Antifosfolipid sendromu

Transkript

1 Derleme / Review RAED Dergisi 2011;3(1-2):11-19 doi: /raed Gelifl tarihi / Received: Aral k / December 5, 2010 Kabul tarihi / Accepted: Ocak / January 3, 2011 Antifosfolipid sendromu Antiphospholipid syndrome Ça han Tönge 1, Doruk Erkan 2 1 Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Ankara, 2 The Barbara Volcker Center for Women and Rheumatic Disease, Hospital for Special Surgery, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, ABD Özet Antifosfolipid sendromu (AFS), vasküler tromboz ve/veya gebelik morbiditesi ile seyreden ve antifosfolipid antikorlar na (afl) sekonder ortaya ç kan otoimmün sistemik bir hastal kt r. Günümüzde afl tespiti için lupus-antikoagülan (LA), antikardiolipin ELISA ve anti-β2-glikoprotein-i ELISA testleri kullan lmaktad r. Bu testler AFS tan s için gereklidir, ancak afl'n n tromboz için gerekli olan risk faktörlerinden sadece bir tanesi oldu u ve di er faktörlerin varl - nda tromboz riskinin katlanarak artt unutulmamal d r. afl n n kal c olarak pozitif oldu u ancak tromboz hikayesi olmayan hastalar n takibinde tromboza yol açabilecek di er risk faktörlerinin kontrolü ve cerrahi gibi yüksek tromboz riski tafl yan dönemlerde geçici profilaksi çok büyük önem tafl maktad r. Bu grup hastalarda düflük doz aspirin in koruyucu etkinli ini gösteren randomize kontrollü bir çal flma bulunmamaktad r; ancak di er tromboz faktörlerinin (hipertansiyon, sigara gibi) bulundu u yüksek kardiovasküler risk afl-pozitif hastalarda aspirin düflünülebilir. Akut tromboz durumunda tedaviye heparin ile bafllan r ve uzun dönemde tromboz tekrar n önlemek amac yla tedaviye varfarin ile devam edilir (hedef INR 2.5-3). Sadece bir kere tromboz gelifltirmifl olan AFS hastalar nda hedef INR nin 3 ün üstünde tutulmas gerekti ini gösteren randomize kontrollü bir çal flma bulunmamaktad r. Sadece gebelik morbiditesi ile AFS tan s alan hastalar bir sonraki hamilelikleri s ras nda düflük doz aspirin ve profilaktik doz heparin; tromboz hikayesi olan AFS hastalar ise hamilelikleri s ras nda düflük doz aspirin ve tedavi dozu heparin ile tedavi edilmelidirler. Katastrofik AFS hastalar nda en baflar l sonuçlar intravenöz heparin, kortikosteroid ve intravenöz gamaglobülin ya da plazmaferez kombinasyonu ile elde edilir. mmünmodulasyonun afl-pozitif hastalar n tedavisindeki rolü, günümüzde laboratuvar ve pilot klinik çal flmalar eflli inde araflt r lmaktad r. Gelecekte, hidroksiklorokin, statin grubu ilaçlar n veya biyolojik ajanlar n etkinli inin test edildi i kontrollü çal flmalar n planlanmas söz konusu olabilir. Anahtar sözcükler: Antifosfolipid sendromu, antifosfolipid antikorlar, lupus antikoagülan testi, tromboz, gebelik morbiditesi Summary Antiphospholipid syndrome (APS) is a systemic autoimmune disease which occurs secondary to antiphospholipid antibodies (apl) and results in vascular thromboses and/or pregnancy morbidity. The most commonly used tests to detect apl are lupus-anticoagulant (LA) assay, anticardiolipin ELISA, and anti-β2-glycoprotein-i ELISA. Although these apl tests are important for diagnosis, physicians should keep in mind that the presence of apl is only one of many thrombosis risk factors and the risk multiplies with additional factors. In persistently apl-positive patients without thrombosis, the elimination of reversible thrombosis risk factors and aggressive prophylaxis during high-risk periods are crucial. In this group of patients, the effectiveness of low dose aspirin (LDA) is not supported by prospective controlled studies, however, LDA can be considered in high cardiovascular (CVD) risk apl-positive patients with other CVD risk factors such as hypertension or smoking. In persistently apl-positive patients with thrombosis, the acute treatment is heparin followed by the long-term warfarin to prevent recurrence (target INR: 2.5-3); in patients with single events, the effectiveness of high-intensity anticoagulation (INR: 3-4) is not supported by prospective controlled studies. During the pregnancies of apl-positive patients, LDA and prophylactic dose heparin combination is used for APS patients with history of pregnancy morbidity only, and LDA and therapeutic dose heparin combination is used for APS patients with history of thrombosis regardless of pregnancy history. Catastrophic APS patients usually receive a combination of anticoagulation, corticosteroids, and intravenous immunoglobulin or plasma exchange. The role immunomodulation in apl-positive patients has been studied by experimental APS models and pilot clinical studies; controlled clinical trials testing the effectivenss of hydroxychloroquine, statins, or biologic agents can be considered in the near future. Key words: Antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodes, lupus-anticoagulant assay, thrombosis, pregnancy morbidity letiflim / Correspondence: Dr. Doruk Erkan. The Barbara Volcker Center for Women and Rheumatic Disease, Hospital for Special Surgery, Weill Medical College of Cornell University, 535 E70th Street, New York, NY 10021, USA. e-posta: erkand@hss.edu Ç kar çak flmas / Conflicts of interest: Yazarlardan biri (Doruk Erkan) Genentech'ten araflt rma deste i alm flt r. / One of the authors (Doruk Erkan) has received a research grant from Genentech.

2 Antifosfolipid sendromu (AFS), vasküler tromboz (arter, ven, küçük damar) ve/veya gebelik morbiditesi (genellikle hamileli in 10. haftas ndan sonra görülen fetus kayb ) ile seyreden ve antifosfolipid antikorlar na (afl) sekonder ortaya ç kan otoimmün sistemik bir hastal kt r. [1] Günümüzde afl tespiti için lupus-antikoagülan (LA), antikardiolipin (acl) ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), ve anti-β2-glikoprotein-i (aβ2gpi) ELISA testleri kullan lmaktad r. AFS tan s için klinik belirtilere ek olarak klinik olarak önemli afl profili (en az 12 hafta arayla iki kere pozitif LA ve/veya orta/yüksek titrede afl ELISA testi) gerekmektedir (Tablo 1). Bu testler AFS tan s için gereklidir, ancak, afl n n tromboz için gerekli olan risk faktörlerinden sadece bir tanesi oldu u ve di er faktörlerin varl nda tromboz riskinin katlanarak artt unutulmamal d r. [2] AFS herhangi bir baflka sa l k problemi olmayan kiflilerde (primer AFS) ya da sistemik lupus eritematosus (SLE) gibi di er sistemik romatizmal hastal klarla beraber görülebilir. Epidemiyoloji Genel sa l kl popülasyonun kesitsel çal flmalar nda afl prevalans %5-10 civar ndad r; ancak kal c LA testi pozitifli i ve/veya orta-yüksek titrede acl/aß2gpi pozitifli i nadirdir. Örnek vermek gerekirse, sa l kl kan vericilerinde yap lan prospektif bir çal flmada, acl %10 ve LA %1 vericide pozitif bulunmufltur. Ancak, bir y l sonra ayn sa l kl kan vericileri test edildi inde, %1 inden daha az kiflide acl ya da LA testi pozitif olarak saptanm flt r. [3] Tromboz gelifltiren hastalarda kal c LA test ya da orta-yüksek titrede acl/aβ2gpi pozitifli ini inceleyen genel popülasyon çal flmalar n n say s s n rl d r; bu tip hastalarda afl prevalans %5-20 aras ndad r [4-6] (çal fl lan klinik populasyon ve afl test tipindeki farkl l klardan dolay prevelans aral genifltir). Lupus hastalar n n %30-40 nda [5] ve tekrarlayan fetus kayb olan kad nlar n yaklafl k %20 sinde [7] afl tespit edilir. Kontrollü çal flmalar olmamas na ra men, di er otoimmün hastal klar ya da tromboz risk faktörleri olmayan afl pozitif bireylerde y ll k ilk risk tromboz riski muhtemelen çok düflüktür (<%1). [8] Bunun yan nda, SLE gibi sistemik otoimmün hastal klara ya da oral kontraseptifler gibi di er tromboz risk faktörlerine sahip olan hastalarda y ll k ilk tromboz riski daha yüksektir (<%4-5). [8] afl pozitif hastalarda tromboz riski, afl d fl ndaki di er tromboz riski faktörlerinin bulundu u durumlarda artar; vasküler tromboz hikayesi olan AFS hastalar n n en az ndan yar s tromboz gelifltirdikleri dönemde afl dan baflka risk faktörlerine sahiptirler. [9,10] Etiopatogenez afl, fosfolipid-ba lay c plazma proteinlerine karfl geliflen otoantikorlard r ve afl n n en önemli hedef antijeni bir fosfolipid-ba lay c plazma proteini olan β2- GPI'dir (β2-gpi nin tüm fonksiyonlar bilinmemekle birlikte do al antikoagülan özellikleri bulunmaktad r). Protrombin, trombomodulin, yüksek molekül a rl kl kininojen, düflük molekül a rl kl kininojen, antitrombin III, protein C, protein S ve anneksin I ve V gibi di er fosfolipid-ba lay c plazma proteinleri de hedef antijen olarak AFS nun etiopatogenezinde rol oynayabilir. Tablo 1. Antifosfolipid sendromu güncellenmifl Sapporo S n fland rma Kriterleri 1 Klinik kriterler 1. Vasküler Tromboz (a) 1, herhangi bir doku ya da organda arteriyel, venöz, ya da küçük damar trombozu 2. Gebelik Morbiditesi (a) 1, gebeli in 10. haftas nda ya da daha sonras nda fetus kayb ya da (b) 1, eklampsi, a r preeklampsi, ya da plasental yetmezlik nedeniyle gebeli in 34. haftas ndan önce morfolojik olarak normal olarak hayata gelen prematur do um, ya da (c) 3, gebeli in 10. haftas ndan önce aç klanamayan tekrarlayan spontan düflükler (maternal, anatomik, hormonal ve paternal/maternal kromozomal nedenler ekarte edildikten sonra) Laboratuvar kriterler 1. Lupus antikoagülan n n plazmada var oldu unun, International Society on Thrombosis and Hemostasis ilkelerine göre, en az 12 hafta arayla iki ya da daha fazla durumda saptanmas. 2. Antikardiolipin antikorunun IgG ve/veya IgM izotipinin serumda ya da plazmada standartize enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) ile orta ya da yüksek titrede bulundu unun (i.e. >40 GPL ya da MPL ya da >99 persentil) en az 12 hafta arayla iki ya da daha fazla durumda gösterilmesi. 3. Anti-β2-glikoprotein-I antikorunun IgG ve/veya IgM izotipinin serumda ya da plazmada (titrede >99 persentil) standartize ELISA ile ölçülüp en az 12 hafta arayla iki ya da daha fazla durumda gösterilmesi. En az bir klinik ve bir laboratuvar kriteri bulunmas AFS tan s için gereklidir. 12 Tönge Ç, Erkan D. Antifosfolipid sendromu

3 Fosfolipid-ba lay c plazma proteinleri fizyolojik flartlarda negatif yüklü fosfolipidlere (kardiolipin, fosfatidil gliserol, fosfatidil gliserin, fosfatidil inositol) ve çok s k olmamakla birlikte zwitteriyonik ya da nötral fosfolipidlere (fosfatidil etanolamin, fosfatidil kolin) ba lan rlar. n vivo ortamda bu proteinlerin en s k ba land fosfolipid, fosfatidil serin'dir ki bu molekül normalde hücrenin iç membran nda bulunurken hücre aktivasyonu ve apoptoz s ras nda d fl membrana do ru ç karak görünür hale gelir. Antifosfolipid antikorlar n n orijinine dayanan en fazla kabul görmüfl hipoteze göre, antijenleri β2-gpi benzeri peptid içeren çevresel ajanlara do al olarak maruz kalma sonucunda, moleküler benzerlik yoluyla, duyarl bireylerde afl oluflumu tetiklenmektedir. Hayvan araflt rma modellerinde, viral peptidlerle, [11] bakteriyel peptidlerle, [12] ve heterolog β2-gpi [13] ile pasif ve aktif immünizasyon poliklonal afl'n ve AFS ile iliflkili klinik bulgular tetikler. Ayr ca, yine hayvan araflt rma modellerinde, afl fetus rezorpsiyonuna neden olur [14] ve travma ile indüklenen venöz/arteriyel tromboz boyutunu ve oluflma süresini art r r. [15] nsanlarda, her ne kadar kesitsel ve prospektif kohort çal flmalar afl'nin tromboz için risk faktörü oldu unu gösterse de, [8] patojenik mekanizman n tüm detaylar bilinmemektedir; büyük olas l kla birden fazla mekanizma ayn anda rol oynamaktad r. [16] Tromboz oluflumundaki afl-arac l patogenezlerden baz lar flu flekilde özetlenebilir. Trombositlerin, endotel hücrelerinin ya da trofoblastlar n belli tetikleyiciler ile aktivasyonu (enfeksiyon, travma gibi) ya da apoptozu sonucunda, normalde hücrelerin iç membran nda bulunan negatif yüklü bir fosfolipid olan fosfatidil serin elektriksel olarak nötr olan d fl membrana do ru göç eder. Bunu takiben, β2gpi fosfatidil serin'e ba lan r. Ard ndan afl, β2gpi dimerine ba lanarak kompleman sistemini (C3 ve C5a platelet ve endotel hücre aktivasyonu için potent mediatörlerdir), tissue factor (TF) (doku faktörü) ekspresyonunu (koagülasyonun fizyolojik bir bafllat c s d r) ve adezyon moleküllerini aktive eder. Bu mekanizma sonucunda ortaya ç kan, trombosit agregasyonu, koagülasyon sisteminin tetiklenmesi ve di er do al immün sistem komponentlerinin aktivasyonu tromboz oluflumuna katk da bulunur. Antifosfolipid antikorlar koagülasyon kaskad nda yer alan fosfolipid-ba ml reaksiyonlar da inhibe edebilir (fibrinoliz, antitrombin III aktivitesi, protein C ve S aktivasyonu gibi). Ayr - ca, afl'in direk olarak trombosit membranlar na ba lanmas da trombositleri aktive edebilir. Gebelik morbiditesinin oluflmas nda, afl trofoblast sinsityumunun oluflmas n, plasental apoptozu ve trofoblast invazyonunu olumsuz yönde etkiler; tüm bu süreçler plasental fonksiyonun normal olarak kurulmas için gereklidir. Antifosfolipid antikorlar ve anneksin V antikoagülan kalkan aras ndaki interaksiyon da gebelik morbiditesi için baflka bir mekanizmad r. [17] Kompleman sisteminin inhibisyonunun afl ile indüklenen fetal ölümleri deneysel olarak önlemesi ve C5 knock-out farelerin gebeli i afl bulunmas na ra men normal olarak sürdürmesi bir kompleman arac l efektör mekanizman n fetus kay plar için gerekli oldu unu göstermektedir. 14 Antifosfolipid antikorlar n n herhangi bir klinik problem yaratmadan y llarca kal c olabilmesi nedeniyle, afl d fl ndaki faktörlerden dolay ortaya ç kan vasküler zedelenme ve/veya endoteliyal hücre aktivasyonunun, afl tafl yan kiflilerde tromboza yol açt gün geçtikçe daha çok kabul görmektedir. Second-hit hipotezine göre, bir ikinci tetikleyici etki (oral kontraseptif kullan m ya da cerrahi prosedür gibi), afl pozitif hastan n tromboz gelifltirmesi için gereklidir, aksi takdirde tromboz geliflimi meydana gelmez. Kazan lm fl faktörlerin yan s ra, kal tsal trombotik risk faktörleri de (protein C, protein S ya da antitrombin III eksikligi, faktör V mutasyonlar [a506g, faktör VLeiden], protrombin [G20210A] ya da metilen tetrahidrofolat redüktaz [MTHFR C677T] mutasyonu) afl-pozitif kiflilerde tromboz riskini art rmaktad r. Klinik Bulgular Antifosfolipid antikoruna ba l klinik bulgular asemptomatikten katastrofik (multiorgan trombozu) AFS'e kadar genifl bir spektrum sergiler (Tablo 2) ve AFS tek bir hastal k olarak de erlendirilmemelidir. Antifosfolipid sendromunun bafll ca bulgular venöz/arteriyel tromboz ve gebelik kay plar d r. Buna ek olarak, afl-pozitif olan ancak herhangi bir klinik belirti gelifltirmeyen (asemptomatik) ya da sadece Sapporo AFS S n fland rma Kriterleri'nde [1] yer almayan belirtilere sahip olan (trombositopeni, livedo, kalp kapak tutulumu gibi) hastalar n da oldu u unutulmamal d r. nme (felç) ve geçici iskemik atak arteriyel trombozun en s k prezentasyonu iken, derin ven trombozu (genellikle pulmoner emboli ile birlikte) AFS'de görülen en s k venöz bulgudur. Tromboz görülebilecek organlar çok genifl bir spektruma sahiptir ve AFS hastalar nda çok farkl klinik belirtiler ortaya ç kabilir. Mezenterik iskemi, adrenal infarkt/yetmezlik, Budd-Chiari sendromu ve gözde da- Tablo 2. Antifosfolipid antikorlar na (afl) ba l ortaya ç kabilecek klinik belirtiler. 1. Asemptomatik kal c afl pozitifli i 2. Sapporo Tan kriterinde yer almayan afl belirtileri (livedo retikülaris, thrombositopeni, hemolitik anemi, apl-nefropatisi, kalp kapak tutulumu) 3. Antifosfolipid sendromu (sadece gebelik morbiditesi) 4. Antifosfolipid sendromu (vasküler tromboz) 5. Katastrofik antifosfolipid sendromu RAED Dergisi / RAED Journal Cilt / Volume 3 Say / Issue 1-2 Haziran / June

4 mar t kan kl klar gibi normalden daha ender bölge tutulumlar da AFS hastalar nda görülebilir. Küçük damar tutulumu AFS da daha nadirdir. Renal tutulum (afl-nefropatisi) akut renal mikroanjiyopati ve kronik kortikal iskemi/infarkt formunda olabilir; hastalar proteinüri, hipertansiyon ve/veya renal yetmezlik gelifltirebilirler. Pulmoner hipertansiyon tekrarlayan pulmoner emboli ya da küçük damar tutulumu sonucunda geliflebilir; hastalarda diffüz pulmoner hemoraji de görülebilir. Mikrotromboza ba l iskemik deri ülserleri afl in nadir görülen fakat tedavisinin zor oldu u baflka bir durumdur. Antifosfolipid antikorlar na ba l olarak hafif trombositopeni, livedo retikülaris (yüzeyel deri venlerinin kafes benzeri paterni), Coombs-pozitif hemolitik anemi, kalp kapak hastal klar (vejetasyonlar, kapak kal nlaflmas ve disfonksiyonu) gibi Sapporo AFS S n fland rma Kriterleri'nde [1] yer almayan klinik belirtiler de geliflebilir. Halen tart flmal olsa da nöbet, kore, migren, kognitif disfonksiyon ve ak madde lezyonlar gibi di er nöropsikiyatrik sendromlar da afl pozitif (AFS olsun ya da olmas n) hastalarda görülebilir. Gebelik morbiditesi baz hastalarda afl in tek klinik belirtisi olabilir. Asemptomatik afl pozitif hastalarda ya da sadece vasküler olaya sahip AFS hastalar nda gebelik morbidite riski bilinmemektedir. Ancak geç (>10 hafta) fetus kayb öyküsü olan ve bir sonraki hamilelikleri s ras nda tedavi edilmeyen AFS hastalar nda düflük riski %90 a kadar varabilmektedir. Antifosfolipid antikoru bulunan hastalarda gebelik kay plar tipik olarak gestasyonun 10. haftas ndan (fetal düflük) itibaren görülür, fakat erken kay plar da (pre-embriyonik ya da embriyonik) ortaya ç kabilir. Antifosfolipid sendromu hastalar preeklampsi ve HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) sendromu da gelifltirebilirler. Katastrofik AFS, 3 organ trombozu ve genellikle akut trombotik mikroanjiyopati ile seyreden, nadir (tüm AFS hastalarinin <%1 i) fakat hayat tehdit eden (mortalite %30-50) bir AFS tipidir. [18,19] Katastrofik AFS için tasarlanan uluslararas s n fland rma kriterleri Tablo 3 te gösterilmifltir. [18] Tan Antifosfolipid antikor testlerini yorumlarken, flu kurallar göz önüne al nmal d r: a. Her afl pozitif test klinik öneme sahip de ildir ve her afl pozitif hasta ayn tromboz riskine sahip de ildir; b. Enfeksiyonlarda geçici afl pozitifli i yayg nd r [20] ve bu yüzden afl n n kal c l n n dokümantasyonu (en az 12 hafta arayla) önemlidir; c. afl ile iliflkili klinik olgular için acl and aß2gpi testlerinin spesifitesi yüksek titrelerde artar; d. Ayn anda birden fazla pozitif afl testi pozitifli i, herhangi bir tek tip test pozitifli ine göre daha kötü prognoza sahiptir; [21] ve e. afl ile ilgili klinik bulgular aç s ndan, di er afl ELISA testleri ile karfl lafltr ld nda, LA testi pozitifli i daha spesifik olmas na ra men, [22] antikoagülan alan hastalarda hem yanl fl pozitif hem de yanl fl negatif LA test sonuçlar görülebilir. [23] Dolay s yla, hastan n klinik olarak anlaml afl profilinin olup olmad na karar vermek önemlidir. Klinik olarak anlaml afl profili: International Society of Thrombosis and Hemostasis [24] prensiplerine göre LA test pozitifli- i, antikardiolipin antikoru (acl) IgG/M 40 U ve/veya anti-β2-glikoprotein-i antikoru (aβ2gpi) IgG/M 40 U oldu unun 12 hafta ara ile gösterilmesi fleklinde tan mlanabilir. Ancak, LA testi antikoagülasyon alan hastalarda yap lm flsa, acl/aβ2gpi IgG/M titreleri U aras ndaysa, ve/veya acl/aβ2gpi IgA tek pozitif afl ELISA testi ise, bu hastalarda afl n n klinik olarak anlaml olup olmad na klinik belirtiler eflli inde dikkatli bir flekilde karar verilmelidir. Lupus antikoagülan testi, afl'in protrombinin trombine dönüflümünü inhibe etme yetene ini ölçmesi aç s ndan fonksiyonel bir koagülasyon testidir. International Society on Thrombosis and Hemostasis [24] prensiplerine göre LA tan s : a. Aktive parsiyel tromboplastin time (aptt) ya da dilue Russell Viper Venom time (drvvt) gibi fosfolipid ba ml koagülasyon tarama testlerinin uzamas n n gösterilmesi; Tablo 3. Katastrofik antifosfolipid sendromu s n fland rma kriterleri. [18] 3 ya da daha fazla organ n, sistemin, ya da dokunun tutulumu Klinik bulgular n efl zamanl ya da bir haftadan daha az zamanda geliflmesi En az bir organ/dokuda küçük damar t kan kl n n histopatolojik olarak do rulanmas Antifosfolipid antikorunun varl n n laboratuvar taraf ndan do rulanmas Kesin Katastrofik AFS Dört kriterin hepsinin bulunmas Muhtemel Katastrofik AFS Sadece iki organ, sistem ve/veya dokunun kat l m d fl nda kriterlerin hepsinin bulunmas Katastrofik AFS ten önce afl varl hiç test edilmemifl hastan n erken ölümünden dolay alt hafta aral kl laboratuvar do rulamas olmadan di er kriterlerin hepsinin bulunmas 1, 2 ve 4 1, 2 ve 4 ve antikoagülan tedavisine ra men üçüncü bir olay n bir haftadan fazla fakat bir aydan az bir zamanda geliflmesi 14 Tönge Ç, Erkan D. Antifosfolipid sendromu

5 b. Uzam fl tarama testinin, hastan n plazmas ile normal trombositten fakir plazman n kar flt r lmas sonucunda (mixing study) k salmamas ; c Uzam fl tarama testinin afl r fosfolipid ekleyerek k salmas ya da normale dönmesi (fosfolipid ba ml l n gösterme); ve d. Di er koagülopatilerin ekarte edilmesi kriterlerine ihtiyaç duyar. Do rulama basamaklar olmaks z n pozitif bir tarama testi pozitif LA testi de ildir. Sapporo AFS S n fland rma Kriterleri'ne dahil olmayan afl ELISA testleri (anti-fosfatidil serin, anti-fosfatidil inositol, anti-fosfatidil etanolamin, anti-protrombin gibi) henüz baflar l bir flekilde standartize edilmifl ya da genifl çapta kabul görmüfl de ildir; bu testlerin klinik ve prognostik önemleri bilinmemektedir. Antifosfolipid antikoru pozitif olan hastalar klinikte de erlendirilirken, hem tromboza (kardiovasküler risk faktörleri, do um kontrol hap gibi) hem de fetus kay plar na (uterusa ait hastal klar, kronik enfeksiyonlar, sistemik hastal klar, hormonal dengesizlik, maternal ya da paternal karyotip bozukluklar, fetal genetik bozukluklar gibi) yol açabilecek di er etkenler çok dikkatli bir flekilde araflt r lmal d r. Katastrofik AFS hastar nda erken tan çok önemlidir. Ancak, AFS ya da apl-pozitifli i hikayesi olmayan multiplorgan trombozu hastalar nda, özellikle akut trombotik mikroanjiyopati ile seyredebilen di er hastal klar n varl - nda (sepsis, dissemine intavasküler koagülasyon, trombotik trombositopenik purpura gibi), katastrofik AFS tan s na ulaflmak kolay olmayabilir. Katastrofik AFS düflünülen hastalarda güncellenmifl tan algoritmalar ndan da yararlan labilir. [25] Tedavi Tromboz hikâyesi olmayan afl pozitif hastalarda ilk trombozdan korunma Antifosfolipid antikorlar n n kal c olarak pozitif oldu- u ancak herhangi bir klinik belirtisi (tromboz) olmayan hastalar n takibinde tromboza yol açabilecek di er risk faktörlerinin kontrolü (östrojen içeren oral kontraseptifler gibi), cerrahi gibi yüksek tromboz riski tafl yan dönemlerde geçici profilaksi, di er sistemik romatizmal hastal klar n (SLE gibi) agresif tedavisi ve hasta e itimi çok büyük önem tafl maktad r. Düflük doz 81 mg aspirin (ASA) tedavisinin afl-pozitif hastalarda ilk tromboza karfl koruyucu etkinli ini gösteren randomize kontrollü bir çal flma bulunmamaktad r. [26] Di er tromboz faktörlerinin (hipertansiyon, diabet, sigara gibi) bulundu u ve genel popülasyon kardiovasküler hastal k koruma tüzüklerine göre ASA önerilen yüksek kardiovasküler risk aflpozitif hastalarda ASA düflünülebilir. [8,27] Tromboz hikâyesi olan hastalarda tekrarlayan trombozdan korunma Akut tromboz durumunda tedaviye heparin (nonfraksiyone heparin ya da düflük molekül a rl kl heparin [LMWH]) ile bafllan r ve uzun dönemde tromboz tekrar n önlemek amac yla tedaviye varfarin ile devam edilir (hedef INR [International Normalized Ratio] 2.5-3). Geçmiflteki retrospektif çal flmalar, varfarin tedavisi s ras nda hedef INR nin 3-4 aras nda (INR 2-3 ile karfl laflt r ld - nda) tutultu u zaman tromboz tekrar riskinin daha düflük oldu unu göstermifltir. [28] Ancak son zamanlarda tamamlanan prospektif randomize kontrollü çal flmalara göre (INR 2-3 ve 3-4 karfl laflt r ld nda), sadece bir kere tromboz gelifltirmifl olan AFS hastalar nda tromboz rekürrensi oran nda orta yo unluklu varfarin (INR 2-3) ile art fl görülmemifltir. [29,30] Tromboz hikâyesi olan AFS hastalar nda da afl d fl ndaki di er risk faktörlerinin kontrolü çok büyük önem tafl maktad r. Ço u afl pozitif hasta iskemik inmeden sonra tekrar önlemek için varfarin ile tedavi edilir; bununla birlikte, APASS (Antiphospholipid Antibody in Stroke Study) arteriyel fibrilasyonu ya da yüksek derece arteriyel stenozu olmayan afl pozitif hastalarda aspirin ve varfarin tedavisinin (ortalama INR 2.2) etkinli i ve kanama komplikasyonlar aç s ndan eflde er oldu unu göstermifltir. [31] Bu sonuçlar n genellenebilirli i s n rl d r çünkü araflt rma grubunun ortalama yafl 60 d r (AFS populasyonunun yafl ortalamas ndan çok daha yüksek), afl saptanmas sadece araflt rmaya giriflte bir kere gerçeklefltirilmifltir ve çal flmaya ço unlukla düflük titrede pozitif acl a sahip hastalar dahil edilmifltir. Bununla birlikte, APASS sonuçlar na göre, sadece bir kere ve düflük titrede acl testi pozitif olan inme geçiren hastalar için aspirin bir seçenektir. Tromboz gelifltiren AFS hastalar nda genellikle hayat boyu antikoagülasyon tavsiye edilir. Kazan lm fl ya da geri dönüfltürülebilir baflka bir tromboz risk faktörü (do um kontrol hap gibi) eflli inde tromboz gelifltiren AFS hastalar n n hayat boyu antikoagülana devam etmemesin gerekli olup olmad tam olarak bilinmemektedir. Varfarin alternatifi antikoagülan ilaçlar n (direk trombin inhibitörleri gibi) afl-pozitif hastalarda kullan labilece ini gösteren bir çal flma bulunmamaktad r. Tekrarlayan trombozu olan AFS hastalar na yaklafl mda ilk ad m, rekürrensin yetersiz antikoagülandan kaynaklanmad ndan emin olmak için INR i kontrol etmek ve afl d fl ndaki risk faktörlerini ekarte etmektir. Di er olas ad mlar; düflük doz ASA, hidroksiklorokin (HCQ), ve/veya statin eklemek, varfarin yerine düflük molekül a rl kl heparine geçmek ya da varfarin dozunu (düflük doz ASA, HCQ ve/veya statin ile ya da tek bafl na) INR 3-4 aras na ulaflmak için art rmakt r. RAED Dergisi / RAED Journal Cilt / Volume 3 Say / Issue 1-2 Haziran / June

6 Gebelik morbiditesi hikayesi olan hastalar Sadece gebelik morbiditesi ile AFS tan s alan hastalar bir sonraki hamilelikleri s ras nda düflük doz ASA ve profilaktik doz heparin; tromboz hikayesi olan AFS hastalar ise hamilelikleri s ras nda düflük doz ASA ve tedavi dozu heparin ile tedavi edilmelidirler. Tedavi gebeli in tayininden sonra bafllar, do um zaman ndan (epidural anesteziye izin vermek için) 48 saat öncesine kadar kullan l r ve postpartum 8-12 hafta devam edilir. lk hamilelikte afl bulunanlarda, sadece çok erken düflük hikayesi olanlarda ya da afl titreleri düflük olanlarda hamilelik s ras nda tedavinin gereklili ini kesin olarak do rulayan bir çal flma yoktur. Bununla birlikte bu hastalara düflük doz ASA önerme yayg nd r. Katastrofik AFS Tan da ve tedavide gecikme prognozu önemli derecede etkileyece i için, özellikle AFS hikâyesi olan ve birçok organ tutulumuyla gelen hastalarda katastrofik AFS düflünülmelidir. Katastrofik AFS hastalar nda optimal tedavi bilinmemesine ra men, bugüne kadar yay nlanan 280 katastrofik AFS hastas incelendi inde en baflar l sonuçlar n intravenöz heparin, kortikosteroid ve intravenöz gamaglobülin ya da plazmaferez kombinasyon tedavisi ile elde edildi i görülmektedir. [19,32] Sapporo kriterlerinde yer almayan klinik belirtiler Çok az çal flma afl n n Sapporo kriterlerinde yer almayan klinik bulgular n n patogenezini ya da tedavisini incelemifltir ve halen antikoagülan tedavisinin etkili oldu- una dair bir kan t yoktur. Klinik olarak önemli trombositopeni gelifltiren hastalar kortikosteroid ve/veya IVIG ile tedavi edilir; bu tedaviye cevap vermeyen vakalarda rituksimab ya da splenektomi düflünülebilir. Kalp kapak tutulumu olan hastalarda ASA, varfarin ya da imunosupresyonun etkili oldu unu gösteren kontrollü çal flma bulunmamaktad r; yüksek riskli hastalarda (atrial fibrilasyon gibi) antikoagülasyonun rolü olabilir. Antifosfolipid nefropatisi genellikle yavafl bir seyir gösterir; bir çok hasta varfarin ve ACE (angiotensin-converting enzyme) ile tedavi edilmesine ra men antikoagülasyonun etkinli i bilinmemektedir ve varfarin tedavisi s ras nda böbrek tutulumu gelifltiren hastalar bulunmaktad r. mmünmodulasyon Antifosfolipid antikorlarini bloke edebilecek ya da dolafl mdan kald rabilecek immünmodulasyon tedavisi gün geçtikçe artan bir flekilde araflt r lmaktad r. [33] Antifosfolipid antikorlar na sekonder geliflen intrasellüler mekanizmalar n daha iyi anlafl lmas na paralel olarak, gelecekte büyük ihtimalle spesifik imunomodulator ajanlar aflpozitif hastalar n tedavisinde kullan lmaya bafllanacakt r. Hidroksiklorokin (HCQ) HCQ, antiinflamatuar etkilerinin yan nda, trombosit aktivasyonunu ve uyar lm fl trombositlerden araflidonik asit sal n m n inhibe etmesinden dolay antitrombotik etkiye sahiptir. [34] HCQ in di er immünomodulatuar etkileri aras nda intraselüler vakuollerdeki ph art rarak antijen ifllenmesine engel olmak [35] ve T/B-hücre reseptörü ba ml kalsiyum sinyalini inhibe etmek [36] yer al r. afl enjekte edilen farede, HCQ trombüs boyutunu ve oluflma zaman n doza ba ml olarak azalt r. [37] Ayr ca, HCQ, afl ba ml platelet GPIIb/IIIa reseptör ekspresyonunu (trombosit aktivasyonunu) doza ba ml olarak inhibe eder [35] ve afl-β2gpi kompleksinin fosfolipidlere ba lanmas n tersine çevirir. [38] nsanlarda, HCQ geçmiflte kalça cerrahilerinden sonra derin ven trombozu ve pulmoner emboliye karfl profilaktik olarak kullan lm flt r. [39] Lupus hastalar n n klinik bilgilerinin topland data bankalar n n incelenmesi sonucunda HCQ in tromboz oran n azaltt n gösteren çal flmalar bulunmas na ra men [40-42] bu sonucu desteklemeyen çal flmalar da bulunmaktad r. [43,44] Özetle, HCQ nun tromboz insidans n azaltt yönünde deneysel ve klinik kan tlar (lupus hastalar nda) olmas na ra men, AFS te primer ve sekonder korumada HCQ nin etkisini belirlemek için kontrollü çal flmalara gerek vard r. Optimal antikoagülasyona ra men rekürren tromboz gelifltiren AFS hastalar nda, antikoagülasyona HCQ eklenmesi düflünülebilir. Statinler Statinler kolesterol düflürücü ajanlard r. Buna ek olarak, monositlerdeki adezyon moleküllerinin ekspresyonunu azaltarak, lökosit-endotel hücresi interaksiyonunu engelleyerek, trombosit fonksiyonunu inhibe ederek, ve endotel hücrelerinde inflamatuar sitokinlerin salg lanmas n azaltarak antiinflamatuar etki gösterirler. [37] Antifosfolipid antikoru ile tedavi edilen farelerde, fluvastatin sitokinlerin kolesterol düflürücü etkisinden ba ms z bir etki ile trombus boyutunu küçültür. [45] Statinler ayr ca afl ile indüklenen endotel hücre aktivasyonunu da inhibe eder (adezyon moleküllerinin ekspresyonunun ve NFκβ arac l interlökin 6 (IL-6) n n inhibisyonu) [46] ve TF ekspresyonunu doza ba ml olarak tersine çevirir. [47] Klinik çal flmalarda, 25 AFS li hastan n analizinde, inflamatuar proteinlerin ekspresyonunun bir ayl k fluvastatin kullan m ndan sonra tersine çevrilebilece i gösterilmifltir. [48] afl-pozitif hastalarda devam eden fluvastatin çal flmas na kat lan 9 hastan n ön analizinde (Clinical Trials.gov Identifier: NCT ), 30 günlük fluvastatin tedavisinden sonra s ras yla 7, 3 ve 6 hastan n VEGF (vascular endothelial growth factor), stf ve TNF (tumor necrosis factor)- 16 Tönge Ç, Erkan D. Antifosfolipid sendromu

7 α titrelerinde de iflken fakat anlaml bir azalma gösterilmifltir. [49] Son zamanlardaki randomize kontrollü genel populasyon çal flmalar nda, low-density lipoprotein (LDL) düzeyi normal fakat C-reaktif protein düzeyi yüksek (>2.0 mg/dl) olan sa l kl kiflilerde (tromboz hikayesi olmayan), günde bir defa al nacak 20 mg rosuvastatin ile hem kardiovasküler hastal k hem de semptomatik venöz tromboz riskinin azald gösterilmifltir. [50,51] Özetle, statinlerin primer ve sekonder kardiovasküler hastal klar n önlenmesinde kullan lmas na ra men afl pozitif hastalarda trombozdan korunma ad na bir veri bulunmamaktad r. Antifosfolipid sendromunun deneysel modellerindeki ve genel populasyondaki pozitif klinik çal flmalardan dolay, gebe olmayan afl pozitif hastalarda statin ile klinik çal flmalar düflünülebilir. Rituximab B-hücrelerinin otoimmün hastal klarda önemli rolleri bulunmaktad r (antikor üretimi, sitokin sal n m, antijen sunumu ve T-hücre kostimulasyonu gibi). Rituksimab bir anti-cd-20 kimerik (fare/insan) monoklonal antikor olup, pre-b ve olgun B lenfositlerine ba lanarak bu hücrelerin tahrip olmas na ve böylece periferdeki ortalama B hücre say s n n normalin alt na düflmesine neden olmaktad r. Rituksimab hem B hücreli non-hodgkin lenfoma hem de romatoid artrit hastalar için endike ilaçlardan bir tanesidir. Ayr ca, rituksimab idiopatik trombositopenik purpura ve otoimmün hemolitik anemi hastalar nda da s kl kla kullan lmaktad r. n vitro deneylerde ve AFS s çan modellerinde: a. B hücrelerinin afl ba ml klinik olaylarda yer ald - ; [52] b. BAFF (B cell activating-factor) blokaj n hastal n bafllamas n bloke etti i ve yaflam süresini uzatt ; [53] ve c. CTLA4-Ig (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 immunoglobulin) nin de hastal n bafllamas n bloke etti i gösterilmifltir. [54] Ayr ca, s n rl say daki vaka raporuna göre, rituksimab afl pozitif hastalarda trombositopeni ve hemolitik anemiye karfl etkilidir. [55,56] Katastrofik AFS ve/veya tekrarlayan tromboz hastalar nda rituksimab kullan ld na iliflkin vaka raporlar olmas na ra men, [57] bu hastalar birçok ilaç ile ayn anda tedavi edildi i için (antikoagülasyon, kortikosteroid, di er immünosupresif ajanlar gibi), rituksimab n afl na ba l klinik belirtilere karfl tek bafl na etkili olup olmad ya da afl düzeylerini klinik olarak anlaml bir flekilde azalt p azaltmad flu anda bilinmemektedir. fiu anda devam eden RITAPS pilot klinik çal flmas nda, rituksimab n etkisi ve güvenli i, afl n n antikoagülasyona dirençli bulgular na (trombositopeni, otoimmün hemolitik anemi, kalp kapak hastal, kronik deri ülserleri, apl-nefropati, ve/veya kognitif disfonksiyon) sahip hastalarda test edilmektedir (Clinical Trials.gov Identifier: NCT ). Özetle, a r trombositopeni veya otoimmün hemolitik anemi gelifltiren afl-pozitif hastalarda rituksimab kullan m düflünülebilir ancak afl-pozitif hastalarda rituksimab n daha kapsaml kullan labilmesi için klinik çal flmalara ihtiyaç vard r. Sonuç AFS, genellikle trombotik klinik bulgular ile seyreden otoimmün sistemik bir hastal kt r. Derin ven trombozu en s k venöz, ve inme en s k arteriyel tutulumdur. Klinikte, özellikle afl ELISA testleri düflük titrede pozitif olan ve birden çok tromboz risk faktörü olan hastalarda AFS tan - s dikkatli bir flekilde de erlendirilmelidir. Hastalar n takibinde arter ve ven trombozuna yol açabilecek di er risk faktörlerinin kontrolü, yüksek tromboz riski tafl yan dönemlerde geçici profilaksi, di er sistemik romatizmal hastal klar n agresif tedavisi ve hasta e itimi çok büyük önem tafl maktad r. Tromboz hikayesi olmayan afl-pozitif hastalarda ideal trombozdan korunma stratejisi afl profili, yafl ve di er tromboz risk faktörlerinin varl na göre de- erlendirilmelidir. Tromboz gelifltiren hastalar n uzun dönem tedavisinde antikoagülasyon kullan lmas na ra men, immünmodulasyonun afl-pozitif hastalar n tedavisindeki rolü, günümüzde laboratuvar ve pilot klinik çal flmalar eflli inde araflt r lmaktad r. Deneysel temel bilimsel çal flmalar (statinler ve hidroklorokin için) ve retrospektif/kesitsel klinik çal flmalar (hidroklorokin için) bu ajanlar n afl-arac l trombozu korumada faydal olabilece ini önermektedir. Gelecekte, hidroksiklorokin in, statin grubu ilaçlar n veya baz biyolojik ajanlar n etkinli inin test edildi i kontrollü çal flmalar n planlanmas söz konusu olabilir. Kaynaklar 1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006; 4: Erkan D. Risk quantification in antiphospholipid syndrome. Women s Health 2010;6: Vila P, Hernandez MC, Fernandez MF, et al. Prevalence, follow-up and clinical significance of the anticardiolipin antibodies in normal subjects. Thromb Haemost 1994;72: Mateo J, Oliver A, Borrell M, et al. Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism-results of the Spanish Multicentric Study on Thrombophilia (EMET-Study). Thromb Haemost 1997;77: RAED Dergisi / RAED Journal Cilt / Volume 3 Say / Issue 1-2 Haziran / June

8 5. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J Autoimmun 2000;15: Lim W, Crowther MA, Eikelboom JW. Management of antiphospholipid antibody syndrome: a systematic review. JAMA 2006;295: Stephenson MD. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples. Fertil Steril 1996;66: Barbhaiya B, Erkan D. Primary thrombosis prophylaxis in antiphospholipid antibody-positive patients: where do we stand? Curr Rhem Rep ;13: Erkan D, Yazici Y, Peterson MG, et al. A cross-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2002;41: Kaul M, Erkan D, Sammaritano L, et al. Assessment of the 2006 revised antiphospholipid syndrome classification criteria. Ann Rheum Dis 2007;66: Gharavi AE, Pierangeli SS, HarrisEN. Origin of antiphospholipid antibodies. Rheum Dis Clin North Am 2001;7: Blank M, Krause I, Fridkin M, et al. Bacterial induction of autoantibodies to beta2-glycoprotein-i accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 2002;109: Gharavi AE, Sammaritano LR, Wen J, et al. Induction of antiphospholipid antibodies by immunization with beta 2 glycoprotein I (apolipoprotein H). J Clin Invest 1992;90: Girardi G, Berman J, Redecha P, et al. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 2003;112: Pierangeli SS, Liu XW, Barker JH, et al. Induction of thrombosis in a mouse model by IgG, IgM, and IgA immunoglobulins from patients with the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1995;74: Rand JH. Molecular pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Circ Res 2002;90: Rand JH, Wu XX, Guller S, et al. Antiphospholipid immunoglobulin G antibodies reduce annexin-v levels on syncytiotrophoblast apical membranes and in culture media of placental villi. Am J Obstet Gynecol 1997;177: Asherson RA, Cervera R, de Groot P, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAFS): International Consensus Statement on Classification Criteria and Treatment Guidelines. Lupus 2003;12: Vero S, Asherson RA, Erkan D. Critical care review: catastrophic antiphospholipid syndrome. J Intensive Care Med 2006;21: Avcin T, Toplak N. Antiphospholipid antibodies in response to infection. Curr Rheumatol Rep 2007;9: Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Clinical course of highrisk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2010;8: Galli M, Luciani D, Bertolini G, et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticoardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003;101: Pengo V, Biasiolo A, Gresele P, et al. Survey of lupus anticoagulant diagnosis by central evaluation of positive plasma samples. J Thromb Haemost 2007;5: Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2009;7: Erkan D, Espinosa G, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome: updated diagnostic algorithms. Autoimmun Rev 2010;10: Erkan D, Harrison MJ, Levy R, et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibody-positive individuals. Arthritis Rheum 2007;56: Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373: Ruiz-Irastorza G, Hunt BJ, Khamashta MA, et al. A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2007;57: Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. Comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003;349: Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, et al. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAFS). J Thromb Haemost 2005;3: Levine SR, Brey R, Tilley BC, et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA 2004;291: Erkan D. Therapeutic and prognostic considerations in catastrophic antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2006;6: Pierangeli S, Erkan D. Antiphospholipid syndrome treatmentbeyond anticoagulation: are we there yet? Lupus 2010;19: Jancinova V, Nosal R, Petrikova M. On the inhibitory effect of chloroquine on blood platelet aggregation. Thromb Res 1994; 74: Lombard-Platlet S, Bertolino P, Deng H, et al. Inhibition by chloroquine of the class II major histocompatibility complexrestricted presentation of endogenous antigens varies according to the cellular origin of the antigen-presenting cells, the nature of the T-cell epitope, and the responding T cell. Immunology 1993;80: Goldman FD, Gilman AL, Hollenback J, et al. Hydroxychloroquine inhibits calcium signals in T cells: a new mechanism to explain its immunomodulatory properties. Blood 2000;95: Pierangeli SS, Vega-Ostertag ME, González EB. New targeted therapies for treatment of thrombosis in antiphospholipid syndrome. Expert Rev Mol Med 2007;9: Rand JH, Wu XX, Quinn AS, et al. Hydroxychloroquine directly reduces the binding of antiphospholipid antibodybeta2-glycoprotein I complexes to phospholipid bilayers. Blood 2008;112: Tönge Ç, Erkan D. Antifosfolipid sendromu

9 39. Johnson R and Charnley J. Hydroxychloroquine in prophylaxis of pulmonary embolism following hip arthroplasty. Clin OrthopRelat Res 1979;(144): Petri M. Lupus in Baltimore: evidence-based clinical pearls from the Hopkins Lupus Cohort. Lupus 1995;14: Kaiser R, Cleveland CM, Criswell LA. Risk and protective factors for thrombosis in systemic lupus erythematosus: results from a large, multi-ethnic cohort. Ann Rheum Dis 2009;68: Jung H, Bobbo R, Su J, et al. The protective effect of antimalarial drugs on thrombovascular events in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2010;62: Ho KT, Ahn CW, Alarcon GS, et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort (LUMINA): XXVIII. Factors predictive of thrombotic events. Rheumatology (Oxford) 2005;44: Mok CC, Tang SS, To CH, et al. Incidence and risk factors of thromboembolism in systemic lupus erythematosus: a comparison of three ethnic groups. Arthritis Rheum 2005;52: Ferrara DE, Liu X, Espinola LG, et al. Inhibition of the thrombogenic and inflammatory properties of antiphospholipid antibodies by fluvastatin in an in vivo animal model. Arthritis Rheum 2003;48: Meroni P, Raschi E, Testoni C, et al. Statins prevent endothelial cell activation induced by antiphospholipid (anti-beta2- glycoprotein I) antibodies: effect on the proadhesive and proinflammatory phenotype. Arthritis Rheum 2001;44: Ferrara DE, Swerlick R, Casper K, et al. Fluvastatin inhibits up-regulation of tissue factor expression by antiphospholipid antibodies on endothelial cells. J Thromb Haemost 2004;2: Cuadrado MJ, Lopez_Pedrara J, Aguirre A, et al. Changes operated in protein pattern of monocytes from patients with antiphospholipid syndrome treated with statins [abstract]. Arthritis Rheum 2007;56(Suppl): Kumar SS, Papalardo E, Jajoria P, et al. Effects of fluvastatin on prothrombotic/proinflammatory markers in patients with antiphospholipid syndrome [abstract]. Arthritis Rheum 2008;58(Suppl): Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. JUPITER Trial Study Group. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009;373: Glynn RJ, Danielson E, Foseca FA, et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;360: Youinou P, Reneaudineau Y. The antiphospholipid syndrome as a model for B-cell-induced autoimmune diseases. Thromb Res 2004;114: Kahn P, Ramanujman M, Bethunickan R, et al. Prevention of murine antiphospholipid syndrome by BAFF blockade. Arthritis Rheum 2008;58: Akkerman A, Huang W, Wang X, et al. CTLA4Ig prevents initiation but not evolution of anti-phospholipid syndrome in NZW/BXSB mice. Autoimmunity 2004;37: Erre GL Pardini S, Faedda R, et al. Effect of rituximab on clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome: a case report and a review of literature. Lupus 2008;17: Tenedious F, Erkan D, Lockshin MD. Rituximab in the primary antiphospholipid antibody syndrome [abstract]. Arthritis Rheum 2005;52: Kumar D, Roubey RAS. Use of rituximab in the antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2010;12:40-4. RAED Dergisi / RAED Journal Cilt / Volume 3 Say / Issue 1-2 Haziran / June