Santral Retinal Ven Týkanýklýðýnda Etyopatogenez ve Ýskeminin Geliþimi

Santral Retinal Ven Týkanýklýðýnda Etyopatogenez ve Ýskeminin Geliþimi Etiopathogenesis and Recent Approach in Central Retinal Vein Occlusion Hülya GÜNGEL 1, Ümit DOÐAN 2 ÖZET SUMMARY Santral Retinal Ven Týkanýklýðý (SRVT), görmeyi ve gözün bütünlüðünü tehdit eden bir hastalýktýr. Hastalýk oluþumunda gözün bazý anatomik özellikleri ve sistemik faktörlerin birlikteliði gerekmektedir. Noniskemik olarak baþlayan bir ven kök trombozu olgusunun iskemik tipe dönüþmesini açýklayan farklý mekanizmalar vardýr. Olgunun sahip olduðu göz hastalýklarý ve sistemik hastalýklar lamina kribroza seviyesinde santral retinal vende histopatolojik deðiþimlere yol açarak trombüse olan eðilimi artýrmaktadýrlar. Ayný hastalýklar retina damar yataðýnýn otoregülasyonu ve antitrombotik damar yüzeyini de bozarak kapiller yatakta trombüs geliþimini kolaylaþtýrmaktadýr. Lamina kribrozadaki trombüsün daha öne gelmesiyle pial damarlarla sürdürülen dolaþýmýn sürdürülememesi ya da kapalý retinal dolaþým içinde arterin de týkanmasý sebebiyle geniþ iskemik alanlar meydana gelmektedir. Bu çalýþmada mekanizmalarý tekrar gözden geçirmeyi amaçladýk. Anahtar Kelimeler: Santral Retinal Ven Týkanýklýðý, Risk Faktörleri, Hipertansif Retinopati, Occlusion of the central retinal vein is a disease that threatens both sight and the entity of the eye. In the formation of the disease, cerain anatomical charasteristics of the eye need to occur along with systemic factors. There are different mechanisms which can explain how a case of non-ischemic central retinal vein thrombosis can turn into an ischemic type. The patient's systemic diseases and ocular diseases, increase the tendency for thrombosis at lamina cribrosa by producing the histopatological changes in the central retinal vein at the lamina cribrosa level. The same diseases damage the auto-regulation of the retinal vascular system and antithrombotic surface of the endothelium and thus make it easier for thrombosis to develop in the capillary bed. With the apperance of thrombosis further at the front, the inability of the circulation in the pial veins to continue, or the blokage of an artery in the closed retinal circulation cause wide areas of ischemia. The purpose of this study is to review these mechanisms. Key Words: Central Retinal Vein Occlusion, Risk Factors, Hypertensive Retinopathy, Ret - Vit 2004; 12 :139-144 1- Abant Ýzzet Baysal Üniv. Ýzzet Baysal Týp Fakültesi Göz Hast. A. D., Bolu, Prof Dr. 2- Abant Ýzzet Baysal Üniv. Ýzzet Baysal Týp Fakültesi Göz Hast. A. D., Bolu, Araþ. Gör. Dr. Geliþ Tarih : 29/03/2004 Kabul Tarihi : 23/06/2004

140 Santral Retinal Ven Týkanýklýðýnda Etyopatogenez ve Ýskeminin Geliþimi SANTRAL RETÝNAL VEN TIKANIKLIÐI (SRVT) GELÝÞÝMÝNE YARDIMCI RÝSK FAKTÖRLERÝ SRVT geliþiminde lokal, sistemik ve hematolojik çeþitli faktörlerin varlýðý yýllardýr bildirilmektedir Bunlar, kiþiden kiþiye çok geniþ bir yelpaze içinde deðiþim göstermektedir. Bir olguda bir faktörün varlýðý yeterli olmayýp, sistemik, lokal ve hemodinamik birçok faktörün birlikte varlýðýnda SRVT oluþmaktadýr. Ayný zamanda bilateral arteri ve veni ilgilendiren kök ya da dal tutulumlarý da olabilmektedir 1. A- Lokal Risk Faktörleri Optik sinirin merkezinde retinal arter ve ven yan yanadýr ve ortak bir fibröz kýlýf içerisindedir 2,3. Bu bölgede SRVT yaratabilecek üç hazýrlayýcý faktörden bahsedilmektedir: Santral Retinal Ven Týkanýklýðýnda Etyopatogenez ve Ýskeminin Geliþimi a- Sklerotik komþu dokular (Santral Retinal Arter (SRA) ve Fibröz Kýlýf) tarafýndan vene dýþtan basý yapýlmasý, lümen içinde turbülan bir akýmýn oluþmasý ve sekonder endotel proliferasyonu, b- Venöz duvarýn primer dejeneratif ya da inflamatuar hastalýðý, c- SRA'daki subendotelyal ateromatöz lezyonlar, arteryel spazm, kan basýncýndaki ani düþmeler ve kan hastalýklarý gibi faktörlerle oluþan hemodinamik bozukluklar ve bunlara arteryosklerozun eþlik etmesiyle akýmýn daha da kötüleþmesi sonucu vendeki akýmda yavaþlamanýn meydana gelmesi olarak açýklama * Sistemik hipertansiyon * DM * Kardiyovasküler sistem hastalýklarý * Fibrinojen düzeyinin artmasý * Alfa 1 globulinlerin artmasý Tablo 1: SRVT'de sýk rastlanan sebepler * Crohn hastalýðý * Graves hastalýðý oral kontraseptif kullanýmý * Sarkoidoz * Sifiliz * Tüberküloz * Karotidokavernöz fistül * Hepatit B aþýlamasý * AIDS * Pulmoner hipertansiyon * Renal yetmezlik * SLE * Kanda homosistein düzeylerinin artmasý getirilmektedir 4,5. SRVT'de "Virchow Triadý" diye bilinen bozukluklardan birkaçýnýn bir arada bulunmasý halen kabul görmektedir 6. Virchow Triadý: a) Kan akýmýndaki yavaþlamayý, b) Kan damar duvarýndaki deðiþimleri ve c) Kandaki deðiþimleri içerir. Bu lokal risk faktörlerinin geliþmesinde sistemik hipertansiyon, glokom ve yaþlanma en sýk etkenlerdir. Optik disk baþýndaki venöz basýnç, kan akýmýnýn sürebilmesi için göz içi basýncýndan daha yüksektir. Göz içi basýncýnýn arttýðý hallerde venöz akým zorlanmakta ve staz oluþmaktadýr. Glokomlu olgularda fibröz kýlýfta kalýnlaþma oluþmakta, arter ve vende daralma meydana gelmektedir. Venin ince duvarlý ve intravasküler basýncýnýn arterden düþüklüðü sebebiyle basý ve sýkýþtýrmalardan daha çok etkilenerek venöz staz oluþmaktadýr. Yaþlanma sürecinde ise fibröz kýlýfta kalýnlaþma, arterde sklerotik deðiþimler sonucunda ven içinde türbülan akýmýn oluþmasýyla sekonder endotel proliferasyonu geliþmekte ve venöz staz oluþmaktadýr. Hipertansiyondaki deðiþimler ise arterde sklerotik deðiþimlere yol açarak venin basý altýnda kalmasýna ve sekonder endotel proliferasyonuna sebep olarak venöz staz oluþturmaktadýr. B- Sistemik Risk Faktörleri Literatürde SRVT'li olgularda en sýk rastlanan risk faktörleri hipertansiyon ve diabetes mellitustur. Diabetes mellitusta arteryoskleroz ve fibröz kýlýfta kalýnlaþma ile birlikte hiperlipidemi, fibrinojen düzeyinin artýþý, trombosit agregasyonunda artýþ, endotel fonksiyonunda bozulma sebebiyle venöz týkanýklýða eðilim daha da artmaktadýr. Tablo I ve II'de etkili diðer risk faktörleri gösterilmektedir 7. C- Hematolojik Risk Faktörleri Damar yataðýnda bir trombüsün oluþmamasý için saðlýklý yani fonksiyonlarý tam olan endotel hücresinin varlýðý ve bütünlüðü ile birlikte koagülasyon mekanizmasýnda rol oynayan faktörlerin aktivasyonlarý da önemlidir. Aksi halde çok iyi bilinen pýhtýlaþma mekanizmasýnýn tetiði çekilmekte ve sonunda damar duvarýna yapýþmýþ trombositlere fibrin katýlmasýyla trombüs oluþmaktadýr 8 Damarlarda trombüs oluþmasýna karþý bizi koruyan faktörler Tablo III'de ve trombüs oluþmasýný kolaylaþtýran faktörler Tablo IV'de gösterilmiþtir 8-16. SRVT'de patoloji her ne kadar papilla düzeyinde ya * Protein C * Protein S * Antitrombin III * Trombomodulin (endotelden) Tablo 2: SRVT'de rastlanan nadir sebepler Tablo 3: Damarlarda trombüs oluþmasýna karþý bizi koruyan faktörler.

Ret - Vit 2004; 12 : 139-144 141 * Aktive protein C rezistansý * Yüksek kan viskozitesi * Von Willebrand Faktör * Plazminojen aktivatör inhibitörünün artmasý * Faktör V leiden mutasyonu * Lupus antikoagülanlarý * Antifosfolipid antikorlarý * Plazmada homosistein artýþý Tablo 4: Trombüs oluþumuna yardýmcý faktörler. da hemen arkasýnda meydana gelmekte ise de, zamanla kapiller yatak düzeyinde trombüsler giderek artmaktadýr. Genellikle ilk günlerde kapiller yatak týkanýklýðýnýn ne kadar geniþ bir alanda oluþabileceði bilinememektedir. Kapiller yataktaki iskeminin geniþliðini SRVT geliþtiði andaki damar yataðýnýn fonksiyonel durumu etkilemektedir. Damar endotelinin düzeni ve fonksiyonu, damar çapý, retinada otoregülasyon sisteminin durumu prognozu tayin edici risk faktörlerindendir. * Endotelium relaxing faktör (nitrik oksit, vazodilatatör) * Vazokostriktör endotelin 1 (vazokonstriktör) * Tromboxan A2 * Prostoglandin H2 Tablo 5: Endotelden salgýlanan vazoaktif ajanlar. Kapiller Yatakta Trombüs Oluþumu Üzerine Etkili Hemodinamik Faktörler Retina damar yataðýnýn sempatik sinir aðý yoktur, fakat kan akýmýnýn devamlýlýðýný saðlayan etkin bir akým otoregülasyonu vardýr 24-30. Bu otoregülasyon mekanizmasý her kiþi için belirli perfüzyon basýnçlarý düzeylerinde çalýþmaktadýr. Bu perfüzyon basýncý düzeylerine "kritik otoregülasyon seviyesi" denmektedir. Bu seviyenin altýndaki perfüzyon basýnçlarýnda otoregülasyon bozulmaktadýr. Kapiller yatakta kan akýmýnýn sürebilmesi aþaðýdaki formülde gösterilen deðerlere baðlýdýr. Yukarýdaki formülde görüldüðü gibi arteryel Perfüzyon basýncý Kan akýmý= = Akýma Karþý Direnç Arteryel Basýnç-Venöz Basýnç Damar Direnci Saðlýklý Endotelin Kapiller Yatakta Trombüs Geliþimini Engelleyici Rolü Damarlarda trombüs oluþumuna karþý bizi koruyan faktörler TabloIII'te görülmektedir.saðlýklý endotelin varlýðýnda, salgýlanan trombomodulin trombine baðlanýp bir kompleks oluþturur ve bu kompleks protein C'yi aktive eder. Aktive protein C'nin önemi ise aktive F Va ve F VIIa'yý inhibe etmesidir Pýhtýlaþmanýn oluþmamasý için trombomodulini yeterli düzeyde salgýlayabilen saðlýklý endotele ihtiyaç vardýr. Damar endotelinin travmadan, yüksek basýnçtan, iskemiden, inflamasyondan ve yaþlanmadan zarar görmesi sonucu trombomodulin sekresyonunda azalma olabileceði gibi, endotelden salgýlandýðý tespit edilmiþ diðer bazý damar geniþleticilerinin ya da damar daraltýcýlarýnýn da azalmasý söz konusudur 17-21. Saðlýklý endotelin salgýladýðý trombomodulin doðrudan pýhtýlaþmayý durdururken, salgýladýðý diðer vazoaktif ajanlar damarlarýn daralmasýna ya da geniþlemesine sebep olarak retinal damar otoregülasyonunu saðlamada ve kapiller kan akýmýný sürdürmektedir. (Tablo V) 17-21. Böylece hem damar duvarýnýn hem de dokunun iskemi ya da yüksek basýnçtan korunmasý saðlanmaktadýr 22,23. basýncýn artmasý ya da düþmesi, venöz basýncýn artmasý ya da düþmesi perfüzyon basýncý deðerlerini deðiþtirmektedir 23. Damar çapýndaki deðiþimler ise damar direncini deðiþtirerek kapiller yataktaki kan akýmýný etkilemektedir. Retinal Kan dolaþýmýnda Otoregülasyonun Bozulmasý Retina damarlarýnda kan akýmýnýn sürebilmesi için perfüzyon basýncýnýn damar direncini aþmasý zorunludur. Perfüzyon basýncýndaki deðiþimlerde otoregülasyon mekanizmasý devreye girerek, nispeten sabit bir kan akýmýný saðlamaktadýr. Otoregülasyon mekanizmasý kiþiden kiþiye deðiþebilen "kritik otoregülasyon seviyesi" denilen bir perfüzyon basýncý deðerinde çalýþmaya baþlamaktadýr. Normal çalýþabilen otoregülasyon mekanizmasý ile damar yataðý ve dokular, aþýrý basýnçtan ya da iskemiden korunmaktadýr. Bu da damar yataðýnýn daraltýlmasý ya da geniþletilmesi ile saðlanmaktadýr. Kronik hipertansiyon ya da malign hipertansiyonda, süreye baðlý olarak oluþan adaptasyon sonucunda, hem optik sinir baþýnda hem de beyinde normal insanlardan daha yüksek perfüzyon basýncý deðerlerinde otoregülasyon mekanizmasý çalýþmaya baþlar, yani kritik otoregülasyon seviyesi daha yüksek deðerlere çýkmýþ olur 31-35. Yüksek kan basýnçlarýna toleranslý hale gelen bir göz, daha düþük perfüzyon basýnçlarýna daha az toleranslý hale gelir. Damar duvarýnda ve dokuda

142 Santral Retinal Ven Týkanýklýðýnda Etyopatogenez ve Ýskeminin Geliþimi iskemik hasar meydana gelir. Bu olgularýn optik sinir baþýnda da ciddi iskemik hasar oluþmaktadýr. Damar direnci kan viskozitesiyle ve damar uzunluðuyla doðru, r4 (r = damar yarýçapý) ile ters orantýlý olarak etkilenir. Damar lümenindeki azalmalar ciddi boyutta damar direncinde artýþa ve kan akýmýnda yavaþlamaya yani staza sebep olmaktadýr 36,37. Kan akýmýnýn retina damar yataðýnda devamýný saðlayan otoregülasyon cevabýnda retinal arteriyol, prekapiller sfinkter ve kapiller perisitler rol oynar. Kanýn retinal arteriyolden sonra kapiller yatakta da devam edebilmesi ve akýmýn sürebilmesi için perisitlerin tonuslarýný deðiþtirmelerine ihtiyaç vardýr. Kanda PCO2 artmasý halinde ve asidozda perisitler gevþer. Lokal metabolik ihtiyaçlar halinde sadece arteryel ve prekapiller sfinkterler deðil, kapiller yataktaki perisitlerin kontraktilitesi ile de otoregülasyon saðlanýr. Perisitlerin kontraktilitesi üzerinde etkileri olduðu gösterilen vazoaktif ajanlar Tablo V'te gösterilmektedir. Özellikle son yýllarda üzerinde çalýþmalarýn yoðunlaþtýðý "endotelium relaxing factor (nitrikoksit)" doðrudan perisitler tarafýndan kullanýlarak, perisitlerde gevþemeye sebep olmakta ve kapiller kan akýmý sürmektedir. Retina damarlarýnýn otoregülasyon cevabýnda, kan akýmýnýn kapiller yatakta da devam edebilmesi için saðlýklý endotele ve perisite ihtiyaç vardýr 22,38,39 Vasküler endotel hem makro hem de mikrovasküler vazomotor fonksiyonda aktif rol oynar. Vazomotor fonksiyon da vasküler tonusun ve kan akýmýnýn regülasyonunu saðlar. Vasküler endotel fonksiyonu vasküler hastalýklarýn çok erken evresinde bozulur. Hipertansiyonda endotelde morfolojik ve fonksiyonel deðiþimler oluþur ve nitrikoksit oluþumu azalýr. Endotel kaynaklý vazodilatatör faktörler azaldýkça endotelin maddesinin de etkisi artar. Kapiller yatakta oluþan daralma iskemiye neden olarak iskemik kapilleropatiye yol açar. Bu durumda kan basýncý arttýðý zamanlarda endoltel disfonksiyonu artar. Kan basýncýnýn yavaþ yavaþ deðil ani artýþ göstermesi halinde de otoregülasyon mekanizmasý bozulur, hem damar duvarý hem dokular kan basýncýna karþý korunamaz. Arteriyol duvarýnda endotel kayýplarý, fokal ya da yaygýn arteriyol dilatasyonlar oluþur. Dilatasyon bölgelerinde endotel kaybý ile birlikte endotel tabakasýnda ve zonula okludenslerde açýlmalar meydana gelir ve kan retina bariyeri yýkýlýr 40-42. Sonuçta retina otoregülasyonunu bozan sebepleri: * Kritik otoregülatuar basýnca göre perfüzyon basýncýnýn artmasý veya azalmasý, * Sistemik arteryel basýncýn ani veya yavaþ artýþý, * Prekapiller arteriyolün lümenindeki deðiþimler, * Vasküler endotelde fonksiyonel deðiþimler olarak özetleyebiliriz SRVT'li Olgularda Ýskeminin Geliþimi SRVT'li olgular iskemik ve noniskemik olarak incelenmektedir. Baþlangýç %81 olarak noniskemik baþlar. Aslýnda gerçek anlamda noniskemi yoktur. Çünkü her olguda az ya da çok iskemi vardýr. Noniskemik grubuna sokulan hastalar oküler neovaskülarizasyon (NV) ve özellikle ön segment NV riski en az olan olgulardýr. Bir SRVT olgusunda zamanla ciddi iskemi geliþimini açýklayan iki mekanizma mevcuttur. I. Mekanizma: Noniskemik olgularda trombüs yerinin retrobulber bölgeden daha geride oluþtuðu ve venöz drenajýn kýsmen pial kollaterallerle sürdürülerek kan akýmýnýn devam ettiði ve iskeminin oluþmadýðý bildirilmektedir. Ýskemik olgularda ise trombüsün lamina kribrozada ya da hemen arkasýnda oluþtuðu ve venöz drenajýn kollateral dolaþýmla sürdürülemeyerek kapalý retinal dolaþým içinde arteryel dolaþýmýn da durmasýna neden olarak iskemik alanlarýn geniþlediði bildirilmektedir 37. II. Mekanizma: Yaþlýlýk, glokom, arteriyoskleroz lokal risk faktörlerini oluþturarak, venöz duvarda endotel proliferasyonuna ve venöz staza neden olurlar. Hipertansiyon ve diabet hem arteriyoskleroz oluþturarak, hem de önceden bahsettiðimiz mekanizmalarla retinanýn otoregülasyon mekanizmasýnda bozulmaya neden olmaktadýr. Özellikle fonksiyonlarý bozulan endotel tabakasýnýn, antitrombotik yüzey özelliðinin bozulmasý ve otoregülasyonda rol alanvazoaktif ajanlarý yeterince salgýlayamamasý sebebiyle retinanýn otoregülasyonu bozulmaktadýr. Venöz stazla birlikte, retinal otoregülasyon mekanizmasý ve damarlarýnýn antitrombotik yüzeyi bozulmuþ olgularda uyku esnasýnda oluþan arteriyel hipotansiyona baðlý olarak perfüzyon basýncý düþmekte ve kritik otoregülasyonu yükseðe adapte olmuþ bir gözde otoregülasyon da iþlemeyerek, düþük perfüzyon basýncýnda iskemik kapilleropati oluþmakta, endotel hasar geliþmektedir. Olgu uyandýðý zaman ise arteriyel basýnç artmakta ve iskemik kapilleropati oluþmuþ kapillerler ruptüre olarak doku içine kanama oluþmakta ve vizyon düþmektedir. Hasara uðrayan endotel daha önce bahsettiðimiz fonksiyonlarýný kaybederek trombüs oluþumuna engel olamamakta, hem de kan retina bariyerini koruyamamaktadýr 37,43,44. Endoteldeki bozulma ilk günlerde hemen trombüsün geliþmesine neden olmamaktadýr. Günler ilerledikçe hasarýn ilerlemesi sonucu endotel fonksiyonlarýný gittikçe kaybederek kapiller yataðýn trombüsü engellenememektedir, kan retina bariyeri de korunamamaktadýr. Sonuçta günler içinde tromboze olarak týkanan kapiller yatak artýþ göstererek, iskemik form oluþmaktadýr. Bu sürecin 3-4 hafta olduðu belirtilmektedir 37. Noniskemik SRVT'li olgularýn iskemik tipe dönüþü ilk 6 ayda %9.4, 18 ayda ise %12.6 oranýnda bildirilmektedir 37,45. Gerçekte SRVT dediðimiz zaman patolojinin baþlangýcý her ne kadar optik disk baþý ise de, asýl üzücü olay kapiller yataðýn gittikçe artan trombozudur; belki de birçok ana ven dalý trombüslerle doludur. Kapiller yatakta kan akýmýnýn devamýnda birçok faktör rol oynadýðý için olayýn baþlangýcýndan itibaren olgunun

Ret - Vit 2004; 12 : 139-144 143 iskemik mi, noniskemik mi devam edeceðini bilebilmek kanaatimce imkansýz görünüyor. KAYNAKLAR 1. The Eye Disease Case - Control Study Group: Risk Factors for central retinal vein occlusion.arc Ophthalmol. 1996 ; 114:545-554 2. Hayreh,S.S., Vrabec FR.: The structure of the head of the optic nerve in rhesus monkey. Am, J. Ophthalmol. 1996 ;61:136-150 3. Klein BA, Olwin JH :A survey of the pathpgenesis of retinal venous occlusion emphasis upon choice of the terapy and an analysis of the therapeutics results in fifty - three patients. Arch. Ophthalmol.l956,56;207. 4. K1ien,BA: Side lights on the retinal venous occlusion. Am J Ophthalmol. 1966,61:25-35. 5. K1ien BA, Olwin JH: A Survey of retinal venous occlusion. Arch. Ophthalmol, 1956,56:207-247. 6. Hayreh, SS.: Central retinal vein occlusion. In Nagpal P.N. Retinal vascular disorders, ed. W.B. Saunders Comp. Philedelphia, Pennysylvania.1998, Vol 4, 559-590. 7. The Eye Disease Case Control Study Group : Natural history and clinical management of central retinal vein occlusions Arch.Ophthalmol.l996, 114:545-554. 8. Williamson TH, Rumbley A, Lowe GDO : Blood viscosity, coagulation, and activated protein C resistance in the central retinal vein occlusion:a population controlled study.br J Ophthalmol. 1996, 80:203-208. 9. Vine AK, Samama MM: Screening for resistance to activated protein C and the mutant gene for the factor 5: Q506 in patients with central retinal vein occlusions. Am J Ophthalmol. 1997,124 -.673-676. 10. Svensson PJ, Dahlback B: Resistance to activated protein C as a basis 1 J Med 1994, 330:517-522 11. Biousse V, Newman NJ, Stemberg P: Retinal vein occlusion and transient monocular visual loss associated with hyperhomocytinemia. Am J Ophthalmol 1997, 124: 257-260 12. Arend 0, Remky A, Jung F, et al: Role of rehologic factors in patients with acute central retinal vein occlusion. Ophthalmology 1996, 103:80-86 13. Glacet-Bemard A, Bayani N, Chretien P, et al: Antiphospholipid antibodies in retinal vascular occlusions. Arch Ophthalmol 1994, 112:790-795 14. Kohner EM, Cappin JM.: Do medical conditions have an influence on central retinal vein occlusion? Proc Roy Soc Med 1974, 67:20-22 15. Remky A, Arend 0, Jung F, et al.: Haermorheology in patients with branch retinal vein occlusion with and without risk factors. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1996, 234:88-112 16. Dodson PM, Gallon DJ, Winder AF: Retinal vascular abnormalities in the hyperlipidemias. Trans Ophthalmol Soc UK 1981, 101:17-21 17. Furchgott RF: Role ofendothelium in responses of vascular smooth muscle. Circ Res 1983. 53:557 18. Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of the endothelium in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980,398:373 19. Lee T-S, Hu K-Q, Chao T, et al: Characterization ofendothelin receptors and effects of endothelin on diacylglyserol and protein kinase C in retinal capillary pericytes. Diabetes 1989,38:1643 20. Me Donald DM, Bailie JR. Archer DB, et al: Characterization ofendothelin A (ET(A)) and endothelin B (ET(B)) receptors in cultured bovine retinal pericytes. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995, 36:1088 21. Ramachandran E, Frank RN, Kennedy A: Effects of endothelin on cultured bovine retinal microvascular pericytes. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993,34:586 22. Haefliger 10, Meyer P., Flammer.1. et al.: The vascular endothelium asa regulator of the ocular circulaton; A new concept in ophthalmology Survey Ophtalmol. 1994, 39:123-132. 23. Hayreh SS.: The optic nerve head circulation in health and disease.exp. Eye Res. 1995, 61:259-272 24. Aim A., Bill A: The oxygen supply to the retina: TT: Effects of high intraocular pressure and oficreased arterial carbondioxide tension on uveal and retinal blood flow in cats; a study with radioactively labeled microspheres including flow determinations in brain and some other tissues. ActaPhysiol Scand 1972, 84:306-319 25. Bill A, Sperber G: Aspects of oxygen and glucose consumption in the retina: Effects of high intraocular pressure and light. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1990, 228:124-127 26. Bill A, Sperber G: Control of retinal and choroidal blood flow. Eye 1990, 4:319-325 27. Boisvert DJP, Jones JV, Harper AM: Cerebral blood flow autoregulation to acutely increasing blood-pressure during sympathetic stimulation. Acta Neurol Scand 1997, 56(suppl 64):46-47 28. Dollery CT, Hill DW, Hodge JV: The response of normal retinal blood vessels to angiotensin and noradrenaline. J Physiol 1963, 165:500-507 29. Porsaa K: Experimental studies on the vasomotor innervation of the retinal arteries. Acta Ophthalmol Suppi 1941, 18:1-201 30. Russel RWR: Observations on intracerebral aneurysms. Brain 1963, 86: 425-442 31. Hayreh SS: Systemic arterial blood pressure and the eye. Eye 1996, 10:5-28 32. Ehinger B: Adrenergic nerves to the eye and to related structures in man and in the cynomolgus monkey (Macaco, irus). Invest Ophthalmol 1966,5:42-52 33. Hayreh SS, Servais GE, Virdi PS: Fundus lesions in malignant hypertension: V. Hypertensive optic neuropathy. Ophthalmology 1986, 93:74-87 34. Hayreh SS: Classification of hypertensive fundus changes and their order of appearance. Ophthalmologica 1989,198:247-260 35. Strandgaard S: Autoregulation of cerebral blood flow in hypertensive patients: The modifying influence of prolonged antihypertensive treatment on the tolerance to acute, drug-induced hypotension. Circulation 1976, 53:720-727 36. Hayreh SS.,Servais GE.,Vird PS.: Fundus lesions in malignant hypertension V. Hipertansive optic neuropathy. Ophthalmology 1986, 93:74-87. 37. Hayreh SS.,Zimmerman Bm, Podhajsky P. et al.: Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve

144 Santral Retinal Ven Týkanýklýðýnda Etyopatogenez ve Ýskeminin Geliþimi head and ocular ischemic disorders. Am J Ophthalmol 1994,117:603-624. 38. Anderson DR., Davis EB: Glaucoma, capillaries and pericytes: 5. Preliminary evidence taht carbon dioxide relaxes pericytes contractile tone. Ophthalmologica 1996; 210(5):280-284 39. Hayreh SS: Factors influencing blood flow in the optic nerve head. J Glaucoma 1997, 6:412-425 40. Gardner A.,Ashton N.,Tripathi R., et al.: Pathogenesis of the hypertensive retinopathy:a experimental study in the monkey. Br J Ophthalmol. 1975, 59:3-44. 41. Hayreh SS.,Servais GE., Vird PS: Fundus lesions in malignant hypertension:4. Focal intraretinal periaarteriolar transudates. Ophthalmology 1986, 93:60-73. 42. Hayreh SS.: Central vein occlusion study (letter). Ophthalmology 1996. 103:350-352 43. Hayreh SS, van Heuven WAJ, Hayreh MS: Experimental retinal vascular occlusion: I. Pathogenesis of central retinal vein,occlusion. Arch Ophthalmol 1978, 96:31.1-323 44. Hayreh SS, Hayreh MS: Hemi-central retinal vein occlusion. Pathogenesis, clinical features, and natural history. Arch Ophthalmol 1980, 98:1600-1609 45. Hayreh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P: Incidence of various types of retinal vein occlusion and their recurrence and demographic characteristics. Am J Ophthalmol 1994, 117:429-441