PRETERM EYLEM TEDAVİSİNDE KULLANILAN TOKOLİTİK İLAÇLARIN FETAL VE MATERNAL KAN AKIMLARINA ETKİLERİ

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. N. Cenk SAYIN PRETERM EYLEM TEDAVİSİNDE KULLANILAN TOKOLİTİK İLAÇLARIN FETAL VE MATERNAL KAN AKIMLARINA ETKİLERİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Sezer ARDA EDİRNE

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve tecrübeleri ile ben ve tüm çalışma arkadaşlarıma her zaman yol gösterici olan, yetişmemde büyük katkı ve emeği geçen değerli hocam ve tez yöneticim olan Doç. Dr. N. Cenk Sayın a, başta Anabilim Dalımızın başkanı Prof. Dr. Mustafa Küçük olmak üzere değerli öğretim üyeleri Prof. Dr. Füsun Varol, Prof. Dr. M. Ali Yüce, Doç. Dr. Tülay Kılıç Okman, Doç. Dr. Petek Balkanlı-Kaplan, Yrd. Doç. Dr. Gülseri Gerçel e, değerli tüm çalışma arkadaşlarıma, istatistik analizlerimi gerçekleştiren Yrd. Doç.Dr. Necdet Süt e teşekkürlerimi sunarım.

3 İÇİNDEKİLER Sayfa GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER DOĞUM EYLEMİNİN FİZYOLOJİ VE ENDOKRİNOLOJİSİ PRETERM EYLEM PRETERM EYLEM TANISI PRETERM EYLEMİN TEDAVİSİ DOPPLER ULTRASONOGRAFİ GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER

4 SİMGE VE KISALTMALAR ASİ BP camp DSAK DV E GJ İL İUGR İVK MgSO 4 NEK NST OSA P PE PG PI PWD RDS RI S/D : Amniyon sıvı indeksi : Biyofizik profil : Siklik adenozin monofosfat : Diyastol sonu akımın kaybolması : Duktus venozus : Östrojen : Gap-junction : İnterlökin : İntra-uterin gelişme kısıtlılığı : İntraventriküler kanama : Magnezyum sülfat : Nekrotizan enterokolit : Nonstress test : Orta serebral arter : Progesteron : Preterm eylem : Prostoglandin : Pulsatilite indeksi : Pulsed wave Doppler : Respiratuar distress sendromu : Rezistivite indeksi : Sistolik/diastolik oran

5 TA Umb.A USG Ut.A VCİ : Ters akım : Umbilikal arter : Ultrasonografi : Uterin arter : Vena kava inferior

6 GİRİŞ VE AMAÇ Preterm eylem (PE) ve doğum, tıp ve teknolojideki gelişmelere karşın çağdaş obstetrikte halen güncelliğini korumakta ve perinatal morbidite ve mortaliteye neden olan sorunların başında gelmektedir. Çağdaş obstetrik anlayışının gelişmesi ile diğer obstetrik komplikasyonların oranında azalma meydana geldiği halde PE tedavisi için bugüne kadar geliştirilen tedavi yöntemleri ile PE ve doğum insidansı azaltılamamıştır. Preterm doğum tüm doğumların yaklaşık %5-10 unu oluşturmakta olup buna ikincil ortaya çıkan komplikasyonlar tüm dünyada perinatal mortalite ve morbiditenin en sık rastlanan sebeplerini meydana getirirler (1). Respiratuar distress sendromu (RDS), intraventriküler kanama (İVK) ve nekrotizan enterokolit (NEK) gibi erken dönemde ortaya çıkan sorunlar erken doğan bebeklerde termde doğan bebeklerden daha sık görülmektedirler (2). Geç dönemde ise serebral palsi, görme bozuklukları ve işitme kayıpları gibi nedenler erken doğan bebeklerde sık görülmektedirler (3). Preterm doğumu önleme çabalarına karşın, zeminde yatan patofizyolojiyi anlamadaki güçlükler, yetersiz tanı yöntemleri ve etkin olmayan tedaviler nedeniyle her zaman istenen sonuçlar alınamamaktadır. Böylece, preterm doğumlar, diğer perinatal mortalite ve morbidite nedenleri azaldığı halde, esas neden olarak önemini korumaktadır. Ağrıları olduğunu ifade ederek başvuran gebeye yaklaşımda ana amaç, geri dönüşümsüz safhaya ulaşmadan PE tanısının konulması olmalıdır. Yenidoğan için büyük risk oluşturan prematüriteyi en aza indirmek amacıyla, preterm doğumu engelleyecek tedaviye tokoliz, kullanılan ilaçlara da tokolitik ajanlar denir. Bunlar arasında β-adrenerjik agonistler (ritodrine, terbutaline, isosuprine, salbutamol, fenoterol, heksoprenalin), magnezyum sülfat, prostaglandin sentez inhibitörleri (aspirin, indometazin, naproksen), kalsiyum kanal blokörleri 1

7 (nifedipine, nicardipin), diazoksit, aminofilin, oksitosin antagonisti (atosiban), nitrik oksit donörü (glyceryl trinitrate) sayılabilir. Bu ilaçlar tokoliz için tek başına kullanılabildikleri gibi kombine protokoller şeklinde de kullanılabilirler. Her bir tokolitik ajanın, erken uterus kontraksiyonlarını durdurmadaki başarısı yanında anne ve fetus üzerinde bir takım yan etkileri mevcuttur. Bu ilaçların kullanımları sırasında hastanın yakın izlemi gerekir (4). Günümüzde gelişen teknoloji ile beraber birçok hastalığın erken tanınması ve gelişebilecek komplikasyonlara karşı önceden önlem alınması mümkün olabilir. Özellikle Doppler ultrasonografi (USG) deki büyük gelişmeler umut vericidir. Doppler kan akım çalışmaları insanda maternal ve fetal dolaşımın özelliklerini değerlendirmek için kullanılmaktadır. Son yıllarda Doppler, PE de, tokolitik tedavinin etkinliğinin ve bizzat PE nin patofizyolojisinin araştırılmasında kullanılmaya başlanmıştır (5). Yaptığımız bu çalışmada amacımız PE tanısıyla tokolitik tedavi uygulanan hastalarda verilen tokolitik ajanların fetal ve maternal kan akımlarına olan etkinliğini Doppler USG kullanarak belirlemektir. 2

8 GENEL BİLGİLER DOĞUM EYLEMİNİN FİZYOLOJİ VE ENDOKRİNOLOJİSİ Doğumun başlamasında hücresel, moleküler ve hormonal düzenlemeler rol alır. Hücresel düzenlemede anahtar olay, miyometrial hücreler arasında, gap-junction (GJ) adı verilen bağlantılardaki artıştır. GJ, myometrial hücreler arasındaki koordinasyonu sağlar. Gebelik öncesinde saptanamayan veya az miktarda bulunan GJ bağlantılarının, gebelik ilerledikçe sayı ve boyutlarında artış olur. GJ, konneksin adı verilen 6 özel proteinden oluşur. Myometriumda "konneksin 43" adı verilen proteinin, GJ nin esas yapısını oluşturduğu bulunmuştur (6). Terme yakın, Braxton-Hicks kontraksiyonlarının başlamasında etkin olduğu ve bu kontraksiyonların GJ oluşumu tamamlanan alanlardan kaynaklandığı düşünülmektedir. İn-vitro çalışmalarda, uterusta östrojen (E)/progesteron (P) oranındaki artışla ve ortama prostoglandin (PG) lerin eklenmesi ile GJ oluşumunun arttığı ve PG sentez inhibitörlerinin dokuya eklenmesi ile GJ oluşumunun durduğu gösterilmiştir (7). Moleküler düzenlemede düz ve çizgili kasta hücre içinde Ca +2 un artması ile Ca +2 - kalmodülin kompleksi oluşarak bu kompleks myozin hafif zincir kinaz (MHZK) enzimine bağlanıp enzimi aktive eder. Myozin hafif zincirleri bu enzim ile fosforile edilir ve myozin aktin ile aktomyozin kompleksini oluşturur. Aktin, myozinin adenozin trifosfataz (ATPaz) aktivitesini açığa çıkararak kasta kasılma meydana getirir. Düz kasta gevşeme ise, myozin hafif zincir fosfataz (MHZF) enzimi yardımı ile gerçekleşir. Bazı hormon ve ilaçlar, myometriumdaki moleküler yapıya etki ile kasta kasılma ve gevşemeye neden olmaktadırlar. Örneğin, PGF 2α, hücre içi Ca +2 u ve MHZK nın fosforilasyonunu arttırarak uterus kontraktilitesini arttırır. Oksitosin, hücre zarında "Ca +2 -Mg +2 -ATPaz enzimi"ni inhibe ederek 3

9 hücre içi Ca +2 u arttırır. β-adrenerjik ilaçlar, hücrede siklik adenozin monofosfat (camp) ı arttırarak MHZK aktivitesini ve intrasellüler Ca +2 u azaltır, aktin myozin ilişkisi zayıflayarak miyometrium gevşer. Hormanal düzenleme için farklı mekanizmalar ileri sürülmüştür. Termde ve doğum eylemi esnasında hayvanlarda P düzeyinde azalma saptandığı halde, insanda gösterilememiştir. İnsanda terme yakın dönemde E ile beraber P düzeyi de artmaktadır (8). Bu nedenle sanılanın aksine kanda E/P oranı değişmemektedir. Lokal P reseptörleri ise, termde azalmaktadır. Termde P çekilmesinin sistemik değil, lokal olduğunu destekleyen bulgular vardır. İnsan amniyon ve koryonunda,17-β, 20α-OH dehidrogenaz enzimi vardır ve bu enzim, C18 ve C20 steroidleri okside ve redükte edebilir. Terme yakın dönemde redüktif özelliği artan enzimin aktif östradiol (E 2 ) ve inaktif 20-α-dihidroksiprogesteron (20-α DHP) üretmesine bağlı olarak koryon ve amniyonda E/P oranı artmaktadır. Burada oluşan lokal P çekilmesi desidua, koryon ve amniyonda PG sentezini başlatarak uterusta kontraksiyonlara neden olmaktadır (9). İnsanda, eylemin başlaması ve sürdürülmesi sadece P çekilmesi ile açıklanamaz ve P daha çok, gebeliğin devamının sağlanması ve eylemdekine benzer düzensiz kontraksiyonların başlamasında rol oynar. Gebelikte giderek artan E değerlerinin kaynağı esas olarak fetustur (10). Fetusun ölü olduğu gebeliklerde plazma E 2 si düşmekte ve kontraksiyonların ritmi bozulmaktadır (11). Östrojenler, eylemin başlatılmasında doğrudan etkili olmamakla beraber, GJ proteinlerinin oluşumu, oksitosin reseptörlerinin artması, uterusun oksitosine duyarlılaşması ve serviksin olgunlaşmasında rol oynamaktadır. E 2 oksitosin reseptör konsantrasyonunu arttırırken, P azaltmaktadır. Gebede oksitosin reseptörleri, gebelik haftalarından itibaren artmakta, term ve PE de normalin katına çıkmaktadır (7). Kortizol maternal kanda haftalarda artar, fakat insanlarda, hayvanlarda gösterildiği gibi doğumun başlamasında rolü olduğu saptanmamıştır. Ancak fetal kortizol, plasentadan kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salgısını arttırmaktadır. Bu hormon, hipofizer CRH dan farklı olarak glukokortikoidlerle uyarılır ve plasental kaynaklı PGE 2 ve PGF 2α salınımına neden olur (11). Prostoglandinlerin eylemin başlamasındaki rolü, hayvan deneylerinde gösterilmişse de insanda bu durum kesin değildir. İnsanda, PG ler eylem öncesi değil daha çok eylem sırasında veya postpartum dönemde artmaktadır (8). PG ler, eylemin başlamasında etkili olabilirlerse de eylemin devamında etkileri olduğu kuşkuludur. PG lerin lokal etki ettiği düşünülürse, kontraksiyonların başlamasında esas olarak desidual ve myometrial PG lerin rol oynadığı düşünülmektedir (9). Eylemde maternal kanda, PG ler ve araşidonik asit artar. Servikal 4

10 muayene, membranların alt segmentten sıyrılması veya rüptürü, PG salınımına neden olur. İnterlökin (İL) ler gibi bazı sitokinler PG yapımını ve kontraktiliteyi artırarak, servikal olgunlaşma ve membran rüptürünü sağlayarak doğum eyleminin başlamasında etkilidirler. İL- 1, bakteriyel ürünlere (endotoksin) cevap olarak aktive olan makrofajlar tarafından yapılan bir sitokindir ve amniyon, desidua ve myometriumda PG yapımını uyarmaktadır. Tümor nekroz faktör (TNF), aktive olmuş makrofajlar tarafından salgılanır ve İL-1 ile aynı özelliklere sahiptir. İL-6, infeksiyon ve doku hasarına cevap olarak salgılanan önemli bir mediatördür. Özellikle İL-1, TNF ve interferonlar İL-6 salgılanmasını uyarırlar. Amniyon sıvısında termde fazla miktarlarda bulunurlar. İL-8, infeksiyon olsun olmasın hem term hem de preterm doğumlarda amniyon sıvısında yüksek konsantrasyonda bulunur. P koryodesiduadan İL-8 yapımını inhibe eder. Serviksin olgunlaşması üzerine etkilidirler (13). Koloni stimulan faktörler, PE ve intraamniyotik enfeksiyonlarda amniyon sıvısında yüksek düzeylerde olup muhtemel desidual makrofajların proliferasyonunu sağlar ve fonksiyonlarını düzenler (14). Platelet aktive edici faktör (PAF) amniyon sıvısında PGE 2 sentezini ve ayrıca direkt olarak myometrial kasılmaları uyarmaktadır. Relaksin in birinci trimesterde düzeyleri çok yüksektir. Relaksin özellikle ilk trimesterde uterus aktivitesini bloke etmede ve gebelik boyunca miyometriyumun sessiz kalmasını sağlamada muhtemelen progesteron ile sinerjik görev yapmaktadır. Ayrıca oksitosin salınımını da baskılayabilir (14). Kuvvetli bir uterotonin olan endotelin-1 gebe olmayan uterustan alınan miyometriyum bantlarında kuvvetli kasılma yapar (13). Anoksi ise fetusta stres oluşturup adrenokortikotrop hormon ve katekolamin salgılanmasını uyarıp doğum ağrılarını başlatmaktadır (14). PRETERM EYLEM Preterm eylem gebelerin son adetinin ilk gününden itibaren haftalar ( günler) arasında başlayan doğum eylemine, prematür doğum ise doğum kilosundan bağımsız olarak bu haftalar içinde olan doğumlara denir. Prematür doğumlar anne açısından herhangi bir risk taşımamasına karşın gelişmiş ülkelerde anomalisi olmayan yenidoğanlarda mortalite ve morbiditenin en büyük nedenidir (4). Yaklaşık olarak tüm gebeliklerin %5-10 u erken doğum ile sonlanır (1). Preterm doğum eylemi insidansı ırklara göre değişmekte olup beyaz ırkta %8.8 iken siyah ırkta %18.9 a çıkmaktadır (15). Teknolojideki ve hasta izlemindeki gelişmelere karşılık gebelikte rastlanabilen birçok sorunun aksine prematür eylem ve doğumların görülme sıklığında önemli bir azalma bulunmamaktadır. Bir çok olgu erken doğumun durdurulmasına elverişli olmadığından ideal bir tokolitik ajan kullanılsa bile, prematür doğum hızı ancak %10-20 oranında azaltılabilmektedir (16). 5

11 Preterm Eyleme Bağlı Perinatal Mortalite Neonatal dönemde anomalilere bağlı olmayan ölümlerin %83-85 inde neden prematürite ve getirdiği sorunlardır. Otuzyedinci haftadan önce doğan bu bebeklerdeki neonatal kayıpların %66 sı 29. haftadan önceki doğumlarda görülmektedir (17). Gestasyonel yaş 29. haftadan önceki doğumlarda sağkalım için daha önemli bir belirteçken, bu haftadan sonra doğum ağırlığı sağkalım için daha büyük önem taşımaktadır. Bunlara ek olarak, 29. haftaya kadar erkek bebeklerdeki mortalite oranı kızlarda saptanan oranın 2 katıdır. İkizlerde de mortalite tekil gebeliklerin 3-4 katıdır (18). Yenidoğanların hayatta kalmaları ile ilgili beklentiler, doğum ağırlığından ziyade gestasyonel yaş ve matürite ile ilgilidir. Yirmidördüncü gebelik haftasından 26. haftaya kadar perinatal mortalite belirgin derecede azalmaktadır. Yaşama şansı 24. gebelik haftasında %20 civarındayken, 25. haftada %50 ye kadar yükselmektedir ve bu da her gün yaklaşık %4 lük bir artışa denk gelmektedir (15). Klinik olarak, her gün anlamlı derecede artan yaşama şansı, gebelik yaşının en alt uçlarında obstetrik kararların ne derece önemli olduğunu göstermektedir. Gebelik yaşı temel alındığında ölüm, ciddi bebek morbiditesi veya her ikisi de 26. gebelik haftasından önce oldukça sık, 24. haftadan önce ise hemen hemen kural kabul edilebilir (15). Tablo 1 de yenidoğanların doğum haftasına göre yaşam oranları ve kazanılan ek bir haftalık sürenin yaşam olasılığına katkısı gösterilmiştir. Bottom ve ark. (19), 1000 gramdan düşük tartılı yenidoğanlarda neonatal mortaliteyi saptamak konusunda USG ile fetal femur ölçümünün gebelik yaşınının en uygun tahmin aracı olduğunu ortaya koymuşlardır. Tablo 1. Bebeklerin doğum haftasına göre yaşam oranları ve bir haftalık gelişmenin bu oranlara etkileri (20) Gebelik haftası Haftaya göre yaşam(%) Bir haftanın yaşam oranına etkisi(%) < <1 6

12 Preterm Eyleme Bağlı Perinatal Morbidite Doğum ağırlığı 750 gramın altında olan bebekler 1970 lerde aktif olarak tedavi edilirlerken, 1980 lerden itibaren tedavi sıklıkla en az 500 gram doğum ağırlığına sahip veya 24. hafta doğmuş bebeklere uygulanmıştır (21). Preterm yenidoğanlar çeşitli organ sistemlerinin immatüritesi nedeniyle spesifik hastalıklar açısından risk altındadır. Prematüriteye bağlı gelişebilen en önemli sorunlar; RDS, İVK, NEK, sepsis, patent duktus arteriozus (PDA), hiperbilirubinemi, uzamış fototerapi ya da ekschange transfüzyon, hipoglisemi, hipokalsemi, retinopati ve bronkopulmoner displazi dir. Bu sorunlar gebelik haftası ilerledikçe azalır (2). Prematüriteye bağlı sorunların gebelik haftalarına göre görülme ilişkileri için, ek sorunu olmayan bir gebeliğin 36. gebelik haftası sonrasına kadar uzatılmasının, neonatal RDS (36. haftada %3.3 iken, 37. haftada %0.4), 32. haftadan sonra PDA (32.haftada %9.3 iken, 33. haftada %1.8) ve NEK (32.haftada %5.6 iken, 33.haftada %1.8) oranlarında azalma sağlayacağı saptanmıştır. Greyd III-IV İVK oranı 27. haftadan sonra azalır ve 32. haftadan sonra genellikle görülmez (2). Preterm olarak doğmasına rağmen yaşama şansına sahip olan bebeklerin önemli bir bölümünde fiziksel ve mental ciddi problemler gelişmektedir. Ayrıca ani infant ölümü de prematür doğan bebekler arasında daha sıktır. Komplikasyonların giderilmesi veya rehabilite edilmesi sırasında oluşan tıbbi bakım masrafları da oldukça yüklü miktarlara ulaşmaktadır (22). Bazı çok küçük bebeklerin, uzun dönemli ve çok pahalı, yoğun bakım imkânları sağlandığında yaşama şanslarının olduğunun gösterilmesi, karar verme konusunda ciddi problemleri beraberinde getirmiştir. Preterm Eylemin Epidomiyolojisi Preterm eylemin risk faktörleri Tablo 2 de gösterilmiştir. Uzun yıllar süren çabalara karşın insanlarda doğum eylemini başlatan faktörler tam olarak bilinememektedir. Genellikle, preterm eylemin birden fazla nedeni olduğu ve birden fazla mekanizma ile başladığı kabul edilmektedir. Preterm eylemin medikal ve obstetrik nedenleri de Tablo 3 te gösterilmiştir. Eğitim düzeyi, aylık gelir göz önüne alınarak yapılan çalışmalarda, erken doğum ile düşük sosyoekonomik düzey arasında sıkı bir ilişki olduğu belirlenmiştir (23). Düşük sosyoekonomik durum hastanın beslenme düzeyini etkileyerek de erken doğumda rol oynar. Özellikle konsepsiyondaki nutrisyonel durum erken doğum oranını etkiler. Gebelik 7

13 başlangıcında ağırlığı 50 kg dan az olan annenin riski, ağırlığı 57 kg veya üzeri olana göre 3 kat fazladır (24). Bir çalışma, gebelikte yetersiz kilo alımının da erken doğum riskini arttırdığını göstermiştir (25). Tablo 2. Spontan preterm eylemin major ve minör risk faktörleri Majör Risk Faktörleri Minör Risk Faktörleri Çoğul gebelik Ateşli hastalıklar Dietilstilbestrole maruz kalma 12. haftadan sonra kanama Polihidramniyos Geçirilmiş pyelonefrit öyküsü Uterus anomalisi Sigara 10 tane/gün 32. haftada servikal dilatasyon >l cm Birden fazla 2. trimesterde kayıp İkiden fazla 2. trimesterde kayıp İkiden fazla 1. trimesterde kayıp Önceden preterm doğum olması Termde doğum fakat preterm eylem öyküsü Gebelik sırasında abdominal cerrahi 32. haftada serviksin <l cm kısalması Uterusta irritabilite Kokain kullanımı Tablo 3. Preterm eylemin medikal ve obstetrik nedenleri Medikal nedenler Maternal kalp hastalığı Maternal böbrek hastalığı Hipertansiyon Maternal enfeksiyonlar Derin anemi Hipertiroidi Hepatit Yanık ve travma Cerrahi girişimler Malnutrisyon veya obezite Sigara veya alkol kullanımı Obstetrik nedenler Sık doğum Önceki gebelikte preterm doğum Önceki gebelikte abortus öyküsü Asemptomatik intrauterin enfeksiyonlar Erken membran rüptürü Doğumsal fetal anomaliler Polihidramniyos veya oligohidramniyos Çoğul gebelik Servikal patolojiler Uterus anomalileri Erken ve ileri yaşlardaki gebelerde PE insidansı artar. Anne yaşı 15 in altında ise kaçıncı gebelik olursa olsun PE riski artmaktadır. Yaşın 35 in üzerinde olması ise sadece ilk gebelikte riski artırmaktadır (24). Hastanın daha önceki gebeliklerinin öyküsü şu anki gebeliğinin prognozu açısından 8

14 önemlidir. Daha önceden bir yada daha fazla erken doğumu olan kadınlar takip eden gebeliklerinde %17-47 oranında yeniden erken doğum yapmaktadır (2). Preterm doğum sayısı ikinin üzerine çıktıkça oran daha da yükselmekte ya da PE yi takiben normal term doğum yapılması azalmaktadır. İlk trimester düşükleri takiben PE oranı değişmemektedir. Ancak ikinci trimester düşüklerinden sonra artış olup olmadığı bilinmemektedir. Bazı uterus anomalilerinin erken doğumla önemli bir ilişkisi vardır (Tablo 4). Örneğin uterus bicornis te erken doğum insidansı %80 e kadar çıkabilir. Uterusta septum bulunanlar daha düşük risk taşırlar (26). Tablo 4. Uterus anomalileriyle erken doğum arasındaki ilişki (26) Uterus anomalileri, başlıca Müllerian anomaliler olmak üzere servikal faktör veya servikal bariyeri bozdukları için preterm doğum insidansında artışa neden olurlar. Ayrıca yine bu grupta plasental implantasyon ve ayrılma bozuklukları da PE ye neden olan patolojiler arasındadır (27). Servikal yetmezlikte serklaj ameliyatlarından sonra PE oranı %30 dur (28). Servikal konizasyon ameliyatları sonrası ise %0-33 oranında erken doğuma rastlanılır (29). Ağır iş veya egzersizin erken doğumla ilişkisi bulunamamıştır fakat uzun süre ayakta kalmanın ilişkisi gösterilmiştir (30). Ayrıca, 10 adet/gün sigara içimi ve doğum sayısının üçten fazla olması erken doğum riskini artıran diğer faktörlerdir (31). Gebelikte sistemik hastalıklardan hepatit, hipertroidi, kalp hastalığı, gebeliğe bağlı kolestaz, hipofiz adenomları, anemi de erken doğum riskini artırmıştır (31). Polihidramniyos gibi komplikasyonları oluşmadıkça diabetes mellitus, erken doğum için bir risk faktörü değildir (32). Anomali Olgu sayısı Erken eylem olguları % Uterus unicornis 8 37 Uterus didelphis Uterus bicornus unicollis bicollis 5 80 arcuatus Uterus septus 24 4 Diğer anomaliler İkinci ve üçüncü trimestrde yapılan abdominal cerrahi, uterus aktivitesinde artışa neden olarak erken doğum ile sonuçlanabilir (31). Çoğul gebelikler özellikle son yıllarda yardımcı üreme teknikleri programları sonrası artış göstermiş olup prematüritede önemli etkiye sahiptirler (27). Çoğul gebeliklerde bebek sayısı ile paralel olarak PE oranı artmaktadır (33). Bu durumun polihidramniyos vakalarında da %30-40 oranında görülmesi nedeniyle 9

15 uterusun aşırı distansiyonuna bağlı olduğu düşünülür. Preeklampsinin preterm doğum riskinde hafif bir artışa neden olduğu bilinmekle birlikte, kronik hipertansiyonun erken doğuma neden olduğu kesin olarak gösterilmemiştir. Plasenta previa, ablasyo plasenta nedeniyle görülen antepartum kanamalarda da ve ilk trimesterde kanaması olanlarda PE oranı artmaktadır (34). Fetal multipl konjenital anomaliler veya santral sinir sistemi anomalilerinde de preterm doğum riski yüksektir. Maternal serum alfa-fetoprotein (MS-AFP) düzeyinin gebeliğin ilk yarısındaki artışı PE ile ilişkili bulunmuştur. İkinci trimesterde MS-AFP nin 3 MoM (multiples of median) üstündeki artışlarında bebeklerin %25 i preterm doğmuştur (35). Kokain ve benzeri uyuşturucu kullananlarda da PE sık görülmektedir. Amniyosentez ve kordosentez gibi uterusa yönelik girişimler de PE ye neden olabilmektedir (36). Meis ve ark. (31), toplum kaynaklı bir çalışmada tekil gebeliklerde preterm doğumların yaklaşık %28 inde nedenlerin preeklampsi (%43), fetal distress (%27), fetal büyüme kısıtlılığı (%10), ablasyo plasenta (%7) ve fetal ölüme (%7) bağlı olduğunu ortaya koymuşlardır. Geriye kalan %72 hastada ise, membran rüptürüne bağlı olarak veya olmayarak spontan preterm doğum gelişmiştir. İnfeksiyon ve prematürite: Tokolitik ajanlara dirençli PE olan kadınların %20-30 unda pozitif amniyon sıvı kültürü gösterilmiştir. Klinik infeksiyon ile histolojik amniyonitis arasındaki bağlantı, özellikle 30. ile 32. haftadan önceki doğumlarda, doğumdaki gestasyonel yaş azaldıkça artmaktadır (37). Sistemik infeksiyonlarda bakteri endotoksinleri myometrial aktiveyi uyarmaktadır. Bakteriyel invazyon PG sentezini arttırır. Dolayısıyla maternal infeksiyonlar, erken eylem ve doğum riskini artırır. Alt genital bölgenin chlamydia trachomatis, ureaplasma urealyticum, gardnerella vaginalis, trichomonas vaginalis, grup B streptokok ve değişik anaerob bakteriler ile kolonizasyonunun erken doğuma neden olduğu yayınlanmıştır (38). Mikroorganizmalar ayrıca, intrauterin ortama transplasental yolla da gelebilirler. Bunlar; listeria monocytogenes, treponema pallidum ve mikobakteriler olabilir. Asemptomatik bakteriüri, eğer zeminde bir renal hastalık varsa veya akut pyelonefrit gelişirse, artmış PE oranları ile ilişkilidir. Tedavi edilmemiş akut pyelonefrit %30 oranında erken doğum riski taşır (39). Ayrıca, bakteriyel vaginosis ile prematürite arasındaki bağlantı yapılan mikrobiyolojik, histolojik ve klinik çalışmalarla ortaya konmuştur (40). PRETERM EYLEM TANISI Geleneksel olarak PE teşhisi tekrarlayan uterus kontraksiyonlarıyla birlikte vajinal 10

16 muayenede serviksin dilatasyonu ve silinmesindeki değişiklikler ile konulur (27). PE nin erken tanısına yönelik klinik belirteçler USG veya vajinal muayenede servikal değişikliğin saptanması, gittikçe artan uterus kontraksiyon sıklığı, vajinal kanama ve önceden varolan ve gelişmekte olan risk faktörlerinin birleşimidir. Bu tür yaklaşımlar erken doğumun öngörüsünde duyarlı ve özgül yöntemlerdir. Preterm doğum tehdidi tanısı alan gebelerde yapılan bir çalışmada en sık görülen belirtiler ve görülme oranları: uterus kontraksiyonları %71, pelvik bası hissi %50, bel ağrısı %47, artmış vajinal akıntı %45 ve menstruasyondakine benzer kramplar %43 olarak bildirilmiştir (41). PE tanısı için eylem kriterleri kaynağa göre farklılık göstermekle birlikte, servikal değişiklikler kesin kriterlerle ortaya konmuştur. Preterm Eylemin Klinik Göstergeleri 1. Servikal değişiklik: Servikal değişiklikler serviksin manuel ve USG ile değerlendirilmesi yoluyla anlaşılabilir. Serviksin manüel değerlendirilmesi: Gebelik ilerledikçe alt segment oluşur ve internal servikal kanal daha belirgin hale gelir. Gebeliğin sonlanmasına yakın servikal kanal kısalır ve os internum da açılma görülür. Bazı çalışmalar, vajinal muayene yönteminin PE riskinde olan kadınları erken dönemde tanımada önemli olabileceğini göstermiştir. Ancak, servikal açıklığı belirlemek amacıyla vajinal muayene yapılması potansiyel infeksiyon riski taşır. Servikal muayenenin prematür membran rüptürüne neden olabileceği de belirtilmiştir. Muayeneler sonrasında maternal kanda PG düzeyinin artığı gösterilmiştir. Os externum kapalı ise os internum daki değişiklikler fark edilmez (22). Servikal kriterler içinde en önemli faktör internal os un açık olmasıdır. Preterm eylemin ve tedavinin prognozunu belirlemede servikal kriterler ve dolayısıyla Bishop skoru oldukça faydalıdır (Tablo 5). Total skor 5 kriter skorunun toplamıdır. Tablo 5. Bishop skorlama sistemi (15) Skor Prezante olan kısmın düzeyi Dilatasyon (cm) kapalı >5 Silinme (%) >80 Serviks kıvamı sert orta yumuşamış - Serviks pozisyonu posterior orta hat anterior - 11

17 Bir çalışmada, PE olan Bishop skoru 4-6 ölçülen gebelerin %32 sinde, skoru 0-3 olanların ise %78 inde gebelik 10 günden fazla devam etmiştir (39). Serviksin sonografik değerlendirilmesi: Servikal değişikliğin manüel yöntemle değerlendirilerek tahmin edilmesi büyük oranda kişisel farklılık göstermesine rağmen endovajinal sonografiyle servikal uzunluğun ölçülmesi bu değişikliği en aza indirgemektir. Servikal kanal uzunluğu internal-eksternal os arası ölçülerek yapılmaktadır. 30 haftalık tekil gebeliği olan 113 kadın üzerinde çift-kör olarak endovajinal, transabdominal USG ve manüel yöntemin karşılaştırıldığı bir çalışma yapılmış ve endovajinal sonografi ile ortalama servikal uzunluk 40.9 mm olarak ölçülmüştür. Bu çalışmaya göre gebeliğin 30. haftasında transvajinal sonografi ile servikal uzunluğun 39 mm nin altında olması preterm doğum için en iyi prediktif değere sahip olduğu ve preterm doğum riskini 4 misli artırdığı bulunmuştur. Bu sınır eşik değer alınarak preterm doğumların %76 sının önceden tanınması mümkün olmaktadır (42). Servikal uzunluğun değerlendirilmesinde transabdominal ve transvajinal sonografik ölçümler arasında 5 mm fark mevcuttur. Abdominal muayenede, mesane boş olduğunda servikal kanalın tanınması genellikle güç olmakta, görülse bile normalden daha kısa olduğu izlenimi vermektedir. Mesane aşırı dolu iken servikal kanal baskı altında kalarak normalden dana uzun bulunmaktadır. Bu nedenle vajinal USG, transabdominal yola tercih edilmelidir (22). Transvajinal ölçüm yapılırken de mesane boş olmalıdır. Orta hat sagittal planda serviks bulunur ve görüntünün proksimal 1/3 üne bakılarak internal os görülür, transduser geriye çekilerek servikse en az bası gelecek tarzda tekrar yerleştirilir. Servikal uzunluk en az 3 kez ölçülür ve en kısa olanı ölçüm için alınır. Iams ve ark. (43) tokolizin başarılı olduğu, PE deki gebeleri transvajinal sonografi ile değerlendirmişler ve sonografinin vajinal muayeneye göre üstün olduğunu göstermişlerdir. Bu çalışmaya göre, haftalarda servikal uzunluk 25 mm (10. persantil) ise 35 hafta doğum riski 6.5 kat, 32 hafta doğum riski 7.7 kat artarken; preterm doğum öyküsü olan olgularda ise 35 haftadan önce preterm doğum riski 24. haftada servikal uzunluk 25 mm ise %31, mm ise %16, 36 mm ise %8 olarak hesaplanmıştır. 2. Uterus kontraksiyonları: Bunlar hastanın algıladığı ve tokodinamometride saptanan kontraksiyonlar olmak üzere iki başlıkta incelenebilirler. Hastanın algıladığı kontraksiyonlar: Uterus aktivitesi PE nin gelişeceği hastaları belirlemede önemli bir belirteçtir. Uterusun iki tip kontraktil aktivitesi olduğu gösterilmiştir. Birincisi, yüksek frekans, düşük amplitüdlü; diğeri, yüksek amplitüdlü, daha uzun aralarla oluşan dalga formlarıdır (Braxton Hicks kontraksiyonları). Bu tip dalgaların frekansı, 12

18 gestasyonel yaş arttıkça artar. Braxton Hicks kontraksiyonlarının özelliği düzensiz, ağrısız olması ve güçlerinin mmhg arasında değişmesidir. Preterm doğuma yol açmazlar. Tokodinamometri: Hastalar tokodinamometri ile gösterilebilen kontraksiyonların %15 ini ayırt edebilir. Hastanın artan uterus aktivitesini anlaması preterm doğumun önceden tahmin edilmesi yeterli görünmemesinden dolayı preterm doğum riskini erken belirlemede duyarlı olan tokodinamometri önerilebilir. Klinik olarak, PE başlamadan günler hatta haftalar önce bazal uterus aktivitesinin arttığı saptanmıştır (41). Tokodinamometrinin ayaktan tedavi edilebilen hastalarda kullanılabilmesine rağmen tüm gebeleri görüntülemek için ekonomik değildir. Bunun da ötesinde daha önceki çalışmalar tokodinamometrinin PE nin önceden tahmin edilmesinde etkili olmasına karşılık preterm doğumda etkili olmadığını göstermiştir (1,41-43) 3. Vajinal Kanama: Vajinal kanama preterm doğum öncesinde yaygın olarak görülür. Bir çalışmada, ilk trimesterde kanaması olan gebelerde preterm doğum riskinin arttığı gösterilmiştir (44). Bu çalışma vajinal kanamanın doğum açısından göreceli olarak düşük duyarlılık fakat yüksek pozitif prediktif değer taşıdığını göstermiştir. 4. Fetal davranış durumundaki değişiklikler: Fetal biyofizik parametrelerden fetal solunum hareketlerinin gebelik prognozunu belirlemede önemli olduğu ileri sürülmüştür. Fetal solunum hareketleri bulunan gebelerin %92 sinde gebelik 7 günden fazla sürmüş, fetal solunum hareketleri saptanmayanların %76.8 inde gebelik 48 saat içinde sonuçlanmıştır (41). Besinger ve ark. (45), servikal değişikliği ve artmış uterus kontraksiyonları olan 50 kadında sonografik olarak fetal solunum hareketlerini gözlemlemişlerdir. Preterm doğum öncesinde fetal solunum hareketlerinin izlenmemesinin 48 saat içinde preterm doğumun başlayacağını göstermesinin sensitivitesi %96, spesifitesi %80, pozitif ve negatif prediktif değeri sırasıyla %87 ve %94 olarak saptanmıştır. Preterm Doğumun Biyokimyasal Belirteçleri Preterm doğum tehdidi tanısının doğru konulması için biyokimyasal incelemelerden de yararlanılır. Bu amaçla onkofetal fibronektin, MS-AFP, maternal serum alkalen fosfataz (ALP), İL ler (özellikle İL-6, İL-8), E 3, CRH, C-reaktif protein, β-2 mikroglobulin, ferritin ve diğer moleküller çalışılmaktadır. Fibronektin, hücresel adezyonda etkili olan bir proteindir. Koryonik-desidual proteolitik aktivitenin artmasıyla preterm doğum başlatılır (1). Gebeliğin 20. haftasına kadar servikal sıvıda bulunabilir, 22. haftadan itibaren membranların birleşmesiyle birlikte vajinal sekresyonlarda bulunmaz (46). Servikovajinal sıvıda yükselmiş değerlerin görülmesi, 13

19 maternal desiduadan fetal membranların ayrılmasına işaret edeceğinden PE tehdidi için anlamlıdır (48). Preterm doğum tehdidi nedeniyle takip edilen gebelerde fetal fibronektin belirlenen ve bir hafta içinde doğum yapan olgular incelendiğinde, fibronektinin preterm doğumu belirlemede sensitivitesi %93, spesifitesi %82, pozitif prediktif değeri %29 ve negatif prediktif değeri %99 olarak bulunmuştur (47). Yaron ve ark. (49) gebelik haftaları arasında gebeden 1601 inde MS- AFP düzeyini 2.5 MoM üzerinde bulmuşlardır. Artmış MS-AFP düzeyinin, preterm doğum, preeklamsi, intrauterin gelişme kısıtlılığı (İUGR) ile yüksek oranda birlikte olduğunu buldular. Moawad ve ark. (50) 24. ve 28. gebelik haftasında maternal serumda saptadıkları yüksek ALP ve MS-AFP nin 32. ve 35. haftadan önce görülen spontan preterm doğum ile bağıntı gösterdikleri bulunmuştur. İnterlökinler inflamasyona cevap olarak salınan peptidik maddelerdir. İL 2 reseptörü (İL-2R) ve İL-6 serum düzeyi düşük kadınlar tokolitik tedaviye iyi yanıt verirler. İL-6 ın serum düzeyi 48 saat içinde veya 34. haftadan önce gerçekleşebilecek doğum için tanımlayıcıdır (52). İL-8 güçlü kemotaktik ve nötrofil aktive edici faktördür. Nötrofil aktivasyonu sonucunda proteolitik enzimler üretilir ve koryonik-desidual yüzeyde bozulmaya neden olarak servikal sekresyona fetal fibronektin salınır. Sonuçta servikal sekresyonda İL-8 ölçümü preterm doğum ve intrauterin enfeksiyon için girişimsel olmayan bir testtir. Vajinal sekresyonda gebelik haftaları arasında ölçülen total nitrit ve nitrat konsantrasyonlarındaki artma da preterm doğum için tanımlayıcıdır (52). Maternal serum E 3 düzeyleri, term veya preterm, doğum başlangıcında fetal hipotalamus-hipofiz-adrenal yolun aktivasyonuna işaret eder. Tükrük E 3 düzeyi ise serbest serum E 3 ü ile bağıntı gösterir. Yüksek riskli popülasyonda maternal tükrük E 3 düzeyinin >2.1ng/ml olmasının 37. haftadan önce doğum için prediktif değeri %68-%87 arasında bulunmuştur. Preterm doğum tahmininde tek bir ölçüm yerine haftalık ölçümlerin daha sağlıklı olacağı belirtilmektedir (48). Preeklampsi ve PE de CRH bağlayan protein miktarı da azalır (54). PRETERM EYLEMİN TEDAVİSİ Yaklaşım Ana hedef geri dönüşümsüz safhaya ulaşmadan PE tanısının konulmasıdır. PE de olabilecek bir gebe ile karşılaşıldığında hasta gerçekten PE de midir, PE nin bir nedeni var mıdır, eylemi durdurmak gerekli midir ve PE nin spesifik tedavisi nedir soruları 14

20 cevaplandırılmalıdır (22). Tedavi kararını vermede gebelik yaşı çok önemlidir. Tokoliz uygulanması için alt sınır 24. gebelik haftasıdır. Tokolitik tedaviden elde edilen yarar gebelik haftaları arasında fazladır. Tokoliz ile 25. gebelik haftasında 2 gün kazanılması bile yaşam oranını %10 arttırmaktadır. Bu ise %15 lik yaşam oranının %25 e çıkması demektir (55). Tokolitik tedaviye başlamadan önce tanıdan emin olunmalıdır. PE nin nedenleri gözden geçirilmeli ve tokoliz kontrendikasyonunun olup olmadığı araştırılmalıdır. Hasta yatak istirahatine alınarak fetal kalp hızı ve kontraksiyon takibi yapılmalıdır. Amniyotik membranlar sağlam ise serviks muayenesi yapılmalıdır. Üriner sistem tetkiki yapılarak infeksiyon bulguları araştırılmalıdır. PE ye neden olabilecek koryoamniyonit bulguların varlığında uygun tedavi verilmelidir. PE deki hastaların %40 ının plasebo tedavisine cevap verdiği ve bir grup hastanın gereksiz tedavi aldığı bilinmektedir. Ancak servikal değişiklikleri beklerken tedavide gecikme olmamasına dikkat edilmelidir (22). Tedavi Yöntemleri Yatak istirahatı: İstirahatin rutin olarak uygulanmasının uterus kontraksiyonlarını azalttığı teorik olarak söylenmekte, ancak çalışmalarda kanıtlanamamaktadır. Bununla birlikte 3 gün zorunlu yatak istirahatinin tromboembolik komplikasyon riskini artırdığı saptanmıştır. Sedasyon: Gebelerde sıklıkla varolan korku ve anksiyetenin giderilmesinde faydalı olabilir. Altı saat ara ile 100 mg fenobarbital oral veya intramüsküler (i.m) verilmesi düşünülebilir, fakat yenidoğanda solunum depresyonu yapabileceği için doğum yapması muhtemel gebelerde kullanılmamalıdır (22). Hidrasyon: Uterus kan akımını artırarak intrauterin ortamı iyileştirmek ve uterus kontraksiyonlarını durdurmak amaçlanır. Genel hidrasyon uygulamasında 500 ml ringer laktat veya %5 dekstroz 60 dakika içinde verilir. Takiben kontraksiyonlar duruncaya kadar 150 ml/saat devam edilir. Servikal değişiklik yoksa ve kontraksiyonlar durmuş ise hidrasyona son verilir; var ise tokolitik tedavilerden biri başlanır. Kortikosteroidler: PE nin tokolitiklerle kontrol edilmesinin ve doğumun geciktirilmeye çalışmasının amaçlarından biri de akciğer matürasyonunun sağlanması için zaman kazanmaktır. Gebelere 24 saat ara ile iki kez 12 mg betametazon veya 6 saat ara ile 4 kez 6 mg deksametazon verilmesi RDS yi azaltıcı bir önlemlidir. Faydalı etki haftalar arasında maksimuma ulaşmaktadır. Doğumun 24 saat-7 gün içersinde olması muhtemel ise beklenen fayda artmaktadır. Membranların açıldığı durumlarda kortikosteroidlerin kullanılması tartışmalıdır. Gebelik 7 gün üzerinde gecikirse haftalık doz tekrarlarının faydası 15

21 şüphelidir. Preterm bebeklerde 32. gebelik haftasından önce prenatal deksametazon tedavisi ve neonatal sürfaktan tedavisinin birlikte kullanılması pulmoner morbiditeyi, serebral komplikasyonları azaltmakta ve neonatal yaşam oranlarını artırmaktadır. Magnezyum sülfat (MgSO 4 ) veya ritodrine alanlarda birlikte kortikosteroid verilmesi akciğer ödemi riskini artırdığından dikkatli olunmalıdır (22). Preterm Eylemin Medikal Tedavisi Tokoliz, uterus kontraksiyonlarının durdurulması demektir. Ne yazık ki olguların önemli bir kısmı ileri eylem dönemlerinde başvurduklarından PE olgularının ancak %20 kadarı tokoliz için uygun bulunmaktadır. Ayrıca, PE olgularının bazılarında tokolize engel olacak maternal veya fetal bir kontrendikasyon izlenebilir (Tablo 6). Tokolize başlama kriterleri gebelik süresinin haftalar arasında olması, fetusun sağlıklı olması ve önemli bir konjenital anomalisinin olmaması, servikal açıklığın en çok 4 cm, silinmenin %80 den az olması, membranların açılmamış olmasıdır (56). Tablo 6. Preterm eylemde tokolizin kontrendike olduğu durumlar (57) Kesin Kontrendikasyonlar Şiddetli hipertansif hastalık Şiddetli ablasyo plasenta Herhangi bir nedenle olan şiddetli kanama Koryoamniyonit Fetal ölüm Yaşamla bağdaşmayan fetal anomali Şiddetli fetal gelişme geriliği Relatif Kontrendikasyonlar Hafif ablasyo plasenta Stabil plasenta previa Maternal kardiyak hastalık Hipertiroidizm Kontrol altına alınmamış diabet Fetal distress Fetal anomali Hafif fetal gelişme geriliği Servikal dilatasyon 5 cm Tokolitik etkili ajanlar β-adrenerjik reseptör agonistleri, kalsiyum kanal blokörleri, MgSO 4, prostaglandin sentetaz inhibitörleri, nitrik oksid donörleri, oksitosin antagonistleri (alkol, atosiban), progesteron, diazoksit ve aminofilin dir (58). β-adrenerjik Agonistler β-adrenerjik agonistler uterus ve diğer organlardaki β-adrenerjik reseptörleri uyararak işlev görürler. İsoksuprine, heksoprenaline, fenoterol, orciprenaline, ritodrine, salbutamol ve terbutaline tokolitik olarak kullanılan β-adrenerjik ilaçlardır. Ülkemizde bu gruptan ritodrine kullanılmaktadır. Bu ajanlar β 2 adrenerjik etkileri güçlendirilmiş ancak, β 1 adrenerjik etkileri de olan epinefrin türevleridir (4). Ritodrine ve terbutaline ya idrarla değiştirilmeden atılır ya da karaciğerde inaktif forma çevrilir (59). 16

22 β 1 adrenerjik reseptörler kalpte, ince barsaklar ile adipoz dokuda bulunur ve kardiyak otomatiteyi artırır, pozitif kronotrop ve inotrop etkilidir (4). β 2 adrenerjik reseptörler uterus düz kasında, kan damarlarında, diafram ve bronşiollerde bulunur. Vazodilatasyon, bronkodilatasyon, glikojenoliz ve uterus düz kaslarında gevşemeden sorumludur. β-mimetik tokolitik ajanlar spesifik olarak uterus düz kaslardaki β 2 reseptörleri stimüle etmesine karşılık bazen β 1 adrenerjik aktiviteye sahiptirler (4). Tablo 7 de ilgili organ ve sistemlerdeki β adrenerjik etkiler gösterilmiştir. Tablo 7. β-adrenerjik etkiler β 1 adrenerjik etkiler β 2 adrenerjik etkiler Kardiyak Kalp atımı Düz kas Vasküler tonus Atım hacmi Uterus aktivitesi Bronşial tonus Barsak Motilite Böbrek Renin İdrar çıkışı Metabolik Lipoliz Metabolik Glikojenoliz İntrasellüler K + β-adrenerjik ajanlar uterus düz kasındaki β 2 adrenerjik reseptörlere bağlanarak adenilat siklaz enzimini aktive ederek intrasellüler camp düzeyinin artmasına neden olur. Bu işlem ile düşük intrasellüler Ca +2 konsantrasyonu sayesinde MHZK aktivitesi yoluyla direkt fosforilasyon inhibe edilirek düz kas hücrelerinin kontraktilitesi inhibe edilir (4). β-adrenerjik ajanlar i.m, intravenöz (i.v), subkutan (s.c) veya oral olarak kullanılabilir. İntravenöz uygulamada, infüzyon hızıyla doğru orantılı olarak maternal serum düzeyleri artar, biyoyararlanım daha yüksektir, ancak i.m uygulamada maksimum plazma konsantrasyonuna 10 dk da ulaşılır ve 2 saat sonra maksimum değerin 1/3 üne iner (59). Oral uygulamada ise maksimum plazma konsantrasyonuna 1 saatte ulaşır, 4 saat sonra da maksimum değerin 1/4 üne iner. Atılım, i.v yolla uygulandığında, öncelikle böbreklerden olurken, oral alındığında biyotransformasyonla olur. Oral alındığında iyi absorbe olur, ancak sülfat ve glukronatla birleşerek inaktif formlara dönüşüm hızlıdır. Hatta oral ve parenteral olarak aynı dozlarda verilen ritodrine nin serum konsantrasyonları ölçü alınıp karşılaştırıldığında, oral dozun yaklaşık %30 kadarı serumda 17

23 gösterilebilmiştir (60). Oral β-mimetiklerle idame tedavisinin, preterm doğum veya rekürren preterm eylem insidansını azalttığını yada doğuma kadar geçen periyodu uzattığını destekleyen kanıtlar gösterilememiştir (1). Macones ve ark. (61) nın da yaptığı meta-analizde akut PE başarılı tedavisinden sonra β-mimetiklerle oral idame tedavinin yararı gösterilmemiştir. Bu nedenle oral kullanım 1994 yılından itibaren artık tercih edilmemektedir. Doku örneklerinde β reseptörlerinin, β-adrenerjiklerle sürekli tedavi sonrasında azaldığı saptanmıştır. Bu fizyolojik etkideki azalmayla birlikte olup, "down regülasyon" olarak adlandırılır (62). Sürekli tedavideki down regülasyon geçici olmakla beraber, aralıklı infüzyon tedavisinde saptanmamıştır (63). Erken doğum eyleminde ritodrine kullanımının perinatal mortalite, gebeliğin terme uzatılması veya doğum ağırlığı üzerine olumlu bir etkisi olmadığı iddia edilmiştir. Uygulamanın en önemli yararı, fetal akciğer gelişimini sağlamak için kortikosteroid verilmesi ve ileri merkezlere sevk edilmesi için zaman kazanmaktır. Tedaviye genellikle infüzyon pompasıyla yapılan i.v uygulama ile başlanır. Tedavi öncesi serum elektrolitleri, glukoz, tam kan sayımı ve tam idrar tahlili yapılmalıdır. Günlük sıvı alımı ml arasında sınırlandırılmalıdır. Hastanın aldığı çıkardığı sıvı izlemi yapılır. Pulmoner ödem tehlikesine karşı 6-12 saat aralarla akciğer muayenesi yapılmalıdır. Sıvı olarak izotonik NaCl yerine hiperosmolar %5 dekstroz verilmesi akciğer ödemi tehlikesini azaltır (14). Tedaviye en düşük dozla başlanır (50μg./dk) ve uterus kontraksiyonları inhibe edilinceye kadar doz; her dakikada bir 50 μg/dk artırılır. Maksimum doz 350 μg/dk dır. Maternal nabız 130/dk a ulaşmışsa veya sistolik basınç 80-90mmHg nın altına düşmüşse infüzyon hızı arttırılmamalıdır (64). Taşikardi, atrial fıbrilasyon, kardiyak yetmezlik, aritmi ve iskemi en sık görülen kardiyovasküler yan etkilerdir. Metabolik yan etkiler ise Na + retansiyonu, glukoz intoleransı ve hipokalemidir. Hepatik glukojenoliz ve maternal hiperglisemi ve β-reseptör stimülasyonuna bağlı olarak hiperinsülinemi görülür (15). Bu nedenle, diabetik gebelerde ilk seçilecek ilaçlar β-mimetik ajanlar olmamalıdır (15). β-adrenerjiklerin kontrendike olduğu durumlar Tablo 8 de gösterilmiştir. 18

24 Tablo 8. β-adrenerjiklerin kontrendikasyonları (57) Maternal Fetal Kardiyak hastalık Fetal distress Kontrolsüz diabet Koriyoamniyonit Şiddetli preeklampsi ve ya eklampsi Fetal ölüm Hipertiroidizm Şiddetli İUGR Ölümcül anomali Serbest yağ asitlerinde ve keton cisimlerinde artış olabilir, ancak bu durum maternal asidoza yol açabilir. Tedavinin başlangıcında hipokalemi olabilir, ancak 24 saat içinde normale döner. En sık bildirilen yaşamı tehdit eden komplikasyon pulmoner ödemdir ve %5 vakada görülür (65). β-agonist tokolitik tedavi sırasında ana maternal ölüm pulmoner ödem sonucu görülür. Genellikle tedavinin saatlerinde ortaya çıkmaktadır. Plazma volümünün çok arttığı ikiz gebelikler, hemoglobinin 9g/dl altında olması, kalp atım hızının sürekli 130/dk üzerinde olması, iyatrojenik sıvı yüklenmesi hazırlayıcı faktörlerdir. Derhal müdahale edilmezse erişkin RDS ye yol açabilir. Önlem olarak tokolitik tedavi sırasında aşırı sıvı yüklenmesinden kaçınılmalıdır (22). Maternal yan etkilere ek olarak kardiyak aritmi, miyokardial iskemi, hidrops, konjestif kalp yetmezliği, hipoglisemi ve hiperinsülinemiyi içeren neonatal kötü yan etkileri bildirilmiştir (Tablo 9) (65,66). β-adrenerjik ajanların yenidoğanda en önemli yan etkisi hipoglisemi ve ileustur. Klinik çalışmalardan ortaya çıkan fikir, 35. gebelik haftasından önce kortikosteroidler fetal akciğer matürasyonunu sağlayıncaya kadar saatlik süreyle β-mimetiklerin kullanılmasının sınırlandırılması yönündedir (1). Tablo 9. β-adrenerjiklerin yan etkileri ve insidansları (66). Fizyolojik Fizyolojik olmayan Patolojik Taşikardi (%100) Dispne (%14) Pulmoner ödem (%0.12) Hipokalemi (%39) Göğüs ağrısı (%10) İskemi (nadir) Hiperglisemi (%30) Aritmi (%10) Tremor (%39) Çarpıntı (%48) Hipotansiyon (%6) 19

25 Kalsiyum Kanal Blokörleri Antihipertansif ve antiaritmik olarak kullanılan ilaçlardır. Tokolitik olarak 1980 lerde denenmeye başlanmışlardır. Etkisini plazma membranındaki kalsiyum kanallarından serbest kalsiyum iyonunun hücre içine girişini engelleyerek yapar (15). Nifedipine ve nikardipin uterus kontraksiyonlarını inhibe etmede daha seçici olan Ca +2 kanal blokörleridir. Nifedipine, kalsiyumun L-tipi veya diğer adıyla "yavaş kalsiyum kanallarından" geçişini inhibe eder. Nifedipinin Ca +2 u bloke etmesinin iki önemli karakteristiği, geri dönüşümlü olması ve ilaç bırakılınca sona ermesidir. Nifedipine, uterus vasküler direncini, myometriumun kontraktil aktivitesini, bazal tonusunu, kasılmaların gücünü ve tonusunu azaltır. Spontan ve uyarılmış uterus kasılmalarını inhibe eder. Gebe olmayanlarda hızlı verildiğinde kalp hızında refleks olarak %28 oranında artışlar görülebilir. Gebelerde oral verilen nifedipinin, maternal kalp hızında önemli bir artışa neden olmadığı gösterilmiştir. Bu durum, artmış intravasküler hacime ve oral uygulamaya bağlı olabilir (67). Nifedipine, tüm gastrointestinal kanaldan %90 oranında, dilaltından %100 emilir. Oral alındığında etki 20 dakikada, dil altı verildiğinde 3-5 dakikada başlar. Maksimum plazma konsantrasyonuna oral dozdan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Dilaltı uygulamada plazma düzeylerindeki artış çok daha hızlı olur (67). Atılımı böbrek ve barsak yoluyla olup yarılanma ömrü 2-3 saattir. MgSO 4 ile verildiğinde, birbirlerinin etkisini potansiyalize edebilirler. Genellikle üç farklı uygulama şekli tercih edilmektedir. İlk uygulama şeklinde 30 mg yüklemeden sonra 8 saat ara ile 20 mg oral verilebilir. İkinci protokolde kontraksiyonlar kesilinceye kadar 20 dakikada bir dilaltı 10 mg, idame olarak da 4-6 saatte bir oral 20 mg verilir. Bir diğer protokolde 30 mg yükleme sonrasında ilk gün 6 saat arayla 20 mg, ikinci gün 8 saat arayla 20 mg verilerek bu dozda devam edilir (67). Nifedipinin yan etkileri doza bağımlıdır. Bunlar ateş basması (flushing), başağrısı, nadiren taşikardi ve hipotansiyondur. Daha az sıklıkla epigastrik ağrı, çarpıntı, güçsüzlük, dispne, sinirlilik, huzursuzluk, titreme, konstipasyon, diare, bulantı, göğüs ağrısı, nasal konjesyon ve hepatotoksisite de gözlenmiştir (68). MgSO 4 ile birlikte kullanılırsa nöromüsküler blokaja yol açabilir (15). Ancak bu yan etkilerin çok azı ilacın kesilmesini gerektirir. İnsan fetusunda nifedipinin gerek uzun, gerekse kısa süreli uygulamasının herhangi bir ciddi yan etkisi görülmemiştir. Nifedipine, uzun süreli kullanılmış olsa dahi, doğum kilosunu etkilemediği görülmüştür (68). Nifedipinin uterus üzerindeki etkileri myometriuma ve uterin arter (Ut.A) kan akımına olmak üzere iki türlüdür. Nifedipinin uterus kan akımına etkileri direkt veya indirekt olabilir. 20

26 Direkt etkileri, uterus damarlarının zaten kasılı olduğu hipertansif hastalarda daha belirgindir. Nifedipin uterus damar direncini azaltır (68). İndirekt etkisi, nifedipin alımından sonra, kardiyak kan atım hacminin azalmasına bağlı olarak uterus perfuzyonundaki azalmadır. Magnezyum Sülfat Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, camp aktive edici etkisinin yanında, Ca +2 ile yarışa girerek uterus kasılmalarını baskıladığı öne sürülmektedir. Ortamdaki yüksek yoğunluktaki magnezyum, Ca +2 reseptörlerini bloke eder (55). Yükleme dozu olarak 4-6 gr 20 dakika içinde verilebilir. İdame dozu saatte 1-3 gr olmalıdır. Tedaviye 1 gr/saat i.v infüzyon şeklinde başlanıp, 30 dakikada bir 0.5 gr/saat arttırılarak maksimum 3-4 gr/saat e çıkarılır (14). Magnezyumun serum düzeyi ile tokoliz başarısı arasında ilişki vardır. Tokolitik tedavide etkili tedavi dozu 5-8 mg/dl dir. Tedaviye başlamadan serum magnezyum değerleri ölçülmeli ve bu 6-8 saat aralarla tekrar edilmelidir. MgSO 4 ile i.v tedaviye kasılmalardurduktan sonra saat daha devam edilir. Başlıca doz kısıtlayıcı etki diyaredir. Uygulama sırasında derin tendon refleksleri (özellikle patella) muayenesi yapılmalı; saatlik idrar çıkımı, solunum sayısı izlenmelidir. Derin tendon reflekslerinde azalma, saatlik idrar çıkımının 25 ml nin, solunumun 16/dk nın altına düşmesi ilacın kesilmesini gerektiren durumlardır. MgSO 4 ün yan etkileri daha az görüldüğü halde tedavi aralığı dardır. Yan etkileri ateş basması, çarpıntı, baş ağrısı, ağız kuruluğu, gözde diplopi ve akomodasyon bozuklukları, nadiren pulmoner ödem ve respiratuar ve kalp durması olarak sıralanabilir (55). Yenidoğanda ise hipermagnezemiye bağlı hiporefleksi, emme zayıflığı, solunum depresyonu gibi yan etkiler görülebilir (15). Amerika Birleşik Devletleri nde MgSO 4 muhtemelen en sık kullanılan 1. kuşak tokolitik ajandır (55). Toksisite gelişmesi halinde 10 ml %10 kalsiyum glukonat ile etkiler geri döner. β-agonistler ile kıyaslandığında daha az ve daha hafif yan etkilere sahiptir (15). Cotton ve ark.(69), MgSO 4 ü ritodrine ve plasebo ile karşılaştırmışlar ve sonuçlarda çok az fark bulmuşlardır. Cox ve ark.(70), preterm doğum eyleminde, 156 kadına randomize olarak MgSO 4 ve %0.9 NaCl infüzyonu uygulamışlar ancak MgSO 4 tedavisinin faydasını gözlememişlerdir. Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri Prostaglandinler myometrial GJ leri arttırarak uterus kasılmalarını uyarırlar. İndometazin, sulindak, aspirin, naproksen ve fenoprofen siklooksijenaz enzimini inhibe 21

27 ederek PG sentezini önlerler. Böylece PG lerin servikal olgunlaşmayı sağlayıcı ve uterus kontraksiyonlarını başlatıcı etkilerini bloke ederler. Doz oral olarak altı saatte bir mg, 24 saatte maksimum 200 mg dır. Fetus üzerine istenmeyen etkiler gösterebildiğinden bu ajanların tokoliz tedavisinde geniş anlamda kullanımını engellemiştir. Oluşabilecek komplikasyonlar arasında duktus arteriozusun kapanması, NEK, intrakraniyal kanama sayılabilir (55). İlacın genellikle 32. haftadan sonra ve 48 saatten fazla kullanılması önerilmemektedir. Başlıca maternal yan etkileri bulantı, kanama zamanında uzama ve postpartum kanamadır (55). Nitrik Oksid Donörleri Nitrik oksit damarlarda barsakta ve uterusta etki gösteren güçlü endojen bir düz kas gevşeticisidir. Nitrik oksit salgılatıcı ajanlara nitrogliserin örnek olarak verilebilir. Hipotansiyon ve baş ağrısı en önemli yan etkileridir. Yapılan çalışmalarda doğumu geciktirme ve neonatal sonuçlar açısından olumlu etkisi gösterilememiştir. Bugün için rutin olarak kullanılmamaktadır. Oksitosin Antagonistleri Atosiban, oksitosine bağlı uterus kasılmalarını engelleme kapasitesine sahip yarışmalı bir oksitosin reseptör antagonistidir. Son zamanlarda Food and Drug Administration (FDA), atosibanın gebe kadınlarda yapılacak çalışmalarda kullanımını onaylamıştır. Kardiyovasküler, pulmoner ve santral sinir sistemine ait önemli bir yan etkisinin olmadığı saptanmıştır. Atosiban ve nifedipine kullanılan 63 kadında yapılan çalışmada doğumu geciktirmede nifedipine ile aynı etkinliğe sahip, maternal ve fetal tolarabilitesinin daha fazla olduğu bulunmuştur (71). Progesteron Hayvan deneylerinde PE yi önlediği görülmesine rağmen, insanlarda etkili olduğu gösterilememiştir. Ayrıca gebelikte uzun süre kullanıldığında fetusta anomaliye yol açabildiklerinden erken doğum eyleminde kullanımları terk edilmiştir. Buna karşın, preterm doğumların önlenmesinde proflaktik olarak 17α-hidroksiprogesteron kaproat kullanımı ile ilgili meta-analizde preterm doğumlarda belirgin bir azalma gösterilmiştir (72). 22

28 DOPPLER ULTRASONOGRAFİ Artık günümüzde renkli görüntüleme (color flow imaging) yaygınlaşmış, Doppler gibi yeni görüntüleme yöntemleri oluşturulmuştur. Bu yeni yöntemler yardımıyla maternal-fetal dolaşımdaki en küçük değişiklikler, ince ayrıntılar girişimsel olmayan bir yolla ölçülebilir duruma gelmiştir. Doppler USG nin etkin bir şekilde kullanılabilmesi için b yöntemin kapasitesi ve sınırları, akım hızı dalga şekillerini etkileyen parametreler, arter ve venlerdeki kan akımı gibi bileşenlerin iyi anlaşılması gerekir (73). Kan akımının USG ile gösterilmesi, kan akım hareketinin ölçülmesi ile elde edilir. Kan akımını yakalayabilmek için transduser den bir seri ses dalgası gönderilir. Sinyalin alıcıya dönüşü ile hareketli olan dokulardan gelen ekolar birbirinden farklıyken, sabit dokulardan ise hep aynı eko alınır. Doppler Eğrisi Doppler spektrumu, spektral bandın genişliği, Doppler eğrisinin eğiminin dikliği, sistolik (peak) ve diyastol sonu hızlar ile tariflenir. Eğrinin sol yanı sistolün başlangıcına, sağ yani ise diyastol sonu akıma karşılık gelmektedir. Spektrumların analizi için bir veya iki kalp siklusu değerlendirilir. Spektrumun şekli, bu esnada kanlanan organın lokal bulgularını yansıtır. Günümüzde Doppler eğrisinin analizi için kantitatif ölçüm teknikleri yerine kalitatif değerlendirme imkanı veren değişik endeksler kullanılmaktadır. Bundaki ana etken kantitatif ölçümlerin direkt olarak açıya bağımlılık göstermeleri, buna karşın kalitatif endekslerin açıdan bağımsız olarak kullanılabilmeleridir. Doppler USG de impedans (akım önü engel) ın değerlendirilmesi için yapılan hesaplamalar önemli bir yer tutar. İmpedans akıma karşı tüm etkenlerden kaynaklanan dirençlerin toplamı olup, Doppler spektrumundan değerlendirilebilmektedir. Bunun için akımı kendi içerisinde değerlendiren bazı indeksler geliştirilmiştir. Bu indekslerin açısal düzeltmeye ve damar çapı ölçümlerine gerek göstermeden Doppler spektrumu üzerinde hesaplanabilmesi büyük kolaylıktır. Pratikte en sık kullanılan indeksler rezistivite indeksi (RI), sistolik/diyastolik oran (S/D) ve pulsatilite indeksi (PI) olup, bu indeksler sayesinde impedansın yarı kantitatif değerlendirmesi sağlanabilmektedir (Şekil 1) (74). 23

29 Negatif 0 Pozitif Şekil 1. Doppler eğrisi (74) Maks. = Sistolde maksimum hızın tepe değeri (S) Min. = Diyastolde minumum hızın tepe değeri (D) V = Venöz hız ("sabit") Sistolik/diyastolik hız oranı = S/D Rezistivite İndeksi (RI) = S-D/S (Pourcelot indeksi) Pulsatilite İndeksi (PI) = S-D/Ortalama hız Bu üç indeksin gerek farklı gerekse aynı uygulayıcı tarafından oluşturulan hata payları düşüktür. Örneğin obstetrik incelemede, Doppler USG de bu oran %10 dan azdır. Fetal kardiyak kontraksiyon basınç şeklinde bir kuvvet yaratır ve bu aorta ve umbilikal arter (Umb.A) deki eritrositleri etkiler. Yüksek ileri basınç farkı oluşturulur ve kan hücreleri hızlıca ivmelenerek Umb.A dalga formunun artan eğimini oluşturur. Kalpten uzaklaşıldıkça ivmelenme kaybolur, kan en yüksek sistolik hıza ulaşır ve sonra yavaşlayarak dalga formunun azalan eğimini oluşturur. Akım hız dalga formları kan akım hızı ve vasküler impedansı gösterir. Gerçek hızının elde edilmesi USG akımı ile kan akımı arasındaki açının sıfır dereceye yakın olmasına bağlıdır. Bu açının artmasıyla kan akım hızı daha düşük ölçülür. Bu nedenle açıdan bağımsız indeksler kullanılmaktadır. Pratik olarak Umb.A, serebral arter ve Ut.A için bir indeksin diğerine avantajı yoktur ve herhangi birisi kullanılabilir. Mikrodolaşımı sağlayan damarlarda özellikle diyastolik akımın olmadığı veya tersine döndüğü durumlarda PI nın kullanılması uygun olmaktadır. Bu üç indeks vasküler rezistanstan farklı olan vasküler impedans hakkında bilgi verir. İmpedansın dirençten daha geniş anlamı vardır ve vasküler direnç, kardiyak önyük, kalp hızı ve kardiyak kontraktiliteye bağlıdır. Fetal kan akımı ise fetal solunum hareketleri, kalp hızı akselerasyonu ve deselerasyonu, plasental impedans ve değişik damar yataklarının sempatik uyarısı gibi birçok 24

30 faktör tarafından belirlenir. Fetal kan akımının hız dalgaformları incelenen damarın lokalizasyonuna bakılmaksızın ölçüm fetal hareket olmadığı zaman yapılmalıdır. Umbilikal Arter Doppler Analizleri Umbilikal arter, Doppler analizi yapılan ilk ve klinik pratikte en fazla çalışılan fetal damardır (75). Umbilikal kordonun serbest kısmı Doppler ölçümü için tercih edilen kısım olmalıdır. Zira kordonun fetal ucundan plasenta giriş yerine doğru yaklaşıldıkça elde edilen hız dalga şekillerindeki direnç azalmaktadır. Umbilikal arter Doppler analizleri, bu arterlerin distalindeki impedansı belirlemek amacıyla kullanılır ve bu amaçla elde edilen Umb.A hız dalga şekillerine ait açı-bağımsız indekslerden yararlanılır. Pek çok kaynak herhangi birinin kullanılabileceğini belirtmektedir. Gebelik haftasının ilerlemesi ile birlikte Umb.A nın distalindeki impedans azaldığından diyastolik akım artar ve indeksler azalır. Umb.A da diyastolik akım 10. hafta kadar erken bir dönemde bile gösterilebilir, 15. haftaya ulaşıldığında ise hemen hemen vakaların tümünde diyastol sonu akım vardır. Diyastolik akımın 18 haftadan itibaren olmaması patolojik kabul edilmelidir (75). Fetal toraks hareketleri ise hız dalga şekillerini olumsuz etkilediklerinden Doppler çalışmaları fetal apne sırasında yapılmalıdır. Fetusun hangi davranış evresinde olduğu Doppler analiz sonuçlarını değiştirmez. Fetal kanın viskositesinin de indeks sonuçlarını etkilemediği bildirilmektedir (75). Normal şartlarda, ilerleyen gebelik haftaları boyunca Umb.A ların önündeki vasküler yataktaki direnç azalır. Buna bağlı olarak diyastolik akım artar ve S/D, RI ve PI gibi endeksler giderek daha düşük değerlere ulaşırlar. Direncin ilerleyen haftalarda artması anormal bir durumdur. Umb.A Doppler hız dalga şeklinde görülebilen en önemli değişiklik, direncin daha da artmasının bir sonucu olarak diyastol sonu akımın kaybolması (DSAK) ya da ters akım (TA) haline dönüşmesidir (76). DSAK varlığı Şekil 2 de gösterilmiştir. Ters akım ya da DSAK varlığında perinatal mortalite ileri derecede yüksek olup ortalama %45 civarındadır. (76). Bu oran 1126 vakanın derlenmesinden elde edilmiştir. Bu vakalardaki perinatal sonuçlar Tablo 10 da gösterilmiştir. 25

31 Şekil 2. Umblikal arterde diyastol sonunda akım kaybı (77) Tablo 10. Umbilikal arterde diyastol sonu akımın kaybolması ya da ters akım varlığında perinatal sonuçlar (76) Perinatal sonuç Ortalama (%) Dağılım (%) Ölüm Doğumda gebelik haftası Doğum ağırlığı Gebelik haftasına göre küçük bebek dakika Apgar skoru < Yenidoğan yoğun bakım ünitesine alınma Konjenital anomaliler Anöploidi Fetal distress nedeniyle sezaryen gerekliliği Ters akım ve DSAK saptanan vakaların yarısından çoğunda fetal gelişme geriliği olduğu ve gelişme geriliği olan fetusların yarısında ise tanı konulduğunda ve ilerleyen haftalarda Umb.A Doppler analizlerinde bu bulguların ortaya çıkabileceği bilinmelidir. Fetal gelişme geriliğinin yanı sıra maternal hipertansiyonu olan vakalarda DSAK ve TA olasılığı daha da yüksektir. DSAK ya da TA varlığının bir diğer boyutu da, bu bulgularla fetal asfiksi ve hipoksi arasındaki ilişkidir. Umb.A hemodinamisi hipoksiden çok, asfiksi-asidozdan etkilenmektedir. DSAK olan vakaların tümünün asidotik ya da hipoksik olmadığının bilinmesi önemlidir. Diğer taraftan, kan gazları değerlerinin normal olması da fetusun ilerleyen haftalardaki sağlıklılığını garantilemez. DSAK ya da TA varlığı ilerleyici bir sürecin bir bölümünü kapsar ve genellikle geri dönüşümsüzdür. Bununla birlikte bazı araştırıcılar, 26

32 diyastol sonu akımın geri dönebildiğini belirtmektedir. Bir diğer önemli konu ise, DSAK ya da TA saptanması ile fetal ölüm arasındaki sürenin kısa olmayabileceği ve bazen haftaları bulabileceğidir (75). Bu gruptaki gebelerde, fetuslar kardiyotokografi yani nonstress test (NST), biyofizik profil (BP) ve kontraksiyon stress test gibi yöntemlerle yoğun antepartum izleme alınmalıdır. Genel eğilim, ağır preterm fetuslarda DSAK ya da TA varlığına rağmen mümkün olduğunca yakın izlemle beklemektir. Diğer fetal değerlendirme sonuçlarına bakılmaksızın tek başına DSAK ya da TA varlığı ile doğum kararına gidilmesi netleşmiş değildir, ya da doğum kararının verilebileceği gebelik haftası da literatürde henüz net olarak belirginleşmemiştir (75). Fetal Serebral Dolaşım Kronik fetal hipokside, splanknik yatak, pulmoner yatak ve adele-iskelet sistemlerinde belirgin vazokonstriksiyon olurken beyin, kalp ve böbrek üstü bezlerine giden kan akımında artış olur. Buna beyin koruyucu etki (BKE) denilir. Hipoksiye fetusun adaptasyonu olarak kabul edebilecek olan bu durum, son noktada beyin ödemine de yol açarak zarar verebilir. Diyastolik akımın artması ile kendini belirleyen serebral kan akımındaki artış, indekslerin belirli sınırların altına inerek azalmasına neden olacaktır. Uzun süre strese maruz kalan fetus BKE yi kaybeder. Bu kritik bir olaydır ve fetal ölüm öncesi görülür. Serebral dolaşımın değerlendirilmesi arteria (a.) cerebri posterior, a. cerebri media, a. cerebri anterior, a. carotis interna, a. carotis communis gibi damarlar kullanılmışsa da klinik pratikte en sık olarak a. cerebri media [orta serebral arter (OSA)] üzerinde çalışılmaktadır (75). OSA bulunmasının kolay, tekrarlanabilirliğinin yüksek olması ve BKE yi göstermesi nedeniyle fetal serebral dolaşımı değerlendirmek için tercih edilen damardır. Buna ek olarak ultrason dalgasıyla kan akımı yönü arasında sıfır derece açıyla kolaylıkla çalışılabilir ve kan akımının gerçek hızı hakkında bilgi elde edilebilir. Fetal dolaşımın değerlendirilmesi amacıyla serebro-plasental oranlar da kullanılmaktadır. Bunlar, serebral/umbilikal ya da plasental/serebral oranlardır. Her ikisinde de temel olan serebral ve plasental dirençlerin birlikte değerlendirilmesidir. Normal gebeliklerde, gebeliğin herhangi bir döneminde serebral arterlerin diyastolik bileşeni, Umb.A nın diyastolik bileşeninden daha azdır. Bu nedenle serebral vasküler direnç plasental vasküler dirençten daha fazladır ve birincinin ikinciye oranı >1 olarak karşımıza çıkar (75). Serebral vasküler direncin azalması (Şekil 3) hipoksiye verilen bir cevaptır. Asidoz gelişmesi ise bazen serebral vasküler direncin yeniden artmasına neden olabilir. Serebral dolaşımın 27

33 Doppler ile analizi fetal hipoksemi hakkında ve bazen asidemi hakkında bilgi verirse de, henüz doğum zamanlamasında kullanılabilecek bir eşik değer söz konusu değildir (78). Şekil 3. Orta serebral arter Dopplerinde dalga biçimi. Beyin koruyucu etkinin kaybı, diyastolik çentik ve yüksek zirve akımı izleniyor (77) Uteroplasental Dolaşım Uterin arterler sırasıyla arkuat, radiyal arterlere dallandıktan sonra spiral arterlerle plasentaya ulaşırlar. Klinik pratikte en sık olarak Ut.A lar kullanılmaktadır. S/D oranı, PI ve RI gibi indekslerin herhangi birinin diğerine üstünlüğü kanıtlanmış değildir. Gebe olmayanlarda, Ut.A hız dalga şekli, tipik olarak hızla yükselen, yüksek pulsatiliteli, erken diyastolik çentikli ve düşük diyastolik akımlıdır. Gebelikte Ut.A lardaki diyastolik akım artar ve 26. haftadan sonra S/D oranlarında pek değişiklik olmaz. Diyastolik çentik ise hafta arasında kaybolur. Dolayısı ile Ut.A Doppler hız dalga şekillerindeki değişikliklerin tamamlanması 26. haftanın bitimini gerektirir. 26. haftadan sonra S/D oranının >2.6 olması ya da Ut.A larda çentik varlığı patolojik olarak kabul edilmelidir. Şekil 4 te normal ve patolojik Ut.A Doppler dalga formları gösterilmiştir (75). Plasenta yerleşim yeri Ut.A hız dalga şeklini etkilemektedir. Lateral yerleşimli plasentada plasentanın olduğu tarafta direnç düşmektedir. Plasenta tarafındaki RI, karşı tarafa göre daha düşüktür. Aradaki fark dalga şekillerinin anormal olması durumunda daha da artmaktadır. Başka bir deyişle S/D farkının >1 olması durumunda Ut.A Doppler analizleri patolojik olarak kabul edilmektedir (79). Tek ya da iki tarafta çentik varlığı, tek ya da iki tarafta S/D oranının >2.60 nın üzerinde olması ya da iki taraftaki S/D oranı arasındaki farkın >1 olması patolojik olarak değerlendirilmelidir. Araştırıcılar Ut.A da çentik varlığının, gebeliğin akıbetini belirlemede ortalama arter 28

34 basıncı, kreatinin klirensi, ürik asit düzeyi ve Ut.A S/D oranına göre daha sensitif ve spesifik olduğunu belirtmişlerdir. Thaler ve ark. (80) ise hipertansiyonlu gebelerden Ut.A da diyastolik ya da sistolik çentiği olanların %82 sinde olumsuz perinatal sonuçların geliştiğini bildirmişlerdir. Bu araştırıcılar, Ut.A ve Umb.A Doppler analizlerinin birlikte patolojik olması durumunda ise perinatal sonuçların daha da olumsuz olduğunu vurgulamışlardır. Diğer bir önemli sonuç ise, Ut.A larda çentik varlığının patolojik RI indeksine göre olumsuz perinatal sonucu belirlemede daha güvenilir olduğudur (80). A SOL UTERİN SAĞ UTERİN Şekil 4. A: Normal uterin arter hız dalga formu. Diyastol sırasında yüksek hız mevcut. B: Anormal uterin arter hız dalga formu. Dalga formu düşük diyastolik hızlar artmış rezistivite (RI) ve pulsatilite (PI) indeksleri, artmış sistolün diyastole oranı (S/D) ve diyastolik çentik varlığı (notch) ile karakterize (ok) (81) Uterin arter Doppler analizlerinin bir tarama testi olarak kullanımı söz konusudur. Buradaki amaç, gebeliğin ilerleyen haftalarında ortaya çıkabilecek hipertansiyon ve gelişme geriliği olasılıkları açısından ön değerlendirme yapmak ve risk grubunu ayırmaktır. Ut.A hız dalga şekilleri 26. haftadan itibaren değişmediği için bundan önce yapılan tarama programlarında yalancı pozitiflik oranı yükselmekte ve testin pozitif tanısal gücü azalmaktadır. Taramayı 26. hafta ve sonrasına bırakmak ise geç olabilmektedir. Bu bilgilerin ışığında iki aşamalı bir tarama daha makul görünmektedir. İlk tarama haftalar arası yapılır ve sonuç olumsuz çıkarsa 26 haftada Ut.A Doppler analizi tekrarlanır (75). Fetal Venlerde Doppler Analizleri Son yıllarda duktus venozus (DV), vena kava inferior (VCİ) ve umbilikal ven de Doppler analizleri üzerine araştırmalar yapılmaktadır. DV, umbilikal sinüsü VCİ ve hepatik 29

35 venlere birleştirir. Plasentadan gelen oksijenize kanı foramen ovale yoluyla sol atriuma ulaştırır; böylece koroner arterler ve beyine oksijen sağlanması garanti altına alınmış olur. Proksimali distaline göre daha dardır. DV, umbilikal ven ile VCİ arasında hem kan akımına hem de basınç dalgalarına bir filtre görevi yapmaktadır. Umbilikal venden gelen kanın yaklaşık %40-50 si DV den geçmektedir (82). Hipoksik ortamda DV den geçen kan oranı artar. DV deki bu açılmanın, vende bulunan olası bir sfinkter mekanizmasının hipoksiye cevap olarak gevşemesine mi, yoksa fetal santral venöz basınçtaki artışa mı bağlı olduğu tam olarak anlaşılamamıştır (83). DV deki bu açılma sonucunda, VCİ deki basınç dalgaları umbilikal vene iletilmektedir. Bu venlerdeki hız dalga şekilleri santral venöz basınç değişikliklerinin bir yansıması olup, kalp fonksiyonuna bağlı olarak değişim gösterirler. Ağır İUGR de anormal fetal kalp atım hızı eğrilerinin gelişmesinden önce sağ kalp yetmezliğinin geliştiği gösterilmiştir. Bu durumda sağ atrium basıncının artması ve triküspit regürjitasyonunun gelişmesi umbilikal ven ve VCİ deki hız dalga şekillerini etkilemektedir. Doppler incelemede en tutarlı ölçümler, DV un başlangıç ve orta kısımlarından yapılabilir. Normal şartlarda DV daki kan akımı tüm kalp siklusu süresince ileri doğru ve bifazik karakterdedir. İlk akım zirvesi ventriküler sistole karşılık gelir (S dalgası), ikincisi ise ventriküler diyastol sırasında oluşur (D dalgası). Bu iki dalgayı takiben atrial kontraksiyon sırasında akım hızı yavaşlaması söz konusudur (A dalgası). Venöz akım değişiklikleri ile İUGR arasındaki ilişki arteryel akım değişikliklerine kıyasla daha anlamlıdır ve bu değişiklikler plasental fonksiyonun bozulmaya başlamasının çok erken döneminde ortaya çıkabilmektedir (84). Hipoksemi ve asideminin derecesi arttıkça DV da PI i artar ve ağır asidemi ve hipoksemi halinde atriyal kontraksiyonlar sırasında sıfıra inebilir, hatta negatifleşebilir (Şekil 6). Şekil 6. Ciddi gelişme geriliği olan bir fetusun duktus venozus akım hızı dalgaları. Diyastol sonunda geri akım var ve ters a dalgaları izleniyor (77) 30