ESANSİYEL TREMOR İLE PARKİNSON TREMORU ARASINDAKİ İLİŞKİNİN ARAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI ESANSİYEL TREMOR İLE PARKİNSON TREMORU ARASINDAKİ İLİŞKİNİN ARAŞTIRILMASI ( UZMANLIK TEZİ ) Dr. N. NUR KELEŞ DANIŞMAN DOÇ. DR. HAŞMET AYHAN HANAĞASI İSTANBUL 2011

2 ii TEŞEKKÜR Tıpta uzmanlık eğitimim süresince bana olan desteği için eski tez danışmanım (emekli olması sebebiyle) sayın Prof. Dr. Jale Salman Yazıcı ya Tez çalışmamın sonunda verdiği destek ve gösterdiği sabır için yeni tez danışmanım sayın Doç. Dr. Haşmet Hanağası na Tezimde emeği geçtiğine inandığım Dr. Zeliha Matur e Ve hayatımın her döneminde bana her konuda destek olan, beni hiç yalnız bırakmayan canım annem Zehra Keleş başta olmak üzere babam Harun Keleş kardeşlerim Ecz. Nuriye Keleş, Mak Yük. Müh. Ahmet Sait Keleş, Dr. Zübeyir Keleş, Dr Nurşen Keleş e Teşekkür ve Şükranlarımı Sunarım.

3 iii İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER...iii TABLOLAR LİSTESİ...v ŞEKİLLER LİSTESİ...vi SEMBOLLER/ KISALTMALAR LİSTESİ...vii ÖZET...viii ABSTRACT...ix 1.GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER Esansiyel tremor Parkinson hastalığı İstirahat tremoru Bradikinezi Rijidite Postüral instabilite Donma Diğer motor belirtiler Motor olmayan belirtiler...13 a)kognitif bozukluk ve demans...15 b)halüsinasyon ve psikoz...16 c) Depresyon...17 d) Anksiyete...17 e) Apati...17 f) Dopamin disregülasyon sendromu...18 g) Uyku bozuklukları...18 i)rem uyku davranış bozukluğu...18

4 iv ii- Gün içi aşırı uykululuk...19 iii- Huzursuz bacak sendromu ve periyodik bacak hareketleri...19 h) Duysal belirtiler...19 i- Olfaktör işlev bozukluğu...19 ii- Ağrı-parestezi...19 İ) Otonom işlev bozukluğu Esansiyel tremordan Parkinson hastalığına dönüşüm GEREÇ VE YÖNTEM Hastalar ve kontrol grubu Esansiyel tremor tanı kriterleri Parkinson hastalığı tanı kriterleri Klinik değerlendirme Elektrofizyolojik inceleme...24 a)çok kanallı yüzeyel EMG Verilerin analizi BULGULAR Demografik bulgular Klinik bulgular...27 a) Esansiyel tremorun başlangıç şekli ve sonuçların karşılaştırılması...27 b) Parkinson tremorununun başlangıç şekli ve sonuçların karşılaştırılması...28 c ) BPHDÖ Motor olmayan belirtilerin puanlaması ve istatistiksel karşılaştırması 29 d) BPHDÖ Günlük aktivite skor puanlaması ve istatistiksel karşılaştırması...32 e) BPHDÖ Motor muayene skor puanlaması ve istatistiksel karşılaştırması...35 f) BPHDÖ Tedavi komplikasyonları skor puanlaması ve istatistiksel analizi EMG Tremor kaydı sonuçları SONUÇLAR TARTIŞMA...43 KAYNAKLAR...49 FORMLAR...62 ETİK KURUL KARARI...80 ÖZGEÇMİŞ...82

5 v TABLOLAR LİSTESİ Tablo 2-1 : Parkinson hastalığının genetiği...7 Tablo 2-2 : Parkinson hastalığının motor belirtilerine eşlik eden motor olmayan belirtiler...14 Tablo 2-3 : Parkinson hastalığı demansındaki bilişsel işlev bozuklukları ve hasta başında test etme yöntemleri...16 Tablo 3-1 : Hareket bozuklukları grubu konsensus ölçütleri...22 Tablo 3-2 : İngiltere Parkinson hastalığı derneği beyin bankası klinik tanı kriterleri...23 Tablo 3-3: Değiştirilmiş Hoehn-Yahr evrelemesi...24 Tablo 4-1: Hastaların yaş ve cinsiyet özellikleri...26 Tablo 4-2 : Hastaların diğer demografik özellikleri...27 Tablo 4-3 : Esansiyel tremorun başlangıç şekli ve sonuçların karşılaştırılması...28 Tablo 4-4 : Parkinson tremorununun başlangıç şekli ve sonuçların karşılaştırılması...28 Tablo 4-5 : Cinsiyete göre BPHDÖ motor olmayan muayene depresyon ölçeği sonuçları ve istatistiksel analizi...30 Tablo 4-6 : BPHDÖ motor olmayan belirtilerin puanlaması ve istatistiksel karşılaştırma...32 Tablo 4-7 : BPHDÖ günlük aktivite skor puanlaması ve istatistiksel karşılaştırma...35 Tablo 4-8 : Cinsiyete göre BPHDÖ motor muayene konuşma ölçeği sonuçları ve istatistiksel karşılaştırma...36 Tablo 4-9 : BPHDÖ motor muayene skor puanlaması ve istatistiksel karşılaştırma...37 Tablo 4-10 : a) BPHDÖ tedavi komplikasyonları skor puanlaması ve istatistiksel analizi...38 Tablo 4-10 : b) BPHDÖ tedavi komplikasyonları skor puanlaması ve istatistiksel analizi...38

6 vi ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 4-1: Bir ET-PH hastasının ön kol fleksör ekstansör kas gruplarında istirahatte sol elde 4-6 Hz yüzey EMG kaydı...39 Şekil 4-2: Aynı ET-PH hastasının sağ ön kol fleksör ekstansör kas gruplarında postür ve ağırlıkla amplitüd artışı görülen 6-8 Hz postural-kinetik tremor kaydı...40

7 vii SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ BG : Bazal gangliyonlar ÇKSB : Çok kısa süreli bellek DDS : Dopamin Disregülasyon Sendromu EMG: Elektromyografi ET : Esansiyel tremor ET-PH : Esansiyel tremorlu hastalardan Parkinson hastalığına dönüşüm GPe : Globus pallidus eksternus GPi : Globus pallidus internus Hz : Hertz KHz : Kilo hertz MAO-B inhibitörleri : Monoamino oksidaz B inhibitörleri MRG : Magnetik Rezonans Görüntüleme MRS : Magnetik Rezonans Spektroskopi MOB : Motor olmayan belirtiler MSA : Multisistem Atrofi PET: Pozitron emülsiyon tomografi PH : İdyotik Parkinson Hastalığı PPT: Pedunkulopontin çekirdek PSP: Progresif supranüklear felç PT: Parkinson hastalığının istirahat tremoru RDB : REM uyku davranış bozukluğu SNc : Substansiya nigra pars compacta SNr : Substansiya nigra pars retikülata SPSS16.0 : Statistical Package for Social Sciences for Windos 16.0 SPECT : Tek foton emisyon bilgisayarlı tomogafi STN : Subtalamik nuklseus BPHDÖ : Birleşik Parkinson Hastalığın Değerlendirme Ölçeği WHIGHET:Washington Heights- In Wood ET

8 viii ÖZET Keleş N.N. (2011) İdyopatik Parkinson hastalığı, esansiyel tremor, esansiyel tremordan Parkinson Hastalığı na dönen hastalar arasındaki ilişki ve esansiyel tremordan Parkinson Hastalığı na dönüşümdeki belirleyiciler İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji ABD Tıpta Uzmanlık Tezi İdyopatik Parkinson hastalığı (PH), nigrostriatal dopaminerjik nöronların harabiyeti sonucunda gelişen progresif bir hastalıktır. Son yıllardaki çalışmalar esansiyel tremorun da dejeneratif bir hastalık olduğunu göstermiştir. Parkinson hastalığının ana kriterleri istirahat tremoru (hareket esnasında kaybolan, ekstremiteyi yeni bir pozisyonda sabit tutunca yeniden başlayan, en sık ellerde ve ekstremitelerin distal kısımlarında görülen, 4-6 Hz frekansında tremor), bradikinezi, rijidite ve postural denge kaybı ile bunlara eşlik eden duysal yakınmalar, otonomik disfonksiyon, uyku bozuklukları, bilişsel bozukluk ve depresyon gibi non motor belirtilerden oluşmaktadır. Esansiyel tremor (ET) ise asimetrik ve postural bir tremor olarak başlayan, zamanla karşı tarafa yayılan, aksiyonla artıp istirahatte geçen frekansı genelde 8-12 Hz aralığında değişen frekanslarda el, baş, bacak, seste görülebilen tremordur. Esansiyel tremor ve PH nın kardinal bulgusu tremordur. Parkinson hastalığı ve esansiyel tremor yaygın, yaşla ilintili hastalıklar olup klinik manifestasyonları zamanla kötüleşerek neticede hastanın hayat kalitesini etkilemektedir. Bu iki hastalık arasındaki ortak noktalar ve bazı esansiyel tremorlu hastaların Parkinson hastalığına dönmesi (ET-PH) bizi böyle bir çalışma yapmaya yönlendirmiştir. Biz de bu bilgiler ışığında çalışmamızda; esansiyel tremor, Parkinson hastalığı ve esansiyel tremordan Parkinson hastalığına dönen hasta grupları arasındaki ilişkiyi ve Esansiyel tremordan Parkinson hastalığına dönüşümdeki belirleyicileri tespit etmeyi amaçladık. Bu çalışmada 19 ET-PH, 29 ET ve 30 Parkinson hastasının demografik ve klinik özelliklerini BPHDÖ (Birleşik Parkinson Hastalığın Değerlendirme Ölçeği) ile ayrıntılı olarak değerlendirdik. Her üç grupta da elektromiyografik olarak tremor kayıtlarını inceledik. Çalışmanın sonunda ET-PH hastalarında ailede tremor öyküsü, tremor şiddeti, depresyon, anksiyete, apati, gün içi uyuklama, ağrı-parestezi, sfinkter kusuru ve yorgunluk gibi motor olmayan belirtilerin PH hastalarına göre daha belirgin olduğu saptandı. Parkinsonizm ile ilişkilendirilen motor olmayan belirtilerden uyku bozukluğu, konstipasyon ve pozisyonel dengesizlik ile diğer motor olmayan belirtilerin ET hastalarına göre ET-PH hastalarında daha fazla olduğunu belirledik. Bu bulgular sonucunda motor olmayan parametrelerin esansiyel tremordan Parkinson hastalığına dönüşümde ve PH ile ET-PH gruplarında parkinsonizm bulguları ile birlikte tanı koymada önemli belirleyicilerden olabileceği düşünüldü.

9 ix ABSTRACT Keleş N.N. (2011) Idiopathic Parkinson s disease, Essential Tremor, the relationship among patients who transform from Essential Tremor into Parkinson s Disease and clinical markers at Transformation from Essential Tremor into Parkinson s Disease Istanbul University Istanbul School of Medicine Department of Neurology Specialization Thesis in Medicine Idiopathic Parkinson s disease (PH) is a progressive disease developing as a result of destruction of nigrostriatal dopaminergic neurons. Recent studies also show that essential tremor is a degenerative disease. Main criteria of Parkinson's disease consist of resting tremor (tremor at 4-6 Hz frequency which disappears during movement, then starts again when keeping limb fixed at a new position mostly seen at hands and distal parts of limbs), bradykinesia, rigidity and postural loss of balance and non-motor symptoms such as sensual complaints, autonomic dysfunction, sleep disorders, cognitive disorder and depression. Essential tremor (ET) is a tremor experienced at hand, head, leg and voice at frequencies in the range of 4-12 Hz which starts as an asymmetric and postural tremor and spread to other side in time that increases with action and improves while resting. Cardinal symptom for both of them is tremor. Parkinson's disease and essential tremor are common, age-related diseases; their clinic manifestations worsen in time and impact life quality of the patient as a consequence. Mutual points between these two diseases and transformation of some patients with essential tremor into Parkinson's disease (ET-PD) led us into conducting this study. Under the light of such information; in our study we aimed to find out the relation among ET, PD and ET-PD groups and the parameters that cause transformation of some patients with ET into ET-PD. We evaluated demographic and clinic characteristics of 19 ET-PD, 29 ET and 30 patients with Parkinson s by using Unified Parkinson s Disease Rating Scale. We also, investigated tremor records of patients in our study subgroups with electromyograhic study. At the end of study, it was determined that in patients with ET-PH; familial tremor history, tremor severity and non-motor symptoms such as cognitive impairment, depression, anxiety, apathy, daytime drowsiness, pain paresthesia, sphincter defect, and exhaustion and levodopa responses were more significant in comparison with patients with PH. We identified that sleep disorder, constipation and positional imbalance among non-motor symptoms associated with Parkinsonism and other non-motor symptoms occurred more at patients with ET-PH in

10 x comparison with patients with ET. We are suqqested that such findings could be important determinants for diagnosis at transformation of non motor parameters from essential tremor into Parkinson's disease and together with Parkinsonism findings at groups of PH and ET-PH.

11 1 1-GİRİŞ VE AMAÇ Esansiyel tremor (ET), genellikle asimetrik ve postural bir tremor olarak başlayan, zamanla karşı tarafa yayılan, sadece özel bir pozisyonda ortaya çıkabilen, aksiyonla artıp istirahatte geçen; frekansı genelde 8-12 Hz aralığında farklı frekanslarda görülebilen, herhangi bir vücut parçasında olabilen (eller, baş, bacaklar, ses) en sık rastlanılan hareket bozukluğu hastalığıdır (1-3). Esansiyel tremor aynı zamanda en sık görülen nörolojik hastalıklardan biridir, 40 yaş ve üstündeki kişelerde prevalansı yaklaşık %4 tür. Bazı hastalarda tremor dışında yürüme ve denge bozukluğu gibi motor, anksiyete, depresyon ve kognitif bozukluklar gibi motor olmayan belirtiler de bulunur. 65 yaşından sonra başlayan olgularda demans gelişme ihtimali yüksektir (4-7). Esansiyel tremor etyolojisi bilinmemektedir. Ancak olguların çoğu aileseldir (8). Sıklıkla otozomal dominant geçiş görülür. Henüz ilişkili gen saptanmamıştır; ancak birkaç kromozom bölgesi ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Ayrıca toksinler de dahil olmak üzere birçok çevresel faktör hastalığın gelişiminde rol oynayabilir. Klinik, fizyolojik çalışmalar, görüntüleme incelemeleri, hastalığın patofizyolojisinde serebellum ve/veya serebellotalamokortikal döngülerin tutulumunu işaret etmektedir (9). Postmortem çalışmalarda hastaların çoğununun beyninde, Purkinje hücrelerinde kayıp ve aksonal şişme; geri kalanlarda ise beyin sapında Lewy cisimciklerini içeren nörodejeneratif bulgular saptanmıştır. Bu çalışmalar ET nin heterojen ve dejeneratif bir hastalık olduğunu göstermiştir. Başka deyişle ET tek bir hastalık değil de dejeneratif bir grup hastalıktan oluşan bir ailenin üyesidir (10-15). Esansiyel tremor tanısında, diğer spesifik tremor tiplerinden ayırım önemlidir. Bunlar arasında Parkinson hastalığı nın tremoru da yer alır. Parkinson hastalığı nın tremoru (PT), etkilenen bölgede herhangi bir istemli kas kasılması, istemli hareket girişimi ya da yerçekiminin etkisi olmadan vücudun bir parçasında görülen, hareket esnasında kaybolan, ekstremiteyi yeni bir pozisyonda sabit tutunca yeniden başlayan, en sık ellerde ve ekstremitelerin distal kısımlarında görülen hareketin niteliğinden dolayı bazen para sayma tremoru olarak da adlandırılan istirahat tremorudur (1). Esansiyel tremor ve Parkinson tremorunun her ikisi de postüral, kinetik ve istirahat tremoru bileşenleri içerebilir. Bununla birlikte, PT geleneksel olarak aksiyonla azalan istirahat tremoru, ET ise istirahatle azalan kinetik/postüral tremordur. Ayrıca PT, çene ve perioral yapıları etkiliyebilmekle birlikte,

12 2 hemen hemen hiçbir zaman başı ve ses tellerini tutmaz. Esansiyel tremor, tremora yol açan hastalıklar veya diğer nörolojik hastalıklarla birlikte görülebilir. Bazı çalışmalarda ET ve distoni, ET ve parkinsonizm arasında ilişki saptanmıştır. Bazı ET hastalarının akrabalarında PH, distoni yada her ikisi de görülebilmektedir. Ayrıca ET li bazı hastalarda daha geç dönemde distoni, parkinsonizm yada her ikisi birden gelişebilmektedir. Bazı yazarlar, ET ve PH nın birlikte bulunmasını, iki sık görülen hastalığın birlikte ortaya çıkma ihtimalinin yüksekliğine bağlamaktadır. Bununla birlikte ET li hastalarda PH görülme ihtimalinin, genel topluma göre yüksek olduğunu söyleyenler de vardır (16, 17, 18). Bu bulgular ışığında biz çalışmamızda; ET, PH ve ET-PH hasta grupları arasındaki ilişkiyi ve esansiyel tremordan Parkinson hastalığına dönüşümdeki belirliyicileri; hastaların demografik özelliklerini ve, klinik özelliklerini BPHDÖ skalası (motor, motor olmayan belirtiler, günlük aktivite ve tedavi komplikasyonları) ile ayrıntılı inceleyerek ve elektrofizyolojik tremor kayıtlarını kullanarak tespit etmeyi amaçladık.

13 3 2-GENEL BİLGİLER 2.1. Esansiyel tremor Esansiyel tremor (ET) monosemptomatik, postural ve aksiyon tremorunun daha belirgin olduğu, zaman içinde yavaş progresyon gösteren bir hastalık olarak tanımlanmaktadır (19). Frekansı genelde 8-12 Hz aralığında olmakla beraber farklı frekanslarda görülebilir. Topografik dağılımı % 94 ellerde, % 33 başta, % 16 seste, % 8 çene, % 3 yüz ve gövdede, % 12 ise bacaklarda görülmektedir (1-3). Tremor başlangıç yaşı, uzun hastalık süresi, hareket bozukluğu ile ilişkili ilaçların kullanımı, ses tremorunun varlığı, asimetrik tremor varlığı aile öyküsü ile yakından ilişkilidir. ET nin ailevi formu, sporadik formuna göre daha erken başlangıç yaşını göstermektedir. Esansiyel tremor en sık görülen nörolojik hastalıklardan biridir. 40 yaş ve üstündeki kişilerde prevalansı yaklaşık %4 iken 65 yaşından sonra başlayan olgularda prevalansın % 14 e kadar çıkabildiği gösterilmiştir. 65 yaş üstünde demans gelişme ihtimali yüksektir (4-7). Bazı hastalarda tremor dışında yürüme ve denge bozukluğu gibi motor, anksiyete, depresyon ve kognitif bozukluklar gibi motor olmayan belirtiler de bulunur. Hastalığın kadın erkek oranı eşit olarak bulunmuş, ancak kadınlarda daha fazla baş tremorunun geliştiği gösterilmiştir (20). Tremorun şiddetinin ve maluliyet yapıcı etkisinin yaşla birlikte arttığı belirtilmektedir. Esansiyel tremor etyolojisi bilinmemektedir. Ancak olguların çoğu aileseldir (8). Olguların yarısında genetik mutasyonun hastalığa yol açtığı tahmin edilmektedir. Sıklıkla otozomal dominant kalıtım gösterdiği ve penetransının yaşa bağımlı olduğu düşünülmektedir. Saf otozomal dominant geçişli ET fenotipi tanımlanmış olmakla birlikte, farklı fenotiplerin de olabileceği düşünülmektedir (21). Kesin ET Ii İzlandalı bir ailenin genom taraması familial ET geni FET1 veya ETM1 için kromozom 3q13 üzerirıde bir işaretleyici belirlenmiştir (22). Geniş bir Çek-Amerikan ailesinin analizi kromozom 2p22-p25 üzerinde ETM2 lokusu bağlantısını göstermiştir (10). Son dönemde yapılan bir çalışmanın sonucunda LINGO 1 ve LINGO 2 genlerindeki bazı varyantların ET ve PH oluşumunda risk faktörü olduğu belirlenmiştir (23). Yapılan başka bir çalışmada ise LINGO1 genindeki rs varyantının ET ve PH nın patogeneziyle ilişkili olduğu ortaya konmuştur (24). Son olarak D3 reseptör geninin 3q13.3 kolunda kodlayıcı bölgede varyantlar gösterilmiştir (25). Bu gen ile ilişkili lokus, ETM1 ile ilişkili lokusa yakın bir pozisyonda yer almaktadır; bu da araştırıcıları ET ailelerinde DRD3 genini çalışma konusunda harekete geçirmiştir. Toksinler de dahil

14 4 olmak üzere birçok çevresel faktörün hastalığın gelişiminde rol oynadığı bilinmektedir. Bu sonuçlar ET tanısının heterojen bir hastalık olabileceğini akla getirmiştir. ET patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamakla birlikte bir dizi kanıt bu hastalığın nörodejeneratif bir hastalık olduğunu düşündürtmektedir. Klinik, fizyolojik çalışmalar ve görüntüleme incelemeleri; hastalığın patofizyolojisinde serebellar ve serebellotalamokortikal bağlantıların olduğunu göstermektedir. Yapılan PET (Pozitron emülsiyon tomografi) çalışmaları ET de bilateral serebellar bağlantılarda aktivite artışını göstermektedir (26). MRS (Magnetik rezonans spektroskopi) çalışmaları ise akla nörodejenerasyonu getirecek şekilde serebellar korteksde azalmış N-asetilaspartat/kreatinin oranını vermektedir (26). Özellikle Deuschl ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmalarda patofizyolojide serebellotalamokortikal döngünün rolüne dikkat çekilmektedir (9). İntraoperatif elektrofizyolojik kayıtlarda istemli kası esnasında ventrolateral talamokortikal yolaklarda anormal osilasyon gösterilmiştir (27). Tremorogeneze iştirak edenler, subtalamik bölgede kritik hedef zona inserta ve prelemniskal radyasyo, ventrolateral talamusun serebellar ve somatosensorial afferentleri veya bazal ganglia yolaklarında olabilir (27). Postmortem çalışmalarda hastaların çoğununun beyninde Purkinje hücrelerinde kayıp ve aksonal şişme; geri kalanlarda ise beyinsapında Lewy cisimciklerini içeren nörodejeneratif bulgular saptanmıştır. Bu çalışmalar ET nin heterojen ve dejeneratif bir hastalık olduğunu göstermiştir. Başka deyişle ET muhtemelen tek bir hastalık değil de dejeneratif bir grup hastalıktan oluşan bir ailenin üyesidir (10-15). Esansiyel tremor için tedavi seçenekleri farmakolojik tedaviler ve cerrahi tedavilerden oluşmaktadır (28, 29). Eğer tremor hastanın günlük yaşamını sürekli olarak etkiliyorsa propranolol veya primidon başlanmalıdır. Bu ilaçlarla yeterli tremor kontrolü sağlanamazsa kombine tedavilere geçilir. Propranolol ile yan etki ortaya çıktığında diğer beta bloker ilaçlar (atenolol, metoprolol gibi) kullanılabilir. Primidon ve propranolol kullanımından yarar görmeyen hastalar klonazepam gibi benzodiazepin grubu ilaçlardan yarar görebilir. Topiramat ve gabapentin gibi ilaçlar da denenebilir. Hastada baş veya ses tremoru nedeniyle işlevsellikte azalma olursa botulinum toksin enjeksiyonu önerilir. Esansiyel tremor tedavisinde kalsiyum kanal antagonistleri (nimodipin), karbonik anhidraz inhibitörleri (metazolamid), fenobarbital, izoniazid, klonidin, klozapin ve mirtazapin gibi tam olarak netlik kazanmamış tedavi seçenekleri de mevcuttur. Bu tedavilerden sonuç alınamazsa cerrahi tedaviler göz önünde bulundurulmalıdır. Cerrahi olarak talamatomi ve talamusun derin beyin stimülasyonu gibi iki

15 5 tedavi seçeneği bulunmaktadır. Bu tedaviler hastaların yaklaşık %90 ında yeterli tedaviyi sağlar. Cerrahi mortalite ve morbidite oranları düşüktür (29) Parkinson Hastalığı İlk defa 1817 yılında James Parkinson tarafından tanımlanan PH, esas olarak nigrostriatal dopaminerjik nöronların harabiyeti sonucunda gelişen ilerleyici bir hastalıktır (30, 31). PH etyolojisinde ailesel kalıtım (otozomal dominant ve otozomal resesif), çevresel toksinler, travma, yaşlılık, genetik yatkınlık (çevresel faktörlere duyarlılıkta artış, alfa sinüklein ve endojen toksisite ile ilişkide artış) yer almaktadır (32, 33). Genetik mutasyonların, yanlış katlanmış proteinlerin ubiquitin-proteozom ve otofaji-lizozomal sistemler tarafından anormal işlenmesi, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, enflamasyon ve diğer patojenik mekanizmaların Parkinson hastalarının beyinlerinde dopaminerjik ve dopaminerjik olmayan hücrelerin ölümüne yol açtığı düşünülmektedir (31). Fizyopatolojisinde serebral korteks ve bazal gangliyonlar (BG) arasında biri direkt diğeri indirekt olmak üzere iki yol vardır. BG lerin afferent girdilerinin önemli bir kısmı frontal korteksten (motor korteks, premotor alan, suplamenter motor alan, singulat korteks, dorso-lateral ve orbitolateral frontal korteks) bir kısmı da parietal korteksten gelir. Bu afferent sinyallerin BG lere giriş yaptığı tek kapı, striatum (putamen, nukleus kaudatus ve ventral striatum) dur. BG lerde işlem gören bilgilerin çıkış kapısı da sınırlıdır. Bu çıkış kapıları Globus pallidus internus (GPi) ve substansiya nigra pars retikülata (SNr) dır. BG lerin efferent sinyallerinin çok büyük bir kısmı talamusa, küçük bir kısmı ise beyin sapındaki pedinkülopontin nukleusa giderler. Direkt yol korteksin aktivitesini arttırırken, indirekt olanı inhibe eder. Direkt yolda korteksten putamene giren sinyaller bazal ganglionlar içindeki diğer yollara uğramadan doğrudan çıkış kapısına yani Globus pallidus internus (Gpi) ve substansiya nigra pars retikülata (SNr) ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. İndirekt yolda ise korteksten putamene giren sinyaller globus pallidus eksternus (GPe), subtalamik nukleus (STN) ara istasyonlarından geçtikten sonra çıkış kapısına, yani Gpi/SNR ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. Direkt yol Gabaerjiktir (inhibe edici) ve nöropeptid olarak taşikinin (Substans P/dinorfin) içerir. Hücre gövdelerinde esas olarak D1 reseptörü vardır. Direk yol substantia nigra ve globus pallidusun internal segmentini innerve eder. İndirekt yol da GABAerjiktir, nöropeptid olarak enkefalinleri içerir. Hücre gövdelerinde D2 reseptörlerini bulundurur. Globus pallidusun eksternal segmentini innerve eder. Dopamin D1 tipindeki reseptörlere bağlandığında uyarıcı, D2 tipindeki reseptörlere bağlandığında ise

16 6 inhibe edici etki yapar. Sonuç olarak dopamin, direkt yolu uyarıp indirekt yolu baskılayarak talamokortikal çıkış sinyallerini her iki yolda arttırır ve korteks aktive olur. Normalde bu iki yol dengededir. PH da dopamin azalması sonucunda bu denge indirekt yolun lehine bozulur. Sonuçta talamus üzerine indirekt yolun artmış etkisi ortaya çıkar. Bazal gangliyonlardan talamusa çıkışın artması sonucunda kortikal aktivasyonda azalma olur. Bu parkinsonien belirtilerin çoğunun oluşmasından sorumludur (34-36) Bu belirtilerin en sık görüleni istirahat tremoru, bradikinezi, rijidite ve postural instabilitedir (31, 32). Çalışmalar idiopatik PH vakalarının %10 unun monogenetik bir tabiatta olduğunu göstermektedir. Bunlar arasında en sık görüleni otozomal dominant geçişli PARK8 formudur ve LRRK i (Leucine-Rich Repeat Kinase) kodlayan gende mutasyonla oluşmaktadır. Ancak akraba evliliğinin sık olduğu ülkemizde en sık görülen mutasyonlar Parkin gen mutasyonlarıdır (37, 38). Şimdiye kadar PH ile ilişkili 15 gen lokusu tanımlanmıştır (39, 40). Bu tipleri gösteren tablo (Tablo2-1) aşağıda görülmektedir.

17 7 Tablo 2-1 Parkinson Hastalığının Genetiği ( 39, 40) LOKUS KROMOZOMAL GEN KALITIM Klinik Özellikler LOKALİZASYON ÜRÜNÜ PARK -1 4q21 Alfasinüklein OD Tipik PH kliniği PARK-2 6q OR Erken başlangıç, yavaş Parkin progresyon, iyi L-dopa cevabı PARK-3 2p13 Bilinmiyor OD Tipik PH kliniği PARK-4 4q21 OD Demans, levodopa cevabı az, Alfasinüklein (Duplikasyon- otonomik disfonksiyon Triplikasyon) PARK-5 4p14 UCH-L1 OD Tipik PH kliniği PARK-6 1p35-36 Pink-1 OR Erken başlangıçlı PH, yavaş progresyon PARK-7 1p36 DJ-1 OR Erken başlangıçlı PH, yavaş progresyon PARK-8 2q12 LRRK2 OD Baskın olarak PH kliniği PARK-9 1p36 ATP13A2 OR Erken başlangıç, demans, piramidal dejenerasyon, spastisite, bakış felci PARK-10 1p32 Bilinmiyor Bilinmiyor Tipik PH kliniği PARK-11 2q36-q37 GIGYF2 OD (?) Tipik PH kliniği PARK-12 Xq21-25 Bilinmiyor X e bağlı - PARK-13 2p13 OMI/HTAR2 OD Tipik PH kliniği PARK-14 22q13.1 PARK-15 22q12-q13 PLA2G6 FBXO7 OR OR Erişkin başlangıçlı distoniparkinsonizm Erken başlangıçlı parkinsonizm, piramidal bulgular Parkinson hastalığı tedavisinde birçok motor semptom striatal dopamin eksikliğine bağlı olduğu için temel medikal yaklaşım dopamin yerine koyma tedavisidir (41). En güçlü dopaminerjik ilaç levodopadır. Daima bir periferik dekarboksilaz inhibitörü ile birlikte verilir.

18 8 Periferik dekarboksilaz inhibitörlerinden karbidopa ve benserazid dopayı potansiyalize ederler, aynı faydayı elde etmek için dopa dozunun 4 katı kadar azaltılmasına olanak sağlarlar. Ayrıca kusma merkezi olan area postremaya etkiyen perifeik dopamin miktarını engelleyerek bulantı ve kusmayı da engellerler. Levodopa katekol-o-metil transferaz (KOMT) ile 3-O-metildopa oluşturmak üzere metabolize edilir. KOMT inhibitörlerinden entakapon ve tolkapon levodopanın tepe plazma seviyelerini değiştirmeden, plazma yarı ömrünü uzatır. Levodpanın etki süresini böylelikle uzatmış olurlar. Parkinson hastalığı tedavisinde levodopadan sonra kullanılan en güçlü ilaçlar dopa agonistleridir. Dopamin agonistleri arasında dopamin reseptör alt tiplerine afinitelerine göre farklılıklar vardır. Sadece pergolid D1 reseptör üzerine zayıf agonist aktiviteye sahiptir. Antiparkinson cevapta D2 reseptör aktivasyonu önemlidir. Bromokriptin, pergolid, pramipeksol ve ropinirolün D2 reseptörü yanında D3 reseptör aktivasyonları da mevcuttur (42). D3 reseptör aktivasyonunun Parkinson tedavisinde ne kadar etkili olduğu bilinmemektedir. Apomorfin suda çözünebilir, diskinetik ve kapalı dönemleri arasında dalgalanma gösteren hastalarda sabit bir cevap oluşturabilmek için subkutan şekilde uygulanabilen, en güçlü dopamin agonistidir. Levodopayla karşılaştıklarında tüm dopamin agonistlerinin diskinezi oluşturma potansiyelleri düşüktür (43). Agonistler levodopaya ek verilebileceği gibi (44, 45) tek olarak da tedavide kullanılabilir (46-49). Levodopayla karşılaştırıldıklarında dopamin agonistlerinin uyku hali, uyku atakları, konfüzyon, ortostatik hiptansiyon, bulantı ve sıklıkla eritemin eşlik ettiği bacak ödemi gibi yan etkileri mevcuttur (50). Antiparkinson ilaçlardan amantadin sinir uçlarından dopamin salınımını aktive eder, sinir uçlarına dopamin geri alımını bloke eder. Anti muskarinik etkileri vardır ve glutamat reseptörlerini bloke eder. Dopaminerjik etkilerinden dolayı PH da kullanılan amantadinin livedo retikülaris, konfüzyon, vizüel halüsinasyon ve bacak ödemi gibi yan etkileri vardır. Diğer bir ilaç grubu olan MAO-B inhibitörlerinden selejinin tek başına kullanıldığında zayıf semptomatik etkisi vardır (51). Selejilin benzeri rasajilin de hafif semptomatik etkileri olan geri dönüşümsüz bir MAO-B inhibitörüdür (52). Benzer kimyasal yapıları vardır. Her ikisi de propargilamin bileşikleridir (53). Nondopaminerjik ilaçlardan antikolinerjiklerin PH tedavisinde bir miktar hastaların halüsinasyona duyarlılıklarının fazla olması ve hafıza bozuklukları sebebiyle antikolinerjiklerden kaçınmak gerekir. Parkinson hastalığının motor olmayan belirtilerinden depresyon tedavisi için trisiklik antidepresan ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri kullanılmaktadır. Parkinson hastalığında ilaçların indüklediği psikozda klozapin ve ketiapin verilebilir. Aynı zamanda

19 9 santral etkili kolinesteraz inhibitörleri de kullanılabilir. REM uyku davranış bozukluğunda klonezapam tedavisi etkilidir. Artmış uykululuk hali için modafinil verilebilir. Parkinson hastalarının en sık yakınmalarından olan konstipasyonda yüksek lifli diyet, standart laksatifler ve polietilen glikol denenebilir. Mesane sfinkterlerinin dissinerjisi zaman zaman sorun oluşturabilir ve periferal antimuskariniklerle düzelme sağlanabilir. Siyalore tedavisinde parotis bezine yapılan botulinum toksin uygulamaları bazı hastalarda faydalı olabilir (54) İstirahat tremoru Parkinson hastalığı olgularının %70 inde ilk semptom tremordur. Klinik izlem boyunca tremor saptanma sıklığı; %85 e ulaşır. %15 oranında hastada hastalığın hiçbir döneminde tremor gözlenmez (55). PH da klasik 4-6 Hz istirahat tremoru hemen her zaman ekstremitenin distalinde belirgindir. En sık ellerde, bazen de ayaklar, dil, çene ya da dudakta olabilir. PH da ses ve baş tremoru görülmez. Bu istirahat tremorunun yanında hastaların %40-60 ında daha hızlı frekanslı (5-8 Hz) postural-kinetik tremor tabloya eşlik eder. PH da postural tremorun ayırt edici özelliği kolların ileriye uzatılması ile tremorun ortaya çıkması arasında saniyeler ile bir dakikaya kadar süren bir latent evrenin olmasıdır (56). İstirahat tremoru uykuda ve aksiyon sırasında (esansiyel tremordan bir diğer farkı) kaybolur; karşı ekstremite hareketi, yürüme ile artar. Genellikle hastalık süresince asimetrik seyir sürer. Esansiyel tremorun da PH için bir risk faktörü olduğuna ait veriler giderek artmaktadır (26). İstirahat tremorunun patofizyolojisi tam olarak anlaşılmamıştır. Görüntüleme çalışmalarında putamen ve serebellum vermisinde disfonksiyon gösterilmiştir (57). Talamusun nukleus ventralis lateralis intermediusu ve globus pallidus lezyonlarında istirahat tremorunun durdurucu etkisinin gözlenmesi tremor oluşum mekanizmasında kortikopallidotalamik sistemin sorumlu olduğunu düşündürmüştür.

20 Bradikinezi PH hastalarında görülen en önemli işlevsel bozukluk belirgin olarak yavaşlık ile karakterize bir hareket bozukluğudur. Bu fenomen genelde bradikinezi olarak adlandırılmakta olup aslında bradikinezi ve akinezi olarak belirtilen en az iki farklı bileşeni bulunmaktadır (58). Bradikinezi sürmekte olan hareketin yavaşlığıdır. Akinezi ise istemli hareketin oluşturulamamasıdır. PH hastaları ile yapılan çalışmalar, bu hastalarda hem reaksiyon zamanının hem de hareket zamanının uzamış olduğunu doğrulamıştır. Bununla birlikte, birindeki anormalliğin boyutu diğeriyle benzer olmak zorunda değildir (59). Bradikinezi başlangıçta günlük yaşam aktivitelerinin yavaşlaması ve reaksiyon zamanı uzaması olarak ortaya çıkabilir (60). Bradikinezide ince motor hareketlerin bozulmasına ek olarak diğer belirtiler salya akması (tükrük yutulamamasına bağlı), monoton ve hipofonik dizartri, yüz ifadesinin kaybolması (hipomimi) ve yürüyüşe eşlik eden kol hareketlerinin azalması eşlik eder. Parkinson hastalarında paradoksal kinezi denilen ilginç bir fenomen (duran bir hastanın ani bir uyaranla hızlı bir hareketi gerçekleştirmesi ) motor programların sağlam olduğunu fakat hastanın dış uyaran olmadan bu programları kullanma ve onlara ulaşmada güçlük çektiğini göstermektedir. Bradikinezinin patofizyolojisinde dopamin eksikliğinin normal motor kortikal aktiviteyi bozarak bradikineziye neden olduğu hipotezi ileri sürülmektedir. Sıçanlarda kortikal nöronlardan yapılan tek hücre kayıtlarında ateşleme hızındaki yavaşlama ile haloperidolün neden olduğu bradikinezi arasında uyum olduğu gösterilmiştir. Bu veri dopaminerjik aktivitede azalmanın hareketi oluşturma yetisini bozduğunu ve bradikineziye neden olduğunu göstermektedir (61). Parkinson hastalarında yapılan çalışmalar bradikinezinin subtalamik nukleusta (STN) ve globus pallidus internal (GPi) segmentinde aşırı aktiviteden kaynaklandığını düşündüren bilgileri sağlamıştır (62). Hallett ve Khoshbin (63) parkinsoniyen hastalarda kısa süreli ballistik dirsek fleksiyonu sırasında antagonistik kasların elektromiyografik kayıtlarına (EMG) dayanarak bradikinezinin en karakteristik özelliğinin büyük genlikli, hızlı (ballistik) hareketin başlatılması ve devam ettirilmesi için gereken uygun kasların yeterli hızda güç oluşturmasındaki aksaklık olduğunu ileri sürmüşlerdir. Bu nedenle, Parkinson hastaları büyük genlikli hareketleri gerçekleştirebilmek için daha çok sayıda ardısıra agonist kas elektriksel boşalımlarına ihtiyaç duyarlar. Böylelikle PH'da EMG aktivitesinin genliği normal kimselerde görülen düzeyin altında kalmaktadır (58).

21 Rijidite Rijidite, fleksor gruplarda daha belirgin olmak üzere agonist ve antagonist kaslarda eş zamanlı olarak tonusun artmasıyla ilişkilidir (64). Proksimal (örn; boyun, omuz ve kalça eklemi) veya distal (örn; el ve ayak bilekleri) eklemlerde fleksiyon, ekstansiyon ve rotasyon sırasında tüm hareket genişliğince devam eden artmış direnç ile karakterizedir. Karşı ekstremitenin istemli hareketi ile artar. Ağrı ile ilişkili olabilir (31, 57, 65, 66). Rijidite erken PH'da sık görülen bir bulguyken fleksiyon postürü hastalığın ileri dönemlerinde ortaya çıkar. Bazı hastalarda elde ulnar deviyasyonun, metakarpofalengeal eklemlerde fleksiyonun ve interfalengeal eklemlerde ekstansiyonun karakteristik özellik olduğu "striatal el deformitesi" gelişir ve ayak baş parmağında ekstansiyon ("striatal baş parmak") veya diğer parmaklarda fleksiyon belirebilir ve artritle karıştırılabilir (67-70). Boyun ve gövdedeki rijidite skolyoz, fleksiyon postürü gibi aksiyal postür bozukluklarına neden olabilir. Rijidite el bileğini hareket ettiren kaslarda olduğunda dişli çark belirtisi alınır (71). Rijidite birbirinden çok farklı hareket bozukluklarının önde gelen özelliklerinden biridir ve PH ya özgü değildir. Rijiditenin derecesi değişkendir ve genellikle tremor gibi unilateral başlar ve daha sonra karşı tarafa yayılabilir. PH da rijidite görülme sıklığı açık bir biçimde yalnızca bazı serilerde bildirilmiştir ve oranlar %89-99 arasında değişmektedir (71). Hayvan deneylerinde arka köklerin kesisi ile ortadan kalkması patofizyolojisinde periferik duysal bir köken olduğunu düşündürmüştür (57). Pallidum veya talamusun ventral lateral nukleusunun cerrahi lezyonu ile de azalır Postural instabilite Postüral refleks kaybı daha az spesifik, ancak en fazla özürlülük oluşturan PH bulgusudur (56). PH daki düşmelerin en sık nedenlerinden biridir. Korunmaya yönelik tepkilerin kaybı düşmelere bağlı yaralanmaları daha da kolaylaştırır. Kadın cinsiyet, simetrik başlangıç, postural dengesizlik ve otonom yetersizlik PH'da düşme riskini öngören en belirleyici özelliklerdir (72). Postural instabilite dopaminerjik tedaviye en dirençli klinik bulgudur (73). Postural dengesizliğin özellikle gövdede fleksiyon postürü (kamptokormi) ile beraber olduğu hastalarda festinasyon görülür. Festinasyon düşmemek için öne doğru yer değiştirmiş olan normal ağırlık merkezini kovalamak için gittikçe artan hızda yürümeyi ifade eder.

22 12 Patofizyolojisinde spinal, retiküler ve limbik bağlantıları olan pedinkülopontin nükleusun rol oynadığı düşünülmektedir. Postural instabilitenin derecesini değerlendirmek için çekme (pull) testi kullanılır. Bu test ile hastanın omuzlarına uygulanan ani bir çekmeye verdiği postural cevap değerlendirilir. Hastayı ayakta iken çekme testi hastanın retropulsiyon veya propulsiyon derecesini belirlemek için kullanılır Donma Parkinson hastalığında en sık özürlülük nedenlerinden olan donma ani, geçici genellikle 10 sn den kısa süreli bir akinezi türüdür. Daha sıklıkla yürürken bacakları etkilemesine rağmen üst ekstremiteleri ve göz kapaklarını da içerebilir (göz kapağı açma veya kapama apraksisi) (74). Tipik olarak yürüme başlatılırken donmaya, dönerken veya dar geçitlerde yürürken, yoğun trafikte karşıdan karşıya geçerken veya bir hedefe ulaşırken aniden ayağı hareket ettirememeye yol açar. Donma hastalık seyri sırasında erken dönemde ortaya çıktığında ya da baskın belirti olduğunda PH dışı bir tanı akla gelmelidir. Donmanın ön planda olduğu hastalıklar arasında progresif supranükleer felç, multisistem atrofi ve vasküler (alt vücut yarısını etkileyen) parkinsonizm yer alır (68, 75, 76, 77). Donmanın lokus seruleus dejenerasyonu sonucu noradrenerjik eksikliğe bağlı olabileceği düşünülmektedir Diğer motor belirtiler Bazı hastalarda frontal lob inhibitör mekanizmaların yıkılmasına bağlı ilkel refleksler ortaya çıkar (78-80). Glabellar refleks ve palmomental refleksin değerlendirildiği bir çalışmada Parkinson hastalarında bu reflekslerin normal kontrollere göre anlamlı ölçüde daha sık elde edildiği görülmüştür. Glabellar refleksin parkinsoniyen motor bozuklukla korelasyon gösterdiği fakat palmomental refleksin göstermediği ve ilkel reflekslerin mental bozukluklarla korelasyon gösterdiği saptanmıştır (81). Parkinson hastalığında ciddi özürlülüğe yol açan pek çok başka motor aksaklık söz konusudur. Bulber belirtilerin (dizartri, hipofoni, disfaji ve siyalore) orofasiyal, laringeal bradikinezi ve rijiditeden kaynaklandığı düşünülmektedir (82). Solunum bozuklukları, yürüme bozuklukları ve nörooftalmolojik bulgular (azalmış göz kırpma sıklığı) da diğer motor belirtilerdendir.

23 Motor olmayan belirtiler Parkinson hastalarının çoğunda görülen motor olmayan belirtiler (MOB) PH patolojisinin dopaminerjik nigrostriatal sistem dışındaki sinir sistemi yapılarının tutulması sonucu oluşur. Bu yapılar vagusun dorsal motor çekirdeği, lokus sereuleus, beyin sapı rafe çekirdekleri, Meynert in bazal çekirdeği, bulbus olfaktorius, hipotalamus, limbik korteks, neokorteksin motor kontrolle ilişkili olmayan bölümleri, omuriliğin intermediolateral kolonu, substantia innominata, sempatik gangliyonlar, kardiyak sempatik efferentler ve bağırsak myenterik pleksusunu içermektedir (32, 33). Parkinsonizm nörodejenerasyonunun bulbustan başlayarak yukarı doğru yayıldığı, böylece bu patolojik özelliğin bazı MOB ların motor belirtilerden yıllar önce gelişebileceği (REM uyku davranış bozukluğu, koku alma bozukluğu, konstipasyon) yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (83, 84, 85). Bu patolojik süreç hastaların çoğunda alt beyin sapı yapılarından başlamakta ve sırasıyla anterior olfaktör çekirdekler, hipotalamus, talamusun limbik sistemi ile ilişkili bölümleri, limbik sistem ve neokortikal tutulum ile devam etmektedir (20). MOB yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilediğinden erken tanı ve tedavi önemlidir. MOB hastalığın seyri sırasında daha sık ve belirgin hale gelir (20). Gjerstad ve arkadaşları Parkinson hastalığındaki REM uyku davranış bozukluğunun zaman içinde ortaya çıkışını ve klinik ilişkilerini 8 yıl süreyle araştırmış ve sıklığının zaman içinde değiştiğini ortaya koymuşlar (84). MOB içinde olduğu kabul edilen olfaktör işlev bozukluğunun olfaktör sistemde alfa sinüklein patolojisi ile birlikte kortikomedial amigdaladaki nöron kaybının bir sonucu olarak gelişebildiği bildirilmiştir (20, 83). Diğer MOB den otonomik yetmezlik gelişiminde medullar vagal sistem ve postganglionik kardiyak sempatik denervasyonun rol aldığı düşünülmektedir. Braak ve arkadaşları vagusun distal motor terminallerinin yer aldığı mide enterik pleksusunda Lewy cisimciği patolojisini göstermişlerdir (86). Motor belirtilerin kendisi veya tedavisinde kullanılan ilaçlara bağlı da MOB gelişebilmektedir. Örneğin dopaminerjik ilaçlara sekonder gelişen ortostatik hipotansiyon, L-Dopaya bağlı motor dalgalanmalar ağrı yakınmasının oluşum mekanizmasında rol alabilmektedir. Dopamin agonistlerinin gün içi uyuklamaya yol açtığı bildirilmiştir. Uykusuzluğun hem motor hem motor olmayan belirtilerle yaygın ilişkisi tespit edilmiştir. Nokturnal akinezi, kapalı dönem distonisi, tremor, eşlik eden depresyon gibi nedenler uyku problemine yol açabilmektedir.

24 14 Tablo 2-2 Parkinson hastalığının motor belirtilerine eşlik eden motor olmayan belirtiler (MOB) (20) DUYSAL BELİRTİLER Olfaktör işlev bozukluğu Hissizlik (duyu kaybı) Gerilme hissi Karıncalanma (parestezi) Yanma-Üşüme Ağrı-acı Oral ağrı Genital ağrı Ekstremite ağrısı Akatizi Anormal duyular (tanımlanamayan) OTONOM İŞLEV BOZUKLUĞU Ortostatik hipotansiyon Bradikardi Aritmi Kabızlık Fekal inkontinans İdrar yapma kusurları Cinsel işlev bozuklukları Terlemede artma Ciltte yağlanma artışı Sıcak veya soğuk intoleransı UYKU BOZUKLUKLARI Uyku bölünmesi Uykusuzluk REM uyku davranış bozukluğu Huzursuz bacak sendromu Uykuda periyodik uzuv hareketleri Gün içi aşırı uykululuk Değişmiş uyku-uyanıklık döngüsü PSİKİYATRİK BOZUKLUKLAR Duygu durum bozuklukları Depresyon Anksiyete (obsesif -kompulsif bozukluk sık) Apati Kişilik değişikliği Korkaklık, kendine güvenememe, kararsızlık Kompleks davranış bozukluğu Dopamin disregülasyon sendromu Amaçsızca tekrarlanan uğraşlar Psikoz DİĞER Kilo kaybı Yorgunluk veya çabuk yorulma ZİHİNSEL İŞLEV BOZUKLUĞU Bilişsel işlev bozukluğu Demans

25 a) Kognitif bozukluk ve demans Parkinson hastalığı demansının klinik özellikleri dikkat kaybı (gün içinde ve günden güne dalgalanma şeklinde), yürütücü işlev bozukluğu, bellek bozukluğu (yeni bilgi depolama öğrenme ve bilgiye erişim), görsel uzaysal işlev bozukluğu (erken ve belirgin olup algılama, oryante olma ve anlam verme-yapabilme bileşenlerini içerir), karmaşık cümleleri anlamada bozulma, kelime bulma ve akıcılıkta azalma ve eşlik eden davranış bozukluğu (apatikendiliğinden katılımlarda azalma-motivasyon azlığı, halüsinasyon, delüzyon ve depresyon) olarak bildirilmektedir (20, 87). Bilgiye erişimi kolaylaştırmak için yapılandırılmış veya çoktan seçmeli ipuçları verilmelidir (87). Yürütücü işlevler dorsofrontal alan tutulumunu gösterir ve amaca yönelik davranış sergileme, planlama, yapılandırma, sorun çözme, kavram oluşturma, soyutlama, kural bulma, incelikle işleme, akıl yürütme-yargılama, dikkat alan kaydırma, organizasyon, çalışma belleği (çok yakın süreli dikkat gerektirir), uygunsuz cevabı baskılama, bradifreni (bilişsel-düşünme hızında yavaşlama) ve mental esnekliği içerir. (87) Parkinson hastalığı demansındaki bilişsel işlev bozukluğu hasta başında test edilebilir (Tablo 2-3). Parkinson hastalığı demansı olan olgularda yapılan nörogörüntülemeler bazı özel bulguları ortaya koymuştur. Pozitron Emisyon tomografisi (PET) çalışmalarından florodeoksiglukoz ile yapılan incelemelerde temporoparietal bölgelerde daha ağır metabolik anormallik ve 18-florodopa ile yapılan incelemelerde ise kaudat ve frontal kortekste flurodopa alımında azalma (kelime akıcılığı, çalışma belleği ve dikkati ölçen testler ile ilişkili), SPECT (tek foton emisyon bilgisayarlı tomogafi) çalışmalarında temporoparietal kortikal hipometabolizma ve MRG incelemelerinde de talamus ve oksipital lob ağırlıklı olmak üzere yaygın kortikal atrofi saptanmıştır (87).

26 16 Tablo 2-3 Parkinson hastalığı demansındaki kognitif bozuklukları ve hasta başında test etme yöntemleri (88) Kognitif fonksiyon Test Dikkat Basit: İleriye doğru sayı menzili, Karmaşık: Geriye doğru sayma Planlama Saat çizme Soyutlama Atasözü yorumlama, benzer çiftler arasında benzerlik (örn; köpek-arslan) Uygunsuz Luria nın ardışık el hareketleri dizisi testi (sıralama) cevabı baskılama Yargılama İlk yardım sorulabilir Görsel uzaysal işlevler Şekil kopyalama, çizgi bölme, saat çizme, plan çizdirme, resim analizi Bellek (verbal) Çalışma belleği (ÇKSB): Sayı menzili; Yeni bilgi depolama/bilgiye erişim: Üç kelime Bellek (görsel) Baktırılan resmi hayali çizme Praksi Asker selamı verme/ çekiçle çivi çakıyor gibi yapma Lisan Akıcılık: Verilen bir harfle başlayan sözcükler Kelime bulma: Ünlü yüzler testi b) Halüsinasyon ve psikoz Parkinson hastalığındaki psikozun, hastalığın tanısından birkaç yıl sonraya kadar geciktiği ve erken ortaya çıkması durumunda Lewy cisimcikli demansı, Alzheimer hastalığı veya önceden olan bir psikiyatrik tanıyı düşündürttüğü bildirilmektedir (89). Psikozlu Parkinson hastaları halüsinasyon (en sık görsel) ve delüzyonlardan (en sık paranoidşüphecilik) yakınırlar. Psikoz, oryantasyon, kognisyon ve belleğin korunması ile PH da yaygın olarak görülebilen deliryumdan (sıklıkla komorbid durumlar ve çoklu ilaçlarla ilişkili ) ayrılır (89). Halüsinasyon gibi psikotik belirtilerin tedavisi için öncelikle varsa enfeksiyonun tedavisi, sıvı-elektrolit ve metabolik bozuklukların düzeltilmesi, sedatif, antidepresan, anksiyolitik ilaçların kesilmesi, antiparkinson ilaçların azaltılması (sırasıyla antikolinerjikler, amantadin, monoamin oksidaz B inhibitörleri, dopamin agonistleri, levodopa ) gerekmektedir (20). Klozapin ve ketiapin PH nın motor belirtilerini kötüleştirmeden psikozu düzeltebilir.

27 17 c) Depresyon Hastaların yaklaşık %40 ında depresyon görülebilmektedir (90). Parkinson hastalığındaki depresyon, genellikle daha hafif şiddette olup kendini suçlama, suçluluk ve başarısızlık hissi daha azdır. Bununla birlikte güven kaybı, anksiyete ve irritabilite belirgin olabilir (20). Depresyonun tedavisinde antidepresanlar kullanılmakla birlikte dopamin agonistlerinin de antidepresan etkiye sahip olduğu bildirilmiştir (90). Bir çalışmada L-dopaya ilave edilen pramipeksolun tek başına L-dopadan daha fazla depresyonda iyileşme gösterdiği ortaya konmuştur (91). Elektrokonvulzif tedavinin tıbbi tedaviye dirençli PH ndaki depresyonda seçenek olabileceği öne sürülmektedir (90). d) Anksiyete Anksiyete bozukluğu, panik atak ve sosyal fobiyi kapsayan anksiyete bozuklukları PH lı olan hastalarda %40 dolayında bulunur (92, 93). Anksiyete Parkinson semptomlarının kötüleşmesine neden olabilir (94). PH da anksiyetenin başlangıcı özellikle panik ataklar olmak üzere hastalığın geç döneminde olma eğilimindedir (95). PH nın semptomatolojisi ve depresyon ile anksiyete semptomları iç içe geçebilir ve bu gibi faktörler Parkinson hastalarında anksiyetenin teşhisini güçleştirebilir (96). e) Apati Abuli (ileri derecede apati ve insiyatif ile spontanlığın olmaması) yanında akinetik mutizm ve katatoni (hareketsizlik, mutizm, yeme veya içmeyi reddetme, sabit bakma, rijidite, anormal postür sürdürülmesi, yüz buruşturma, negativizm, balmumu fleksibilitesi, ekofenomen ve stereotipi) gibi bradifreninin (düşüncenin yavaşlaması) değişik çeşitleri parkinsonizm olan hastalarda görülebilir. Parkinson hastalığı nda apati özürlülüğe psikolojik tepki olmaktan çok altta yatan hastalık sürecine bağlı gibi görünmektedir ve kognitif bozulmayla yakın ilişkisi vardır (97).

28 18 f) Dopamin disregülasyon sendromu Dopamin disregülasyon sendromu (DDS), dopamine yüksek ve uygunsuz dozlarına maruz kalma sonucu görülür ve siklik ruhsal bozuklukları, (hipomani veya manik psikoz) ve sosyal mesleksel iş görme bozukluğu şeklinde kendini gösterir (89). Dürtü kontrol bozukluğu ve antiparkinson ilaçların arttırılması ile ortaya çıkan ve karşı konulması zor cinsel istek, aşırı para harcama, aşırı kumar oynama isteği gibi psikiyatrik belirtiler ve aşırı antiparkinson ilaçlar kullanma davranışı ile karakterizedir. Yakınmalar sıklıkla antiparkinson ilaçların azaltılması veya kesilmesi ile geriler. Ancak bazen serotonin geri alım inhibitörleri, antipsikotikler ve amantadin gibi ilaçlarla ek tedavi gerekebilir (89). g) Uyku bozuklukları Uykusuzluk uykuya dalmada zorluk veya uyku bölünmesi şeklinde olabilir. Özellikle uyku bölünmesi hastalar arasında oldukça yaygındır (>%50) (31). Dopamin aktivitesinin sirkadiyen faktörlerden etkilendiğine dair görüşler giderek artmaktadır. Rye ve Jankovic in 2002 de yaptığı bir çalışmada tirozin hidroksilazın kişi uyanmadan birkaç saat önce düştüğü ve artışının motor aktiviteyle uyum gösterdiği saptanmıştır. Düşük doz dopaminomimetik ilaçların ventral tegmental alandaki nöronların hücre gövdelerinde yerleşik D2 inhibitör otoreseptörleri uyararak sedasyona neden olduğu ileri sürülmüştür (98). i) REM uykusu davranış bozukluğu (RDB) REM uykusu davranış bozukluğu, REM uykusu sırasında atoni olmaması ve onunla ilişkili olarak rüyada sıçrama veya bazen şiddetli uzuv ve vücut hareketleri, bağırma ve küfretme olarak tanımlanır (31, 99). REM uykusu davranış bozukluğu PH nın motor belirtilerinden önce gelişebildiği ve bu hastaların yaklaşık yarısının daha sonra PH geliştirdiği bildirilmektedir (31, ). Yoritaka ve arkadaşları 150 Parkinson hastasının yarısından fazlasında (%54) REM uykusu davranış bozukluğu olduğunu ortaya koymuştur (102). REM uykusu davranış bozukluğu tedavisinde dopaminerjik tedavi düzelme yapabilir ancak klonazepamın da etkin olduğu gösterilmiştir (103). Sonradan demans gelişen Parkinson hastalarında REM uykusu davranış bozukluğunun daha sık geliştiği bildirilmektedir (87).

29 19 Motor anormallikler (kapalı dönem distonisi, nokturnal akinezi) ve diğer uyku bozuklukları (huzursuz bacak sendromu) REM uykusu davranış bozukluğunu uyarabilir. ii) Gün içi aşırı uykululuk Gün içi aşırı uykululuk yaygın bir motor olmayan belirtilerdendir. Hastaların çoğunda görülen yorgunluğa ilaveten, gece uykusunun kaybı bozulmuş uyku siklusunu gösterir (103). Bu uyku bozukluğunda uyanıklıktan evre 2 uykuya saniyeler içinde geçiş olduğu polisomnografik çalışmalarda gösterilmiştir (104). iii) Huzursuz bacak sendromu ve periyodik bacak hareketleri Parkinson Hastalığı huzursuz bacak sendromunun nedeni olabilir ve bu sendrom sıklıkla uykuda periyodik bacak hareketleri ile kendini gösterir. Periyodik bacak hareketleri gece uyku bölünmelerine yol açtığından dolayı gündüz fazla uyumanın nedeni olabilir. Bu hareketler hastanın sık sık uyanmasına neden olursa tedavi gerekebilir (105). h) Duyusal belirtiler Parkinson hastalığının belirtileri olarak düsünülmeyen ağrı ve diğer duyusal şikayetler, PH hastalarının önemli bir kısmında görülmektedir (106). Duyusal yakınmalar sıklıkla hastalığın motor belirtilerinin ortaya çıkmasından önce görülseler de genel olarak hastalar bu yakınmaları için Nörolog dışındaki başka hekimlere müracaat ettiklerinden PH ile ilişkisi geç anlaşılmaktadır. i) Olfaktör işlev bozukluğu Olfaktör işlev bozukluğu belirtilerinin sıklıkla motor belirtilerden önce görüldüğü ve tüm Parkinson hastalarının %90 ını etkilediği bildirilmiştir (20). Bu nedenle olfaktör işlev bozukluğunun tarama testi olarak kullanılması önerilmektedir (20, 31). ii) Ağrı ve parestezi PH hastalarında ağrı hastaların en az %40 ını etkilemektedir (107). Parkinson hastalığı hastalarında ağrının en sık nedeni ekstremite rijiditesidir (108). Parkinson hastalığında ağrı nedenlerine baktığımızda kötü postür, anormal fiziksel yıpranmaya bağlı olan

30 20 muskuloiskeletal ağrı, sinir ya da kök ağrısı (sıklıkla boyun ya da sırt artritine bağlıdır), distoniye bağlı ağrı, aşırı huzursuzluğa (akatizi) bağlı ağrı şeklindedir. ı) Otonom işlev bozukluğu Ortostalik hipotansiyon, terleme bozukluğu, sfinkter bozukluğu ve cinsel impotans gibi Disotonomi bulguları Parkinson hastalarında sıklıkla gelişir (109, 110). Bir çalışmada Parkinson hastalarının oluşturduğu grupta 89 hastadan 42'sinin (%47) ortostatik hipotansiyon tanı kriterlerini karşıladığı görülmüştür (111). Parkinson hastalarında ortostatik hipotansiyon genellikle dopaminerjik tedaviye bağlanmaktadır. Son zamanlardaki çalışmalarda ise PH daki ortostatik hipotansiyonun, sempatik denervasyon ile ilişkili refleks sempatik kardiyovasküler uyarımın yetersizliğine bağlı olduğuna dair kanıtlar ortaya konmuştur (112). Terleme bozukluğu, hiperhidroz ve daha az oranla hipohidroz kontrol bireylerde %12,5 oranında olmasına karşı Parkinson hastalarının %64'ünde bildirilmiştir (P<0.005) (108). Disfaji ile gecikmiş mide boşalması (113) ve konstipasyon (114, 115, 116) PH'nın en sık gastroenteral belirtilerini oluştururlar. Parkinson hastalarında konstipasyon yavaş kolon geçişi, zayıf abdominal kasılma, azalmış fazik rektal kasılma ve defekasyon sırasında paradoksal sfinkter kasılmasıyla ilişkilidir (117). Hastaların% 71 inde üriner sistem otonomik bozuklukları ortaya çıkmaktadır. Bu bozukluklar sık idrara çıkma (hiperaktif mesane), idrar retansiyonu (detrusor hipoaktivitesi) ve stres inkontinans (sfinkter işlev kaybı) şeklinde sınıflandırılabilir Esansiyal tremordan Parkinson Hastalığı na dönüşüm ET ile PH arasındaki ilişkiyi değerlendirmek üzere yapılan çalışmalara baktığımızda, ET çalışma grubunun 678 hasta üzerinde yaptığı bir çalışmada hastaların %6,1 nin PH kriterlerini karşıladığı belirlenmiştir. Bu sonuç ET grubunda PH sıklığının normal populasyondan fazla olduğu şeklinde yorum yapılmasına neden olmuştur (118). Yüz hastadan oluşan Parkinson hasta grubunda yapılan retrospektif bir incelemede ise hastaların % 3 ünde Parkinson hastalığı öncesinde ET öyküsü olduğu belirlenmiştir (119). PH da önceden ET bulunup bulunmadığını tespit etmek üzere yapılan çalışmalarda en önemli problem hekimin hastadan alınan bilgiye dayanarak tanı koymak zorunda kalmış olmasıdır. Bu durumda Parkinson hastalarının çoğunun hastalıklarının başlangıcını istirahat tremoru olarak hatırlaması nedeni ile daha önceden var olan hafif şiddette postural tremor dikkatlerden kaçabilmektedir. Retrospektif çalışmalardaki bu sorunu önlemek amacı ile prospektif olarak planlanan bir çalışmada ET tanısı

31 21 alan hastaların sadece %2 sinin 45 yıllık bir dönemde PH tanısı aldığı gözlemlenmiştir (26). İkizler üzerinde yapılmış bir çalışmada postural ve kinetik tremoru olan ikizlerin %70 inde, ya kendisinde ya da kardeşinde PH görülmüştür (120). Yine dikkat çekici bir veri olarak tremor dominant PH olan kişilerin ailelerinde aksiyon tremorunun, PH nın postural instabilite ve yürüme güçlüğü ile giden şeklinin görüldüğü hastaların akrabalarına oranla daha fazla tespit edildiği şeklindedir. Aile bireylerindeki bu artmış tremor insidansı, her iki hastalık için ortak bir genetik etkiyi düşündürmektedir (121). Yeni yayınlanmış 53 ET-PH hastasının katıldığı bir çalışmada ise PH ile benzerlik gösterecek şekilde, ET-PH grubunda erkek sayısının daha fazla olduğu bulunmuştur. Bu hastaların PH başlangıç bulgusu %100 istirahat tremoru olarak belirlenmiş ve esansiyel tremorun daha belirgin olduğu taraf ile parkinsonizmin başladığı taraf birbiri ile uyumlu olarak değerlendirilmiştir (122). Parkinsonizmi olmayan on ET hastası üzerinde yapılmış bir otopsi çalışmasında altı hastada, iki farklı şekilde Lewy cisimciği dağılımı gözlemlenmiştir. Bunlardan dördünde Lewy cisimcikleri lokus seruleusda, iki hastada ise lokalizasyonun PH na benzer bir dağılım gösterdiği belirlenmiştir. Diğer dört vakada hafif serebellar değişiklikler tesbit edilmiştir. Bu çalışmadaki bulgular klinik olarak fark göstermeyen ET hastalarının bir kısmında PH ya dönüşüm gözlenebileceğini düşündürmüştür (123). Son dönemde yapılan genetik çalışmalarda LRRK2 ailelerindeki heterojenitenin ET den PH ya, hatta Parkinson plus tablosuna değin uzanan, farklı fenotiplerin ortaya çıkmasına neden olduğu düşünülmektedir (26). Genetik üzerine yapılmış başka bir çalışmada ise birbiri ile ilişkisiz ET ve PH hastalarında bu iki hastalığın birlikteliğini destekleyecek şekilde NACP-Rep1 (alfa sinüklein geninin promotor bölgesinde yer alır) allel prevalansında yükseklik bulunmuştur. Sonuç olarak bu veriler ışığında ET-PH nın ET ve PH bulgularını içeren ayrı bir sendrom olabileceği konusu kuvvet kazanmıştır.

32 22 3.GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. Hastalar ve kontrol grubu Bu çalışmaya İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Hareket Bozuklukları Polkliniği nden takipli PH tanısı almış 30 hasta (Grup 1) ve ET tanısı almış 29 hasta (Grup 2) ile retrospektif taranan dosyalar sonucunda tespit edilen ET-PH tanısı almış 19 hasta (Grup 3) çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya 18 yaşından büyük hastalar alındı Esansiyel tremor tanı kriterleri Esansiyel tremor hastaları seçilirken Hareket Bozuklukları Grubu Konsensus Ölçütleri ve WHIGHET (Washington Heights- InWood ET) ( Tablo 3-1) kullanıldı. Tablo 3-1 Hareket Bozuklukları Grubu Konsensus Ölçütleri (124, 125) Kesin Esansiyel Tremor Tanı Kriterleri -Eller veya ön kollarda kinetik tremor olsun veya olmasın bilateral postural tremor görülebilir. -Tremorun 5 yıldan uzun süredir olması gerekmektedir. -Üst ekstremiteler dışında diğer vücut bölümlerinde tremor asimetrik olabilir, amplitüdü dalgalanabilir ve tremor özürlülük oluşturabilir veya oluşturmayabilir. Esansiyel Tremor Dışlama Kriterleri: -Froment belirtisi (karşı uzvun istemli hareketi esnasında etkilenen uzvun pasif hareketlerinde dişli çark fenomeni dışında nörolojik belirtiler) -Artmış fizyolojik tremor nedenleri -Halen veya öncesinde tremojenik ilaçlara maruziyet -Santral ve periferik sinir sistemine direk ya da indirek travma -Psikojenik tremora yönelik öykü veya klinik tanı -Ani başlangıç veya basamaklı kötüleşme kanıtı

33 Parkinson hastalığı tanı kriterleri Parkinson hastaları değerlendirilirken aşağıdaki (Tablo3-2) Birleşik Krallık Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası Klinik Tanı Kriterleri kullanıldı. Tablo 3-2 Birleşik Krallık Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası klinik tanı kriterleri (126) Parkinson hastalığı tanı kriterleri Adım 1: Parkinsoniyen sendrom tanısı Bradikinezi (istemli hareket başlatılmasında yavaşlık ve tekrarlayıcı aksiyonların hız ve amplitüdünde progresif azalma) ve aşağıdakilerden en az birisi: o Kas rijiditesi o 4 ila 6-Hz istirahat tremoru o Primer görsel, vestibüler, serebellar veya propriyoseptif disfonksiyondan kaynaklanmayan postural instabilite Adım 2: Parkinson hastalığını dışlama kriterleri Parkinsoniyan özelliklerin adım adım progresyonu ile tekrarlanan inme geçmişi Tekrarlanmış kafa travması geçmişi Kesin ensefalit geçmişi Okülojirik krizler Semptomların başlangıcında nöroleptik tedavi Birden fazla etkilenmiş akraba olması Sürdürülen remisyon 3 yıldan sonra kesinlikle tek taraflı özellikler Supranükleer bakış paralizisi Serebellar işaretler Erken ciddi otonomik tutulum Hafıza, dil ve praksi rahatsızlıkları olan erken ağır demans Babinski işareti Bilgisayarlı tomografi taramasında serebral tümör veya komunikan hidrosefali mevcudiyeti Yüksek Levodopa dozlarına negatif yanıt (malabsorbsiyon dışlanabiliyorsa) MPTP maruziyeti Adım 3: Parkinson hastalığı için pozitif kriterler (Kesin Parkinson hastalığı tanısı için 3 veya daha fazlası gereklidir) Unilateral başlangıç İstirahat tremoru varlığı Progresif bozukluk En fazla başlangıç tarafını etkileyen kalıcı asimetri Levodopa ya mükemmel yanıt (%70-%100) Levodopa'nın sebep olduğu ağır kore 5 yıl veya daha uzun süreli Levodopa yanıtı 10 yıl veya daha uzun süreli klinik seyir MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropridin

34 24 Parkinson hastaları değelendirilirken evreleme açısından Hoehn-Yahr (Tablo 3-3) evrelemesi kullanılmıştır. Tablo 3-3 Değiştirilmiş Hoehn-Yahr evrelemesi (127) Evre 0: Evre 1: Hastalık bulgusu yok Tek taraflı belirtiler Evre 1.5: Tek taraflı ve aksiyel tutulum Evre 2: Evre 3: Evre 4: Evre 5: İki yanlı belirtiler, denge problemi yok Dengede etkilenme. Hafif-orta iki yanlı tutulum. Fiziksel olarak bağımsız Ağır özürlülük, ancak halen yardımsız yürüyebilir ve ayakta durabilir Yardım almazsa tekerlekli sandalye veya yatağa bağımlı 3.4.Klinik değerlendirme Çalışmaya alınan tüm hastalar demografik özellikler, klinik özellikler yönünden değerlendirilirken, özürlülük oranlarının belirlenmesi için Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (BPHDÖ) kullanıldı ( Form1) Elektrofizyolojik İnceleme Hastaların tümüne çok kanallı yüzeyel EMG kaydı yapıldı. Elektrofizyolojik incelemeler için, İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji ABD EMG Laboratuar ında, 5 kanallı Medelec Synergy cihazı kullanıldı. Kayıtlar ilaçlı dönemde, oda ısısında, sessiz bir ortamda, hasta oturur durumda iken yapıldı. İnceleme için en fazla etkilenen taraftaki üst ekstremite seçildi. Toprak elektrodu yüzeyel EMG kaydı sırasında ön kol üzerine yerleştirildi. a) Çok kanallı yüzeyel EMG: Kayıtlama için yüzeyel kayıt elektrodları kullanıldı. Elektrodlar, semptomatik taraf önkol ekstansor grup ve önkol fleksor grup kaslarına, motor nokta yakınına 2-3 cm. aralıkla, kas liflerine paralel olacak şekilde yerleştirildi. Kayıtlar istirahatte, kol horizontal pozisyonda,

35 25 öne uzatılmış, bilek hafif ekstansiyonda ve parmaklar birbirinden hafif ayrı olarak uzatılmış postürü sürdürürken ve istemli hareket sırasında yapıldı. Alt frekans filtresi 3 Hz ve üst frekans filtresi 10 khz olarak ayarlandı. Duyarlılık 200µV/div, ekran süpürme hızı 10 sn olarak seçildi. Kayıtlama sonlandıktan sonra 1sn (100ms/div) olarak ayarlanarak değerlendirme yapıldı. 3.6.Verilerin analizi İstatiksel analiz için SPSS16.0 (Statistical Package for Social Sciences for Windows 16.0) programı kullanıldı. Kategorik verilerin kıyaslanmasında yani klinik ve demografik özelliklerin değerlendirilmesinde kikare; nicel, ordinal veya skoral değişkenlerin (BPHDÖ içeriğindeki skorlama) kıyaslanmasında ise Kruskal Wallis nonparametrik Anova testi kullanıldı. Kruskal-Wallis de anlamlı sonuç bulunduğunda farkın hangi gruptan geldiğini görmek amacıyla gruplar ikili Bonferroni düzeltmeli Mann Whitney testi ile kıyaslandı (anlamlılık seviyesi 0,016). Özet veriler yüzde; ortalama, medyan ve standart sapma cinsinden sunuldu. Kikare ve Kruskal Wallis testinde anlamlılık seviyesi 0,05 olarak kabul edildi.

36 26 4.BULGULAR 4.1. Demografik Bulgular Çalışmaya İstanbul Tıp Fakültesi Hareket Bozuklukları Polikliniği nden takipli olan 10 u kadın 20 si erkek toplam 30 (Grup 1) PH hatası alındı. Bu hastaların yaş ortalamaları 60,43 ± 12,72 (min:39-max:87) olarak saptandı. Aynı poliklinikten 11 i kadın 18 i erkek olmak üzere toplam 29 (Grup 2) esansiyel tremor hastası alındı. Bu hastaların yaş ortalamaları 53,79 ± 14,55 (min:24-max:80) olarak bulundu. Yine aynı poliklinikten 9 u kadın 10 u erkek toplam 19 (Grup 3) esansiyel tremordan Parkinson Hastalığına dönen hasta alındı. Bu hastaların yaş ortalamaları da 68,16 ± 15,20 (min:40-max:95) olarak saptandı. Bu hastalar yaş, cinsiyet açısından karşılaştırıldıklarında 3 grup arasında yaş ve cinsiyet açısından istatistiksel anlamlılığa neden olacak bir farklılık tesbit edilmedi ( p:0,58, p:0,47) (İki yönlü Anova: p<0,05). (Tablo 4-1) Tablo 4-1 Hastaların yaş ve cinsiyet özellikleri YAŞ Hastalık ismi Cinsiyet Ortalama std_sapma n Grup1 PH ERKEK 62,30 13,32 20 KADIN 56,70 11,13 10 Toplam 60,43 12,72 30 Grup 2 ET ERKEK 52,44 16,03 18 KADIN 56,00 12,12 11 Toplam 53,79 14,55 29 Grup3 ERKEK 69,80 16,01 10 ET-PH KADIN 66,33 14,97 9 Toplam 68,16 15,20 19 Toplam ERKEK 60,17 16,07 48 KADIN 59,33 13,14 30 Toplam 59,85 14,93 78 Bu hastaların özgeçmişinde Tip 2 diabet, hipertansiyon, polinöropati, depresyon, hipotiroidi, hipertiroidi gibi diğer demografik verilerine bakıldığında (Tablo 4-2) üç grupta istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık izlenmedi (sırasıyla p değerleri p:0,591, p:0,791, p:0,445, p:0,306, p:0,470, p:0,177).

37 27 Bu üç grupta, ailede tremor öyküsü açısından birinci derece aile bireyleri ve ikinci derece aile bireylerinde tremor öyküsü olan hastalar aile öyküsü pozitif olarak kabul edilmiştir. En yüksek aile öyküsü % 62,1 ile Grup 2 de belirlenmiştir. Bunu sırası ile % 52,6 ile Grup 3 ve %30 ile Grup 1 izlemiştir. Bu sonuçlar incelendiğinde Grup 2 de aile öyküsü oranının istatistiksel anlamlılık gösterecek şekilde fazla olduğu belirlenmiştir. Bu fark özellikle Grup 1 ile karşılaştırıldığında anlamlılığa ulaşmıştır (p=0.042). Tablo 4-2 Hastaların diğer demografik özellikleri Tip 2 DM Hipertansiyon Polinöropti Özgecmişte depresyon Hipotiroidi Hastalık ismi Grup 1 PD Grup 2 ET Grup 3 ET-PH YOK VAR YOK VAR YOK VAR kikare p n ,052,591 % 93,3 6,7 89,7 10,3 84,2 15,8 n ,470,791 % 76,7 23,3 75,9 24,1 68,4 31,6 n ,621,445 % 96,7 3,3 100,0,0 100,0,0 n ,367,306 % 90,0 10,0 93,1 6,9 78,9 21,1 n ,511,470 % 96,7 3,3 93,1 6,9 100,0,0 Hipertiroidi n ,468,177 % 100,0,0 93,1 6,9 100,0,0 Ailede n ,017,991 Parkinson hastaligi % 83,3 16,7 82,8 17,2 84,2 15,8 Ailede n ,354,042 tremor % 70,0 30,0 37,9 62,1 47,4 52, Klinik bulgular a) Esansiyel tremorun başlangıç şekli ve sonuçların karşılaştırılması Esansiyal tremor bulgularının gözlemlendiği Grup 2 ve Grup 3 de, ET bulgularının başlangıç şekli sorgulanmış ve Grup 2 deki hastaların % 65,4 ünde (3 hasta baş tremoru ile başlaması sebebiyle dahil edilmemiştir), Grup 3 ün ise % 89.5 inde bulguların asimetrik olarak başladığı belirlenmiştir. Grup 2 ve Grup 3 esansiyel tremorun başlangıç şekli açısından karşılaştırıldığında bu iki grup arasında istatistiksel anlamlılık saptanmamıştır. (Fisher p:0.086). (Tablo 4-3)

38 28 Tablo 4-3 Esansiyel tremorun başlangıç şekli ve sonuçların karşılaştırılması ET BAŞLANGICI P değeri SİMETRİK ASİMETRİK TANI Grup 2 Grup 3 SAYI 9 17 YÜZDE 34,6 65,4 SAYI 2 17 YÜZDE 10,5 89,5 Fisher P=0,086 * 3 ET hastası baş tremoru ile başladığından dışlandı. b) Parkinson tremorununun başlangıç şekli ve sonuçların karşılaştırılması Çalışmada hastalardan Parkinson tremorunun bir tarafta daha belirgin olarak mı yoksa her iki taraftada eşit olarak mı başladığı sorulduğunda, (Tablo 4-4) Grup 3 de asimetrik başlangıç %89,5, Grup 1 de ise %100 olarak belirlenmiştir. Başlangıç şekli açısından her iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır (Fisher p:0,14 ). Tablo 4-4 Parkinson tremorununun başlangıç şekli ve sonuçların karşılaştırılması PT BAŞLANGICI P değeri SİMETRİK ASİMETRİK TANI Grup 1 Grup 3 SAYI 0 30 YÜZDE SAYI 2 17 YÜZDE 10,5 89,5 Fisher p=0,14 Grup 1, Grup 3 hastalarına Hoehn - Yahr evrelemesi uygulandığında 30 Grup 1 hastasının tamamı erken evre, 19 Grup 3 hastasının da 16 sı %84,2 si erken evredeydi. Geri kalan 3 hastanın ikisi evre 4, biri evre 5 evredeydi..

39 29 c) BPHDÖ Motor olmayan belirtilerin puanlaması ve istatistiksel karşılaştırma Hastaların tümünde BPHDÖ motor olmayan skala değerlendirilmesi yapıldı. Burada çalışmamızdaki üç alt grup motor olmayan belirtiler yönünden karşılaştırıldı. Motor olmayan belirtilerden kognitif bozukluk; 30 PH olan hastanın %40 ında görülürken, 19 ET-PH hastasının %57,89 unda görüldü. Çalışma sonucunda BPHDÖ kognitif bozukluk alt skalası (0-4 puan olarak derecelendirildiğinde) Bonferroni düzeltmeli Manny Whitney ( anlamlılık p< 0,016) testiyle değerlendirildiğinde Grup 2 (puan ort :0,07 ± 0,26) ile Grup1 (puan ort:0,53 ± 0,55) arasında istatistiksel anlamlılık tespit edildi (p:0,003). Grup 2 (puan ort:0,07 ± 0,26) ile Grup 3 (puan ort:1.10 ± 0,91) arasında, bu istatistiksel anlamlılığın ilk bakılan kıyasa oranla, daha belirgin olduğu göze çarptı (p<0,001). BPHDÖ depresyon alt skalasında Grup 2 (puan ort :0,14 ± 0,35) hastalarına göre Grup 3 (puan ort:1.05 ± 1,03) hastaları anlamlı olarak daha yüksek puan aldı (p<0,001). Cinsiyete göre depresif duygudurumu ölçeği üç grup arasında karşılaştırıldığında PH grubunda; kadınların erkeklere göre anlamlı olarak daha fazla depresif duygudurumu içinde olduğu belirlendi (p:0.045 ).

40 30 Tablo 4-5 Cinsiyete göre BPHDÖ motor olmayan muayene depresyon ölçeği sonuçları ve istatistiksel analizi Depresyon Hastalık ismi Toplam 1 PH 2 ET 3ET-PH Cinsiyet Toplam Cinsiyet Toplam Cinsiyet Toplam e n 4 20 % 20,0% 100,0% n 6 10 k % 60,0% 100,0% n Fisher p: 0,045 % 33,3% 100,0% e n 2 18 % 11,1% 100,0% n 2 11 k % 18,2% 100,0% n 4 29 Fisher p: 0,62 % 13,8% 100,0% e n 7 10 % 70,0% 100,0% n 5 9 k % 55,6% 100,0% n Fisher p: 0,65 % 63,2% 100,0% BPHDÖ anksiyete ölçeğinde de depresyon skalası kadar olmasa da Grup 3 (puan ort :0,79 ± 1,13) hastaları, Grup 2 (puan ort :0,14 ± 0,35) hastalarına göre anlamlı olarak daha yüksek puan almıştır (p:0,008). İki skalada da, Grup 1 ile Grup 2; Grup 1 ile Grup 3 grupları arasında puan yönünden istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç çıkmamıştır. BPHDÖ apati alt skalası değerlendirilmesinde Grup 2 (puan ort :0,00) hastalarına göre Grup 3 (puan ort :0,89 ± 0,81) ve Grup 1 (puan ort :0,77 ± 0,73) hastalarında anlamlı olarak yüksek puanlar saptanmıştır. Grup 2 ile Grup 3 arasındaki anlamlılık (p:0,000); Grup 1 ile Grup 2 ye (p<0,001) göre daha belirgin bulunmuştur. Motor olmayan belirtilerden BPHDÖ uyku bozukluğu alt skalasında Grup 1 (puan ort :0,47 ± 0,56) ve Grup 3 (puan ort :0,37 ± 0,63) hastalarının puan ortalamaları yüksek saptanmış olup istatistiksel anlamlılık Grup 1 (puan ort :0,47 ± 0,56) ile Grup 2 (puan ort :0,03 ± 0,19) arasında bulunmuştur (p:0,002). Buna karşı BPHDÖ gün içi uyuklama alt skalasında Grup 1 (puan ort :0,50 ± 0,63) ve Grup 3 (puan ort :0,89 ± 0,74) hastalarının puan ortalamaları yüksek saptanmış olup; hem Grup 2 (puan ort :0,1 ± 0,31) ile

41 31 Grup 3 (puan ort :0,89 ± 0,74) hem de Grup 1 (puan ort :0,50 ± 0,63) ile Grup 2 (puan ort :0,1 ± 0,31) arasında puanlamada istatistiksel anlamlılık gözlenmiştir (sırasıyla p<0,001, p:0,004). BPHDÖ ağrı-parestezi alt skalasında Grup 3 (puan ort :0,47 ± 0,80) ile Grup 2 (puan ort :0,00) arasındaki puanlamada istatistiksel anlamlılık (p:0,004); Grup 2 (puan ort :0,00) ile Grup 1 (puan ort :0,33 ± 069) arasındaki değerden daha belirgin olarak izlenmiştir (p:0,0,12). Grup 1 ile Grup 3 arasında istatistiksel anlamlılık saptanmadı. Otonom işlev bozukluğu yönünden BPHDÖ idrar inkontinanası, konstipasyon, pozisyonel dengesizlik alt skalalarına baktığımızda; idrar inkontinansı alt skalasında Grup 3 de (puan ort :0,79 ±1,27), Grup 1 (puan ort :0,33 ± 0,84) ve Grup 2 ye (puan ort :0,00) göre daha yüksek puan ortalamaları gözlenmiştir. İstatistiksel olarak anlamlılık açısından baktığımızda Grup 3 ila Grup 2 arasındaki anlamlılığın (p:0.00) Grup 2 ila Grup 1 arasındaki anlamlılığa göre (p:0,012) daha belirgin olduğu göze çarpmıştır. BPHDÖ konstipasyon alt skalasında ise Grup 1 (puan ort :0,77 ± 0,97) hastalarında bu yüksekliğin, Grup 2 (puan ort :0,14± 0,35) ila Grup 3 e (puan ort :0,47 ± 0,84) göre belirgin olduğu izlenmiştir. İstatistiksel anlamlılığın Grup 2 ila Grup 1 arasında olduğu saptanmıştır (p:0,003). BPHDÖ pozisyonel dengesizlik ölçeğinde taranan hastalardan Grup 1 ve Grup 3 de benzer bir ortalama puan değeri saptanmıştır. Grup 2 ( puan ort :0,00) ile Grup 1 (puan ort :0,60± 0,89) ve Grup 2 (puan ort :0,00) ile Grup 3 (puan ort:0,58± 1,07) kıyaslandığında ilk iki grup arasında daha belirgin olmak üzere istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar çıkmıştır (sırasıyla p:<0,001, p:0,004). BPHDÖ yorgunluk alt skalasında Grup 3 hastaların diğer iki gruba göre puan ortalamaları daha yüksek bulunmuştur. Grup 2 (puan ort :0,14± 0,35) hastalar ile Grup 1 (puan ort :0,63± 0,76) ve Grup 2 (puan ort :0,14± 0,35) hastalar ile Grup 3 (puan ort :1,11± 1,10) hastalar sırasıyla kıyaslandıklarında son iki grup arasında belirgin olmak üzere istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar çıkmıştır (sırasıyla p:0,004, p:<0,001). Motor olmayan skor toplamında Grup 3 (puan ort :8,63± 8,44) hastaların Grup 1 (puan ort :5,63± 4,66) ve Grup 2 (puan ort :0,79± 1,40) hastalara kıyasla belirgin yüksek puan aldığı tespit edilmiştir. Grup 2 ile Grup1 ve Grup 2 ile Grup 3 kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlılık saptanmıştır (sırasıyla p:<0.001, p:<0,001). Bu sonuçla beraber Grup 1 ve Grup 3 hastalara baktığımızda iki grup arasında istatistiksel anlamlılık gözlenmemiştir. Yani motor olmayan belirtilerden BPHDÖ kognitif yıkım, depresyon, anksiyete, apati gün içi uyuklama, ağrı- parestezi, idrar inkontinanası ve yorgunluk gibi alt skalalarda ET-PH hastalarının sırasıyla PH hastalarına ve ET hastalarına göre yüksek puan

42 32 aldığı saptandı. BPHDÖ uyku bozukluğu, konstipasyon ve pozisyonel dengesizlik alt skalalarında ise PH hastalarının sırasıyla ET-PH ve ET hastalarına göre yüksek puan aldığı belirlendi. Motor olmayan belirtilerin cinsiyete göre hasta gruplarına tek tek bakıldığında depresyon ölçeği dışında diğer parametrelerde istatistiksel anlamlılık gözlenebilecek bulgular saptanmamıştır. Tablo 4-6 BPHDÖ Motor olmayan belirtilerin puanlaması ve istatistiksel karşılaştırma Hastalik ismi Bonferroni düzeltmeli Mann Whitney 1 PH 2 ET 3 ET-PH Ort. Medyan St. sapma Ort. Medyan St. sapma Ort. Medyan St. sapma Kruskal Wallis kikare p 1vs2 1vs3 2vs3 Kognitif bozukluk,53,00,55,07,00,25 1,10 1,00,91 15,82 <0,001,00 NS <0,001 Halusinasyon ve psikoz,00,00,00,00,00,00,26,00,81 6,29,04 NS NS N Depresyon,43,00,68,14,00,35 1,05 1,00 1,03 14,65,00 NS NS <0,001 Anksiyete,33,00,55,14,00,35,79,00 1,13 7,34,03 NS NS,01 Apati,77 1,00,73,00,00,00,89 1,00,81 28,88 <0,001 <0,001 NS,00 Dopamin disregülasyon,00,00,00,00,00,00,00,00,00,00 1,00 NS NS NS sendromu Uyku bozuklugu,47,00,56,03,00,19,37,00,63 9,71,01,00 NS NS Gun içi uyuklama,50,00,63,10,00,31,89 1,00,74 18,23 <0,001,00 NS <0,001 Ağrı parestezi,33,00,69,00,00,00,47,00,80 7,85,02,01 NS,00 Sfinkter kusuru,33,00,84,00,00,00,79,00 1,27 11,67,00,01 NS,00 Konstipasyon,77,00,97,14,00,35,47,00,84 8,64,01,00 NS NS Pozisyonel,60,00,89,00,00,00,58,00 1,07 13,24,00 <0,001 NS,00 dengesizlik Yorgunluk,63,00,76,14,00,35 1,11 1,00 1,10 15,02,00,00 NS <0,001 Nonmotor toplam 5,63 5,00 4,66,79,00 1,40 8,63 8,00 8,44 37,43 <0,001 <0,001 NS <0,001 skor d) BPHDÖ Günlük işlev skor puanlaması ve istatistiksel karşılaştırma Üç hasta grubuna da günlük işlevler skorlaması yapıldı. Burada Grup 2 hastaların yazı yazma, araç gereç kullanma ve tremor ölçeklerinden puan aldıkları, diğer parametrelerden puan alamadıkları gözlenmiştir. Günlük işlev skorlamasında BPHDÖ konuşma bozukluğu alt skalasından Grup 1 (puan ort :0,97± 0,85) hastalar, Grup 3 (puan ort :0,79± 1,03) hastalara oranla daha yüksek puan ortalamaları almışlardır. Ancak bu iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlılık gözlenmemiştir. BPHDÖ konuşma bozukluğu alt skalasında cinsiyete göre PH erkek sayısı anlamlı olarak kadınlardan fazla saptanmıştır. BPHDÖ salivasyon alt skalasında Grup 3 (puan ort :0,32± 0,82) hastalar Grup 1 (puan ort :0,20± 0,48) hastalara

43 33 göre daha yüksek puan ortalamaları almışlardır. Ancak yine bu iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlılık bulunmamıştır. BPHDÖ yutma alt skalasında da salivasyon alt skalasına benzer sonuçlar çıkmıştır. Grup 3 (puan ort :0,32± 0,48) hastalar Grup 1 (puan ort:0,27± 0,52) hastalara göre daha yüksek puan ortalamaları almışlardı. Ayrıca Grup 2 de bir hastada yutma ile ilgili hafif şidette bir sıkıntı olduğu saptanmıştır. Bu alt skalada Grup 2 hastalarından birinde yutma sorunu görüldüğünden Grup 2 de puan ortalaması 0,03± 0,19 olarak bulunmuştur. Üç grup arasında BPHDÖ yutma alt skalası kıyaslandığında Grup 2 ve Grup 3 arasında istatistiksel anlamlılık bulunmuştur (p:0,008). BPHDÖ yazı yazma alt skalasında yüksek puan ortalamalarından düşük puan ortalamalarına göre hasta gruplarını sıraladığımızda önce Grup 3 ün (1,07± 0,92), sonra Grup 1 in (0,97 ± 0,88) en son sırada ise Grup 2 nin ( 0,41± 0,74) yer aldığı görülmüştür. Grup 2 ve Grup 3 arasındaki istatistiksel anlamlılığın Grup 1 ve Grup 2 ye kıyasla daha belirgin olduğu dikkat çekmiştir (p:0,015, p:0,021). BPHDÖ araç gereç kullanma alt skalasında da yazı yazma alt skalasında olduğu gibi sırasıyla Grup 3 ü (1,00± 1,2) Grup 1 (0,53± 0,90) ve Grup 2 (0,1± 0,41) puan ortalamalarının izlediği gözlenmiştir. Burada da istatistiksel anlamlılığın Grup 2 ve Grup 3 arasında Grup 1 ve Grup 2 ye kıyasla daha belirgin olduğu dikkati çekmiştir (p:0,010, p:0,013). BPHDÖ giyinme, hijyen gibi alt skalalar daha geç evrede bozulması gereken günlük yaşam aktivitelerine bakıldığında Grup 3 hasta puan ortalamalarının Grup 1 hastalara göre daha yüksek olduğu saptanmıştır. Bu durumun geç evre Parkinson hastaların bizim çalışmamızda yer almamasından ve ET-PH ( Grup 3) hasta grubunda geç evre üç hastanın bulunmasından dolayı bu grubun puan ortalamasının daha yüksek olduğu düşünülmüştür. BPHDÖ giyinme alt skalasında Grup 3 (0,53± 1,12) hasta puan ortalamalarının Grup 1 (0,37± 0,72) hastalara göre daha yüksek olduğu saptansa da iki grupa arasında istatistiksel anlamlılık gözlenmemiştir. Aynı şekilde; BPHDÖ hijyen alt skalasında da Grup 3 (0,53± 1,12) hasta puan ortalamalarının Grup 1 (0,23± 68) hastalara göre daha yüksek olduğu saptansa da yine iki grup arasında istatistiksel anlamlılık gözlenmemiştir. BPHDÖ düşme, yürürken donma, yatakta dönme gibi alt skalaların puan ortalamaları PH larda (Grup 1) ET-PH (Grup 3) hastalara göre daha yüksek saptanmıştır. Grup 3 de ileri evre üç hasta olmasına rağmen puan ortalamaları bu alt skalalarda Grup l lehine yüksek bulunmuştur. Grup 1 deki 30 hastanın 8 inde yürürken donma saptanmış, üçü diğerlerine göre yüksek puan almıştır. Bu hastaların birinde baba ve amca çocuklarında PH saptanmış, bir diğer yüksek puan alanın aile hikayesinde tremor gözlenmiş, diğerinde ise soygeçmişinde özellik saptanmamıştır. BPHDÖ yatakta dönme alt skalasında bizim çalışmamızda Grup 1

44 34 (0,63± 0,89) hasta puan ortalaması Grup 3 e (0,658± 1,26) göre kıyaslandığında yüksek çıkmıştır. Buna karşı bu iki grup arasında istatistiksel anlamlılık gözlenmemiştir. BPHDÖ düşme alt skalasında Grup 1 (0,53± 0,86) ve Grup 3 (0,42± 0,96) arasında istatistiksel anlamlılık saptanmamıştır. Aynı şekilde BPHDÖ yürürken donma alt skalasında Grup 1 (0,43± 0,82) ve Grup 3 (0,26± 0,81) arasında puan ortalamalarında istatistiksel anlamlılık gözlenmemiştir. BPHDÖ tremor alt skalasında üç grupta yapılan mukayesede Grup 3 (2,00± 1,10) puan ortalaması, Grup 2 (1,62± 0,62) ve Grup 1 (1,43± 0,63) puan ortalamarına göre yüksek çıkmıştır. Üç grup arasında istatistiksel anlamlılık saptanmamıştır. BPHDÖ yürüme alt skalasında da Grup 1 e (1,23± 0,63) göre Grup 3 (1,05± 1,18) puan ortalaması yüksek saptanmış, iki grup arasında da istatistiksel anlamlılık gözlenmemiştir. BPHDÖ günlük yaşam aktivite skorunda puan ortalaması yüksekten düşüğe Grup 3 (9,00± 9,68), Grup 1 (8,03± 6,72 ) ve Grup 2 ( 2,10 ± 1,52 ) şeklinde sıralanmıştır. Üç grup arasında Grup 2 ile Grup 3 ve Grup 2 ile Grup 1 arasında istatistiksel olarak anlamlılık tespit edimiştir. Grup 1 ve Grup 3 arasında anlamalılık görülmemiştir. BPHDÖ günlük yaşam aktivite parametrelerinde konuşma bozukluğu alt skalası dışında tüm gruplarda cinsiyete göre istatistiksel anlam gösterebilecek bir bulgu saptanmamıştır.

45 35 Tablo 4-7 BPHDÖ Günlük yaşam aktivite skor puanlaması ve istatistiksel karşılaştırma Hastalik ismi Bonferroni düzeltmeli Mann Whitney Konuşma bozuklugu PH ET ET-PH Ort Medyan St sapma Ort Medyan St sapma Ort Medyan St sapma Kruskal Wallis kikare p 1 vs 2 1 vs 3 2 vs 3,97 1,00,85,00,00,00,79,00 1,03 26,89 <0,001 <0,001 NS <0,001 Salivasyon,20,00,48,00,00,00,32,00,82 5,19,08 NS NS NS Yutma,27,00,52,03,00,19,32,00,48 6,97,03 NS NS,01 Yazı yazma Araç gereç kullanma,97 1,00,88,41,00,74 1,07 1,00,92 7,46,02,02 NS,02,53,00,90,10,00,41 1,00,00 1,20 11,21,00,01 NS,00 Giyinme,37,00,72,00,00,00,53,00 1,12 8,34,02,00 NS,01 Hijyen,23,00,68,00,00,00,53,00 1,12 6,09,05 NS NS,01 Yatakta dönme,63,00,89,00,00,00,58,00 1,26 14,86,00 <0,001 NS,01 Düşme,53,00,86,00,00,00,42,00,96 12,23,00 <0,001 NS,01 Yürürrken donma,43,00,82,00,00,00,26,00,81 8,98,01,00 NS NS Yürüme 1,23 1,00,63,00,00,00 1,05 1,00 1,18 42,89 <0,001 <0,001 NS <0,001 Tremor 1,43 1,00,63 1,62 2,00,62 2,00 2,00 1,11 5,32,07 NS NS NS Parestezi,23,00,50,00,00,00,58,00,77 14,06,00,01 NS <0,001 Günlük yaşam aktivite puanlaması 8,03 6,00 6,72 2,10 2,00 1,52 9,00 6,00 9,68 30,28 <0,001 <0,001,75 <0,001 e) BPHDÖ Motor muayene skor puanlaması ve istatistiksel karşılaştırma Üç hasta grubuna da motor muayene skorlaması yapıldı. Burada Grup 2 hastaların BPHDÖ aksiyon tremor alt skalasında puan aldığı diğer paramatrelerden puan alamadıkları gözlenmiştir. BPHDÖ motor muayene skorlamasında konuşma, yüz ifadesi, istirahat tremoru, alternan hareketler alt skalalarında Grup 1 hastalar Grup 3 hastalara göre daha yüksek puan ortalamaları almıştır. Bu dört ölçekte de Grup 1 ve Grup 3 arasında anlamlılık görülmemiştir. Konuşma bozukluğu görünen hastalara bakıldığında günlük aktivite skorlamasında olduğu gibi erkek PH hastalarında konuşma bozukluğunun daha fazla oranda olduğu saptanmıştır

46 36 Tablo 4-8 Cinsiyete göre BPHDÖ motor muayene konuşma ölçeği sonuçları ve istatistiksel karşılaştırma Konuşma bozukluğu Hastalık ismi Toplam 1 PH 2 ET 3 ET-PH Cinsiyet Toplam Cinsiyet Toplam Cinsiyet Toplam e n % 85,0% 100,0% n 4 10 k % 40,0% 100,0% n Fisher p:0,03 % 70,0% 100,0% e n 0 18 %,0% 100,0% n 0 11 k %,0% 100,0% n 0 29 Fisher p:1,00 %,0% 100,0% e n 5 10 % 50,0% 100,0% n 4 9 k % 44,4% 100,0% n 9 19 Fisher p:1,00 % 47,4% 100,0% BPHDÖ aksiyon tremoru alt skalasında ise Grup 3 (puan ort : 1,68± 1,00) hastalar Grup 2 (puan ort: 1,62± 0,62) hastalara göre yüksek puan ortalaması almış olmasına rağmen bu iki grup arasında istatistiksel anlamlılık gözlenmemiştir. BPHDÖ rijidite, parmak vurma, el hareketleri, topuk vurma, sandalyeden kalkma, postur, postural denge gibi alt skalalarda Grup 3 hastalar Grup 1 hastalara göre daha yüksek puan ortalamaları almıştır. Bu yedi ölçekte de Grup 1 ve Grup 3 arasında istatistiksel anlamalılık görülmemiştir. BPHDÖ yürüyüş alt skalasında ise Grup 1 (1,23± 0,63) hastalar Grup 3 (1,05± 1,18) hastalara göre daha yüksek puan ortalamasına sahip bulunmuştur. Ancak Grup 1 ve Grup 3 arasında istatistiksel anlamlılık gözlenmemiştir. BPHDÖ postural denge alt skalasında Grup 3 (0,58± 1,02) hastalar Grup 1 (0,53± 0,78) hastalara göre yüksek puan ortalaması almış olmasına rağmen istatistiksel anlamlılık bulunmamıştır. BPHDÖ vücut bradikinezisine baktığımızda da Grup 1 (0,60± 0,89) hastalar Grup 3 (0,53± 0,84) hastalara göre yüksek puan ortalamaları almıştır. Ancak anlamlılık görülmemiştir. Motor skor toplamına baktığımızda gruplar puan ortalamalarına göre Grup 3 (13,63± 11,39), Grup 1 (11,60± 6,00) ve Grup 2 (1,62±1,16) şeklinde sıralanmıştır. Grup 1 ve Grup 3 arasında istatistiksel anlamlılık görülmemiştir.

47 37 Tablo 4-9 BPHDÖ Motor muayene skor puanlaması ve istatistiksel karşılaştırma HASTALIK İSMİ Bonferroni düzeltmeli Mann Whitney Ort PH ET ET-PH Medyan St sapma Ort Medyan St sapma Ort Medyan St sapma Kruskal Wallis kikare p 1 vs 2 1 vs 3 2 vs 3 Konuşma 1,00 1,00,83,00,00,00,74,00,93 28,87 <0,001 <0,001 NS <0,001 Yüz ifadesi 1,20 1,00,61,00,00,00 1,05 1,00,97 43,45 <0,001 <0,001 NS <0,001 İstirahat Tremoru 1,43 1,00,63,00,00,00 1,42 1,00 1,17 47,80 <0,001 <0,001 NS <0,001 Aksiyon tremoru,00,00,00 1,62 2,00,62 1,68 2,00 1,00 53,94 <0,001 <0,001 <0,001 NS Rijidite,63,00,76,00,00,00,84,00,96 15,14,00 <0,001 NS <0,001 Parmak vurma,90 1,00,76,00,00,19,95 1,00 1,03 27,17 <0,001 <0,001 NS <0,001 El hareketleri 1,07 1,00,64,00,00,00 1,16 1,00 1,01 41,19 <0,001 <0,001 NS <0,001 Alternan hareketler 1,27 1,00,58,00,00,19 1,16 1,00 1,01 42,46 <0,001 <0,001 NS <0,001 Topuk vurma,73 1,00,83,00,00,00,79,00,98 20,74 <0,001 <0,001 NS <0,001 Sandalyeden kalkma,20,00,55,00,00,00,63,00 1,12 8,28,02 NS NS,00 Postur,87 1,00,68,00,00,00,89 1,00 1,10 31,06 <0,001 <0,001 NS <0,001 Yürüyüş 1,23 1,00,63,00,00,00 1,05 1,00 1,18 42,89 <0,001 <0,001 NS <0,001 Postural,53,00,78,00,00,00,58,00 1,02 13,69,00 <0,001 NS,00 denge Vücut,60,00,89,00,00,00,53,00,84 15,66 <0,001 <0,001 NS <0,001 bradikinesi Motor skor 11,60 12,00 6,00 1,62 2,00 1,16 13,63 11,00 11,39 43,92 <0,001 <0,001 NS <0,001 f) BPHDÖ Tedavi komplikasyonları skor puanlaması ve istatistiksel analizi BPHDÖ ölçeğindeki dördüncü belirleyici olan tedavi komplikasyonlarına bakıldığında; kilo kaybı alt skalasının Grup 1 hastalarda (% 16,7) Grup 3 hastalara (% 5,3) oranla istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde daha fazla olduğu gözlendi. BPHDÖ uyku bozukluğu alt skalasının Grup 1 de ( % 33,3) Grup 3 e ( % 21,1) göre anlamlı olarak daha çok hastada görüldüğü tespit edildi. Uyku bozukluğu saptanan Grup 3 hastaların hepsinde, Grup 1 hastaların da yarısına yakınında depresyon gözlenmesi; ilaç kullanımı dışında depresyon gibi uyku problemi oluşturabilecek duygu durum hastalıklarının da bu durumun nedenleri arasında olabileceğini düşündürdü. BPHDÖ tedavi komplikasyonlarından semptomatik ortastatizm alt skalasının ise Grup 1 hastalarda (% 43,3) Grup 3 hastalara (% 36,8) göre anlamlı olarak daha fazla olduğu görüldü. Tedavi komplikasyonları skor toplamına baktığımızda Grup 1 (1,63± 2,20), Grup 3 (0,84± 1,21) şeklinde puan ortalamaları almışlardır. BPHDÖ skor toplamına baktığımızda en yüksek puan ortalamasını Grup 3 (32,53± 28,27) almıştır. Sonra sırasıyla Grup 1 (27,40± 17,62) ve Grup 2 (4,86± 3,16) puan ortalaması almıştır.

48 38 Tablo 4-10 a) BPHDÖ tedavi komplikasyonları skor puanlaması ve istatistiksel analizi PH Ort Med yan Hastalık ismi St sap ET-PH Ort Med yan St sap Kruskal Wallis kikare P 1 VE 3 Diskinezi süre,20,00,41,11,00,46 7,270,012 Diskinezi kısıtlama,03,00,18,05,00,23 1,370 NS Diskinezi ağrı,13,00,57,00,00,00 3,242 NS Sabah distonisi,07,00,25,00,00,00 3,242 NS Kapalı önceden,07,00,25,00,00,00 3,242 NS bilinen Kapalı _kestirilemez,03,00,18,00,00,00 1,600 NS Kapalı _ani,10,00,31,00,00,00 4,928 NS Kapalı _toplam süre,10,00,31,00,00,00 4,928 NS Tedavi komplikasyonları toplam puan 1,63 1,00 2,20,84 1,00 1,21 21,127 NS Tablo 4-10 b) BPHDÖ tedavi komplikasyonları skor puanlaması ve istatistiksel analizi Hastalık ismi 1 PH 3 ET-PH YOK VAR YOK VAR kikare p Kilo Kaybı n ,977,050 Bulantı Kusma % 83,3 16,7 94,7 5,3 Uyku n ,289,004 Bozukluğu % 66,7 33,3 78,9 21,1 Semptomatik n ,593,005 Ortostatizm % 56,7 43,3 63,2 36,8

49 EMG Tremor Kaydı Sonuçları Bu çalışmada 5 ET, 5PH, 5 ET-PH hastasına tremor kaydı yapılabildi. Yapılan EMG kayıtlarında çalışma grubundaki ET hastalarında ortalama 6-8 Hz aksiyon- postural tremor izlendi. Çalışma grubundaki PH hastalarında ortalama 4-5 Hz istirahat tremoru saptandı. ET- PH hastalarından birinde parkinsonizm ET gelişen tarafın karşısında (bu hastanın EMG tremor kaydı şekil 4-1, şekil 4-2 de ), diğer hastalarda ise istirahat tremoru esansiyel tremor ile aynı tarafta bulundu. Bu hastalarda istirahat tremoru ortalama 4-5 Hz aralığında, aksiyon tremoru ise 6-7 Hz aralığında saptandı. Ancak akselerometre gibi ayrıntılı frekans analizi yapılamadığından istatistiksel anlamlılığa bakılamadı. Şekil 4-1: Bir ET-PH hastasının ön kol fleksör ekstansör kas gruplarında istirahatte sol elde 4-6 Hz yüzey EMG kaydı

50 40 Şekil 4-2: Aynı ET-PH hastasının sağ ön kol fleksör ekstansör kas gruplarında postür ve ağırlıkla amplitüd artışı görülen 6-8 Hz postural-kinetik tremor kaydı