modifiye Creasy Risk Puanlaması Puan Sosyoekonomik Statü Hikaye Günlük Yaşam Şimdiki gebelik 1 evde 2 çocuk 1 düşük ev dışında çalışma halsizlik düşük statü son doğum 1 yıl içinde 2 <20yaş, >40yaş 2 düşük günde 10 dan ççççççç tek ebebeyn sigara fazlaç13kg dan çç çaz kilo alımı 3 <45kg, <150cm boy 3 düşük ağır iş, uzun, 32.haftada çok düşük statü yorucu yolculuk makat geliş, 2 kg kaybı,ateşli hastalık, başın angajmanı 4 <18yaş Pyelonefrit 12.haftadan sonra kanama, servikal efasman ve çççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççdilatasyon 5 Uterin anomali Plasenta previa 2.trimester düşüğü Polihidramnios DES maruziyeti 9

10 Erken doğum İkiz gebelik Tekrarlayıcı 2.tri. düşüğü 0-5: düşük risk 6-9: orta risk >9: yüksek risk ERKEN DOĞUM TEHDİDİ BELİRTİLERİ ve TANISI Erken doğum tehdidinin belirtileri(12,13): Uterus kontraksiyonları Pelviste bası hissi Abdominal kramplar Bel ağrısı Vajinal akıntının artması, karakterinin değişmesi, lekelenme şeklinde kanama Diare Pollaküri, disüri Erken doğum tehdidi tanısı konan gebelerde Katz ve ark.nın yaptığı çalışmada bu belirtilerin görülme sıklığı: %71 uterus kontraksiyonları, %50 pelvik bası hissi, %47 bel ağrısı, %45 artmış vajinal akıntı ve %43 mensturasyondakine benzer kramplar (14) olarak belirtilmiştir. Ancak bunlardan sadece uterus kontraksiyonların klinik tanı koymada 24 saat öncesinden öneme sahip olduğu İams ve ark. tarafından gösterilmiştir. Günümüzde doğum hekimlerinin büyük çoğunluğu preterm eylem tanısı koymak için aşağıdaki koşulların bir arada olmasını öngörmektedir (16). 1- Gebeliğin 20-37.haftaları arasında, 20 dakikada 4 veya daha fazla düzenli uterin kontraksiyonların tespit edilmesi (palpasyon veya tokometre ile) 2- İlk muayenede 2cm veya daha fazla servikal açıklıkla beraber %80 veya daha fazla servikal efasmanın olması veya efasman ve dilatasyonda progresif değişikliğin olması 10

3- Kanlı, müköz akıntı bulunması Servikal efasman, erken doğum eylemi için olması gereken bir bulgudur. Ancak anormal servikal efasman veya dilastasyon, düşük riskli kadınların %4; yüksek riskli kadınların %12-20 sinde preterm eylem ile ilişkilidir ( 1,17). Servikal uzunluk gestasyon haftasına göre 10. persantilin altında ise 35.haftadan önce doğurma riski 6 kat artmaktadır (1,18). 23. haftada düşük riskli kadınların %2 sinden daha azında servikal uzunluk <15mm olarak bulunur ancak 28 ve 32 haftadan önce doğum için prediktivite değerleri sırasıyla; %60 ve %90 dır. Servikal uzunluğun, erken doğum semptomları olmayan gebelerde, 25mm den kısa olması erken doğum riskini arttırır (18). Aynı gestasyonel haftalardaki ikiz gebeliklerde servikal uzunluğun tekiz gebelere göre anlamlı bir şekilde kısa olduğu görülmüştür (20). Plasebo kontrollü çalışmalar, erken doğum tehdidi tanısı alan kontrol ve plasebo grubundaki gebelerin %25 ile %75 inin tokoliz uygulanmasa bile miadında doğurduklarını göstermiştir. Servikal değişiklik bile geçerli bir doğum belirteci olmayabilir (21,22,23). Biyokimyasal belirleyiciler Erken doğum tehdidinin tanısının doğru konulması için biyokimyasal incelemelerden de yararlanılır. Bu amaçla onkofetal fibronektin, maternal serum alfa fetoprotein(afp), maternal serum alkalen fosfataz (ALP), interlökinler (özellikle IL-6, IL-8), östriol (E3), kortikotropin releasing hormon (CRH), C-reaktif protein, beta-2 mikroglobulin, ferritin ve diğer moleküller çalışılmaktadır. Onkofetal protein normalde fetal membranlar ve desiduada bulunan ekstraselüler matriks gliko-proteinidir. Trofoblastlar tarafından sentezlenir, ovumu çevreleyen zarda bulunur ve blastokistin endometriuma tutunmasını sağlar. Gebeliğin 20.haftasına kadar servikal sıvıda bulunabilir (13,25,26, 28). 22. haftadan itibaren membranların birleşmesiyle birlikte vajinal sekresyonlarda bulunmaz. Servikovajinal sıvıda yükselmiş değerlerin görülmesi, maternal desiduadan fetal membranların ayrılmasına işaret edeceğinden preterm eylem tehdidi için anlamlıdır (1,28). Erken doğum tehdidi nedeniyle takip edilen gebelerde İams ve ark. larının yaptığı çalışmada, fetal fibronektin belirlenen ve bir hafta içinde doğum 11

yapan olgular incelendiğinde, fibronektinin sensitivitesi %93, spesifitesi %82, pozitif prediktif değeri %29 ve negatif prediktif değeri %99 olarak bulunmuştur (25). Hellemans ise yaptığı çalışmada düşük riskli popülasyonda 2 haftada bir servikal fetal fibronektin örneklemesinin erken doğumu önceden tanımlamada anlamlı olduğunu göstermiştir (27). Yaron ve ark., 14-22 gebelik haftaları arasında 60.040 gebeden 1601 inde maternal serum alfa fetoprotein düzeyini 2.5 MoM üzerinde buldular. Artmış alfa fetoprotein düzeyinin preterm, preeklamsi, intrauterin gelişme kısıtlılığı ile yüksek oranda birlikte olduğunu buldular (24). Moawad ve arkadaşlarının 2002 de yaptıkları analizde, 24 ve 28. gestasyon haftasında maternal serumda saptadıkları yüksek ALP ve AFP nin 32 ve 35. haftadan önce görülen spontan erken doğum ile korelasyon gösterdikleri bulunmuştur. Ayrıca 28.haftada saptanan yüksek CRH nin 35 haftadan önce olan doğum ile ilişkisi belirtilmiştir (32). İnterlökinler (IL) inflamasyona cevap olarak salınan peptidik maddelerdir. İnterlökin 1, 6, 8 monosit, makrofaj, amniyon, koryon ve desidual hücrelerin ürünüdür. IL 2R ve IL 2 ise lenfositler tarafından üretilen immunomodülatör sitokinlerdir (30). IL 2R ve IL 6 serum düzeyi düşük kadınlar tokolitik tedaviye iyi yanıt verirler. IL 6 ın serum düzeyi 48 saat içinde veya 34 haftadan önce gerçekleşebilecek doğum için tanımlayıcıdır (30). IL 8 güçlü kemotaktik ve nötrofil aktive edici faktördür. Nötrofil aktivasyonu sonucunda proteolitik enzimler üretilir ve koryonik desidual yüzeyde bozulmaya neden olarak servikal sekresyona fetal fibronektin salınır. Sonuçta servikal sekresyonda IL 8 ölçümü preterm doğum ve intrauterin enfeksiyon için non invaziv bir testtir(31). Vajinal sekresyonda 22-32. gebelik haftaları arasında ölçülen total nitrit ve nitrat konsantrasyonlardaki artma da preterm doğum için tanımlayıcıdır (33). Maternal serum östriol (E3) düzeyleri, term veya preterm, doğum başlangıcında fetal hipotalamik-pitüiter-adrenal aksın aktivasyonuna işaret eder (1,34). Tükrük E3 düzeyi ise serbest serum östriolu ile korelasyon gösterir. Yüksek riskli popülasyonda maternal tükrük E3 düzeyinin >2.1ng/ml nin üzerinde olmasının 37 haftadan önce doğum için prediktif değeri % 68-%87 arasında bulunmuştur (1,35,36). Preterm doğum tahmininde bir tek ölçüm yerine haftalık ölçümlerin daha sağlıklı olacağı belirtilmektedir (1,36). 12

Preterm doğum prediktörlerinden relaxin ve CRH için çalışmalar devam etmektedir (1,37,38,39). UTERUS KAS FİZYOLOJİSİ ve ERKEN DOĞUM PATOFİZYOLOJİSİ Preterm ya da term olsun, doğumda kasılarak bebeğin ana rahminden çıkmasını sağlayan uterus kasının (myometrium) fonksiyonel birimleri düz kas hücreleridir. Her düz kas hücresi bir plazma membranı ile çevrili olup, bu zar içinde yapısal ve fonksiyonel proteinler bulunmaktadır. Sarkoplazmada belirgin çekirdek dışında gelişmiş endoplazmik retikulum sistemi, golgi kompleksi ve kasılmada esas rol oynayan myoflamanlar bulunur. Myoflamanlar aktin ve myozin adı verilen iki kontraktil proteinden oluşur. Myozinin aktin üzerinde kaymasıyla kasılma meydana gelir. Bunun için myozinin, myozin hafif zincir kinaz (MHZK) enzimi tarafından fosforilasyonu, dolayısıyla aktivasyonu gerekir. Bu enzim de hücre içindeki Ca++ konsantrasyonunun artmasıyla bu iyona bağlanan ve kalsiyuma duyarlı bir protein olan calmodulinin etkisiyle fonksiyon kazanır. Düz kaslarda da kasılma, mekanizması farklı olsa dahi, iskelet kasında olduğu gibi hücre içi Ca++ konsantrasyonunun artışına bağlıdır. Bunun için Ca++ konsantrasyonunun 10^-7 ya da daha yüksek olması gerekir. Bu artış hücre dışındaki kalsiyumun hücre içine akışıyla sağlanabileceği gibi, kalsiyum tutma kabiliyeti yüksek olan sarkoplazmik retikulumdan kalsiyumun salınmasıyla da elde edilebilir. Ekstraselüler Ca++, hücre içine plazma membranındaki proteinlerin oluşturduğu özel kalsiyum kanallarından girer. Bu kanallar, voltaja bağımlı çalışan kanallar (voltage/ Potential Operated Channels- VOC veya POC) ve reseptöre bağımlı çalışan kanallar (Reseptör Operated Channels) olmak üzere ikiye ayrılır. Voltaja bağımlı çalışan kanallar membranın depolarize olmasına bağlı olarak açılır ve kasılmayı sağlarlar (elektromekanik eşleme). Reseptöre bağımlı çalışan kanallar ise, reseptöre bağlı maddelerin özelliklerine göre kalsiyum akışına izin vererek kasılmayı sağlarlar (Farmakomekanik eşleme). Böylece, düz kaslarda kasılma, membran potansiyelinde hiçbir değişiklik olmadan, reseptöre çeşitli maddelerin (hormon, ilaç) bağlanması sonucu hücre içine Ca++ akışıyla ya da dışardan hücre içine Ca++ girmeyip intrasellüler bir organel olan sarkoplazmik retikulumdan, bağlı kalsiyum iyonlarının hücre içine serbest bırakılmasıyla meydana gelebilir (40). 13

Kas hücreleri arasında iletişimi sağlayan ara birimlerin (gap junction) ortaya çıkması,oksitosin reseptörlerinin artması (41,42), protaglandin sentezinin hızlanması (45,46) ve steroid hormonların (özellikle östrojen ve progesteron) yapım hızlarında meydana gelen değişiklikler (45,47,48) uterus kas kontraksiyonunun başlamasında rol oynayan faktörlerdir. Bu etkileşmeler sonrasında hızı düşük ancak güçlü ve yayılma özelliğine sahip uterus kontraksiyonları ortaya çıkar (47, 50). Uterus kontraksiyonları, term veya preterm, pek çok nedenle başlayabileceği halde sonuçta ortak bir son yol izleyerek doğuma ulaşır. Bu yolda östrojen progesteron oranının tersine dönmesi söz konusudur. Bu oranın değişmesiyle uterusun koordineli kontraksiyonu için gerekli olan yeni protein ürünleri ortaya çıkar, servikal olgunlaşma hızlanır. Servikal doku su moleküllerini çekerek yumuşarken lökositler bölgeye gelerek kollajen yıkımına neden olan enzimleri salarlar. İnsan doğumunda fetal hipotalamo-pituiter-adrenal yolun olgunlaşması, maternal-plasental üniteden özellikle östriol salınımının artmasına, östrojen progesteron oranının ters dönmesine neden olur (29). Plasental kortikotropin serbestleştirici faktör artışı da fetal kortizol salınımını arttırır. İntaruterin ortam fetüsün iyilik halini tehdit ettiğinde, fetoplasental ünitenin kısa devre yapmasıyla da erken doğum mekanizması açıklanabilir (50). Fetüsün stres cevabı anneye artmış östriol seviyesi olarak yansır. 14

ERKEN DOĞUM TEHDİDİNDE YÖNETİM ve TEDAVİ Erken doğum tehdidi tanısı almış tüm hastalara yapılması gerekenler: Son adet tarihi veya ilk trimester ultrasona göre gestasyonel haftanın belirlenmesi Ultrason ile fetal ölçümün yapılması Prezente olan kısmın kesin olarak belirlenmesi Fetal iyilik halini değerlendirmek üzere monitorizasyonun yapılması Preterm eylem tanısının kesinleştirilmesi Tedaviye kontrendikasyon teşkil edecek durumların dışlanması Endike olduğunda; kortikosteroid uygulanması, Grup B streptokok enfeksiyon kemoprofilaksi uygulanması Farmokolojik tokoliz başlanması Diğer bir merkeze sevkinin düşünülmesi (1,16) Uygun bir yönetim için hasta 30-40 dakika gözlenmelidir. Bu sayede hem uterin kontraksiyon ve servikal efasman- dilatasyonun progesyonu izlenir hem de gebeliğin devamı için kontrendikasyon olup olmadığı saptanır. Hastaların %25 ine tokoliz gerekmekte olup, geri kalan grupta başarı şansı çeşitli nedenlerle olmadığından tokoliz uygulanamamaktadır (10). 15

Başarılı tokolitik tedavinin kriterleri (51): Doğumun 24-48 saat ertelenmesi Doğum ağırlığının >2500gr üzerinde olması Doğumun 36. gebelik haftasından sonraya ertelenmesi Tokolizin kesin kontrendikasyonları: Ağır preeklamsi Şiddetli abruptio plasenta Şiddetli vajinal kanama Koryoamniyonit Fetal ölüm Yaşamla bağdaşmayan fetal anomali Ağır intrauterin gelişme geriliği Tokolizin relatif kontrendikasyonları: Hafif kronik hipertansiyon Hafif abruptio plasenta Stabil plasenta previa Maternal kardiak hastalıklar Hipertroidizm Kontrol edilemeyen dibetes mellitus 16

Fetal distress Fetal anomali Hafif fetal gelişme geriliği Servikin 5cm den fazla dilatasyonu Tedavi protokolü: Hidrasyon ve yatak istirahati: Etkisi kanıtlanmış olmamakla birlikte yatak istirahati ve hidrasyon preterm eylem tedavisinde genellikle önerilmektedir (1). İlk basamak, 500ml izotonik kristaloid solusyon ile tedaviye başlamaktır. İdame olarak, akciğer ödemi riskini azaltmak için dekstroz içeren veya içermeyen, ringer laktat veya %0.9 luk serum fizyolojik kullanılmalıdır. Yatak istirahatinin her ne kadar preterm doğum insidansını azaltmadığı gösterilmişse de doğum kilosunda hafif artışla sonuçlanan uteroplasental kan akımını arttırdığından, önerilmektedir (1). Kortikosteroid uygulaması: Tokolizin primer amaçlarından biri; tek doz kortikosteroid uygulamasına izin verecek kadar doğumu ertelemektir. Son yapılan meta-analiz sonuçlarına göre; tek doz antenatal kortikosteroid uygulaması, RDS, IVH insidansını önemli ölçüde, nekrotizan enterokolit insidansını nispeten azaltmakta ve neonatal sürviyi arttırmaktadır (4). Fetal akciğer matürasyonunu arttırmak için ilk kez 1972 yılında kullanılan kortikosteroid, bu etkisini fetal akciğerde bulunan tip 2 pnömositlerden sürfaktan sentez ve salınımını arttırarak yapmaktadır (9). Tek dozdan fazla kortikosteroid uygulamasının yararı gösterilmediği gibi, multipl dozların fetüse potansiyel risk yaratabileceği ifade edilmiştir (4). Guinn ve arkadaşlarının 2002 yılında yaptıkları bir çalışmada, 28 haftadan önce doğan bebeklerde uygulanan multipl doz korikosteroidin tek doza göre RDS sıklığında hafif artışa neden olduğu, ancak bronkopulmoner displazi sıklığında fark yaratmadığı gösterilmiştir (4). 24-34. gebelik haftaları arasında 12mg betametazon 24 saat ara ile 2 kez İM yolla uygulanır. Deksametazon ise 6 mg, 12 saatte bir 4 doz olarak yapılır. Uygulamadan yaklaşık 24 saat sonra optimum faydası görülür, 48 saatte maksimuma çıkar ve etkisi yaklaşık bir hafta sürer. 17

Tokoliz: Farmakolojik terapi modern yönetimin köşe taşıdır. Ancak hiçbir farmakolojik ajanın doğumu 48 saatten daha fazla uzattığına dair güvenilir veri yoktur (1). Tokolitik ajanlar kasılma mekanizmasının değişik basamaklarında etki gösterseler de, pek çoğu sonuç olarak hücre içi serbest kalsiyum miktarındaki artışı engellerler. Tokoliz amacıyla kullanılan ilaçların bir çoğu birden fazla basamakta etkili olarak preterm eylemi durdurmaya çalışırlar. Tokoliz amacıyla kullanılan ajanlar: Alkol (etanol) Beta adrenerjik agonistler (ritodrin, terbutalin, izoksuprin, salbutamol, fenoterol, heksoprenalin, orsiprenalin) Magnezyum sülfat Prostaglandin sentez inhibitörleri (aspirin, indometazin, naproksen, fenopropen, flufenamik asit) Kalsiyum kanal blokerleri Progesteron ve deriveleri Diazoksit Aminofilin Nitrit oksit deriveleri (glyseril trinitrat) Potasyum kanal açıcıları ve oksitosin reseptör antagonisti (deneme aşamasında) (1). 1-Alkol: 18

Hipofiz bezin arka lobundan oksitosin salınımını engelleyen etanol ilk kullanılan tokolitik ajandır. Ancak maternal yan etkilerin çokluğu ve neonatal toksisite nedeniyle kullanımı kısıtlanmıştır 1). Diğer ajanların daha başarılı olduğu ortaya konduğundan günümüzde tokoliz amacıyla intravenöz alkol kullanımı uygulamadan kalkmıştır (53). 2- Beta adrenerjik agonistler (beta sempatomimetikler): İnsanda iki tip beta-adrenerjik reseptör tarif edilmiştir. Beta 1 reseptörler daha çok kalp, ince barsak ve yağ dokuda bulunurken, beta 2 reseptörler çoğunlukla uterus, kan damarları, bronşioller ve diafragmanın düz kas hücrelerinde bulunurlar. Beta adrenerjik agonistler bu hücrelerdeki intramembranöz reseptörlerine bağlanarak adenilat siklaz enzimini aktive ederler ve sonuçta hücre içi siklik adenozin monofosfat (camp) konsantrasyonu yükselir. camp miktarının hücre içinde artması sonucu bir seri hücresel reaksiyon başlar ve bunların sonucunda hücre içi kalsiyum seviyesi düşer. camp ayrıca myozin hafif zincir kinaz (MHZK) enziminin fosforilasyonunu sağlayarak MHZK ın calmoduline affinitesini azaltır. Sonuçta MHZK ın kalsiyuma olan duyarlılığı ve belli konsantrasyondaki aktivitesi azalır (1). İsoksuprin 1961 yılında preterm eylem tedavisinde ilk kullanılan beta sempatomimetik ajan olup, ritodrin bu alanda FDA onayı almış tek ajandır (1). Diğer ajanlar: Orsiprenalin, salbutamol, albuterol, terbutalin, fenoterol, heksoprenalin olarak sıralanabilir. Bu ilaçların her ne kadar sadece beta-2 reseptörlere özgü olduğu söylenmekteyse de, intravenöz tedavi sırasında bir çok organsistemdeki beta-1 reseptörleri de uyarıldıklarından anne üzerinde pek çok istenmeyen etki ortaya çıkmaktadır. Beta adrenerjik ajanların genel etkileri (52). Beta-1 reseptör aktivasyonu: Kardiak: Taşikardi, stroke volümde artma, koroner arter dilatasyonu İnce barsak: motilitede azalma Yağ doku: Lipoliz (serbest yağ asitinde artma)metabolik etkisi Beta-2 reseptör aktivasyonu: 19

Düz kas: Vasküler tonusta azalma (hipotansiyon), uterus relaksasyonu, bronşial relaksasyon Böbrek: Renin-anjiotensin sistem aktivasyonu ile su ve sodyum retansiyonu Pankreas: Glukagon artışı (glukoneojenez ve glikojenoliz), insülin potasyum değişikliği artışı, intraselüler Maternal Yan Etkiler: Betamimetiklerin yan etkilerin en yoğun görüldüğü sistem kardio-vasküler sistemdir. Vazodilatasyon sonucu kompansatuar mekanizma olarak kalp hızı, sistolik kan basıncı ve kardiak output artar, diastolik basınç düşer, nabız basıncı yükselir. Aritmilerden de sıklıkla supraventriküler taşikardi görülür. Bu ajanların myokardial iskemi riski her zaman vardır (54). Nefes darlığı, hiperventilasyon, göğüs ağrısı ve göğüste sıkışma hissi diğer görülen yan etkilerdir. En tehlikeli ve ölümcül komplikasyon ise pulmoner ödemdir (6,13). Pulmoner ödemin gerçek etyolojisi bilinmemekle beraber, sıvı yüklenmesi ve sodyum tutulumu nedeniyle meydana gelebileceği düşünülmektedir. İkiz bebeliği olup da tokolitik tedavi alan hastalarda pulmoner ödem riski daha sık olmaktadır. Betamimetikler, pankreasta reseptörlerini uyararak glukagon salınımına yol açarlar. Glukoneojenez ve glikojenoliz sonucu artan kan şekerine cevap olarak insülin salınımı artar, hücre içine potasyum girişi hızlanır, hipokalemi görülür (49,6,13). İskelet kasındaki glikojenoliz sonucu ortaya çıkan laktik asit, kendisini karbondioksite dönüştürecek enzimler kas dokusunda olmadığından, birikerek hiperlaktikasidemiye neden olurlar. İnsüline bağımlı diabetes mellitusu olan hastalarda betamimetiklerle tokolitik tedavi yapılacaksa kan şekeri sık aralıklarla takip edilmeli ve belirgin hiperglisemi (200mg/dl den fazla) geliştiğinde intravenöz insülin tedavisi eklenmeli. Bulantı, kusma, epigastrik ağrı, ileus ve ishal gibi diğer yan etkilere sahip betamimetikler, migren öyküsü olanlarda serebral vazospazma neden olabilirler. Myastenia gravis hastalığı olanlarda ise kas güçsüzlüğünü arttırabilir (55). Ayrıca sinirlilik, saldırganlık, kaygı, sersemlik, güçsüzlük ve halüsinasyona neden olabilirler (55). 20

Fetüs üzerinde de taşikardi, hiperinsülinemi, laktik asidoz, kardiak aritmi gibi sorunlara neden olduğu bildirilmiş betamimetiklerin uzun dönemde olumsuz etkileri görülmemiştir. Sonuçta betamimetiklerin fetus açısından emin ilaçlar olduğu söylenebilir. Tüm tokolitik ilaçlar ve betamimetik ajanlar arasında en sık kullanılan ilaç olma özelliğini koruyan ritodrin hidroklorid ile ilgili ilk denemeler 1971 yılında başlamış olup, 1980 yılında tokoliz amacıyla kullanımına izin verilmiştir. Tedaviye infüzyon pompası ile intravenöz olarak. 0.005-0.01 mg/dk dozu ile başlanır ve kasılmalar durana kadar veya yan etki görülene kadar (maksimum doz: 0.35 mg/dk ) her 10-20 dakikada bir 0.05mg/dk arttırılır, kontraksiyonların durmasından 12-24 saat sonra kesilir. Terbutalinin etki şekli, yan etkileri ve kontrendikasyonları, ritodrine benzer. İntravenöz, subkutan veya oral yoldan verilebilir. 250 mikrogram bolusu takiben doğum durdurulana kadar dakikada 10-80 mikrogram uygulanması etkilidir. Daha sonra 12 saat boyunca her 2-4 saatte bir 0.25-0.5 mg subkutan olarak uygulanır. İdame olarak ise 2.5-5 mg günde 4-6 kez uygulanabilir. 3-Magnezyum Sülfat: Magnezyum sülfat, uzun yıllardır eklampsi nöbetlerinin önlenmesinde başarıyla kullanılmış bir ilaçtır. Bu tedavi sırasında uterus kasılmalarının azaldığı fark edilerek tokolitik ajan olarak da kullanılmaya başlamıştı. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, magnezyumun sarkoplazmik retikuluma girmek için kalsiyumla yarıştığı ve böylece intrasarkoplazmik kalsiyum depolarını düşük bir seviyeye indirgediği ve uterus kasılmasını azalttığı görüşü ağırlık kazanmaktadır. Betamimetiklerden daha zayıf etkili olmakla beraber daha iyi tolere edilir. Uterus kontraksiyonların durması için gerekli serum konsantrasyonu 4.8-8.4 meq/l arasında olmalıdır. Bu düzey 10-12 meq/l arasında olursa derin tendon refleks kaybı; 12-15 meq/l arasında solunum depresyonu; daha yüksek seviyede olursa kalbin durması söz konusu olabilir. İlacın atılımı böbrekler yoluyla olduğundan böbrek fonksiyonların ve idrar miktarının izlenmesinin önemi büyüktür (49). 4-6 gr yükleme dozu sonrası saatte 2 gr lık idame dozunun uygulanması önerilmektedir. 21

Magnezyum sülfatın yan etkileri daha az görüldüğü halde terapötik aralığı dardır. Toksisite gelişmesi halinde 10 ml %10 kalsiyum glukonat ile etkiler geri döner. En sık görülen yan etkiler, yükleme dozu sırasında, geçici hipotansiyon, sıcaklık hissi ve ateş basmasıdır. Fetüste ise neonatal hipotoni ve uyku hali görülmektedir. 4- Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri Prostaglandinler, uterus kasılmalarında önemli rol oynayan maddelerdir. Doğum eylemi sırasında salınımı artan prostaglandinlerin yapımının, düz kas hücrelerine kalsiyum girişiyle bağlantılı olduğu düşünülmüştür. Siklooksijenaz enzimi üzerinde etkili olan inhibitörlerden tokoliz amacıyla en çok kullanılan indometazindir. Tokoliz için ritodrin kadar etkili olan indometazinin oral yada rektal kullanım gibi avantajları vardır. Ancak annede gastrointestinal sistemde bir takım yan etkiler görülebilir. Bulantı ve midede yanmaya yol açabilirler; peptik ülser ve kanama bozukluklarında kullanılmamalıdırlar. Ayrıca oligohidramnios, duktus arteriozusun erken kapanması, özellikle 30 haftanın altında doğan bebeklerde doğum sonrasında artmış intrakranial kanama, nekrotizan enterokolit ve patent dukktus arteriozus gibi riskleri vardır (4). İndometazin 100mg rektal yükleme dozunu takiben 4-6 saatte bir oral 25-50mg idame dozu verilerek uygulanır. Potansiyel yan etkilerinden dolayı kullanımı 48 saatle ve 32 haftanın altındaki gebeliklerde sınırlandırılmıştır (1). 5- Kalsiyum Kanal Blokerleri Verapamil, diltiazem, nifedipin gibi ilaçlar hücre dışındaki kalsiyumun hücre içine girmesini engellerler. Bu işlevlerini de voltaja bağlı çalışan kanalları, kalsiyumun geçişine kapatarak yaparlar. Bir dihidropridin kalsiyum kanal blokeri olan nifedipinin, magnezyum 22

ve betamimetikler kadar preterm doğumu engellemede etkili olduğu, daha az maternal yan etkilere yol açtığından avantajlı olabileceğini belirten çalışmalar vardır. Ancak kullanımının kısıtlayıcı faktörü olarak uteroplasental kan akımındaki olumsuz değişiklikler rapor edilmiştir (1). Nifedipin oral ya da sublingual uygulanabilir. Oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına 15-90 dakikada ulaşır, plazma yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Vücuttan atılımı büyük oranda (%70) idrar, daha az oranda (%30) gayta ile olur. Sublingual uygulamadan sonra ise 5 dakikada anlamlı serum düzeyine ulaşır. Nifedipin uterus düz kasında olduğu gibi diğer düz kaslarda da (özellikle damar duvarı) gevşemeye neden olur. Bunun sonucunda hipotansiyon, refleks taşikardi, baş ağrısı ve ciltte kızarıklık gibi yan etkiler görülür ancak sıklığı azdı. Hatta hipotansif hastalarda ve diabetik gebelerde preterm eylemin engellenmesinde nifedipinin ilk seçenek olarak kullanılması önerilmektedir. 6- Diazoksit Antihipertansif olarak kullanılan ve diüretik etkisi olmayan bir thiazid olan diazoksit, düz kaslardaki adenilat siklazı non-selektif olarak aktive ederek hücre içi kalsiyum düzeyini düşürür ve böylece tokolitik etkisini gösterir. Ancak belirgin hipotansiyona yol açtığından ve utero-plasental perfüzyonu azalttığından pratikte tokoliz amaçlı kullanılmamaktadır. 7-Aminofilin Yaygın olarak astım tedavisinde kullanılan aminofilin, fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek camp nin 5 AMP ye dönüşümünü engeller. Böylece hücre içi camp düzeyleri aratarak myometrial gevşeme sağlanmış olur. Parenteral ya da oral uygulanabilir. Taşikardi majör yan etkisidir, ancak çok sık görülmez. Aminofilin ile tedavi edilen annelerin bebeklerde doğumdan sonra pulmoner matüritenin hızlandığı 1979 yılında gösterilmiştir. Tokolitik ajan olarak üzerinde daha fazla çalışma gerekmektedir. 8-Progesteron deriveleri 23

9-Nitrik oksit deriveleri 10-Yeni ajanlar; potasyum kanal açıcıları ve oksitosin reseptör antagonisti (atosiban)(1). Atosiban ile ilgili çalışmalar biraz ümit kırıcıdır. Çünkü diğer tokolitik ajanlardan daha etkili olduğu gösterilememiştir (1). MATERYAL VE METOD Çalışmamızı, Aralık 2003-Haziran 2004 tarihleri arasında Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi bünyesinde, erken doğum tehdidi tanısı almış, 26-34 gebelik haftaları arasındaki 130 gebe üzerinde yaptık. Hastanemize, karında kasılma, sertleşme hissi, pelvik bası hissi, bel ağrısı, artmış vajinal akıntı, mensturasyondakine benzer kramplar nedeniyle başvuran hastalara öncelikle pelvik muayene uygulandı. Spekulum muayenesi ile amnios sıvısı geliş kontrolü, dijital muayene ile servikal açıklık değerlendirilmesi, ultrasonografi ile fetal biyometri ölçümü ve amnios sıvı miktarı ölçümü yapıldı. Kardiotogorafi uygulamasında etkin, düzenli uterus kontraksiyonların varlığı arandı. Preterm eylem tanısı koyarken; 20 dakikada 4 veya daha fazla düzenli, etkin (45-50mmHg) kontraksiyonların bulunması, servikal dilatasyonun 2cm den fazla veya servikal efasmanın % 80 den fazla olması, kriter olarak alındı. Gebelik yaşı tayini son adet tarihine göre, son adet tarihini bilmeyenlerde eski ultrasonları ile konfirme edilerek veya real-time ultrasonografi yapılarak tespit edildi. Erken membran rüptürü olan, 4cm den daha fazla açıklığı olan, çoğul gebeliği olan, öyküde diabetes mellitus, hipertroidizm, kalp hastalığı, preeklampsi, koryoamnionitis, ablatio plasenta ve polihidramniosu bulunan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Üriner sistem enfeksiyonu olan hastalar tokolitik tedavi ile birlikte tedavi edildi. Çalışmadan çıkarılmada fetal kriterler; ciddi intrauterin büyüme kısıtlılığı, majör fetal anomali, fetal distress ve ölü fetüs olarak kabul edildi. Erken doğum tehdidi ile kabul edilen hastalardan öncelikle rutin kan ve idrar tetkikleri istendi. Daha sonra 500cc %5 dekstroz ile hidrasyon yapıldı. Kontrol NST( nonstress test) lerinde kontraksiyonları ve ilerleyen servikal değişikliği olan hastalara tokoliz 24

başlandı. Her iki hasta grubuna ( nifedipin ve ritodrin grubu) betametasone toplam 24mg, 24 saat ara ile iki kez, uygulanarak fetal akciğer matürasyonunun gelişmesi amaçlandı. Tüm hastalar vital bulgular açısından takip edildi. Randomize olarak hastalar ritodrin (70 hasta) ve nifedipin grubu (60 hasta) olarak ikiye ayrıldı. Ritodrin grubu: 500cc %5 dekstroz içersine 2 ampul ( 1amp=50mg) ritodrin hidroklorid ilave edilerek, infüzyon pompası ile 50 mikrogram/dk dozunda intravenöz tedaviye başlandı. Takiben kontraksiyonlar duruncaya veya ciddi yan etki ortaya çıkıncaya kadar 20 dakika ara ile 50 mikrogram/dk arttırıldı. Maksimum doz 350 mikrogram/dk olarak belirlendi. İnfüzyon tedavisi ile başarı sağlandığında (kontraksiyonların olmadığı dönemde) aynı dozda, ortalama 12 saat tedaviye devam edildi. Parenteral ritodrin tedavisi alan hastaların başlamadan, 15.dakikada, 1.saat, 12 ve 24.saatte sistolik ve diyastolik kan basıncı ile nabız basınçları kaydedildi. Tokolitik ajanların başarısının saptanmasında üç aşamalı bir değerlendirme yapıldı. Eylemin 48 saatten az geciktirebilme veya yan etkiler nedeniyle tedaviye son verme başarısızlık olarak kabul edildi. Fetal akciğer matürasyonunun farmakolojik yoldan indüksiyonunu sağlamak açısından doğumu 48 saat yada daha fazla geciktirebilme rölatif başarı, gebeliği 36 haftadan daha ileri ulaştırabilme ise mutlak başarı olarak değerlendirildi. Tedavi sırasında görülen yan etkiler her hasta için ayrı ayrı not edildi, tedavisi her hastaya göre ayrı ayrı düzenlendi. Genelde dozun azaltılması yada semptoma yönelik tedavi etkili oldu. Nifedipin grubu: 25

Başlangıçta, hastaya 1 saat içinde (20 şer dakika ara ile), 10mg lık kapsüllerden 3 adet oral yükleme dozu verildi. İlk 24 saat, 6 saat ara ile 2 şer kapsül oral verildi. İkinci gün 8 saat ara ile 2 şer kapsül ve üçüncü gün ise 8 saat ara ile birer kapsül verildi. Nifedipin tedavisi üç gün ile sınırlandırıldı. Ritodrin grubundaki gibi hastalar sistolik, diastolik kan basıncı ve nabız basıncı açısından kaydedildiler. Her hastaya yan etkileri sorularak kaydedildi. 26

BULGULAR Çalışma kapsamına alınan toplam 130 hastanın 70 ine ritodrin, 60 ına ise nifedipin ile tokoliz uygulanmaya çalışıldı. Her iki tedavi grubundaki hastalar önce, tokolizin sonuçlarına ve maternal-fetal sonuçlara etki edebileceği düşünülen çeşitli faktörler açısından karşılaştırıldı. Tablo 2 ve 3 de görüldüğü gibi anne yaşı, gebelik yaşı, parite, servikal açıklık ve kontraksiyon yönünden iki grup arasında anlamlı fark yoktu (p>0.05). Tablo-2 Tokolitik tedavi uygulanan hastalardaki maternal faktörler Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t P Yaş 24,96±4,75 24,45±5,53 0,562 0,575 Gravıda 2,21±1,78 2,22±1,9-0,007 0,994 Parıte 0,71±1,05 0,8±1,46-0,388 0,699 Abort 0,44±1,02 0,32±0,62 0,836 0,405 Yaşayan 0,7±1,05 0,73±1,31-0,16 0,873 Gestasyonel Hafta 31,67±1,67 31,65±1,68 0,056 0,955 Tablo-3 Tokoliz uygulanan hastalardaki diğer önemli parametreler Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t p NST Kontraksiyon Sayısı 5,33±1,67 5,58±1,64-0,873 0,384 NST Kontraksiyon Amp 48,71±15,32 45,83±17,59 0,998 0,32 Tuşe (cm) 1,71±0,62 1,82±0,79-0,828 0,409 Efasman % 32,43±13,34 39±14,46-2,693 0,008 ilaç süre 16,43±7,83 70,8±6,88-41,711 0,0001 Doğum zamanı (süre) 35,84±2,55 35,75±2,59 0,205 0,838 Bebek Kilo 2749,29±636,58 2738,17±711,72 0,094 0,925 Apgar 1 Dk 7,86±0,46 7,92±0,38-0,818 0,415 Apgar 5 Dk 8,91±0,41 8,97±0,26-0,872 0,385 27

Tablo-4 Her iki ilacın nabız basıncı üzerine etkisinin karşılaştırılması Nabız Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t p Başlangıç 87,14±8,99 86,47±7,07 0,471 0,639 15 Dakika 90,31±14,45 92±11,66-0,724 0,47 1 Saat 99,2±10,89 94,33±9,85 2,654 0,009 12 Saat 109,53±9,73 96,77±10,81 7,085 0,0001 24 Saat 98,43±12,84 90,22±8,06 4,284 0,0001 F 49,47 14,38 p 0,0001 0,0001 Ritodrin grubundaki hastaların nabız basınç ortalamaları, 1.saat, 12.saat ve 24.saatte nifedipin grubundaki hastaların nabız basınçlarına oranla anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p<0.009, p<0.0001, p<0.0001). Ritodrin grubunda 1.saatten sonra anlamlı derecede nabız basıncı artmakta, en yüksek seviyesi 12. saatte görülmektedir. Nifedipin grubunun da nabız basınç ortalamaları 12.saatte en üst düzeyde olmaktadır (tablo 4, 4a, Şekil A). Tablo-4a Newman-Keuls Çoklu Karşılaştırma Testi Ritodrin Gr Nifedipin Gr Başlangıç / 15Dakika P > 0.05 P < 0.001 Başlangıç / 1saat P < 0.001 P < 0.001 Başlangıç / 12 saat P < 0.001 P < 0.001 Başlangıç / 24 saat P < 0.001 P < 0.05 15 Dakika /1saat / P < 0.001 P > 0.05 15 Dakika / 12 saat P < 0.001 P < 0.01 15 Dakika / 24 saat P < 0.001 P > 0.05 1saat / 12 saat P < 0.001 P > 0.05 1saat / 24 saat P > 0.05 P < 0.05 12 saat / 24 saat P < 0.001 P < 0.001 28

Şekil A 120 100 80 60 40 20 Nabız Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu 0 Başlangıç 15 Dakika 1 Saat 12 Saat 24 Saat Ritodrinin nifedipine göre sistolik arter basıncını istatistiksel olarak anlamlı derecede daha çok arttırdığı, 12 ve 24. saatte bu etkinin daha fazla olduğu görülmektedir (p<0.0001 ve p<0.016). Nifedipinin sistolik arter basıncı üzerine etkisi ise istatistiksel olarak anlamsızdır (Tablo 5,5a, Şekil B). Tablo-5 Her iki ilacın sistolik arter basıncı üzerine etkisinin karşılaştırılması SAB Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t p Başlangıç 103,74±15,54 104,17±11,39-0,175 0,862 15 Dakika 101,71±15,69 97±15,13 1,736 0,085 1 Saat 100,43±14,69 100,77±42,09-0,063 0,95 12 Saat 104,8±10,98 96,67±10,03 4,38 0,0001 24 Saat 106,43±11,04 100,33±17,27 2,431 0,016 F 2,55 1,33 p 0,035 0,339 29

Tablo-5a Newman-Keuls Çoklu Karşılaştırma Testi Ritodrin Gr Nifedipin Gr Başlangıç / 15 Dakika P > 0.05 Başlangıç / 1saat P > 0.05 Başlangıç / 12 saat P > 0.05 Başlangıç / 24 saat P > 0.05 15 Dakika / 1saat P > 0.05 15 Dakika / 12 saat P > 0.05 15 Dakika / 24 saat P > 0.05 1saat / 12 saat P > 0.05 1saat / 24 saat P < 0.05 12 saat / 24 saat P > 0.05 Şekil B 108 106 104 102 100 98 96 94 92 90 Sistolik Kan Basıncı Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu Başlangıç 15 Dakika 1 Saat 12 Saat 24 Saat Hem ritodrin grubunda hem de nifedipin grubunda hastaların diyastolik kan basıncında, başlangıçtan 15.dakika, 1ve 12.saate kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede bir 30

düşüş göze çarpmaktadır (p<0.05). Ancak nifedipinin diyastolik kan basıncına olan etkisi 15.dakikadan sonra istatistiksel olarak anlamsız bulunmuştur (Tablo 6, 6a, Şekil C). Tablo-6 Her iki ilacın diyastolik arter basıncı üzerine etkisinin karşılaştırılması DAB Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t p Başlangıç 65,14±9,28 63,5±11,02 0,923 0,358 15 Dakika 62,14±7,59 60±9,74 1,408 0,162 1 Saat 61,57±6,94 59,83±8,92 1,248 0,214 12 Saat 62,14±7,78 59,33±9,18 1,889 0,061 24 Saat 65±7,76 62,33±8,1 1,914 0,058 F 4,82 3,38 p 0,0009 0,01 Tablo-6a Newman-Keuls Çoklu Karşılaştırma Testi Ritodrin Gr Nifedipin Gr Başlangıç / 15Dakika P < 0.05 P < 0.05 Başlangıç / 1saat P < 0.05 P < 0.05 Başlangıç / 12 saat P < 0.05 P < 0.05 Başlangıç / 24 saat P > 0.05 P > 0.05 15 Dakika /1saat / P > 0.05 P > 0.05 15 Dakika / 12 saat P > 0.05 P > 0.05 15 Dakika / 24 saat P < 0.05 P > 0.05 1saat / 12 saat P > 0.05 P > 0.05 1saat / 24 saat P < 0.05 P > 0.05 12 saat / 24 saat P < 0.05 P > 0.05 31

Şekil C 66 65 64 63 62 61 60 59 58 57 56 Diastolik Kan Basıncı Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu Başlangıç 15 Dakika 1 Saat 12 Saat 24 Saat Tablo-7 Her iki grupta tokoliz ile kazanılan toplam gebelik haftası Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu t p Kazanılan Süre (Hafta) 4,20±2,20 4,10±2,16 0,267 0,790 Tablo-8 Cinsiyetlere göre kazanılan gebelik haftası Erkek Kız t p Kazanılan Süre (Hafta) 4,75±2,12 3,72±2,11 2,74 0,007 Tablo-7 ve 8 de her iki ilaç ile kazanılan gebelik haftasının ortalama 4 hafta olduğu, ancak gruplar arasında anlamlı farklılık olmadığı (p= 0.790); sadece bu sürenin erkek çocuklarda istatistiksel olarak daha uzun olduğu görülmektedir (p<0.05). 32

Tablo-9 Kazanılan süre (hafta),00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00 Total Frequency Valid Percent 3 2,3 14 10,9 21 16,3 11 8,5 15 11,6 32 24,8 16 12,4 8 6,2 6 4,7 3 2,3 129 100,0 Tablo-10 Tablo-10 Kazanılan süre (saat) 24,00 48,00 72,00 168,00 336,00 504,00 672,00 840,00 1008,00 1176,00 1344,00 1512,00 Total Frequency Valid Percent 2 1,6 Tablo-11 2 1,6 1,8 17 13,2 16 12,4 11 8,5 15 11,6 32 24,8 16 12,4 8 6,2 6 4,7 3 2,3 129 100,0 33

GRUP Total Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu KAZSÜRSA 24,00 1 1 2 1,4% 1,7% 1,6% 48,00 1 1 2 1,4% 1,7% 1,6% 72,00 1 1 1,7%,8% 168,00 8 9 17 11,6% 15,0% 13,2% 336,00 10 6 16 14,5% 10,0% 12,4% 504,00 6 5 11 8,7% 8,3% 8,5% 672,00 7 8 15 10,1% 13,3% 11,6% 840,00 17 15 32 24,6% 25,0% 24,8% 1008,00 9 7 16 13,0% 11,7% 12,4% 1176,00 5 3 8 7,2% 5,0% 6,2% 1344,00 4 2 6 5,8% 3,3% 4,7% 1512,00 1 2 3 1,4% 3,3% 2,3% Total 69 60 129 100,0% 100,0% 100,0% Tablo-9, 10 ve 11 tedavi başarısı ile kazanılan gebelik süresinin hafta, saat ve yüzde ile gösterimini ifade etmektedir.çalışmamızda ritodrin grubunda doğumun 48 saat içinde gerçekleşme oranı, olguların %2.89 unu oluşturmaktadır. Doğumun 7 günden önce gerçekleşme oranı %11.59 olarak tespit edilmiştir. Nifedipin grubumuzda ise 48 saat içinde doğum oranı %3.33 iken; 7 gün içindeki doğum oranı %15 olarak bulunmuştur. Ritodrin grubunda olguların %24.6 sının (n=17) ve nifedipin grubunda olguların %25 inin (n=15) 5.haftaya kadar gebeliğin devam ettiği görülmektedir (tablo-11). Ancak her iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık yoktur. Öte yandan maternal yan etkiler değerlendirildiğinde iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmıştır (Şekil D, tablo12,13). Ritodrin grubunda en sık çarpıntı, baş ağrısı, bulantı, sıkıntı ve sıcaklık hissi gibi şikayetler görüldü (%81.4). Bu şikayetler kimisinde tek tek görülürken olguların birçoğunda da birkaç semptom beraber bulundu ( tablo 12). Nifedipin grubunda ise anlamlı derecede daha az yan etki görülürken, baş ağrısı en çok şikayet edilen semptom idi (tablo13,14). 34

Şekil D Maternal yan etkiler Yan etki (-) Yan etki (+) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu Tablo-12 Ritodrin grubunda görülen maternal yan etkiler Ritodrin Grubu Frequenc Valid y Percent Yok 13 18,6 baş ağrı, bulantı,terleme,yorgunluk,halsizlik 1 1,4 baş ağrı,bulantı,yorgunluk,yüzde sıcaklık 1 1,4 baş ağrı,çarpıntı, bulantı 1 1,4 baş ağrı,çarpıntı,bulantı,nazal konjesyon,yüzde sıcaklık 1 1,4 Baş ağrı,çarpıntı,bulantı,yorgunluk,yüzde sıcaklık 1 1,4 baş ağrı,çarpıntı,bulantı,yüzde sıcaklık 1 1,4 baş ağrı,çarpıntı,yorgunluk 1 1,4 baş ağrı,çarpıntı,yorgunluk,nazal konjesyon 1 1,4 baş ağrı,çarpıntı,yüzde sıcaklık 1 1,4 baş ağrısı 2 2,9 baş ağrısı, çarpıntı 1 1,4 baş ağrısı, sıcaklık hissi 1 1,4 baş ağrısı, sıcaklık hissi,terleme 1 1,4 baş ağrısı,çarpıntı, bulantı 1 1,4 baş ağrısı,çarpıntı, bulantı,yorgunluk 1 1,4 baş ağrısı,yorgunluk,çarpıntı 1 1,4 baş dönmesi,bulantı,yorgunluk,yüzde sıcaklık 2 2,9 baş dönmesi,çarpınt,yüzde sıcaklık 1 1,4 başdönme,çarpıntı,bulantı,nazal konjesyon,yüzde sıcaklık 1 1,4 başdönme,çarpıntı,yüzde sıcaklık,titreme 1 1,4 bulantı,baş dönme 1 1,4 bulantı,sıkıntı hissi 1 1,4 35

çarpıntı 8 11,4 çarpıntı, bulantı,terleme 1 1,4 çarpıntı, ellerde titreme 1 1,4 çarpıntı,b. Dönmesi,sıcaklık hissi,burun kanaması 1 1,4 çarpıntı,b. Dönmesi,sıcaklık hissi,yorgunluk 1 1,4 çarpıntı,baş dönmesi 1 1,4 çarpıntı,baş dönmesi, sıcaklık hissi titreme 1 1,4 çarpıntı,bulantı 1 1,4 çarpıntı,bulantı,yüzde sıcaklık 1 1,4 çarpıntı,sıcaklık hissi 3 4,3 çarpıntı,sıkıntı 1 1,4 çarpıntı,sıkıntı hissi,yorgunluk 2 2,9 çarpıntı,sıkıntı, 1 1,4 çarpıntı,yorgunluk 1 1,4 halsizlik 1 1,4 sıcaklık hissi 2 2,9 sıkıntı hissi 1 1,4 terleme 1 1,4 terleme,sıcaklık 1 1,4 titreme 1 1,4 yüzde sıcaklık 2 2,9 Total 70 100 Tablo-13 Nifedipin grubunda görülen maternal yan etkiler Nifedipin Grubu Yok 28 46,7 baş ağrısı 6 10 çarpıntı 4 6,7 yüzde sıcaklık 2 3,3 ateş basması 1 1,7 baş ağrısı, bulantı-kusma 1 1,7 baş ağrısı,bulantı 1 1,7 baş ağrısı,terleme 1 1,7 baş ağrısı,yüzde sıcaklık 1 1,7 baş dönmesi 3 5 başağrısı, bulantı 2 3,3 başağrısı,çarpıntı 1 1,7 başağrısı,hipotansiyon,yüzde sıcaklık 1 1,7 bulantı 1 1,7 bulantı,göğüs ağrısı 1 1,7 çarpıntı,başağrısı 1 1,7 hipotansiyon 1 1,7 hipotansiyon,başağrısı 1 1,7 hipotansiyon,başağrısı,çarpıntı,nazal konjesyon,sıcakl 1 1,7 hipotansiyon,çarpıntı 1 1,7 yorgunluk 1 1,7 Total 60 100 36

Tablo-14 Obstetrik Öykü Yan Etki Bebek Cinsiyet Doğum Şekli Neonatal Problem Tekrar Tokoliz Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu Yok 53 75,7% 43 71,7% χ²:0,274 Var 17 24,3% 17 28,3% p=0,601 Yok 14 20,0% 28 46,7% χ²:10,50 Var 56 80,0% 32 53,3% p=0,001 Erkek 28 40,0% 26 43,3% χ²:0,148 Kız 42 60,0% 34 56,7% p=0,701 NSD 57 81,4% 53 88,3% χ²:1,18 C/S 13 18,6% 7 11,7% p=0,277 Yok 55 78,6% 49 81,7% χ²:0,193 Var 15 21,4% 11 18,3% p=0,660 Yok 63 90,0% 54 90,0% χ²:0,000 Var 7 10,0% 6 10,0% p=0,998 Tablo-15 Ritodrin Grubu Nifedipin < 30 Hafta 30 Hafta t p Bebek Kilosu 1893,75±503,87 2878,69±550,84-4,79 0,0001 Kazanılan Süre (Hafta) 3,87±3,31 4,24±2,04-0,44 0,657 Bebek Kilosu 2184,44±599,52 2835,88±689,41-2,65 0,01 Grubu Kazanılan Süre (Hafta) 4,55±3,64 4,01±1,82 0,683 0,497 Tüm Grup Bebek Kilosu 2047,65±559,60 2859,20±615,28-5,12 0,0001 Kazanılan Süre (Hafta) 4,23±3,40 4,14±1,94 0,163 0,187 37

Tablo-16 Neonatal (-) Neonatal (+) t p < 30 Hafta Bebek Kilosu 2438,75±464,31 1700±385,68 3,58 0,003 Kazanılan Süre (Hafta) 6,37±2,38 2,33±3,08 2,99 0,009 30 Hafta Bebek Kilosu 2968,44±544,79 2203,75±622,11 5,09 0,000 Kazanılan Süre (Hafta) 4,33±1,87 3 ± 2 2,60 0,010 Tablo-17 Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu Neonatal (-) Neonatal (+) t p Bebek Kilosu 2936,73±505,38 2062±606,57 5,69 0,0001 Kazanılan Süre (Hafta) 4,56±2,01 2,78±2,39 2,83 0,006 Bebek Kilosu 2917,55±611,96 1939,09±575,33 4,84 0,0001 Kazanılan Süre (Hafta) 4,40±1,96 2,72±2,53 2,42 0,018 Tablo 14,15,16 da da belirtildiği gibi; 30 haftanın altında doğan bebeklerde beklenildiği gibi doğum kilosu düşük olup (2047,65+-559,60gram), neonatal sorunlar bu grupta daha fazla yaşanmaktadır. Dolayısıyla 30 haftanın üzerinde doğan bebeklerde doğum kilosu 2859,20+-615,28gram olduğundan bu grupta neonatal morbidite sıklığı az veya yoktur. Doğum kilosunun düşüklüğü ile yaşanan sorunlar arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlıdır. Ritodrin grubunda, neonatal sorun yaşayan bebeklerin ortalama kilosu 2062+- 606,57gr iken, neonatal sorun yaşamayan bebeklerin doğum kilosu 2936,73+-505,38 gramdır. Bu da istatistiksel olarak anlamlıdır. Nifedipin grubunda da benzer sonuçlar elde edilmiş olup 38

bebek kilosunun az olduğu grupta morbidite sıklığının arttığı görülmektedir. Her iki grupta da %10 hastaya (ritodrin grubu n=7; nifedipin grubu n=6) bir kereden daha fazla tokoliz uygulanmış olup her iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır, sonuca anlamlı bir katkısı olmamıştır (tablo 14) Tablo-18 Obstetrik öykü GRUP Ritodrin Grubu Nifedipin Grubu anemi C/S(kordon sarkm) EDT mük C/S preterm d. preterm d+c/s preterm ex+c/s preterm+edt preterm+gdm rekür.abort+serklaj retokoliz serklaj Total anemi EDT mük C/S preterm d. retokoliz iu mort neonatal ex preterm ex preterm(2),c/s,gdm Total Frequency Percent 53 75,7 1 1,4 1 1,4 2 2,9 2 2,9 4 5,7 1 1,4 1 1,4 1 1,4 1 1,4 1 1,4 1 1,4 1 1,4 70 100,0 43 71,7 1 1,7 3 5,0 1 1,7 6 10,0 2 3,3 1 1,7 1 1,7 1 1,7 1 1,7 60 100,0 Tablo 18 de her iki grup arasında obstetrik öykü açısından anlamlı fark olmadığı belirtilmiştir. 39