Periodontal Problemli Dişlerde Replantasyon ve Replantasyonda Kullanılan Ajanlar

Transkript

1 DERLEME (Review) Hacettepe Dişhekimliği Fakültesi Dergisi Cilt: 31, Sayı: 3, Sayfa: , 2007 Periodontal Problemli Dişlerde Replantasyon ve Replantasyonda Kullanılan Ajanlar Replantation of Periodontally Involved Teeth and the Materials Used in Replantation *Dt. Sezen BÜYÜKÖZDEMİR, *Doç.Dr. Burak DEMİRALP *Hacettepe Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı ÖZET Replantasyon, kökeni çok eski zamanlara dayanan ve uzun yıllardır kullanılan bir tedavi yöntemidir. Diş hekimliğinde yaygın olarak çeşitli endikasyonlarda kullanılmasına rağmen, periodontal sorunlu dişlerde replantasyonun uygulanması uzun yıllar kontrendike olarak kabul edilmiştir. Ancak son dönemde yapılan başarılı çalışmalarla literatürde periodontal desteğini yitirmiş ve çekilmesi planlanan dişler için yeni bir tedavi alternatifi olarak yerini almıştır. Bu literatür derlemesinin amacı; periodontal desteğini yitirmiş ve çekilmesi planlanan dişlerin replantasyonununda uygulanabilecek yöntemler hakkında bilgi vererek klinik uygulamaları bu bilgilerin ışığında yönlendirmek ve böylece dişlerin ağızda kalış süresinin arttırılmasına olanak sağlayarak periodontolojinin en önemli hedeflerinden birine ulaşmaktır. ABSTRACT Replantation is a treatment technique that origins from ancient times and has been performed for years. Although it has been widely used in several indications in dentistry, replantation of periodontally involved teeth had been accepted to be a contraindication for years. However, after several succesful studies that have been performed recently, it has been started to use as a last resort treatment alternative for teeth to be extracted due to severe periodontal destruction. The aim of this literature review is to guide clinical practice by informing about the techniques that can be used in replantation of periodontally involved teeth which will be extracted and to achieve one of the most important aims of periodontology by extending the period of retaining teeth by using this technique. ANAHTAR KELİMELER Replantasyon, Periodontal destek kaybı, Ankiloz, Rezorpsiyon KEYWORDS Replantation, Periodontal destruction, Ankylosis, Resorption

2 89 GİRİŞ Replantasyon, kökeni çok eski zamanlara dayanan ve uzun yıllardır kullanılan bir tedavi yöntemidir 1-3. Replantasyon, dişin bilinçli olarak çekilmesi veya avulsiyonunu takiben, endodontik tedavi yapılarak ya da yapılmaksızın soketine yerleştirilmesidir 4. Dişhekimliğinde yaygın olarak, dişin travmatik avulsiyonunu takiben, konvansiyonel endodontik tedavinin güçleştiği anatomik durumlarda, başarısız endodontik tedavilerde konvansiyonel retreatment mümkün değilse (perforasyon,kırık alet gibi nedenlerle), periapikal cerrahi girişimi sınırlayan anatomik faktörlerin varlığında (kalın kortikal kemik, mandibuler kanala yakınlık gibi), cerrahi ve konvansiyonel endodontik yöntemlerin denendiği ve başarısız olduğu durumlarda kullanılan bir tekniktir 5-9. Literatüre bakılacak olursa, periodontal sorunlu dişlerde replantasyonun uygulanması uzun yıllar kontrendike olarak kabul edilmiştir Ancak son zamanlarda yapılan çalışmalarda replantasyon, periodontal sorunlu dişlerde de başarıyla uygulanmaya başlamıştır 16-18,69. Günümüzde replantasyon; Derin periodontal cep, %50 den fazla kemik kaybı ve ileri derecede mobilitesi olan ve çekilmesi planlanan dişler de son tedavi seçeneği olarak uygulanabilmektedir 16. Böylece prognozu ümitsiz olan ve çekilmesi planlanan dişlerin fonksiyonel olarak ağızda kalış süresi arttırılarak periodontal sorunlu dişlerin geçici bir dönem de olsa ağızda kalmaları sağlanmaktadır. Replantasyonun başarısı ve gerçekleşecek olan iyileşme paterni Periodontal Ligament (PDL) hücrelerinin canlılığına bağlıdır 11. Kök yüzeyi ve çevreleyen dokulardaki zarar görmüş, yırtılmış kollajen fibriller arası yeniden birleşmenin oluşumu açısından periodontal ligament hücrelerinin canlılığı kritik önem taşır 19. Periodontal sorunlu dişlerde ise canlılığını yitirmiş, nekrotik PDL hücreleri olduğundan iyileşme ankilozla sonuçlanacaktır Ancak periodontal doku iyileşmesindeki prensipler ve çalışmalar göz önüne alınarak düşünülürse bilindiği gibi periodontal dokular arası bir yarış vardır. Andreasen in yaptığı çalışmalara göre servikal gingival dokulardan periodontal ligament hücrelerinin, çıplak kök yüzeyi üzerinden apikale doğru migrasyonunun gerçekleşebileceği gösterilmiştir. Bu durumda alveoler kemiğin periodontal ligament aralığına doğru büyümesi ve epitel hücrelerin migrasyonu ile servikal gingival dokulardan periodontal ligament hücrelerinin migrasyonu arasında bir yarış doğacaktır. Andreasen e göre eğer alveolar kemik büyümesi yani ankiloz önlenebilirse servikal bölgeden downgrowth ile yeni periodontal ligament oluşumu gözlenebilecektir 27. Bu bilgilerden yola çıkarak periodontal sorunlu dişlerin replantasyonunda amaç ankiloz oluşumunun geciktirilmesi, önlenmesi; bu şekilde dişin fonksiyonel olarak ağızda kalış süresinin uzatılmasıdır 17. Periodontal sorunlu dişlerde uygulanan replantasyon işleminde en kritik nokta, periodontal ligamentini yitirmiş olan kök yüzeyine ankilozu geciktirmek, önlemek amacıyla uygulanacak olan ajanlardır. Bu amaçla literatürde değişik yöntemler uygulanmıştır: - Periodontal ligamentin biyo uyumlu materyaller uygulanarak 28, greftlerle 29 veya kültüre edilmesini takiben 30 yerine koyulması, - Periodontal ligamentin replantasyondan önce kültür ortamında rejenerasyonu 31,32 ya da yumuşak dokulara invivo heterotrofik transplantasyonunun 33,34 uygulanması, - Kök yüzeyine kimyasal maddeler uygulanarak kollajen liflerin reataçmanının kolaylaştırılması ve ataçmanın sağlanması. Bu literatür derlemesinin amacı; periodontal desteğini yitirmiş ve çekilmesi planlanan dişlerin replantasyonununda kök yüzeyine uygulanabilecek olan kimyasal ajanların etkinliği hakkında fikir vermek ve klinik uygulamaları bu bilgiler ışığında yönlendirebilmektir. TETRASİKLİN Tetrasiklin, protein sentez inhbitörü olan bakteriyostatik etkili antimikrobiyal bir ajandır. Antimikrobiyal özelliklerine ek olarak antirezorptif

3 90 etkileri de mevcuttur 35,36. Tetrasiklin Hidroklorid (Tetrasiklin-HCl) osteoklastlar üzerinde direk inhibe edici etkiye sahiptir ve kemik rezorpsiyonu ve kollajenaz aktivitesini inhibe eder 37,38. Smear tabakasını ortadan kaldırarak yüzey demineralizasyonu yaptığı ve dentin tarafından adsorbe edildiği bulunmuştur Bu da matriks proteinlerinin dentine bağlanmasını arttırır ve fibronektinin dentine bağlanmasını arttırarak fibroblast ataçmanını ve büyümesini stimule eder Dentin tarafından adsorbe edilir ve bunu takiben kök yüzeyinden bakteriostatik konsantrasyonunu koruyarak salınır 42. Bu özellikleri ile tetrasiklin periodontal defektlerde sistemik ve lokal olarak kullanılmış ve başarılı sonuçlar elde edilmiştir 44,46. Bunlardan yola çıkarak tetrasiklinin replantasyonda da uygulanması denenmiştir. Minosiklin ise bir tetrasiklin türevi olup, antikollajenaz aktivitesi tetrasiklinden daha fazladır 47 ve tetrasiklinlerin en dayanıklı olanıdır 41. Bryson ve ark. 48, 6 mongrel köpeğinden elde ettikleri 48 dişi çekimi takiben kuru ortamda bekleterek, kök yüzeyine minosiklin uygulamış ve 4 ay sonra incelemiştir. Sonuçlara göre 4 ay sonunda minosiklin uygulanan grup ile uygulanmayan grup arasında iyileşen kök yüzeyleri ve kalan sağlam kök yüzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır. Buna neden olarak da soket duvarında kalan periodontal ligament fibroblastlarının limitli olması düşünülmüştür. Khin Ma ve ark. 49 da 7 maymundan elde ettikleri 32 dişi kullanarak yaptıkları çalışmada 1 saat kuru ortamda beklettikleri kök yüzeyine 5 dakika 50mg/ml minosiklin uygulamışlardır. Üç ay sonra yapılan incelemede minosiklin grubunda istatistiksel olarak anlamlı olmayan oranda daha fazla tam iyileşme, daha az oranda inflamatuar ve replacement rezorpsiyona rastlanmıştır. Demiralp B ve ark. 17 yayınladıkları çalışmada, periodontal sorunlu 15 dişin çekimini takiben kök yüzeyindeki nekrotik periodontal ligament artıklarını ve nekrotik sementi uzaklaştırmış ve daha sonra yüzeye 5 dakika 100mg/ml Tetrasiklin-HCl uygulayarak dişleri replante etmişlerdir. Altı ay sonraki değerlendirmede klinik ve radyolojik olarak kök rezorpsiyonu veya ankiloz bulgusuna rastlamamışlar ve %16 lık radyografik kemik dolumu tespit etmişlerdir. Selvig ve ark erişkin beagle köpeğinden çektikleri 22 diş üzerinde yaptıkları çalışmada %1 lik Stannöz Florid solüsyonunu tek başına ve 5 dakika %1 lik Tetrasiklin-HCl ile kombine olarak gecikmiş replantasyon modelinde uygulamış, 21 gün sonra değerlendirmiştir. Tetrasiklin ile kombine olarak uygulanan stannöz floridin, inflamatuar rezorpsiyonu önlediği ve daha az ankilozla sonuçlandığını bulmuşlardır. Cvek ve ark. 51, topikal olarak uygulanan doksisiklinin replantasyon sonrası pulpa revaskülarizasyonu ve periodontal iyileşmeye olan etkisini incelemek için yaptıkları çalışmada 47 vervet maymunundan elde ettikleri 271 kesici dişi kullanmışlardır. Dişler çekimi takiben 30 yada 60 dakika kuru veya nemli ortamda bekletilerek deney grubuna ek olarak 1 mg doksisiklin 5 dakika uygulanmıştır. 6-8 haftalık takiplerin sonucunda yapılan histolojik incelemede, doksisiklinin topikal uygulamasının pulpa revaskülarizasyonunu arttırırken pulpadaki mikroorganizma sayısını ankiloz ve inflamatuar rezorpsiyonu azalttığı bulunmuştur. Ancak optimal konsantrasyonun belirlenebilmesi için ileri çalışmalara gerek olduğu sonucuna varılmıştır. MİNE MATRİKS TÜREVİ (EMDOGAIN (EMD)) Emdogain jel, amelogenin ailesine ait proteinler içeren mine matriks türevidir 52. Periodontal cerrahide periodontal ligament fibroblastlarının migrasyon, proliferasyon ve diferansiyasyonlarını stimule ederek ataçman kazancını arttırmak amacıyla kullanılmaktadır Amelogenin, aselüler sement oluşumunu başlatır. Linndsgok ve ark 57, fibroblastların dentin yüzeyine tutunamaması nedeniyle aselüler sement formasyonunun periodontal ligamentin fonksiyonunun sağlanması için önemli olduğunu öne sürmüşlerdir. Buna bağlı olarak sementoge-

4 91 nezisin amelogenin sekresyonunu gerektirdiği ve Sharpey liflerinin ataçmanı için de aselüler sement gerektiği düşünülürse, EMD uygulanmasının periodontal rejenerasyonu sağlayabileceği sonucuna varılabilir 58. Bu amaçla EMD replantasyonda da ankilozun önlenmesi ve rejenerasyonun sağlanması amacıyla çeşitli çalışmalarda değişik şekillerde uygulanmıştır. Iqbal ve ark 59 nın yaptıkları çalışmada 9 beagle köpeğinden elde edilen 102 diş kullanılmış ve EMD, splintleme ve ekstraalveolar sürenin replantasyonun başarısına olan etkisini incelemişlerdir. Elde ettikleri sonuçlara göre 8 hafta sonunda kontrollere göre iyileşmiş periodontal ligament, EMD uygulanan grupta daha yüksek oranda iken EMD nin etkinliğinin 12. haftada daha fazla izlenmekte olduğu sonucuna varmışlardır. Bunun nedeni olarak da EMD uygulanan yüzeyde ilk anda meydana gelen inflamasyon ve ankilozun 12 haftada EMD ile etkileşim sonucu semental tamir ve periodontal ligament rejenerasyonu ile sonuçlanması olarak gösterilmiştir. Sonuç olarak EMD nin etkinliğinin belirlenebilmesi için 8 haftadan daha uzun süre gerektiğini öne sürmüşlerdir. Molina ve ark erkek rat kullanarak yaptıkları çalışmada, dişleri kürete ederek yüzeye %24 EDTA jel ve takiben EMD uygulayarak replante etmiş ve 2 ay sonunda yaptıkları gözlemde kök rezorpsiyonu ve ankiloz oluşumunun engellenemediği sonucunu bulmuşlardır. Bu sonuçlar Arajuo ve ark 61 nın 10 mongrel köpek üzerinde yaptıkları çalışmanın sonuçları ile benzerdir. Poi ve ark. 58 ise 25 Wistar rat santral kesicisinde gecikmiş replantasyon modelini uygulayarak, dişleri önce %1 lik Sodyum Hipoklorit ile 10 dakika muamele etmiş, daha sonra 2 gruba ayırarak yarısına %2 lik Asidule Fosfat Sodyum Florür (APSF ) uygularken diğer yarısına EMD uygulamış, 2 ay sonunda yapılan değerlendirmeye göre EMD grubunda daha fazla ankiloza rastlamıştır. Lam Karen ve ark. 62 nın yaptıkları çalışmada, toplam 49 maymun dişi kullanılmıştır. Bu çalışmada EMD, periodontal ligamentin uzaklaştırılmasını takiben veya uzaklaştırılmadan ve Pref Gel (%24 EDTA jel) ile muamele edilerek yada edilmeksizin uygulanmıştır. 16.haftada elde edilen sonuçlara göre EMD jelin uygulandığı gruplarda replantasyon ve inflamatuar rezorpsiyon oranı daha fazla iken, tam iyileşme oranı daha azdır. Pref Gel (%24 EDTA jel) uygulandığında kollajen liflerin ekspozu ile fibroblast stimulasyonunun artacağı düşünülmesine rağmen uygulanan grup ile uygulanmayan grup arası fark bulunamamıştır. Tüm bu sonuçlara göre rejenerasyon elde edilemeyişi ise EMD ile etkileşime girecek olan periodontal ligament fibroblastlarının limitli olması ile açıklanmıştır. Tüm bu çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre EMD nin replantasyonda uygulanmasının pozitif etkileri periodontal cerrahide rejenerasyonun elde edilmesinde gözlenebildiği kadar açık değildir. Ancak kesin bir kanıya varmak için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. TROMBOSİTTEN ZENGİN PLASMA (PRP) Trombositten zengin plasma (PRP); limitli bir plasma hacminde trombositlerin konsantre edildiği kan komponentidir Literatürde elde edilen bilgilere göre trombositler; PDGF, IGF, TGF- β gibi yara iyileşmesini sağlayan ve doku rejenerasyonunu indükleyen birçok büyüme faktörünü içerir 67, 68. PRP nin literatürde tek başına ya da diğer rejenerasyon teknikleri ile birlikte replantasyonda kullanımı mevcuttur. Tözüm ve ark. 18 yayınladıkları vaka raporunda periodontal desteğini yitirmiş, CL- 3 mobilitesi olan alt santral kesici dişe PRP uygulayarak replante etmiş ve 18 ay takip etmişlerdir. 12 ve 18 ay takipleri sonunda 2-2,5 mm ve 3-3,5 mm lik kemik oluşumu gözlenmiş, ankiloz veya kök rezorpsiyonu bulgusuna rastlanmamış ve mobilite 18 ay sonunda normal sınırlara dönmüştür. Demir ve ark 69 nın yaptığı bir başka çalışmada ise PRP, Bioaktif Glass greft ve rezorbe olmayan membranla kombine olarak kullanılmıştır. Altı ayda diş kökü etrafındaki radyolusent alan gözle

5 92 görülür bir şekilde azalmış, apikal ve distalde yeni kemik oluşumu gözlenmiştir. Periodontal cep derinliklerinde de azalma olmuştur. Oniki aylık takip sonucunda diş etrafındaki radyolusent alan tamamen kaybolmuş ve distal, apikal ve mesial bölgelerde kemik dolumu gözlenmiştir. PRP nin tek başına ve de diğer tekniklerle kombine kullanımının sonuçları olumludur ancak kesin bir kanıya varmak için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır BASIC FIBROBLAST GROWTH FAC- TOR (bfgf) bfgf, mezodermal kökenli hücrelerle ilişkili tek zincirli bir polipeptittir 70 ve insan periodontal dokularında ve sement gibi ekstraselüler matrikste lokalizedir. 71 Periodontal yara iyileşmesinde erken döneminde upregüle edilir ve insan periodontal ligament fibroblastları ve endotelial hücrelerden yüksek oranda salınır 72. Erken çalışmalar ekzojen bfgf ün fibrin jel taşıyıcı ile topikal uygulanmasının ankiloz, kök rezorpsiyonu veya epitelial downgrowth olmaksızın periodontal iyileşmeyi beagle köpeklerinde arttırdığını bulmuştur 73. bfgf ün alkalen fosfataz aktivitesini downregule edip, periodontal ligament hücrelerinin mineralize nodül formasyonunu geri dönüşümlü olarak azalttığı gerçeği düşünülürse 73, bfgf nin topikal olarak uygulanması ile periodontal ligamentteki multipotent mezenşimal hücreler stimüle edilerek, istenilen periodontal doku rejenerasyonuna diferansiyasyonu indüklenebilir 74. Gecikmiş replantasyonda bfgf kullanımının etkisinin bfgf ün anjiogenik faktör ve fibroblastik proliferasyonu üzerine etkisi ile osseos tamir olmaksızın ortaya çıkabileceği düşünülmektedir. Lim V ve ark 75 nın yaptığı çalışmada 1 saat kuru ortamda bekletilmiş 48 diş yüzeyine 0.1 ml 400µgr/ml rekombinant bfgf solüsyonu ve başka bir grupta da 40µgr rekombinant bfgf ve 0,1 ml Fibrin Glue (FG) karışımı ( mg fibrinojen ve mg plasma fibronektinine denk) uygulanmıştır. Sonuçta bfgf ve bfgf + Fibrin Glue grubu, pozitif kontrolden istatistiksel olarak anlamlı olmayan oranda tam iyileşme gösterirken, bfgf + FG grubu, sadece bfgf uygulanan gruba göre istatistiksel olarak anlamlı olmayan oranda daha etkili bulunmuştur. Fibroblast Büyüme Faktörlerinin (FGF) yapısal ve fonksiyonel olarak hasarlı bölgede düşük ph da denaturasyona yatkın oldukları düşünülürse, bu çalışmada replantasyondan önce taşıyıcı kullanılmadan her sokete 40 µgr ekzojen bfgf uygulamasının pekçok biyolojik etkisine güvenilemez. Ayrıca FGF nin hücre adesiv aktivitesini tehlikeye atan matriks metaloproteinaz aktivitesini indüklemesi, bfgf nin kök yüzeyinde fibroblastik proliferasyonu arttırmadaki yetersizliğini ve bunun yerine kemik apozisyonunu ve replacement rezorpsiyon gelişimine zemin hazırlanmasını açıklayabilir. RECOMBINANT HUMAN BONE MORP- HOGENETIC PROTEIN 12 (rhbmp-12) BMP-12; TGF-β / BMP gen ailesinin bir üyesi olup fare büyüme-farklılaşma faktörü olan GDF- 7 nin homoloğudur 76,77. BMP-12 ve BMP-13 (GDF-6) ektopik bölgelere invivo olarak yerleştirildiğinde; Tip-1 kollajen liflerden zengin ; neonatal tendon ve ligamentleri taklit eden bağ dokusu formasyonunu indükler 77. BMP-12 nin tendon ve ligament tamiri; periodontal ligamentin tamirini indükleme yeteneği, ankiloz ve takip eden rezorpsiyon aktivitesinin önlemesi özellikleri ile replantasyonda denenmesi önerilmiştir. Sorensen ve ark 78 nın, 6 Labrador kullanarak yaptığı çalışmada diş çekimini takiben periodontal ligament uzaklaştırılmış ve 3 dakika sitrik asit uygulanmasını takiben, gruplar kendi aralarında rhbmp yada tampon solusyon uygulanarak 8 hafta sonra histolojik olarak incelenmiştir. rhbmp ve kontrol grubu arasında yeni sement oluşumu, periodontal ligament formasyonu ve ankilotik alan genişliği açısından bir fark bulunamamıştır. Bu sonucun nedeni olarak da reziduel periodontal ligament hücrelerinin bulunmaması ve rejenerasyona olanak sağlamaması gösterilmiştir.

6 93 SİTRİK ASİT Replantasyon öncesi diş yüzeyindeki periodontal ligament uzaklaştırılırsa, dentogingival epitel çıplak kök yüzeyi boyunca migrasyona uğrar. Bu da bağ dokusu ataçmanının oluşumunu önler 79,80. Bundan yola çıkarak yapılan çalışmalarda bu epitelial downgrowthun sitrik asidin kök yüzeyine topikal olarak uygulanması sonucu kök yüzey demineralizasyonu ve dentinal kollajen fibrillerin açığa çıkarılmasıyla önlenebileceği gösterilmiştir 79,81. Bu açığa çıkan fibrillerin de bağ dokusundaki kollajenler ile birleşeceği öne sürülmüştür 82,83. Nyman ve ark diş üzerinde yaptıkları çalışmada, dişlerin ekstraksiyonunu takiben 3 dakika sitrik asit (ph 1) uygulamışlardır. 6 ay sonraki sonuçlarda rezorpsiyon ve ankiloz oluşumu gözlenmiştir. Sitrik asit uygulamasının epitelial downgrowthu önlediği düşünülürse kök yüzey düzeltmesi yapılan ve vital periodontal ligament hücrelerinden yoksun olan daha fazla kök kısmı inflamatuar hücrelere maruz kalacak ve bu dokular da kök rezorpsiyonunu indükleyecektir. Bu da sitrik asit uygulanan yüzeylerde daha yaygın rezorpsiyon alanları görülmesini açıklayabilir Zervas ve ark. 88 nın 120 köpek dişi kullanarak yaptıkları çalışmada, dişlere çekimi takiben 3 dakika sitrik asit uygulanmış ve daha sonra replante edilerek 3, 14 ve 56. günlerde incelenmiştir. Sonuçta sitrik asitle yüzey demineralizasyonu, zayıf iyileşmeye neden olmuştur. Sitrik asit uygulanmış yüzeylerde 14. günden itibaren ortaya çıkan iyileşmede gecikme vardır. Sitrik asitin iyileşmenin erken döneminde epitelin downgrowthunu önlediği izlenirken, ilerleyen günlerde (14 gün sonra) rezorpsiyon miktarında artma ve zayıf iyileşmeye neden olduğu gözlenmiştir. Sitrik asidin iyileşmenin ilk günlerinde reataçmanı stimüle ettiği düşünülürse bu özelliğin kullanılarak yeni bir teknik geliştirilmesi gerekmektedir. FLORID Florid, asidik yapıda bir moleküldür ve düzeltilmiş kök yüzeyi üzerinde demineralize edici etkisi vardır 89,90. Floridin dentin üzerine etki edip floroapatit oluşturarak rezorpsiyona daha dirençli bir yapı oluşturduğundan yola çıkarak florid solusyonlarının replantasyonda kullanılması önerilmiştir 91. Yapılan çalışmalarda 92, 58, %2 lik Asidüle Fosfat Sodyum Florid solusyonu (APSF) %1 lik sodyum hipokloriti takiben kuru ortamda bekletilmiş kök yüzeylerine uygulanmış, sonuçta ankiloz ve replacement rezorpsiyon oranı azalmış ancak tamamen önlenememiştir. Okamoto ve ark 93 nın yaptığı bir başka çalışmada ise %2 lik sodyum florid solüsyonu içerisinde 2 saat bekletilmiş ve periodontal ligamenti uzaklaştırılmış 36 rat dişi üzerinde elde edilen sonuçlara göre daha az rezorpsiyon gözlenirken, ankiloz daha yaygın olarak görülmüştür. Selvig ve ark. 50 %1 lik stannöz florid solüsyonunu tek başına ve tetrasiklin ile kombine olarak gecikmiş replantasyon modelinde uygulamış, tetrasiklin ile kombine olarak uygulanan stannöz floridin inflamatuar rezorpsiyonu önlediği ve daha az ankilozla sonuçlandığını bulmuşlardır. Bu sonuçtan yola çıkarak kombine kullanımların etkinliğinin kanıtlanması için daha ileri çalışmalara gerek olduğu düşünülmektedir. FIBRONECTIN (FN) Fibronectin, yüksek molekül ağırlıklı hücre yüzeyi ve ekstraselüler sıvı proteinidir Hücresel adezyon, malign transformasyon, retikuloendotelial sistem fonksiyonları ve embriyonik farklılaşmada önemli rolleri vardır FN in; hücre-hücre adezyonu, hücre- substrat adezyonu , hücre yayılması, lokomasyon ve morfolojisinde major görevi vardır Bu adesiv özelliği FN in kollajen, fibrinojen veya fibrin gibi ekstraselüler moleküllere çapraz bağlanması ile kısmen module edilir Son çalışmalar FN in, vücudun yaralanmaya cevabında, yara iyileşmesi sırasında pıhtı oluşumu ve hemostasisde önemli fonksiyonları olduğunu göstermiştir. FN, fibroblastların fibrinojen ve fibrine adezyonundan sorumludur. Deneysel granülasyon dokusunda erken dönemde invaze olurken matur kollajen oluştuktan sonra azalır veya kaybolur. 109 Diğer

7 94 pıhtılaştırıcı ajanlarla beraber hemostasisi sağlamak için uygulandığında yara iyileşmesini arttırır ve cerrahi prosedürler sırasında doku adesivi olarak görev yapar FN in bu özelliklerinden yola çıkarak replantasyonda kullanımında rejenerasyon ve tamir prosesi sırasında kollajen liflerin düzenlenmesinde primer matriks görevi görebileceği öne sürülmüştür. 116, 117 Fibrin pıhtıya bağlanmış FN in yara iyileşmesi sırasında hücrelerin hareketliliği ve ataçmanı için bir matriks oluşturabileceği düşünülmüştür 118. Nasjleti ve ark 115 nın yaptıkları çalışmada 3 erkek rhesus maymunundan çekilen 48 diş kullanılmıştır. Dişler çekimi takiben 5 dakika salin solusyonda bekletilmiş, daha sonra yarısı replante edilirken diğer yarısına 400µgr/ml FN saline solusyon hem diş yüzeyine hem sokete uygulanmış, ardından dişler replante edilmiştir. Dişler daha sonra 1, 3, 7, 14, 28 ve 45. günlerde incelenmiştir. FN uygulamasının fibrin pıhtının erken oluşumuna, bağ dokusu hücre proliferasyonunda artmaya, inflamatuar cevapta azalmaya ve sement rezorpsiyonu ve dentoalveolar ankilozda inhibisyona neden olduğu bulunmuştur. FN in bu sonuçları nasıl etkilediği tam olarak bilinmemesine rağmen, fibrin pıhtıya bağlanan FN in fibroblastik migrasyon ve proliferasyon için matriks oluşturarak periodontal yaraya fibroblast migrasyonunu arttırarak reorganizasyonu sağladığı düşünülmektedir. Ayrıca FN in fibroblastlar ve mezenşimal hücreler üzerinde kemoatraktif etkisinin olması da dokuların remodellinginde ve gelişiminde önemli rol oynamış olabileceği öne sürülmektedir. Ancak etkin dozun belirlenmesi ve dentoalveolar ankiloz ve sement oluşumunun izlenebilmesi açısından ileri çalışmalara gerek olduğu sonucuna varılmıştır. Caton ve ark 119 ise 4 squirrel maymundan elde ettikleri 24 diş üzerinde FN, ve diğer plazma faktörlerini içeren doku adesiv materyali tek başına ve sitrik asitle demineralizasyonu takiben kök yüzeylerine uygulamış ve 1 ve 7. günlerde incelemiştir. Sonuçta tek başına doku adesiv materyal uygulanan dişlerde epitelial downgrowth gözlenmiş ve yeni bağ dokusu ataçmanı oluşumu sağlanamamıştır. Doku adesiv uygulamasından önce sitrik asit uygulanan dişlerde epitelial downgrowth gözlenmemiştir ve kollajen liflerin fonksiyonel olarak düzenlendiği ve kök yüzeyine dik olarak uzandığı gözlenmiştir. Dentinin yüzey demineralizasyonu kollajen matriksi açığa çıkarmıştır. Bu kollajen substratın lokal yara iyileşme cevabında önemli etkiye sahip olup, kemotaksis, migrasyon ve gerekli bağ dokusu rejenerasyonu ve tamiri için hücre migrasyon ve ataçmanını sağladığı sonucuna varılmıştır. ALENDRONAT (ALN) Alendronat; osteoporoz, paget hastalığı ve kemik malignansilerinde kullanılan ve patolojik osteoklast mediatörlü sert doku rezorpsiyonunu inhibe eden üçüncü kuşak bifosfanattır 120. Kalsiyum fosfata afinitesi vardır ve hidroksiapatite bağlanır 121. Etki mekanizması, osteoklastların yaşamını sürdürebilmesi ve aktivitesi için esansiyel olan enzimatik yolların bozulması ile osteoklast fonksiyonunun inhibisyonu esasına dayanır. 122 Ayrıca bazı bifosfanatların bağ dokusu hücrelerindeki diferansiyasyon paternini de modüle ettiği öne sürülmüştür. Sistemik bifosfanat uygulamalarının periodontal yaralarda osteojenik belirleyicilerin ekspresyonunu artırdığı düşünülmektedir 123. Vital periodontal ligament içermeyen kök yüzeyleri osteoklastlarca atake olacak ve periodontal ligament rejenerasyonu önlenecektir. Alendronatın kullanılması ile osteoklastların inhibisyonunun sağlanacağı ve periodontal ligament hücrelerinin proliferasyon ve diferansiyasyonları için fırsat yaratılmış olacağı düşünülmüştür. Bu bilgiler bifosfanatların endoosseoz boşluklardan ve paravaskuler bölgelerden osteoblastik ve sementoblastik projenitörlerin toplanmasına ve periodontal ataçmanın rejenerasyonuna katkıda bulunabileceği sonucuna varılmasına neden olmuş ve bundan yola çıkılarak alendronat replantasyonda kullanılmıştır 124. Levin L ve ark. 124 nın, 82 matur melez köpek premoları kullanarak yaptıkları çalışmada;

8 95 HBSS ye (Hank s Balanced Salt Solution) eklenen 1mM ALN nin devital periodontal ligamentli kök yüzeylerine uygulanması, sementle iyileşen bölgelerin sayısında artmaya neden olmuştur ve kök kütlesi kaybı miktarını azaltmıştır. ALN nin topikal kullanımı için belirlenmiş olan etkin doz çalışması yoktur. Sistemik uygulamalarının ise doza bağımlı olduğu bilinmektedir. Bu ilacın hidroksiapatite olan afinitesini düşünülecek olursa, topikal uygulanması ankiloz söz konusu olduğunda bile kök rezorpsiyonunu geciktirip, inhibe edebilecek kadar uzun dönem etki gösterebilir. Bundan yola çıkarak ALN ın topikal doz etkinliğinin belirlenebilmesi için doza bağımlı ileri çalışmalar gerektiği sonucuna varılmıştır. Lustosa-Pereira A. ve ark 125 nın yaptığı bir başka çalışmada ise 54 rat kesici dişi kullanılmıştır. Kök yüzeyleri önce %1 lik sodyum hipoklorit ile 30 dakika muamele edilmiş, ardından 10 dakika 50 ml sodyum alendronat (3.2mg/l) uygulanmıştır. Bu çalışmanın sonuçlarına göre ise sodyum alendronatın ankiloz oluşumunu önlemede etkili olmadığı, kök rezorpsiyonunu gözle görülebilir şekilde azalttığı gözlenmiştir. Sodyum alendronat öncesinde kök yüzeyine uygulanan sodyum hipokloritin periodontal ligamenti uzaklaştırarak hidroksiapatitten zengin kök yüzeyini açığa çıkararak osteoklastlarca atake olmasına neden olduğu bilinmektedir 126. Diğer taraftan sodyum alendronat ise kemikte hidroksiapatit krsitallerine bağlanma özelliği taşır 127. Aynı şekilde kök yüzeyinde ekspoz olmuş hidroksiapatit kristallerine de bağlanacağı ve osteoklast aktivitesini ve buna bağlı olarak da rezorpsiyon oluşumunu önleyeceği öne sürülmüştür 128. Literatürde replantasyonda alendronat kullanımı çok yaygın olmamakla beraber alendronatın hidroksiapatite olan afinitesi ve osteoklast inhibisiyonu sağlaması göz önüne alınarak bu konuda yapılacak ileri çalışmalar gerekmektedir. DEKSAMETAZON Deksametazon, travmatik yaralanmalar sonrasında osteoklast inhibisyonu ile rezorptif prosesi yavaşlatan antiinflamatuar bir ajandır. 129 Glukokortikoidlerin IL-1, TNFα, IL6 ve prostoglandin üretimini etkileyerek makrofaj aktivitesini azaltttığı ve bloke ettiği bilinmektedir Uzun dönem sistemik uygulamaları iskeletsel kemik kütlesini azaltırken, lokal uygulamalarında osteoklastik kemik rezorpsiyonunu azalttığı saptanmıştır. Etki mekanizmasında direk reseptör uyarılması ve spesifik sitotoksisite ile osteoklast sayısında azalmaya neden olması 133,134 ve bu hücrelerdeki kalsitonin reseptörlerini arttırırarak esas görevi kemik rezorpsiyon aktivitesi olan hormonun sistemik konsantrasyonlarına karşı daha duyarlı hale getirmesinin 135 rolü olduğu düşünülmektedir. Osteoklast inhibisyonunu sağlayarak kemik rezorpsiyonunu azaltma ve antiinflamatuar etkilerinden dolayı deksametazonun replantasyonda uygulanması denenmiştir. Keum Yeon Kee ve ark. 136 nın 52 rat dişi kullanarak yaptıkları çalışmada, 1 dakika sature sitrik asit (ph 1.12) ile demineralize edilen dişler 100nM deksametazonda 3 dakika bekletilmiştir. Üç hafta sonra yapılan histopatolojik incelemede total kök rezorpsiyonunda herhangi bir fark görülmezken progresif kök rezorpsiyonunun deksametazon grubunda azaldığını bulmuşlardır. Deksametazon grubunda daha fazla ankiloza rastlanmıştır. Progresif rezorpsiyondaki azalmanın deksametazonun başlangıçtaki inflamatuar prosesi azaltarak sağlandığı düşünülmüştür. Ancak çalışmada uygulanan deksametazon konsantrasyonunun ankilozu önlemede başarılı olmadığı (100nM ) ve etkin dozun belirlenmesi için ileri çalışmalara gerek olduğu sonucuna varılmıştır. Lim Sae ve ark 129 nın çalışmasında ise replante edilmiş dişler üzerinde deksametazonun sistemik ve topikal etkisinin incelenmesi amacıyla 29 diş kullanılmıştır. Deksametazon ViaSpan ortamına eklenmiş (176 µgr/ml) (topikal deksametazon grubu) ve çekilen dişler 48 saat bekletilmiş, daha sonra replante edilmişlerdir. 4 ay sonra alınan histolojik kesitlerde topikal deksametazon grubunda total iyileşmenin sistemik deksametazon grubuna göre daha fazla olduğu görülmüştür. Replacement ve inflamatuar rezorpsiyon oranları da topikal deksametazon grubunda daha düşük-

9 96 tür. Bu, deksametazonun bilinen antiinflamatuar ve antirezorptif etkileriyle açıklanabilse de dişlerin Viaspan da bekletilmesi de periodontal ligament hücrelerinin canlılığının korunmasında etkili olmuş ve sonuçları etkilemiş olabileceğinden kesin bir kanıya varabilmek için ek çalışmalara ihtiyaç olduğu sonucuna varılmıştır. VİTAMİN C (ASKORBİK ASİT) Askorbik asit, vücuttaki tüm dokularda yaygın olarak bulunan bir vitamindir. Kollajen sentezi için esansiyel olan prolin ve lizinin hidroksilasyonu için gereklidir Uygun konsantrasyonda uygulandığında lökositlerin fagositik aktivitesi ve etkinliğinin korunmasından sorumludur 140. C vitamini, asidik bir moleküldür ve doku tamirini etkileyebilecek özelliklere sahiptir. Bu özellikleri nedeniyle gecikmiş replantasyon işleminde kullanılması öne sürülmüştür 137, 138. Panzarini ve ark. 141 nın 30 erkek rat kesicisi kullanarak yaptıkları çalışmada, kuru ortamda 6 saat bekletilen dişlerin kök yüzeylerine kök kanal preparasyonunu takiben 10 dakika %1 lik sodyum hipoklorit uygulanmış ve bu işlemi takiben 10 dakika saline solüsyonu ile yıkanan dişler 3 gruba ayrılmıştır. Birinci gruba 10 dakika %2 lik Asidüle Fosfat Sodyum Florid (APSF), ikinci gruba 10 dakika Vitamin C (ph 2), üçüncü gruba ise efervesan Vitamin C (ph 5) uygulanmıştır. Daha sonra her gruptaki ratlarin yarısı 10.günde, diğer yarısı ise 60.günde sakrifiye edilerek incelenmiştir. Sonuçta efervesan Vitamin C uygulanan grupta diğer gruplara oranla daha fazla ankiloz ve replacement rezorpsiyon görülürken, daha az inflamatuar rezorpsiyona rastlanmıştır. Vitamin C, osteogeneziste alkalen fosfataz aktivasyonu ve osteoblast fonksiyonunun arttırılmasında rol oynar 142 ve antimikrobial etkisi mevcuttur 143. Tüm bu etkileri daha az oranda rastlanan inflamatuar rezorpsiyon ve artmış oranda görülen ankiloz ve replacement rezorpsiyonun açıklaması olarak düşünülmüştür. Çalışmada kullanılan Vitamin C nin 2 formunda (ph 2 ve ph 5) bulunan farklı sonuçlar ise ph 2 de uygulanan preparatın piyasada hazır bulunmaması ve hazırlanan solusyonun instabilitesi olarak açıklanmıştır. Vitamin C nin antimikrobial aktivitesi 140, osteogenezisi indükleme yeteneği 142, kollajen sentezindeki rolü , replantasyonda Vitamin C kullanımı için ileri çalışmalarda kullanılmasını önermektedir. Replantasyon periodontal sorunlu dişlerin ağızda kalış süresinin arttırılması amacıyla uygulanan başarılı bir tekniktir 16-18, 69. Her ne kadar istemesek de ankiloz gerçekleştiğinde mutlaka rezorpsiyon da meydana gelecektir, bu da rezorpsiyonu takiben kemik dolumu,yani köklerin kemikle yer değiştirmesi şeklinde olacak ve alveoler kemik yüksekliği kısmen de olsa restore edilmiş olacaktır. Bu dolum da ileride yapılacak olan implant ve protezlerin daha estetik ve fonksiyonel olmasını sağlayacaktır. Böylece diş çekimini takiben meydana gelen kemik kayıplarının azaltılması sağlanacak 17 ve uygun tekniğin ve ajanın kullanılması ile diş fonksiyonel olarak uzun yıllar ağızda tutularak periodontolojinin temel amacına ulaşılabilecektir. KAYNAKLAR 1. Messkoub M. Intentional replantation:a successful alternative for hopeless teeth. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Jun;71(6): Guy SC, Goerig AC. Intentional replantation: technique and rationale.quintessence Int Dent Dig Jun;15(6): Dryden JA, Arens DE. Intentional replantation. A viable alternative for selected cases. Dent Clin North Am Apr;38(2): Erratum in:dent Clin North Am 1994 Oct;28(4):viii. 4. Weine FS. The case against intentional replantation. J Am Dent Assoc May; 100(5): Dryden JA. Intentional replantation. Compendium Jan;10(1): Dumsha TC, Gutmann JL. Clinical guidelines for intentional replantation. Compend Contin Educ Dent Sep;6(8):604,

10 97 7. Fegan S, Steiman HR. Intentional replantation. J Mich Dent Assoc Jul-Aug; 73 (6 ) : Gutmann JL, Harrison JW. Posterior endodontic surgery: anatomical considerations and clinical techniques Int Endod J Jan;18(1): Nosonowitz DM, Stanley HR. Intentional replantation to prevent predictable endodontic failures. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Apr;57(4): Deeb E, Prietto PP, McKenna RC. Reimplantation of luxated teeth in humans J South Calif Dent Assoc Apr;33: Grossman LI. Intentional replantation of teeth. J Am Dent Assoc May;72(5): Healey HJ. Replantation: a brief review and a report of a case sequel. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Jun;6(6): Bender IB, Rossman LE.Intentional replantation of endodontically treated teeth. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Nov;76(5): Wolcott J, Rossman LE. Intentional replantation of endodontically treated teeth: an update. Compend Contin Educ Dent Jan;24(1):68-72, Lindeberg RW, Girardi AF, Troxell JB Intentional replantation: management in contraindicated situations. Compend Contin Educ Dent Apr;7(4):248, 250, 252 passim. 16. Baykara M,Eratalay K. Replantation in cases with advanced periodontal destruction J Hacettepe Fac Dentistry 1995;19: Demiralp B, Nohutcu RM, Tepe DI, Eratalay K. Intentional replantation for periodontally involved hopeless teeth. Dent Traumatol Feb;19(1): Tozum TF, Keceli HG, Serper A, Tuncel B. Intentional replantation for a periodontally involved hopeless incisor by using autologous platelet-rich plasma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod Jun;101(6):e Nyman S, Houston F, Sarhed G, Lindhe J, Karring T. Healing following reimplantation of teeth subjected to root planing and Citric acid treatment. J Clin Periodontol Apr;12(4): Hammarström L, Pierce A, Blömlöf L, Feiglin B, Lindskog S. Tooth avulsion and replantation--a review. Endod Dent Traumatol Feb;2(1): Duggal MS, Toumba KJ, Russell JL, Paterson SA. Replantation of avulsed permanent teeth with avital periodontal ligaments: case report. Endod Dent Traumatol Dec;10(6): Andreasen JO. A time-related study of periodontal healing and root resorption activity after replantation of mature permanent incisors in monkeys. Swed Dent J. 1980;4(3): Andreasen JO. Analysis of pathogenesis and topography of replacement root resorption(ankylosis) after replantation of mature permanent incisors in monkeys Swed Dent J. 1980;4(6): Andreasen JO, Kristerson L. The effect of limited drying or removal of the periodontal ligament. Periodontal healing after replantation of mature permanent incisors in monkeys. Acta Odontol Scand. 1981;39(1): Blomlof L, Andersson L, Lindskog S, Hedstrom KG, Hammarstrom L. Periodontal healing of replanted monkey teeth prevented from drying Acta Odontol Scand. 1983;41(2): Andreasen JO Periodontal healing after replantation and autotransplantation of incisors in monkeys. Int J Oral Surg Feb;10(1): Andreasen JO, Kristerson L. Repair processes in the cervical region of replanted and transplanted teeth in monkeys. Int J Oral Surg Apr;10(2): Huebsch RF. Implanting teeth with methyl-2-cyanoacrylate adhesive. J Dent Res Mar-Apr;46(2): Keller BE, Hayward JR, Nasjleti CE, Castelli WA. Venous tissue replanted on roots of teeth in monkeys. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Aug;34(2): Soder PO, Otteskog P, Frithiof L, Blomlof L, Andreasen JO. Cultivation of fibroblasts on human teeth. Ultrastructural observations of cells cultivated in multilayers. Int J Oral Surg Jun;8(3): Reinholdt J, Andreasen JO, Soder PO, Otteskog P, Dybdahl R, Riis I. Cultivation of periodontal ligament fibroblasts on extracted monkey incisor. A histologic study of three culturing methods. Int J Oral Surg Aug;6(4): Andreasen JO, Reinholdt J, Riis I, Dybdahl R, Soder PO, Otteskog P. Periodontal and pulpal healing of monkey incisors preserved in tissue culture before replantation. Int J Oral Surg Apr;7(2): Andreasen JO. Delayed replantation after submucosal storage in order to prevent root resorption after replantation. An experimental study in monkeys. Int J Oral Surg Oct;9(5): Birman EG, de Araujo NS. Autotransplants and allotransplants of teeth in the subcutaneous tissue of rabbits: a histological study. J Dent Res May- Jun;54(3): Golub LM, Ramamurthy N, McNamara TF, Gomes B, Wolff M, Casino A, Kapoor A,Zambon J, Ciancio S, Schneir M, et al. Tetracyclines inhibit tissue collagenase activity. A new mechanism in the treatment of periodontal disease. J Periodontal Res Nov;19(6): Gomes BC, Golub LM, Ramamurthy NS Tetracyclines inhibit parathyroid hormone-induced bone resorption in organ culture. Experientia Nov 15;40(11): Golub LM, Ramamurthy NS, Kaneko H, Sasaki T, Rifkin B, McNamara TF. Tetracycline administration prevents diabetes-induced osteopenia in the rat: initial observations. Res Commun Chem Pathol Pharmacol Apr;68(1): Golub LM, Wolff M, Lee HM, McNamara TF, Ramamurthy NS, Zambon J, Ciancio S. Further evidence that tetracyclines inhibit collagenase activity in human crevicular fluid and from other mammalian sources. J Periodontal Res Jan;20(1):12-23.

11 Listgarten MA, Lindhe J, Hellden L. Effect of tetracycline and/or scaling on human periodontal disease. Clinical, microbiological, and histological observations. J Clin Periodontol Nov;5(4): Lindhe J, Liljenberg B, Adielsson B. Effect of long-term tetracycline therapy on human periodontal disease. J Clin Periodontol Nov;10(6): Baker PJ, Evans RT, Coburn RA, Genco RJ. Tetracycline and its derivatives strongly bind to and are released from the tooth surface in active form. J Periodontol Oct;54(10): Walker CB, Pappas JD, Tyler KZ, Cohen S, Gordon JM. Antibiotic susceptibilities of periodontal bacteria. In vitro susceptibilities to eight antimicrobial agents J Periodontol Nov;56(11 Suppl): Terranova VP, Franzetti LC, Hic S, DiFlorio RM, Lyall RM, Wikesjo UM, Baker PJ, Christersson LA, Genco RJ. A biochemical approach to periodontal regeneration: tetracycline treatment of dentin promotes fibroblast adhesion and growth. J Periodontal Res Jul;21(4): Christersson LA, Norderyd OM, Puchalsky CS. Topical application of tetracycline-hcl in human periodontitis. J Clin Periodontol Feb;20(2): Terranova VP, Franzetti LC, Hic S, DiFlorio RM, Lyall RM, Wikesjo UM, Baker PJ, Christersson LA, Genco RJ. A biochemical approach to periodontal regeneration: tetracycline treatment of dentin promotes fibroblast adhesion and growth. J Periodontal Res Jul;21(4): Wikesjö UME,Claffey N,Christersson LA,Franzetti LC,Genco RJ,Terranova VP,Egelberg J Repair of periodontal furcation defects in beagle dogs following reconstructive surgery including root surface demineralization with tetracycline hydrochloride and topical fibronectin applcation J Clin Periodontol : Golub LM, Ramamurthy NS, McNamara TF, Greenwald RA, Rifkin BR. Tetracyclines inhibit connective tissue breakdown: new therapeutic implications for an old family of drugs. Crit Rev Oral Biol Med. 1991;2(3): Review. 48. Bryson EC, Levin L, Banchs F, Trope M Effect of minocycline on healing of replanted dog teeth after extended dry times. Dent Traumatol Apr;19(2): Ma KM, Sae-Lim V. The effect of topical minocycline on replacement resorption of replanted monkeys teeth. Dent Traumatol Apr;19(2): Selvig KA, Bjorvatn K, Claffey N. Effect of stannous fluoride and tetracycline on repair after delayed replantation of root-planed teeth in dogs. Acta Odontol Scand Apr;48(2): Cvek M, Cleaton-Jones P, Austin J, Lownie J, Kling M, Fatti P. Effect of topical application of doxycycline on pulp revascularization and periodontal healing in reimplanted monkey incisors. Endod Dent Traumatol Aug;6(4): Kenny DJ, Barrett EJ, Johnston DH, Sigal MJ, Tenenbaum HC Clinical management of avulsed permanent incisors using Emdogain: initial report of an investigation. J Can Dent Assoc Jan;66(1): Heijl L, Heden G, Svardstrom G, Ostgren A. Enamel matrix derivative (EMDOGAIN) in the treatment of intrabony periodontal defects. J Clin Periodontol Sep;24(9 Pt 2): Mellonig JT. Enamel matrix derivative for periodontal reconstructive surgery: technique and clinical and histologic case report. Int J Periodontics Restorative Dent Feb;19(1): Pontoriero R, Wennstrom J, Lindhe J The use of barrier membranes and enamel matrix proteins in the treatment of angular bone defects. A prospective controlled clinical study. J Clin Periodontol Dec;26(12): Rasperini G, Ricci G, Silvestri M. Surgical technique for treatment of infrabony defects with enamel matrix derivative (Emdogain): 3 case reports. Int J Periodontics Restorative Dent Dec;19(6): Lindskog S, Blomlof L, Hammarstrom L. Repair of periodontal tissues in vivo and in vitro. J Clin Periodontol Mar;10(2): Poi WR, Carvalho RM, Panzarini SR, Sonoda CK, Manfrin TM, Rodrigues Tda S. Influence of enamel matrix derivative (Emdogain) and sodium fluoride on the healing process in delayed tooth replantation: histologic and histometric analysis in rats. Dent Traumatol Feb;23(1): Iqbal MK, Bamaas N. Effect of enamel matrix derivative (EMDOGAIN) upon periodontal healing after replantation of permanent incisors in beagle dogs. Dent Traumatol Feb;17(1): Molina GO, Brentegani LG. Use of enamel matrix protein derivative before dental reimplantation: a histometric analysis. Implant Dent Sep;14(3): Araujo M, Hayacibara R, Sonohara M, Cardaropoli G, Lindhe J J Clin Periodontol Oct;30(10): Effect of enamel matrix proteins (Emdogain ) on healing after reimplantation of periodontally compromised roots. An experimental study in the dog. J Clin Periodontol Oct;30(10): Lam K, Sae-Lim V. The effect of Emdogain gel on periodontal healing in replanted monkeys teeth. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod Jan;97(1): Camargo PM, Lekovic V, Weinlaender M, Vasilic N, Madzarevic M, Kenney EB. Platelet-rich plasma and bovine porous bone mineral combined with guided tissue regeneration in the treatment of intrabony defects in humans. J Periodontal Res Aug;37(4): Carlson NE, Roach RB Jr Platelet-rich plasma: clinical applications in dentistry. J Am Dent Assoc Oct;133(10): Schilephake H. Bone growth factors in maxillofacial skeletal reconstruction. Int J Oral Maxillofac Surg Oct;31(5): Petrungaro PS. Treatment of the infected implant site using platelet-rich plasma. Compend Contin Educ Dent Apr;23(4):363-6, 368, 370 passim; quiz 378

12 Lekovic V, Camargo PM, Weinlaender M, Vasilic N, Kenney EB. Comparison of platelet-rich plasma, bovine porous bone mineral, and guided tissue regeneration versus platelet-rich plasma and bovine porous bone mineral in the treatment of intrabony defects: a reentry study. J Periodontol Feb;73(2): Marx RE, Carlson ER, Eichstaedt RM, Schimmele SR, Strauss JE, Georgeff KR. Platelet-rich plasma: Growth factor enhancement for bone grafts. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod Jun;85(6): Demir B,Demiralp B,Güncü GN, Uyanık MÖ,Çağlayan F. Intentional replantation of a hopeless tooth with the combination of platelet rich plasma,bioactive glass graft material and non-resorbable membrane: a case report. Dent Traumatol 2007 ;23(3): Gospodarowicz D, Neufeld G, Schweigerer L. Molecular and biological characterization of fibroblast growth factor, an angiogenic factor which also controls the proliferation and differentiation of mesoderm and neuroectoderm derived cells. Cell Differ Jul;19(1): Nakae H, Narayanan AS, Raines E, Page RC. Isolation and partial characterization of mitogenic factors from cementum. Biochemistry Jul 23;30(29): Gao J, Jordan TW, Cutress TW. Immunolocalization of basic fibroblast growth factor (bfgf) in human periodontal ligament (PDL) tissue. J Periodontal Res May;31(4): Murakami S, Takayama S, Ikezawa K, Shimabukuro Y, Kitamura M, Nozaki T,Terashima A, Asano T, Okada H. Regeneration of periodontal tissues by basic fibroblast growth factor. J Periodontal Res Oct;34(7): Takayama S, Murakami S, Miki Y, Ikezawa K, Tasaka S, Terashima A, Asano T, Okada Effects of basic fibroblast growth factor on human periodontal ligament cells. J Periodontal Res Nov;32(8): Sae-Lim V, Ong WY, Li Z, Neo J. The effect of basic fibroblast growth factor on delayed-replanted monkey teeth. J Periodontol Dec;75(12): Chang SC, Hoang B, Thomas JT, Vukicevic S, Luyten FP, Ryba NJ, Kozak CA, Reddi AH, Moos M Jr. Cartilagederived morphogenetic proteins. New members of the transforming growth factor-beta superfamily predominantly expressed in long bones during human embryonic development. J Biol Chem Nov 11;269(45): Wolfman NM, Hattersley G, Cox K, Celeste AJ, Nelson R, Yamaji N, Dube JL, DiBlasio-Smith E, Nove J, Song JJ, Wozney JM, Rosen V.Ectopic induction of tendon and ligament in rats by growth and differentiation factors 5, 6, and 7, members of the TGF-beta gene family. J Clin Invest Jul 15;100(2): Sorensen RG, Polimeni G, Kinoshita A, Wozney JM, Wikesjo UM Effect of recombinant human bone morphogenetic protein-12 (rhbmp-12) on regeneration of periodontal attachment following tooth replantation in dogs. J Clin Periodontol Aug;31(8): Proye MP, Polson AM. Effect of root surface alterations on periodontal healing. I. Surgical denudation. J Clin Periodontol Nov;9(6): Lindhe J, Nyman S, Karring T. Connective tissue reattachment as related to presence or absence of alveolar bone. J Clin Periodontol Jan;11(1): Garrett JS, Crigger M, Egelberg J. Effects of citric acid on diseased root surfaces. J Periodontal Res Mar;13(2): Ririe CM, Crigger M, Selvig KA. Healing of periodontal connective tissues following surgical wounding and application of citric acid in dogs J Periodontal Res May;15(3): Selvig KA, Ririe CM, Nilveus R, Egelberg J. Fine structure of new connective tissue attachment following acid treatment of experimental furcation pockets in dogs. J Periodontal Res Jan;16(1): Karring T, Isidor F, Nyman S, Lindhe J. New attachment formation on citric acid and non-citric acid treated roots. J Periodontal Res Nov;19(6): Nyman S, Karring T, Lindhe J, Planten S. Healing following implantation of periodontitis-affected roots into gingival connective tissue. J Clin Periodontol Oct;7(5): Lopez NJ, Belvederessi M. Healing following implantation of healthy roots, with and without periodontal ligament tissue, in the oral mucosa. J Periodontol May;54(5): Gottlow J, Nyman S, Karring T. Healing following citric acid conditioning of roots implanted into bone and gingival connective tissue. J Periodontal Res Mar;19(2): Zervas P, Lambrianidis T, Karabouta-Vulgaropoulou I. The effect of citric acid treatment on periodontal healing after replantation of permanent teeth. Int Endod J Nov;24(6): Garrett JS, Crigger M, Egelberg J. Effects of citric acid on diseased root surfaces. J Periodontal Res Mar;13(2): Tveit AB, Selvig KA. In vivo recalcification of dentin demineralized by citric acid. Scand J Dent Res Feb;89(1): Shulman LB, Kalis P, Goldhaber P Fluoride inhibition of tooth-replant root resorption in Cebus monkeys. J Oral Ther Pharmacol May;4(5): Panzarini SR, Perri de Carvalho AC, Poi WR, Sonoda CK. Use of vitamin C in delayed tooth replantation. Braz Dent J. 2005;16(1): Epub 2005 Aug Okamoto T, Niccoli-Filho W, Sonoda CK, Martins AP, de Souza R. Immediate replantation of maxillary incisors in rats: effects of tooth immersion in sodium fluoride and subsequent removal of the periodontal ligament. Braz Dent J. 1999;10(2): Mosher DF. Cross-linking of cold-insoluble globulin by fibrin-stabilizing factor. J Biol Chem Aug 25;250(16): Mosher DF, Schad PE. Cross-linking of fibronectin to collagen by blood coagulation Factor XIIIa. J Clin Invest Sep;64(3): McDonagh J. Fibronectin. A molecular glue. Arch Pathol Lab Med Aug;105(8):393-6