Metal Toksisitesi Prof Dr Muhsin KONUK Dr Recep LiMAN Metallerin toksik etkileri her metalin özelliğine ine göre g değişmektedir. Ancak genel olarak metallerin hepsi birden fazla organ ve sistemi etkilemektedir. Bu nedenle metal zehirlenmelerinde hedef veya kritik organ, o metale en duyarlı olan etki yeri için i in kullanılmaktad lmaktadır. Örneğin kadmiyuma en duyarlı organ böbrekler b brekler olmakla beraber karaciğer ve akciğerlerde de toksik etki görülür. g r. Metal toksisitesini etkileyen faktörler birkaç grupta incelebilir: Esansiyel elementlerle etkileşim: im: Bazı metaller metabolik olarak benzedikleri elementlerin yerine geçerek erek toksik etki gösterirler. Örneğin kurşun un kalsiyuma benzer metabolizması ile kemik mineralizasyonunu, demir ve çinkonun yerini alarak da hem metabolizmasını etkiler. Metal-protein komplekslerinin oluşumu: umu: Bazı metallerin proteinlerle kompleks oluşturmas turması detoksikasyon veya koruyucu mekanizma olarak tanımlan mlanır. Örneğin metallotioneinler (sülfidril grubu içeren i proteinler) kadmiyum, çinko, bakır r ve diğer metallerle kompleks oluştururken, ferritin ve hemosiderin intrasellüler ler demir-protein kompleksleridir. Yaş ve gelişim im durumu: Çocuklar ve yaşlılar lar metal toksisitesine yetişkinlerden daha duyarlıdırlar. rlar. Yaşam am tarzı ile ilgili faktörler: Sigara içimi i imi veya alkol toksisiteyi indirekt etkileyebilir. Metallerin kimyasal formu: Toksisiteyi önemli derecede etkiler. Cr +6 bileşiklerinin iklerinin Cr +3 bileşiklerinden, iklerinden, alkil kurşun un ve alkil civa bileşikleri ikleri anorganik formlarından çok daha toksiktir. 1
İmmün sistem: civa,, altın, platin, berilyum, krom ve nikel immün reaksiyonlar oluşturabilen metallerdir. Sistemik anafilaksi ve gecikmiş tipteki reaksiyonlar gibi çeşitli tipte alerjik reaksiyonlar oluşturabilirler (platinle oluşabilen deri ve bronşiyal hipersensitivite reaksiyonları,, organik altın bileşikleri ikleri ile oluşabilen trombositopeni,, nikel ve kroma maruziyetle gelişebilen ebilen kontakt dermatit, berilyum ve zirkoniyumla oluşabilen granülomalar gibi). Metal Toksisitesinin Miktar Olarak Değerlendirilmesi erlendirilmesi Risk değerlendirmesi erlendirmesi metalin bulunduğu u ortamdaki (hava, su, toprak, besin) konsantrasyonu ve bu ortamdan insana ulaşabilen abilen dozu esas alınarak yapılır. Bu amaçla bazı değerlere erlere ulaşı şılması gerekir: Referans Doz (RfD( RfD) (mg/kg-gün)(oral, dermal) Referans Konsantrasyon (RfC) (mg/m 3 )(inhalasyon): Karsinojenik olmayanlar içinin kullanılır. Yaşam am boyu yan etkilerin görülmeyeceği günlük alınabilecek en yüksek doz veya konsantrasyon olarak tanımlan mlanır. Diğer endüstri maddelerinde olduğu u gibi metaller içinde i inde işyerleri i havası için in günde g 8 saat ve haftada 5 çalışma günüg göz önüne ne alınarak TLV (TWA) değerleri erleri saptanmış ıştır. TLV (Eşik( Limit Değer er) ) (mg/m 3 ): Günde 8 saat veya haftada 40 saat çalışma süresi içinin defalarca maruz kalınd ndığında o kimyasal maddenin yan etki göstermeyen konsantrasyonudur. Kanser Slop faktörü (mg/kg/gün)(oral, n)(oral,dermal) Ünit (birim) risk (mg/m 3,mg/kg/gün) (inhalasyon,oral): Karsinojenik riski olanlar için bir ömür boyu (70 yıl) alınabilecek dozu tanımlar. 2
Amerika Birleşik ik Devletlerin de EPA (Environmental( Protection Agency), regülasyon bazında metallerin sürekli s risk değerlendirmesinin erlendirmesinin yapıld ldığı kuruluşlardan lardan birisidir (Integrated( Risk Information System-IRIS). M etallerin Karsinojenik Etkileri A. İnsanlarda Kanser Oluşturan M etaller M etal ve kaynağı Kanser Türü A rsen ik Cu rafinerisi As pestisitleri Kimyasal tesisler İçme suyu (oral) Sigara dumanı K ad m iyu m Cd rafinerisi K rom Cr rafinerisi Krom üretimi Kromat pigmentleri N ik el Nikel rafinerisi Pulmoner karsinom a Lenfom a, lösem i Dermal karsinoma Hepatik anjiyosarkoma Pulmoner karsinoma Pulmoner karsinoma Gastrointestinal karsinoma Pulmoner karsinoma Nazolarenks karsinoması Gastrik ve renal karsinoma Sarkoma? Metallerin Karsinojenik Etkileri B. Deney Hayvanlarında Metallerin Karsinojenik Etkileri Metal Deney Hayvanı Tümör Bölge Berilyum Fare, sıçan, maymun Osteosarkom Karsinoma Kemik Akciğer Kadmiyum Fare, sıçan, tavuk Sarkoma Teratoma Enjeksiyon bölgesi Testisler Kobalt Sıçan, tavşan Sarkoma Enjeksiyon bölgesi Krom Fare, sıçan, tavşan Sarkoma Karsinoma Demir Hamster, fare, Sarkoma sıçan, tavşan Nikel Fare, sıçan, kedi, Sarkoma hamster, tavşan Karsinoma Kobay, sıçan Karsinoma Kurşun Fare, sıçan Karsinoma Böbrek Enjeksiyon bölgesi Akciğer Enjeksiyon bölgesi Enjeksiyon bölgesi Akciğer Böbrek Titanyum Sıçan Sarkoma Enjeksiyon bölgesi Çinko Tavuk, sıçan, hamster Karsinoma Teratoma Testisler Testisler Kaynak: Casarett & Doull s Toxicology The Basic Science of Poisones, Curtis Klaassen Publisher: Mc Graw Hill 2001, 6 th Edition International Agency for Research on Cancer (IARC), kimyasal maddeleri insandaki karsinojenik etki risklerine göre beş gruba ayırm rmıştır: Grup 1. İnsanda Karsinojenik Etkililer Arsenik ve bileşikleri ikleri, kadmiyum, krom (6 değerli erli), nikel ve bileşikleri ikleri bu gruptadır. Grup 2A. İnsanda Karsinojenik Etki Olasılığı ığı Bulunanlar Cisplatin bu grupta yer almaktad maktadır. Grup 2B. İnsanda Muhtemelen Karsinojenik Etkili Olanlar Kurşun un ve anorganik bileşikleri ikleri bu gruptadır. r. Grup 3. İnsandaki Karsinojenik Etkileri Yönündennden Sınıflandırılabilirlabilir Olmayanlar Grup 4. İnsanda Karsinojenik Etkisi Olmayanlar AĞIR METAL ZEHİRLENMELER RLENMELERİNDE NDE ANTİDOT KULLANIMI Ağır r metaller toksik etkilerini fizyolojik fonksiyonlar için i in gerekli ligantlarla birleşerek erek gösterdikleri g için, i in, ağıa ğır r metal antagonistleri olarak, metaller ile kompleks yapma yeteneği i olan ve ligantlarla metal katyonlarının bağlanmas lanmasını önleyebilir veya tersine çevirebilir özelliği i olan maddeler kullanılır (Şelat yapıcı maddeler). 3
Şelatörlerin etkinliği: i: -Relatif afinite -Vücuttaki dağı ğılımı -Suda çözünürl rlüğü -Metallerin depolandığı yerlere ulaşabilme abilme yeteneği -Kalsiyum, çinko, bakır r ve demir iyonlarına na afinitesinin az olması ARSENİK Metalloid özellik gösteren g ve yer kabuğunda unda en bol bulunan elementlerden biridir. Volkanik aktivitesi olan ve jeotermal bölgelerde bulunur (As 2 S 3 ve FeAsS gibi). Anorganik formları: -Arsenik trioksit (Rodentisit) -Sodyum arsenit (İnsektisit) -Bakır aseto arsenit (İnsektisit) -Arsenik triklorür (İnsektisit) -Arsenik pentaoksit -Arsenik asit -Kurşun un arsenat (İnsektisit) -Potasyum asit arsenat (Deri ve kağı ğıt t endüstrisinde) Organik formları: -Monometilarsonat -Dimetilarsinat (Herbisit) -Arsenobetain -Difenilklor arsin (Kimyasal savaş gazı) -Betaklorvinilklor arsin (Lewisit) (Kimyasal savaş gazı) Çeşitli arsenik bileşikleri ikleri seramik, cam, pestisit,, boya, cila, emaye, vernik ve lastik endüstrisinde kullanılırlar. Dünyada yılda y 60 000 ton arseniğin in işlendiği, i, ABD de bu metale yaklaşı şık 900 000 işçinin i inin mesleki olarak maruz kaldığı tahmin edilmektedir. Arseniğin in toksik etkisi, kimyasal şekline olduğu u kadar maruziyet şekli ve süresinede bağlıdır. İnsektisit olarak arsenik triklorüre re maruziyet temas yerinde yanma ile ve olası bir bronkopnömoni gelişimi imi ile karakterizedir. 4
Akut maruziyette, ateş, kusma, ekstremitelerde kramplar, anoreksi, melanozis oluşabilir abilir. Kardiak aritmiler, konvülziyonlar ve paraliz gibi semptomlar ve ölüm oluşabilir abilir. Zehirlenen kişi hayatta kalırsa maruziyetten 1 veya 2 hafta sonra periferal nöropati ve kan tablosu değişimi (Kemik iliğini baskılanmasıyla anemi, lökopeni, granülositopeni) gibi diğer semptomlar da gelişir. Bu etkiler reversibldir. Arsenik trioksit için letal doz 100-200 mg dır. Kronik maruziyette arsenik bileşiklerinin iklerinin tespiti zordur. Öncelikli hedef organları sinir sistemi ve deridir. Yıllar Y içinde i inde motor ve duyu nöronlarn ronlarında nda Demiyelinizasyon gelişebilir. ebilir. Derideki etkiler avuç içleri ve ayak tabanında nda dermatit, hiperpigmentasyon ve keratoz gelişimi imi ile karakterizedir. Karaciğer hasarı,, arseniğin in kronik maruziyetinin bir diğer belirtisi olabilir. Sarılıkla başlar ve siroz şeklinde gelişir. ir. Periferal vasküler hastalıklar da gelişebilir ebilir (Taiwan( ve Şili de içme i suyu ile arseniğe e maruz kalan kişilerde ilerde görülen g gangren şeklinde vasküler etkiler) Karsinojenik potansiyeli: Kronik arsenik maruziyeti ile çeşitli deri kanserleri (Bazal hücre h karsinoması, skuamoz hücre karsinoması) ) oluşabilir. Ayrıca mesleksel olarak inhalasyonla arseniğe maruziyet akciğer kanserine neden olabilir.iarc tarafından insan karsinojeni olarak tanımlanm mlanmıştır r (Grup1). KURŞUN UN Gerek doğal olarak ve gerekse endüstride sık kullanımına na bağlı olarak çevrede sık rastlanılan bir metaldir. İnorganik tuzları: Kurşun arsenat, kurşun arsenit, kurşun kromat, kurşun fluoroborat, kurşun nitrat, kurşun tiyosiyanat Organik tuzları: Tetrametil kurşun un, tetraetil kurşun un Çevreden başlıca maruziyet kaynakları; -Benzin dumanındaki ndaki kurşun un (Tetrametil kurşun un vuruntuyu önlemek içinin benzine katılmaktad lmaktadır. Süper benzine 400mg/L, normal benzine 150 mg/l) -Endüstriyel Maruziyet (Akümülat latör, seramik, porselen, kauçuk uk endüstrilerinde) 5
-Kurşunluunlu boyalar ( Kurşun un bazlı duvar boyaları, oto boyaları) -İçme suları ( Kurşunlu unlu borular, kurşun un içeren endüstriyel emisyonlarla suların kirlenmesi) -Kurşunun içeren besinler (Kurşunun içeren toprakta yetişen en bitkiler, seramik kaplar, teneke kutular) Kurşunununun başlıca absorpsiyon yolu gastrointestinal ve solunum sistemidir. Gastrointestinal absorpsiyon Çocuklarda %40 Yetişkinlerde %10 Organizmaya absorbe olduktan sonra dozun %99 u u hemoglobine bağlan lanır. Önce yumuşak dokularda dağı ğılır. Atılım m hızıh çok yavaştır. Maruziyetin devamı halinde kemiklerde depolanmaya başlar. İleri yaşlarda (50-60 yaş) vücut kurşununun ununun %90 ı kemiklerde toplanır. Akut kurşun zehirlenmesi nadir görülür.ya kurşun bileşiklerinin oral yolla alınması ya da kurşun buharlarının inhalasyonu ile meydana gelir.ağızda metalik tat, mide bulantısı, karın ağrısı ve kusma meydana gelir. SSS deki akut etkiler parestezi, ağrı ve kaslarda güçsüzlük olarak ortaya çıkar. Böbrek harabiyeti ve oligouri meydana gelir. Kronik kurşun zehirlenmesi (Plumbizm) belirtileri gastrointestinal, nöromüsküler, nörolojik, hematolojik ve renal etkiler olarak ortaya çıkar. Gastrointestinal etkiler: -Anoreksi -Kurşun koliği Nörolojik etkiler: -Çocuklarda IQ skorlarında azalma -Kurşun ensefalopatisi (Beyinde sıvı toplanması, beyin damarlarında hasar, nöronlarda miyelin kaybı) -Periferal nöropati (Nöronlarda demiyelinizasyon ve aksonal dejenerasyon) Hematolojik etkiler: -Kurşunun anemisi Hem sentezinin inhibisyonu Eritrositlerin yarı ömrünün azalması Renal etkiler: -Proksimal Tubullerde hasar -İnterstisiyel nefropati -Saturnin gut (Ürik asit kristallerinin eklemlerde birikmesi) 6
Süksinil ko-enzima + Glisin ALA sentetaz * Yüksek kan basınc ncı: -Kalsiyum metabolizmasının etkilenmesiyle damar düz kaslarının kontraksiyonu sonucu -Renal toksisite sonucu Gingivada mavi-siyah çizgi Delta aminolevulinik asit Porfobilinojen Üroporfirinojen III Ko-proporfirinojen III Delta-ALA dehidrataz * Protoporfirin IX+Fe 2+ Ko-proporfirinojen dekarboksilaz * Ferroşelataz * İdrarla atılır İdrarla atılır Eritrositte birikir Hemoglobin Kurşun zehirlenmesinin hemoglobin biyosentezine etkisi * Kurşun tarafından bloke edilen enzimler. ALA, delta-aminolevülinik asit Kaynak: Türk Farmakoloji Derneği Farmakoloji Ders Kitabı, Gazi Kitabevi 2000 Ankara Kurşunununun karsinojenik etkileri: IARC tarafından 2B grubuna alınm nmıştır. Deney hayvanlarında nda kesin karsinojen (Renal karsinomalar) olduğu halde insanlar içinin yeterli delil yoktur. Kurşunauna maruziyetin biyolojik izlenmesi: -Kanda kurşun un düzeyi -İdrar kurşun un düzeyi -Dokularda kurşun un düzeyi (Diş, saç gibi) -Kanda ALA-D aktivitesi -İdrarda ALA-D aktivitesi, koproporfirin miktarı -Eritrositte protoporfirin miktarı -Hematolojik araştırmalar rmalar CİVA Civa normal sıcaklıktakta sıvı olan tek metaldir. Oda ısısında kolayca buharlaşabilir abilir. Civa yer kabuğunda unda bulunan temel elementlerden biridir. Doğal dağı ğılımla sürekli serbest hale geçti tiği içinin insan dahil tüm canlılarda larda iz halinde bulunur. Maden yataklarından Volkanik aktivitelerden Fosil kaynaklı katı ve sıvı yakıtlar tların yakılmas lmasıyla yılda 20 000 ton civanın çevreye yayıld ldığı tahmin edilmektedir. 7
Metalik civa, anorganik ve organik civa bileşikleri ikleri en az 80 endüstri yerinde 300 den fazla değişik ik şekilde kullanılmaktad lmaktadır: -Kloralkali ve kağı ğıt endüstrisi -Elektrik cihazları -Boyalar -Fungusit -Amalgam yapımı -Tıpta antiseptik, diüretikve antisifilitik vb. civanın n toksik etkisi kimyasal bileşimine imine göre değişir. ir. Genel olarak civa başlıca sinir sistemini ve böbrekleribrekleri etkiler. Metalik civa buharlarına akut maruziyet fatal olabilen korrozif bronşit ve pnömoniye neden olabilir. İyileşmeden sonra uzun süreli etkiler gelişebilir ebilir. Santral sinir sistemi etkilenerek tremor, aşırı sinirlilik ve duyarlık hali, unutkanlık gibi davranış bozuklukları gözlenen klinik belirtilerdir. Kronik maruziyet sıklıklakla merkürializm rializm olarak tanımlan mlanır.. Tremor, tiroid büyümesi, taşikardi ikardi, düzensiz nabız, gingivitis gelişir ir.. Motor hareketlerin koordinasyon bozukluğu, davranış bozukluğu, sinirlilik hali, hafıza kaybı, depresyon ve delirium merkezi sinir sisteminin etkilenmesi ile gelişen en nöropsikiatrik etkilerdir. civa tuzları 1 gr gibi küçük dozlarda dahi fatal olabilen toksik ve korrozif maddelerdir.. Bu tuzların ağız yoluyla alımı,, abdominal kramplara, kanlı diyare, gastrointestinal kanalda ülserasyon ve nekroza neden olur. Şok, dolaşı şım kollapsı ve ölümle sonuçlanabilir lanabilir. Eğer iyileşme olmuşsa proksimal tubullerde hasar nedeniyle renal hasar oluşabilir abilir. civa tuzlarına kronik maruziyet otoimmün hastalıklara da (Glomerülerler nefrit) neden olabilir. Organik civa (Metil civa) civanın en toksik formudur. Özellikle beyinin serebral korteksini ve serebellumunu etkiler. Ağız, dudak ve ekstremitelerde uyuşukluk ukluk, ataksiler, yorgunluk hali, konsantrasyon bozukluğu, işitmeitme ve görme kayıplar pları, tremorlar gelişir ir. Çevrede civanın metilasyonu ve biyokonsantrasyonu: Anorganik civa bileşikleri ikleri genellikle besin zincirinde birikmez. civanın metilasyonu akarsu ve denizlerde bakteriyel sentezle oluşur ur (Biyometilasyon). Mikroorganizmalardan çevreye verilen metil civa hızla diffüzlenerek besin zincirine girer (Biyokonsantrasyon). 8
Metil civa akuatik bitkiler algler ilkel hayvanlar balıklar ve kabuklu deniz hayvanları insan Metil civanın balık dokusundaki biyokonsantrasyon faktörü, suya göre 10 000-100 000 arasında değişir ir. KADMİYUM Kadmiyum içinin modern toksik metal denilir. Kadmiyum doğada başta çinko olmak üzere çeşitli mineral filizlerinde bulunan ve endüstride yoğun kullanımı olan bir metaldir. Endüstride; -Elektrolizle kaplama ve galvanizleme proseslerinde (Antikorrozif) -Boya pigmenti ve plastiklerde -Nikel-kadmiyumkadmiyum pillerinde -Seramik ve cam yapımında vb. Maruziyet başlıca oral ve inhalasyon yolu ile olur. Çeşitli tip et, balık ve meyvalar 1-50 µg/kg Cd içerebilir. Tahıllarda 150 µg/kg a çıkabilir. Midye, istiridye gibi kabuklu deniz hayvan larında 100-1000 1000 µg/kg a kadar birikebilir. İnhalasyonla alınan kadmiyumun da %30 u absorbe olabilir. Sigara önemli bir Cd kaynağı ğıdır. Bir adet sigara 1-2 µg Cd içerir. Ağız yoluyla akut zehirlenme nadirdir. İnhalasyonla akut maruziyet pnömoni ve pulmoner ödeme e neden olur. 5 mg/m 3 havanın 8 saat solunması ölüme neden olur. İnhalasyonla kronik maruziyet kronik bronşit it, fibrozis ve amfizem gelişimine imine neden olur. Gerek akut gerekse kronik maruziyetlerde kadmiyum böbrek brek tübüllerinde (metallotionein sentezini arttırır ve Cd-MT kopleksi halinde) birikir. 100-300 µg/g Cd böbrekbrek yükü, böbrekbrek tübülleri hücrelerinde hasara neden olur. Kadmiyum, kalsiyum fosfat ve Vitamin D metabolizmasını bozarak kemikler üzerine de etkili olabilmektedir. Maruz kişilerde ilerde osteoporoz veya osteomalasia gelişir ir. Örnek: 1946 da Japonya da itai-itai hastalığı adı verilen epidemik bir olay 9
Karsinojenik etkisi: Epidemiyolojik çalışmalar kadmiyum oksit toz ve buharlarına maruz kalan işçilerdeilerde solunum yolu kanserlerini arttıdığı ığını göstermektedir. IARC ın sınıflamasında Grup 1 de (İnsanda karsinojenik etkili liler) bulunmaktadır. KROM Endüstride; -Kromla kaplama (Korozyona karşı şı) -Boya endüstrisinde -Deri ve tekstil endüstrisnde vb. kullanılır. Krom, doğada Cr 2 - Cr 6 oksidasyon basamaklarında bulunur. Ancak Cr 3 ve Cr 6 formları biyolojik olarak önemlidirler.. En toksik olanı hekzavalan (Kromat) formudur. Hekzavalan formu akciğerler gibi çeşitli doku tiplerinin hücre memranlarından ndan kolayca geçebilir ebilir ve hücre içindeinde Cr 3 e indirgenir. Maruziyet başlıca deri ile temas sonucu ve krom içeren toz ve buharların inhalasyonu ile olmaktadır. Endüstride kroma dermal maruziyet kontakt dermatite neden olur. Hekzavalan krom deri ve burun mukoz memranlarına na şiddetli korroziftir (Krom ülserleri ve burun delinmesi). Krom tozları farenjit ve bronşit ite de neden olur. Hekzavalan kromun akciğer kanserleri ile ilişkisi olduğu u gösterilmig sterilmiştir. tir. IARC ın insan karsinojenleri (Grup 1)grubundadır. r. NİKEL Sertliği ve korozyona dayanıkl klılığıığı nedeniyle birçok metal alaşı şımının yapısına girer. Çelik üretimi, elektrolizle kaplama,, alkali pil, boya ve elektronik üretimi gibi daha pek çok alanda kullanılır. Nikelin ağıa ğız z yoluyla alınmas nması, kontamine olmuş besinler aracılığı ığı ile olur. Bir adet sigara 1-3 µg g Ni içerir. Nikelin başlıca maruziyet, toz ve buharlarının solunması ile olur. Nikele maruziyetin oluşturabilece turabileceği başlıca sağlık riski solunum sistemi kanserleridir dir. Burun ve akciğer kanserleri en sık rastlanılanlard lanlardır. 10
30 ppm nikel karbonile 30 dak maruziyet fatal olabilmektedir. Başlang langıç semptomları; başağrısı, yorgunluk, halsizlik, bulantı ve kusmadır.. 12-36 saat içersinde, soluma zorluğu, göğüs ağrısı oluşur ur. Solunumun bozulmasını pnömoni izler. Nikele maruziyetin birdiğer önemli etkisi de alerjidir. Astım, ürtiker, eritem, kontakt dermatit oluşturabilir. Ağır r Metallerin TLV (Kabul edilebilir eşik) Değerleri erleri TLV (mg/m 3 ) Türkiye USA Kurşun 0,15 0,05 (elementel) 0,15 (tetrametil) Cıva 0,075 0,025 (anorganik) 0,01 (alkil cıva) Arsenik 0,5 0,1 0,05 (arsin) Kadmiyum 0,1 0,01 Krom Yok 0,5 (metal ve Cr +3 ) 0,05 (Cr +6 ) Nikel Yok 1 (metal ve bileşikleri) 0,12 (nikel karbonil) 11