Nitratlar ve Nitritler. 1.Genel Özellikler

Nitratlar ve Nitritler 1.Genel Özellikler Nitratlar; suda yüksek çözünme özelliğine sahip inorganik kimyasallardır. Esas kaynakları gübre ve kanalizasyon olmakla birlikte doğal sulardaki nitrojen içeren materyallerin çoğu nitrata dönüşüm göstermektedir. Nitratların diğer kaynakları; mineral depozitleri, toprak, deniz suyu, taze su sistemleri ve atmosfer olup bu kaynaklar aracılığıyla çevrede doğal olarak da bulunabilmektedir. Ayrıca nitrit ve nitratlar işlenmiş etlerde koruyucu ve renk arttırıcı olarak da kullanılabilmektedirler. Nitrat maruziyeti esas olarak gıdalar aracılığıyla gerçekleşmektedir. Örneğin ABD de tipik bir diyetle günlük nitrat alımı 75-100 miligram/gün olarak değerlendirilmiştir. Gıdalar arasında nitratların esas kaynakları; ıspanak, kereviz, pancar ve kök sebzelerdir. Bu tür gıdalardan ağırlıklı beslenen kişilerde günlük nitrat alımı 250 mg a kadar yükselebilmektedir. Çoğu ülkede; Yüzeysel kaynaklardan elde edilen içme sularında nitrat seviyesi genellikle 10 mg/l seviyesinin altında izlenirken, Kuyulardan elde edilen içme sularında nitrat seviyesi genellikle 50mg/l düzeyini geçmektedir, Nitrit seviyeleri ise çoğunlukla litrede birkaç miligram olacak şekilde çok düşük seviyelerde izlenmektedir. Dışarıdan nitrat alımı dışında vücut tarafından da günlük 62 mg kadar nitrat üretilebilmekte, hastalık ve enfeksiyon durumlarında vücutta oluşan nitrat miktarında da artış gözlenmektedir. 1

Çevredeki nitrat kaynakları açısından yüzeysel kuyular derin olanlara kıyasla nitrat kontaminasyonu açısından daha yüksek risk altındadır. Bunun dışındaki yüksek riskli alanlar; yüksek gübre veya hayvan dışkısı içeren toprağa yakında bulunan kuyular ile uygun olmayan kanalizasyon sitemleri ve patlatıyıcı kullanan inşaat sahalarıdır. 2.Sağlık Etkileri 2.1 Nitrat- Nitrit Dönüşümü Nitratların sağlık üzerine olumsuz etkileri nitrite dönüşüm göstermelerinden kaynaklanmaktadır. Ağız yoluyla alınan nitrat, tüm yaş gruplarında tükrükte, infantlarda ise buna ek olarak gastrointestinal sistemde nitrite dönüşüm göstermektedir. İnfantlarda sindirilen nitratın yaklaşık %10 u nitrite dönüşüm gösterirken diğer yaş gruplarında bunun yarısı yani sindirilen nitratın yaklaşık %5 i nitrite dönüşmektedir. 2.2 Akut Sağlık Etkileri Kanda bulunan hemoglobin dokulara ihtiyaçları olan oksijeni taşıma görevi üstlenmektedir. Nitrit ise hemoglobin yapısında değişiklik meydana getirerek methemoglobine dönüşümüne neden olmakta, methemoglobin ise dokulara oksijen taşıyamamaktadır. Bu nedenle yüksek miktarlarda nitrat konsantrasyonları infantlarda mavi bebek sendromu olarak da adlandırılabilen methemoglobinemiye yol açmaktadır. Genellikle geçici olan bu kan hastalığı ciddi ve /veya tedavi edilmeyen vakalarda kalıcı beyin hasarına ve hatta ölüme yol açabilmektedir. 2

ABD Çevre Koruma Ajansı(EPA) nın 2003 yılında yayınlamış olduğu rapora göre nitratlar için sulardaki sınır değer 10 mg/l olup, Dünya Sağlık Örgütü(DSÖ) nün 2004 yılında yayınlanmış raporuna göre de 50mg/L dir. Ancak burada unutulmaması gereken diyet veya sularda mikrobiyal kontaminasyon ve sonrasında beraberinde gelen gastrointestinal enfeksiyon varlığında methemoglobinemi riski artmakta bu nedenle de bu durumlarda özellikle belirlenen sınır değerlere yakın olunduğunda daha dikkatli olunması gerekmektedir. DSÖ sınır değerleri, methemoglobinemi riskini önlemek amacıyla belirlenmiş olup bu değerler ayrıntılı olarak açıklanacak olursa; Biberonla beslenen infantlarda Nitrat alımı için sınır değer 50mg/L, Biberonla beslenen infantlarda Nitrit alımı için sınır değer 3mg/L, Nitratla birlikte nitrit alımı için belirlenen sınır değer ise 50mg/L dir. Methemoglobineminin erken belirtileri arasında; huzursuzluk, enerji kaybı, baş ağrısı, baş dönmesi, kusma, ishal, zorlu nefes alma, ciltte mavi-gri renk değişimi ( gözler,ağız, dudakların etrafında, el ve ayaklarda). 6 aylığa kadar olan bebekler nitratların potansiyel zararlı etkilerine karşı en duyarlı popülasyondur. Bunun nedenleri; a. Bu yaş grubunda nitratların nitrite dönüşüm oranının yüksek olması, b. Hemoglobinin methemoglobine dönüşümünün diğer yaş gruplarına kıyasla daha kolay olması ve, c. Methemoglobini hoksijen taşıma özelliğine sahip hemoglobine dönüştüren enzim düzeylerinin düşük olmasıdır. 3

Methemoglobinemi, <10ppm nitrat nitrojeni içeren su tüketenlerde görülmemekledir. Bu vakaların büyük kısmını >50 ppm nitrat nitrojeni içeren suyu tüketenler oluşturmaktadır. Belirtilen nitrat seviyelerinde sağlıklı erişkinlerde methemoglobinemi gelişmemektedir. Ancak aşağıdaki koşullar erişkinler için methemoglobinemi riskini arttırmaktadır; a. Gebeliğin 30. Haftasından sonra (Bu gebelik haftası sonrasında gebelerde doğal olarak kan methemoglobin seviyesinde artış izlenir, bunun sonucunda da gebeler nitratlara karşı daha duyarlı hale gelirler), b. Sindirimsel problemi olanlar (azalmış mide asiditesine bağlı olarak bu grupta nitratların olası etkilerine karşı duyarlılık artmıştır), c. Nitrat seviyesi yüksek olan suyun kaynatılması durumunda da su buharlaştığından nitrat konsantrasyonu yükselmekte bu da zararlı etkilerinin görülme olasılılığını arttırmaktadır. 2.3 Kronik Etkiler Nitrat maruziyeti ile ilgili günümüze dek gösterilmiş kanser dışı tek sağlık etkisi methemoglobinemidir. Bunun dışında kronik etkisi günümüze dek gösterilmemiş olduğundan bu bölümde nitratların olası karsinojenik etkileri tartışılacaktadır. 3. Nitratlar ve Kanser Et, balık gibi gıdalar, sular ve birtakım ilaçlar içerisinde yer alan nitrat ve nitritler, sindirim sonrası N-nitroso bileşiklere dönüşüm gösterirler. Sularda nitrat içeriği genellikle çoğu ülkede 50mg/L sınırının altında olduğundan 4

nitratların diyetteki esas kaynağı sebzelerdir. Sebzelerin içerisinde yer alan C vitamini ve diğer polifenoller ise nitratların vücuttaki nitrozisasyonu yani N-nitroso bileşiklere dönüşümününü engellemektedir. Bu nedenle bu raporda sular ve sebzeler kaynaklı nitratlar farklı bölümlerde değerlendirilecektir. İçme sularındaki nitratlar ile kanser ilişkisini inceleyen çalışmaların çoğu mide kanseri ile ilgili olup, diğer kanser tipleriyle ilişkisini inceleyen az sayıda vakakontrol ve kohort çalışması mevcuttur. Ekolojik çalışmalar nitrat- kanser ilişkisini değerlendirmede bilimsel nitelik açısından edilememektedir. güvenilir olarak kabul Nitratların diyet aracılığıyla esas alımı tuzlanmış etler, fırınlarda üretilen ürünler ve mısır gevrekleri ile olmaktadır. Diyetle nitrat alımı ile kanser gelişimi arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalarda nitratlı besinleri yüksek oranda tüketen ve C vitamini alımı az olan kişiler değerlendirmeye tabii tutulmuştur. Bu nedenle bu çalışmalarda elde edilen sonuçlar bilimsel olarak güvenilir nitelik taşımaktadırlar. 3.1 Diyetle alınan Nitratlar ile Özefagiyal ve Mide Kanseri İlişkisi 3.1.1 Ekolojik Çalışmalar Nitrat maruziyeti ile mide ve özefagus kanseri gelişim riskine dair yapılmış ekolojik çalışmaların çoğu sözkonusu kanserlere bağlı mortalite ile nitrat maruziyeti ilişkisini inceleme yönündedir. Diğer ekolojik çalışmalarda ise nitrat maruziyeti ile özefagus ve mide kanseri insidansında artış olup olmadığı incelenmiştir.. 5

Asya; Wang ve ark. tarafından yapılarak 1979 yılında yayınlanmış çalışmada içme sularındaki nitrat konsantrasyonu (ortalama değer 10.55 mg/l) ile özefagus kanseri insidansı arasında pozitif korelasyon olduğu, bu korelasyonun da istatistiksel olarak anlamlı olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Zhang ve ark. tarafından yapılarak 2003 yılında yayınlanan çalışmada içme sularında nitrat konsantrasyonunun 19.6 mg/l olduğu, bu değer ile özefagus kanserinin artmış mortalitesi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunduğu sonucuna ulaşılmıştır. Avrupa; Jensen ve ark. tarafından 1982 yılında Danimarka da yapılarak yayınlanan çalışmada içme sularında yüksek nitrat içeriği olan bölgede (27.1mg/L) az olan bölgeye kıyasla (0.2 mg/l) mide kanser insidansında istatistiksel olarak anlamlı artış olduğu ancak benzer sonucun özefagus kanseri insidansı için geçerli olmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Zemla ve ark. tarafından 1979 yılında Polonya da yapılarak yayınlanan çalışmada içme sularında yüksek nitrat içeriği olan bölgede yaşayan erkeklerde mide kanseri insidansında istatistiksel olarak anlamlı artış olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Gulis ve ark. tarafından 2002 yılında Slovakya da yapılan çalışmada 60 adet köyde mide kanseri gelişimi ile içme sularındaki nitrat içeriği arasındaki istatistiksel ilişki incelenmiştir. Bu çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesinde artış ile mide kanseri insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. 6

Gilli ve ark. tarafından 1984 yılında İtalya da yapılan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile mide kanseri insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir pozitif korelasyon izlenmiştir.sanz ve ark. tarafından İspanya da yapılarak 1989 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile mide kanseri insidans ve mortalitesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir pozitif korelasyon izlenmiştir. Morales-Suarez-Varela ve ark. tarafından İspanya da yapılarak 1995 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat miktarı ile mide kanseri insidans ve/veya mortalitesi arasında belirgin bir ilişki gözlenmemiştir. Hill ve ark. tarafından İngiltere de yapılarak 1973 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki yüksek (93mg/L) nitrat seviyesi ile mide kanserine bağlı mortalite arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki gözlenmiştir. Yine aynı çalışmada kontrol olarak alınan ve içme sularındaki nitrat seviyesi düşük (15 mg/l) olan bölgelerde ise mide kanserine bağlı mortalitede istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmemiştir. Ancak bu çalışma tekrar değerlendirilerek sosyal statü ve madencilik işiyle uğraşma faktörleri de hesaba katıldığında benzer risk artışı izlenmemiştir. Güney Amerika Geleperin ve ark. tarafından yapılarak 1976 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile özefagus kanserine bağlı mortalite arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. Van Leeuwen ve ark. tarafından yapılarak 1999 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile erkeklerde mide kanseri 7

gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif korelasyon bulunmuştur. Kuzey Amerika Zaldivar ve ark. tarafından yapılarak 1977 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile mide kanserine bağlı mortalite gelişimi arasında kuvvetli pozitif korelasyon bulunmuştur. Zaldivar ve ark. tarafından yapılarak 1978 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile mide kanserine bağlı mortalite gelişimi arasında ilişki bulunmamıştır. 3.1.2 Kohort Çalışmaları İçme sularındaki nitrat seviyesi ile kanser gelişimi arasındaki ilişkiyi inceleyen kohort çalışmaları ve elde edilen sonuçlar aşağıda yer alan tabloda özetlenilmeye çalışılmıştır. Her iki çalışmada da mide kanseri insidansı ile sulardaki nitrat seviyesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. 3.1.3 Vaka-Kontrol Çalışmaları Çin; Yang ve ark. tarafından yapılarak 1998 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile mide kanserine bağlı mortalite gelişim riski arasında ilişki bulunmamıştır. 8

Avrupa; Buiatti ve ark. tarafından yapılarak 1990 yılında yayınlanan çalışmada diyet ile alınan nitrat miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Palli ve ark. tarafından Buiatti ve ark. nın çalışması yeniden incelemeye alınmış ve 2001 yılında yayınlanan bu analizde diyetle alınan nitrat miktarı ile mide kanser gelişim riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir negatif korelasyon izlendiği sonucuna ulaşılmıştır. Boeing ve ark. tarafından yapılarak 1991 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmediği sonucuna ulaşılmıştır. Gonzalez ve ark. tarafından yapılarak 1994 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında negatif korelasyon izlendiği, bu korelasyonun da istatistiksel olarak anlamlı olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Hansson ve ark. tarafından yapılarak 1994 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında negatif korelasyon izlendiği, bu korelasyonun da istatistiksel olarak anlamlı olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Ancak aynı çalışmada C vitamini ve alfa tokoferola göre düzeltme yapıldığında negatif korelasyon ortadan kalkmış, mide kanseri gelişim riski ile diyette alınan nitrat miktarı arasında ilişki izlenmemiştir. La Vecchia ve ark. tarafından yapılarak 1994 ve 1997 yılllarında yayınlanan çalışmalarda diyetle alınan nitrat miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında negatif korelasyon izlendiği, bu korelasyonun da istatistiksel olarak anlamlı olduğu sonucuna ulaşılmıştır. 9

Pobel ve ark. tarafından yapılarak 1995 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında ilişki olmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Güney Amerika Risch ve ark. tarafından yapılarak 1985 yılında yayınlanan çalışmada diyette alınan nitrat miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında negatif korelasyon olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Ancak aynı çalışmada C vitamini ve alfa tokoferola göre düzeltme yapıldığında negatif korelasyon ortadan kalkmış, mide kanseri gelişim riski ile diyette alınan nitrat miktarı arasında ilişki izlenmemiştir. Rademacher ve ark. tarafından yapılarak 1992 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat miktarı ile mide kanserine bağlı mortalite arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Rogers ve ark. tarafından yapılarak 1995 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında negatif korelasyon olduğu, benzer ilişkinin gerekli düzeltmeler(c vitamini dahil) yapıldıktan sonra da devam ettiği sonucuna ulaşılmıştır. 10

3.2 Diyetle Alınan Nitritlar ile Özefagiyal ve Mide Kanseri İlişkisi 3.2.1 Ekolojik Çalışmalar Çin; Zhang ve ark. tarafından yapılarak 1984 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile mide kanserine bağlı mortalite gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmuştur. Zhang ve ark. tarafından yapılarak 2003 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile özefagus kanserine bağlı mortalite gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmuştur. Avrupa; Zemlla ve ark. tarafından yapılarak 1979 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrit seviyesi ile mide kanseri gelişim riski arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon bulunduğu sonucuna ulaşılmıştır. Forman ve ark. tarafından yapılarak 1985 yılında yayınlanan çalışmada tükrükteki nitrit miktarı ile mide kanserine bağlı mortalite gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif korelasyon izlenmiştir. 3.2.2 Kohort Çalışmaları Diyetle alınan nitrit miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasındaki ilişkiyi inceleyen iki kohort çalışmasında da (Finlandiya ve Hollanda) istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. 11

3.2.3 Vaka-Kontrol Çalışmaları Avrupa Buiatti ve ark. tarafından yapılarak 1990 yılında yayınlanan çalışmada ve bu çalışmanın Palli ve ark. tarafından 2001 yılında yapılan analizinde diyetle alınan nitrit miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir pozitif korelasyon olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Gonzalez ve ark. tarafından yapılarak 1994 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında belirgin bir ilişki izlenmemiştir. Pobel ve ark. tarafından yapılarak 1995 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında ilişki izlenmemiştir. Güney Amerika Risch ve ark. tarafından yapılarak 1985 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile mide kanseri gelişim riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir pozitif korelasyon izlenmiştir. Mayne ve ark. tarafından yapılarak 2001 yılında yayınlanan çalışmada ve bu çalışmanın Engel ve ark. tarafından 2003 yılında yapılan analizinde diyetle alınan nitrit miktarı ile mide ve özefagus kanseri gelişim riskleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir pozitif korelasyon bulunduğu sonucuna ulaşılmıştır. 12

3.3 Diyetle alınan Nitratlar ile Beyin Kanseri İlişkisi 3.3.1 Ekolojik Çalışmalar Van Leeuwen ve ark. tarafından yapılarak 1999 yılında yayınlanan çalışmada sulardaki nitrat seviyesi ile beyin kanseri gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. Barett ve ark. tarafından yapılarak 1998 yılında yayınlanan çalışmada sulardaki nitrat içeriği ile beyin kanseri gelişim riski arasında belirgin ilişki saptanmamıştır. 3.3.2 Vaka-Kontrol Çalışmaları A) Erişkinlerde Yapılan Vaka-Kontrol Çalışmaları Giles ve ark. tarafından yapılarak 1994 yılında yayınlanan çalışmada diyette alınan nitrat miktarı ile beyin tümörü gelişim riski arasındaki ilişki incelenmiş ve; o Erkeklerde diyetle alınan nitrat miktarı ile glioma gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmadığı, o Kadınlarda ise diyetle alınan nitrat miktarı ile glioma gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir negatif korelasyon izlendiği sonuçlarına ulaşılmıştır. Steindorf ve ark. tarafından yapılarak 1994 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat miktarı ile beyin tümörü gelişim riski arasında ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Kaplan ve ark. tarafından yapılarak 1997 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat miktarı ile beyin tümörü gelişim riski arasında ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. 13

Blowers ve ark. tarafından yapılarak 1997 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat miktarı ile beyin tümörü gelişim riski arasında ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Lee ve ark. tarafından yapılarak 1997 yılında yayınlanan çalışmada diyette alınan nitrat miktarı ile glioma gelişim riski arasındaki ilişki incelenmiş ve; o Erkeklerde diyetle alınan nitrat miktarı ile glioma gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon bulunduğu sonucuna ulaşılmıştır. Chen ve ark. tarafından yapılarak 2002 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat miktarı ile glioma gelişim riski arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. B) Çocuklarda Yapılan Vaka-Kontrol Çalışmaları Cordier ve ark. tarafından <15 yaş grubunda yapılarak 1994 yılında yayınlanan çalışmada gebelikte diyette alınan nitrat miktarı ile beyin tümörü gelişim riski arasında istatistiksel olarak belirgin bir ilişki saptanmamıştır. Lubin ve ark. tarafından 0-18 yaş grubunda yapılarak 2000 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat miktarı ile beyin tümörü gelişim riski arasında istatistiksel olarak ilişki saptanmamıştır. Mueller ve ark. tarafından yapılarak 2004 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat miktarı ile beyin tümörü gelişim riski arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. 14

3.4 Diyetle alınan Nitritlar ile Beyin Kanseri İlişkisi 3.4.1 Vaka-Kontrol Çalışmaları A) Yetişkinlerde Yapılan Vaka-Kontrol Çalışmaları Giles ve ark. tarafından yapılarak 1994 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile glioma gelişim riski arasında istatistiksel olarak belirgin bir ilişki saptanmamıştır. Boeing ve ark. tarafından yapılarak 1993 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile glioma gelişim riski arasında istatistiksel olarak belirgin bir ilişki saptanmamıştır. Kaplan ve ark. tarafından yapılarak 1997 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile glioma gelişim riski arasında istatistiksel olarak ilişki saptanmamıştır. Blowers ve ark. tarafından yapılarak 1997 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile glioma gelişim riski arasında istatistiksel olarak ilişki saptanmamıştır. B) Çocuklarda Yapılan Vaka-Kontrol Çalışmaları Lubin ve ark. tarafından yapılarak 2000 yılında yayınlanan çalışmada hamilelik esnasında gıdalarla alınan nitrat miktarı ile çocukluk çağı beyin tümörü gelişim riski arasında istatistiksel olarak ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Bunin ve ark. tarafından yapılarak 1993 ve 1994 yılında yayınlanan çalışmalarda hamilelik esnasında gıdalarla alınan nitrat miktarı ile çocukluk çağında astrositik glioma ve nöroektodermal tümör gelişim riski arasında istatistiksel olarak ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. 15

Mueller ve ark. tarafından yapılarak 2004 yılında yayınlanan çalışmada gebelikte içme suları aracılığıyla alınan nitrat miktarı ile çocuklarda beyin tümörü(sadece astroglial tümörler için geçerli) gelişim riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir pozitif korelasyon olduğu sonucuna ulaşılmıştır. 3.5 Diyetle Alınan Nitrit-Nitrat ve Üriner Sistem Kanserleri 3.5.1 Nitrat ve Üriner Sistem Tümörleri 3.5.1.1 Ekolojik Çalışmalar Jensen ve ark. tarafından 1982 yılında Danimarka da yapılan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi yüksek (ortalama 27.1 mg/l) olan ve düşük (ortalama 0.2 mg/l) olan iki farklı kasaba arasında üriner sistem kanser insidanslarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Van Leeuwen ve ark. tarafından yapılarak 1999 yılında yayınlanan çalışmada mesane kanseri gelişimi ile içme sularındaki nitrat seviyesi arasında istatistiksel olarak bir ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Gulis ve ark. tarafından yapılarak 2002 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile mesane ve böbrek kanser insidansları arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Volkmer ve ark. tarafından yapılarak 2005 yılında yayınlanan çalışmada; o İçme sularında nitrat konsantrasyonunun yüksek olduğu bölgede üriner sistemin transisyonel hücreli karsinomlarının nitrat seviyesi düşük olan bölgeye kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede 16

yüksek olduğu(1.98, %95CI, 1.10-3.54; Kadınlar için 1.52,%95CI, 0.78-2.96; Erkekler için 2.26, %95 CI, 0.34-2.22) sonucuna ulaşılmıştır. Ancak her ne kadar her iki grup arasında tütün kullanımı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmasa da bu ve benzer eşlik eden olası faktörlerin çalışmada hesaba katılmamış olmasının çalışma sonucunu etkilemiş olabileceği akılda bulundurulmalıdır. 3.5.1.2 Kohort Çalışmaları Weyer ve ark. tarafından yapılarak 2001 yılında yayınlanan çalışmada; Diyette alınan nitrat miktarı ile böbrek kanseri gelişme riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı, Diyette alınan nitrat miktarı ile mesane kanseri gelişme riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı, İçme sularındaki nitrat seviyesine göre değerlendirme yapıldığında; o Mesane kanseri insidansı ile içme sularındaki nitrat seviyesi yüksek (ortalama değer>2.46mg/l) olan yerler ile düşük(ortalama değer<0.36mg/l)arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon bulunduğu (RR 2.83,%95 CI, 1.11-7.19) ve o Böbrek kanseri insidansı ile içme sularındaki nitrat seviyesi yüksek (ortalama değer>2.46mg/l) olan yerler ile düşük(ortalama değer<0.36mg/l)arasında istatistiksel olarak belirgin olmayan bir pozitif korelasyon bulunduğu (RR 1.31,%95 CI, 0.46-3.16) sonuçlarına ulaşılmıştır. 17

3.5.1.3 Vaka-Kontrol Çalışmaları Ward ve ark. tarafından 2003 yılında yapılarak yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat seviyesi ile mesane kanseri gelişim riski arasında kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı, hatta erkeklerde ikisi arasında negatif korelasyon izlendiği sonucuna ulaşılmıştır. 3.5.2 Nitrit ve Üriner Sistem Tümörleri Wilkens ve ark. tarafından yapılarak 1996 yılında yayınlanan çalışmada; o Japon erkeklerinde diyetle alınan nitrit miktarı ile alt üriner sistem kanser insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon bulunduğu ( OR 2.0, %95 CI, 1.0-4.0) ve, o Benzer ilişkinin Kafkas erkeklerinde izlenmediği; hatta bu grupta diyetle alınan nitrit miktarı ile alt üriner sistem kanserleri arasında negatif korelasyon bulunduğu sonuçlarına ulaşılmıştır. Ward ve ark. tarafından yapılarak 2003 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile mesane kanseri insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. 18

3.6 Diyetle Alınan Nitrit-Nitrat ve Meme Kanserleri, Genital Tümörler Diyetle alınan nitrit miktarı ile meme kanseri ve genital tümör gelişimi arasındaki ilişkiye dair çalışma bulunmadığından bu bölümde sadece nitratlar ile ilgili yapılmış çalışmalar özetlenilmeye çalışılacaktır. 3.6.1 Diyetle Alınan Nitrat-Meme Kanseri ilişkisi 3.6.1.1Ekolojik Çalışmalar Diyetle nitrat alımı ile meme kanseri ve genital tümörler arasındaki ilişkiye dair yapılmış ekolojik çalışmalara dair şu örnekler verilebilir; Jensen ve ark. tarafından yapılarak 1983 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile rahim kanseri insidansı arasında pozitif korelasyon bulunduğu (%44 daha fazla), ancak diğer kanserler için benzer ilişkinin geçerli olmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Morales-Suarez ve ark. tarafından yapılarak 1995 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrat miktarı ile prostat kanserine bağlı mortalite arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. 3.6.1.2Kohort Çalışması Weyer ve ark. tarafından yapılarak 2001 yılında yayınlanan çalışmada diyet ile alınan nitrat miktarı ile meme, over ve rahim kanseri insidansları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. 19

3.6.1.3Vaka-Kontrol Çalışmaları Diyetle nitrat alımı ile endometriyum ve testis kanseri arasındaki ilişkiye dair yapılmış vaka- kontrol çalışmaları genel olarak incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. 3.7 Diyetle Alınan Nitrit-Nitrat ve Lösemi-Lenfoma 3.7.1 Diyetle Alınan Nitrat-Lösemi/Lenfoma ilişkisi 3.7.1.1Ekolojik Çalışmalar Weisenburger ve ark. tarafından yapılarak 1987 yılında yayınlanan çalışmada <%10 kuyuda >10mg/L nitrat içeren bölgeye kıyasla >%20 kuyuda >10 mg/l nitrat içeren bölgede Non-Hodgkin Lenfoma İnsidansının 2 kat yüksek olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Van Leeuwen ve ark. tarafından yapılarak 1999 yılında yayınlanan çalışmada Non-Hodgkin Lenfoma insidansı ile içme sularındaki nitrat seviyesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Gulis ve ark. tarafından yapılarak 2002 yılında yayınlanan çalışmada içme suyundaki nitrat içeriği ile Non-Hodgkin Lenfoma insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı pozitif korelasyon bulunmuştur. Law ve ark. tarafından yapılarak 1999 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile Non-Hodgkin Lenfoma insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Cocco ve ark. tarafından yapılarak 2003 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile Non-Hodgkin Lenfoma insidansı arasında istatistiksel olarak ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. 20

3.7.1.2Kohort ve Vaka-Kontrol Çalışmaları Weyer ve ark. tarafından yapılarak 2001 yılında yayınlanan kohort çalışmasında içme sularındaki nitrat seviyesi ile Non-Hodgkin Lenfoma insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Freedman ve ark. tarafından yapılarak 2000 yılında yayınlanan vakakontrol çalışmasında içme sularındaki nitrat seviyesi ile Non-Hodgkin Lenfoma insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Ward ve ark. tarafından yapılarak 2006 yılında yayınlanan vaka-kontrol çalışmasında da içme sularındaki ve/veya diyetteki nitrat seviyesi ile Non-Hodgkin lenfoma insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. 3.7.2 Diyetle Alınan Nitrit-Lösemi/Lenfoma ilişkisi Ward ve ark. tarafından yapılarak 1996 yılında yayınlanan vaka-kontrol çalışmasında diyetle alınan nitrit miktarı ile Non-Hodgkin Lenfoma insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olmadığı sonucuna ulaşılmıştır. 21

3.8Nitrat-Nitrit alımı ile Oral-Faringeal ve Laringeal Kanser İlişkisi 3.8.1 Nitrat ile Oral-Faringeal ve Laringeal Kanser İlişkisi Knekt ve ark. tarafından yapılarak 1999 yılında yayınlanan kohort çalışmasında diyetle alınan nitrat miktarı ile baş-boyun kanserleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Rogers ve ark. tarafından yapılarak 1995 yılında yayınlanan vaka- kontrol çalışmasında diyet ile alınan nitrat miktarı ile oral ve laringeal kanser insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir negatif korelasyon bulunduğu sonucuna ulaşılmıştır. 3.8.2Nitrit ile Oral-Faringeal ve Laringeal Kanser İlişkisi Knekt ve ark. tarafından yapılarak 1999 yılında yayınlanan kohort çalışmasında diyetle alınan nitrit miktarı ile baş-boyun kanserleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Rogers ve ark. tarafından yapılarak 1995 yılında yayınlanan vaka- kontrol çalışmasında diyet ile alınan nitrat miktarı ile oral ve laringeal kanser insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. 22

3.9 Nitrit-Nitrat ve Nasofaringeal Kanser İlişkisi 3.9.1Nitrit ve Nasofaringeal Kanser İlişkisi 3.9.1.1Ekolojik Çalışmalar Wu ve ark. Tarafından yapılarak 1993 yılında yayınlanan çalışmada üriner nitrat düzeyi ile Nasofaringeal kansere bağlı mortalite arasındaki ilişki incelenmiştir. Bu çalışmada üriner nitrat düzeyi ile nasofaringeal kansere bağlı mortalite arasında istatistiksel olarak anlamlı bir pozitif korelasyon saptanmıştır(r=0.28, P 0.05). 3.9.1.2Vaka- Kontrol Çalışmaları Ward ve ark. Tarafından yapılarak 2000 yılında yayınlanan çalışmada o Diyetle alınan nitrit miktarı ile nasofaringeal karsinom gelişme riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır( yetişkin ve 10 yaşındakilerin geri bildirimlerine göre yapılan analizde) o Diyetteki soya fasulyesinden kaynaklanan nitrit miktarı ile nasofaringeal kanser gelişim riski arasında negatif korelasyon bulunmuştur(annelerin çocuklarının 10 yaş, 3 yaş ve weaning dönemlerine dair yaptıkları geri bildirimlere dayalı analizde) o Diyetteki soya fasulyesi dışındaki gıdalardan kaynaklanan nitrit miktarı ile nasofaringeal kanser gelişim riski arasında pozitif korelasyon bulunmuştur(annelerin çocuklarının 10 yaş, 3 yaş ve weaning dönemlerine dair yaptıkları geri bildirimlere dayalı analizde) 23

3.10 Diyetle Alınan Nitrit-Nitrat ile Kolorektal Kanser İlişkisi 3.10.1 Diyetle Alınan Nitrat ile Kolorektal Kanser İlişkisi 3.10.1.1 Ekolojik Çalışmalar Gulis ve ark. Tarafından yapılarak 2002 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile kolorektal kanser gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Morales-Suarez-Varela ve ark. Tarafından yapılarak 1995 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile kolorektal kansere bağlı mortalite arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Wu ve ark. Tarafından yapılarak 1993 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile kolorektal kansere bağlı mortalite arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. 3.10.1.2 Kohort ve Vaka-Kontrol Çalışmaları Knekt ve ark. Tarafından yapılarak 1999 yılında yayınlanan kohort çalışmasında diyetle alınan nitrat miktarı ile kolorektal kanser insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Weyer ve ark. Tarafından yapılarak 2001 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki nitrat seviyesi ile kolorektal kanser insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. 24

3.10.2 Diyetle Alınan Nitrit ile Kolorektal Kanser İlişkisi Knekt ve ark. Tarafından yapılarak 1999 yılında yayınlanan kohort çalışmasında ve De Roos ve ark. Tarafından yapılarak 2003 yılında yayınlanan vaka-kontrol çalışmasında diyetle alınan nitrit miktarı ile kolorektal kanser insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Ancak yine aynı çalışmalarda en yüksek nitrat düzeyi alındığında kolorektal kanser insidansı ile istatistiksel olarak anlamlı bir pozitif korelasyon bulunmuştur. 3.11 Diyetle Alınan Nitrit-Nitrat ile Pankreatik Kanser ilişkisi 3.11.1Diyetle Alınan Nitrat ve Pankreatik Kanser İlişkisi Weyer ve ark. Tarafından yapılarak 2010 yılında yayınlanan kohort çalışmasında içme sularındaki nitrat seviyesi ile pankreatik kanser insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Howe ve ark. Tarafından yapılarak 1990 yılında yayınlanan vaka-kontrol çalışmasında diyetle alınan nitrat miktarı ile pankreatik kanser insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Baghurst ve ark. Tarafından yapılarak 1991 yılında yayınlanan vakakontrol çalışmasında diyetle alınan nitrat miktarı ile pankreatik kanser insidansı arasında negatif korelasyon bulunmuştur (0.45, %95CI, 0.22-0.94). Coss ve ark. Tarafından yapılarak 2004 yılında yayınlanan vaka-kontrol çalışmasında içme sularındaki nitrat miktarı ile pankreatik kanser insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. 25

3.11.2 Diyetle Alınan Nitrit ve Pankreatik Kanser İlişkisi Howe ve ark. Tarafından yapılarak 1990 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile pankreatik kanser insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Baghurst ve ark. Tarafından yapılarak 1991 yılında yayınlanan çalışmada diyetle alınan nitrit miktarı ile pankreatik kanser insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. 3.12 Diyetle alınan Nitrit-Nitrat ve Akciğer Kanseri ilişkisi 3.12.1 Diyetle alınan Nitrat ile Akciğer Kanseri İlişkisi Weyer ve ark. Tarafından yapılarak 2001 yılında yayınlanan çalışmada içme sularındaki ve diyetteki nitrat miktarı ile akciğer kanseri insidansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Goodman ve ark. Tarafından yapılarak 1992 yılında yayınlanan vakakontrol çalışmasında diyetle alınan nitrat miktarı ile akciğer kanser insidansı arasına negatif korelasyon bulunduğu sonucuna ulaşılmıştır. 3.12.2 Diyetle alınan Nitrit ile Akciğer Kanseri İlişkisi Goodman ve ark. Tarafından yapılarak 1992 yılında yayınlanan vakakontrol çalışmasında diyette alınan nitrit miktarı ile akciğer kanser insidansı arasında erkeklerde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunduğu sonucuna ulaşılmıştır. 26

3.13 Diyetle alınan Nitrit-Nitrat ve Karaciğer Kanseri ilişkisi Diyetle alınan nitrit-nitrat ve karaciğer kanseri arasındaki ilişkiyi inceleyen vakakontrol veya kohort çalışması bulunmamaktadır. Wu ve ark. Tarafından yapılarak 1993 yılında yayınlanan ekolojik çalışmada üriner nitrat konsantrasyonu ile karaciğer kanserine bağlı mortalite arasında istatistiksel olarak anlamlı bir pozitif korelasyon izlenmiştir. SONUÇ Nitratlar; suda yüksek çözünme özelliğine sahip inorganik kimyasallardır. Esas kaynakları gübre ve kanalizasyon olmakla birlikte doğal sulardaki nitrojen içeren materyallerin çoğu nitrata dönüşüm göstermektedir. Nitratların diğer kaynakları; mineral depozitleri, toprak, deniz suyu, taze su sistemleri ve atmosfer olup bu kaynaklar aracılığıyla çevrede doğal olarak da bulunabilmektedir. Ayrıca nitrit ve nitratlar işlenmiş etlerde koruyucu ve renk arttırıcı olarak da kullanılabilmektedirler. Nitrat maruziyeti esas olarak gıdalar aracılığıyla gerçekleşmektedir. Nitrat ve nitritlerin sağlık etkilerine yönelik yapılan çalışmalarda akut yan etki olarak Methemoglobinemi ye yol açması gösterilmiş, bu etkisinin ortaya çıkmasını engellemek amacıyla da uluslararası sağlık kuruluşlarınca bir takım sınır değerler belirlenmiştir; ABD Çevre Koruma Ajansı(EPA) nın 2003 yılında yayınlamış olduğu rapora göre nitratlar için sulardaki sınır değer 10 mg/l olup, Dünya Sağlık 27

Örgütü(DSÖ) nün 2004 yılında yayınlanmış raporuna göre de 50mg/L dir. Ancak burada unutulmaması gereken diyet veya sularda mikrobiyal kontaminasyon ve sonrasında beraberinde gelen gastrointestinal enfeksiyon varlığında methemoglobinemi riski artmakta bu nedenle de bu durumlarda özellikle belirlenen sınır değerlere yakın olunduğunda daha dikkatli olunması gerekmektedir. Kronik yan etkiler açısından yapılan çalışmaların en önemli kısmı kanser konusuna yoğunlaşmış, bu alanda da özellikle diyetle nitrat-nitrit alımının gastrik kanser oluşumu üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Yapılan hayvan deneylerinde nitratın hayvanlar için kanserojenik olmadığı, nitritin ise ancak çok yüksek dozlarda kanserojenik olabileceği sonucuna ulaşılmıştır. Ancak son dönemlerde yapılan çalışmalarda nitritin hayvanlarda genotoksik etkisine dair yeterli veri elde edilememiş, bu nedenle de nitritin de hayvanlarda kanserojenik olmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Kanserle ilgili yapılan hayvan deneyleri ve insan çalışmaları bütün olarak değerlendirildiğinde herhangi bir kanser tipi ile diyetle alınan nitrit- nitrat miktarı arasında nedensel bir ilişki olduğuna dair yeterli kanıt elde edilememiştir. Kanserojen olduklarına dair yeterli kanıt bulunmaması nedeniyle de IARC tarafından 2010 yılında Grup 2 A yani insanlar için muhtemel kanserojen olarak sınıflandırılmışlardır. 28