: DEJENERATİF KAPAK HASTALIKLARINDA PARATHORMON VE D VİTAMİNİ. Yukarıda bilgileri yazılı olan projemin sonuç raporunun e-kütüphanede yayınlanmasını;

Transkript

1 ANKARA ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJELERİ KOORDİNASYON BİRİMİ KOORDİNATÖRLÜĞÜNE Proje Türü Proje No Proje Yöneticisi Proje Konusu DÜZEYİ : Hızlandırılmış Proje : 14H : Prof. Dr. Mustafa KILIÇKAP : DEJENERATİF KAPAK HASTALIKLARINDA PARATHORMON VE D VİTAMİNİ Yukarıda bilgileri yazılı olan projemin sonuç raporunun e-kütüphanede yayınlanmasını; İSTİYORUM X İSTEMİYORUM Prof. Dr. Mustafa KILIÇKAP

2 ANKARA ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ SONUÇ RAPORU Proje Başlığı DEJENERATİF KAPAK HASTALIKLARINDA PARATHORMON VE D VİTAMİNİ DÜZEYİ Proje Yürütücüsünün İsmi Prof. Dr. Mustafa KILIÇKAP Yardımcı Araştırmacıların İsmi Doç. Dr. Cansın TULUNAY KAYA Uz. Dr. Demet Menekşe GEREDE Dr. Volkan KOZLUCA Proje Numarası 14H Başlama Tarihi Mart 2014 Bitiş Tarihi Eylül 2014 Rapor Tarihi Ekim 2014 Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Ankara

3 I. Projenin Türkçe ve İngilizce Adı ve Özetleri Dejeneratif Kapak Hastalıklarında Parathormon ve D vitamini düzeyi Kalsifik aort kapak hastalığı en sık görülen kapak hastalığıdır. Mitral anülüs kalsifikasyonu ise fibröz anülüsün kronik dejenerasyonu ve kalsifikasyonu ile oluşan bir süreçtir ve her iki hastalık için de dejeneratif bir süreçten çok aktif inflamasyonun rol oynadığı osteoblastik süreçlerin indüklendiği patofizyolojik mekanizmalar tanımlanmıştır. Çalışmamızda dejeneratif kapak hastalığı olanlarda parathormon ve D vitamini düzeyi başta olmak üzere çeşitli klinik ve biyokimyasal parametrelerin, hastalık ciddiyetinin farklı olduğu gruplarda karşılaştırılmasını amaçladık. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı'na Mart-Haziran 2014 tarihleri arasında başvuran aort kapak kalsifikasyonu veya mitral anülüs kalsifikasyonu olan 65 yaş üzeri 42 hasta bilgilendirilmiş gönüllü olur formu alınmasının ardından çalışmaya dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri, risk faktörleri ile önceden belirlenmiş biyokimyasal parametreleri kaydedildi. Alınan kan örneklerinde kemolüminesans yöntemi ile PTH ve HPLC yöntemi ile D vitamini düzeyi tespit edildi. Sayısal değişkenler ortalama ± standart sapmaya ek olarak ortanca ve interquartile range (IQR) olarak, kategorik değişkenler ise frekans ve yüzde olarak ifade edildi. Değişkenler arasındaki korelasyon Spearman testi ile değerlendirildi. Aort ve mitral kapak kalsifikasyonlarının toplamı ile elde edilen toplam kapak skorunun ortanca değerleri sınır alınarak hastalar skoru yüksek ve düşük olanlar şeklinde iki gruba ayrıldı. Bu iki grup arasında parathormon, D vitamini ve diğer değişkenlerin düzeyleri açısından farklılık olup olmadığı Mann-Whitney-U testi ile değerlendirildi. Yüksek kapak skorunu belirleyen bağımsız değişkenleri saptamak amacıyla lojistik regresyon analizi yapıldı. Hasta grupları arasında yaş ortalaması açısından fark izlenmedi. Risk faktörleri (DM, HT, HL, sigara kullanımı) gruplar arasında benzerdi. Gruplar arasında PTH (75 ±52,3 ve 103 ± 80,9, p=0,137) ve D vitamini düzeyi (14,2 ±10,1 ve 11,2 ± 7,6, p=0,65) açısından fark izlenmedi. Çok değişkenli analizde TKS değeri yüksek olan kategoriyi belirleyen faktörler arasında vücut kitle indeksi ve PTH nin yüksekliği, sistolik kan basıncı ve trigliserid düzeyinin düşüklüğü anlamlı bulundu. D vitamini düzeyi, kalsiyum düzeyi, kalsiyumfosfor çarpımı, hipertansiyon varlığı ve ADE inhibitörü kullanımı ile yüksek TKS arasındaki ilişki anlamlı bulunmadı. Anahtar Kelimeler: kalsifik aort kapak hastalığı, mitral anülüs kalsifikasyonu, kapak skoru, ekokardiyografi, parathormon, D vitamini Parathormone and Vitamin D Levels in Degenerative Valve Disease Calcific aortic valve disease is the most common valvular disease. Mitral annular calcification is the chronic degeneration and calcification of fibrous anulus. For each disease inflammatory process plays an active role rather than a degenerative one and pathophysiological mechanisms involving osteoblastic activation have been described. In our study we aim to compare clinical and biochemical parameters, especially parathormone (PTH) and vitamin D between groups of different severity in patients with degenerative valve disease.

4 Between March 2014 and June 2014, 42 elderly patients with aortic valve calcification or mitral annular calcification were included after taking informed consent. Patients' demographic characteristics, risk factors and pre-determined biochemical parameters were recorded. In blood samples, PTH level is detected by chemiluminescent method and vitamin D level is detected by HPLC method. Quantitative variables specified as median and interquartile range in additon to mean ± standard deviation, categorical variables are specified as frequency and percentage. The correlation between variables was assessed with Spearman test. Patients were divided into two groups according to median value of total score which is formed by the sum of aortic and mitral valve calcification. Mann-Whitney U test was used for the comparison of, Parathyroid hormone, vitamin D levels and other variables between two groups. Logistic regression analysis was used to identify the independent variables that predict high valve score. There was no difference in mean age between the groups. Risk factors (diabetes, hypertension, hyperlipidemia, cigarette smoking) were similar between groups. PTH (75 ±52,3 ve 103 ± 80,9, p=0,137) and vitamin D levels (14,2 ±10,1 ve 11,2 ± 7,6, p=0,65) showed no difference between groups. In multivariate analysis, the factors that significantly determine high total valve score were elevated PTH level, elevated body-mass index, decreased systolic blood pressure and decreased trigliserid level. Relation between total valve score and vitamin D level, calcium level, calcium-phosphorus product, hypertension, the use of ACE inhibitor was not statistically significant. Key words: calcific aortic valve disease, mitral annular calcification, valve score, echocardiography, parathyroid hormone, vitamin D II. Amaç ve Kapsam Ekokardiyografi ile kapak dejenerasyonu izlenen hastalarda serum paratiroid hormon ve D vitamini düzeyi ile hastalık ciddiyeti arasındaki ilişkiyi göstermektir. Dejeneratif kapak hastalıklarının gelişimi ile ilgili diyabet, hiperlipidemi, hipertansiyon, obezite gibi tanımlanmış risk faktörleri mevcuttur. Kalsiyum homeostazını düzenleyen paratiroid hormon ve D vitamini dengesinin bozulması ile kapak dejenerasyonu birlikteliğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Çalışmamızda dejeneratif kapak lezyonlarının birlikteliği ve lezyon ciddiyeti ile PTH ve D vitamini düzeyleri arasında korelasyon varlığının gösterilmesi hedeflenmektedir. III. Materyal ve Yöntem 3.1. Hasta Grubu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı'na Mart 2014-Haziran 2014 ayları arasında başvuran ve dejeneratif mitral veya aort kapak hastalığı saptanan 42 hasta çalışmaya alındı. Her hastadan sözlü ve yazılı gönüllü olur formu alındı. Dejeneratif kapak hastalığı saptanan 65 yaş üzeri hastalar çalışmaya dahil edilirken, biküspid veya romatizmal kapak hastalığı olanlar, onam vermeyenler ve D vitamini kullanan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastaların demografik özellikleri, rutin laboratuar tetkikleri ve ekokardiyografi verileri kaydedildi.

5 3.2. Klinik ve Biyokimyasal Verilerin Elde Edilmesi Her hastanın yaşı, cinsiyeti, vücut kitle indeksi ile oturur pozisyonda en az 5 dakika dinlendikten sonra ölçülen kan basıncı değerleri kaydedildi. Ayrıca diyabetes mellitus, hipertansiyon, hiperlipidemi, sigara kullanımı gibi risk faktörlerinin olup olmadığı ve kullandığı ilaçlar açısından (statin, ADE inhibitörü gibi) sorgulandı. Amerikan Diyabet Derneği (ADA) kılavuzuna uygun olarak diyabetes mellitus tanısı almış veya antidiyabetik ilaç kullanan hastalar diyabetik olarak sınıflandırıldı. Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) 2013 arteriyel hipertansiyon kılavuzuna göre antihipertansif ilaç kullanan veya ölçülen kan basıncı değeri 140/90 mmhg'dan (diyabetiklerde ve kronik böbrek hastalığı olanlarda 140/85 mmhg dan) yüksek olan hastalar hipertansif olarak kabul edildi. Hiperlipidemi için National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III kılavuzundaki kriterler esas alındı. Ayrıca statin kullananlar lipid düzeyine bakılmaksızın hiperlipidemik kabul edildi. Hastalardan açken antekübital venden girilerek venöz kan örnekleri alındı. Laboratuar verileri serum CRP, LDL, trigliserid, kalsiyum, fosfor, albümin, kreatinin, PTH ve D vitamini düzeylerinden oluşmaktaydı. Hastaların ekokardiyografik inceleme tarihleri ile eş zamanlı elde edilen klinik veriler ve biyokimyasal parametreler kaydedildi. İntakt parathormon düzeyi bakmak için gerekli olan kan örneği başvuru esnasında alınan rutin kanlardan elde edildi. 4 ml'lik etilendiamin tetraasetik asit (EDTA) içeren tüp içerisine alınan kan örneği 3500 dönüş hızı/dk'da 10 dakika süreyle santrifüj edildi. Yaklaşık 2 ml plazma örneği temiz bir ependorf tüpe alındı ve analiz işlemlerine kadar -20 C 0 'de saklandı. Analizler sırasında oda sıcaklığında çözülen plazma örneğinden 0.5 ml kullanıldı. Örnekler kemilüminesans immünoanaliz yöntemi (Access PTH, Beckmann Coulter, Inc, Fullerton, CA, USA) ile Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi Merkez Laboratuarında değerlendirildi. Parathormon düzeyinin normal sınırları pg/ml dir. 25-hidroksi D vitamini düzeyi bakmak için gerekli olan kan örneği başvuru esnasında alınan rutin kanlardan elde edildi. 4 ml'lik EDTA içermeyen tüp içerisine alınan kan örneği santrifüjde 4000 dönüş hızı/dk'da 10 dakika süreyle döndürüldü. Yaklaşık 2 ml plazma örneği temiz bir ependorf tüpe alındı ve analiz işlemlerine kadar -20 C O 'de saklandı. Analizler sırasında oda sıcaklığında çözülen plazma örneğinden 0.5 ml kullanıldı. Örnekler HPLC (high performance liquid chromatography) yöntemi (Immuchrom kit, GmbH, Heppenheim, Germany) ile Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi Endokrin Laboratuarında değerlendirildi. 25 hidroksi D vitamini düzeyinin normal sınırları yaz dönemi için ng/ml ve kış dönemi için ng/ml dir Ekokardiyografik Değerlendirmeler Ekokardiyografik görüntüler General Electric Vivid S5 (GE Medical Systems, Milwaukee, WI, USA) ve Vivid 7 (Vivid 7, Wipro GE Healthcare, GE Medical Systems Inc, Chicago, U.S.A) ultrasonografi cihazıyla, 3,5 MHz kardiyak prob ile kaydedildi. Transtorasik ekokardiyografik değerlendirmeler Amerikan ve Avrupa Ekokardiyografi

6 dernekleri (ASE ve EAE) kılavuzları esas alınarak yapıldı. Kapakların kalınlığı, hareketleri ve kalsifikasyonu birçok görüntü ekseninden değerlendirildi. Aort kapak skoru için özellikle parasternal kısa eksen görüntülerden kapakçık kalsifikasyonu görsel olarak değerlendirildi. Her bir kapakçık ayrı ayrı skorlanarak noktasal kalsifikasyon için bir puan, kapakçık alanının yarısını geçmeyen nodüler oluşumlar için iki puan ve kapakçık alanının yarısından fazlasını içeren yaygın kalsifikasyon için üç puan verildi. Kapakçık skorları toplanarak tek bir aort kapak skoru oluşturuldu (Tablo 3.1). Aort darlığı ciddiyeti açısından apikal beş boşluk görüntülerden kapaklardan geçen kan akımına paralel düşülüp sürekli akım (CW) Doppler ölçümlerle maksimum akım hızı (V max ) ve ortalama basınç gradienti (P ort ) değerleri kaydedildi (Şekil 3.1 ve 3.2). Tablo 3.1. Ekokardiyografik Aort Kapak Skoru* Kalsifikasyon yok 0 puan Noktasal kalsifikasyon 1 puan Kapakçık alanının yarısını geçmeyen nodüler oluşumlar 2 puan Kapakçık alanının yarısını geçen yaygın kalsifikasyon 3 puan *Üç kapakçık için ayrı skorlama yapıldı ve toplandı (minimum skor: 0, maksimum skor: 9). MAK skoru için parasternal uzun eksen görüntülerden ve iki boyutlu görüntülerden kalsifikasyon kalınlığı ölçüldü ve kalınlığı 1 mm veya daha ince olan MAK için 1 puan, 1-4 mm arasında olan MAK için 2 puan ve 4 mm veya daha kalın olan MAK için 3 puan verildi (Tablo 3.2). Tablo 3.2. Ekokardiyografik Mitral Anülüs Kalsifikasyon Skoru Kalsifikasyon yok Kalsifikasyon kalınlığı 1 mm Kalsifikasyon kalınlığı 1-4 mm Kalsifikasyon kalınlığı 4 mm MAK ve aort kapak skoru toplanarak toplam kapak skoru (TKS) elde edildi: 0 puan 1 puan 2 puan 3 puan TKS = AKS + MAKS (minimum skor: 0, maksimum skor: 12)

7 TKS ile kapak kalsifikasyon yükünü yansıtabileceğini düşündüğümüz yeni bir değişken oluşturduk. Dolayısıyla TKS ile PTH ve D vitamini düzeyi öncelikli olmak üzere belirlediğimiz parametreler arasında korelasyon olup olmadığını değerlendirmeyi planladık Etik Kurul Onayı ve Proje Desteği: Bu çalışmanın etik kurul onayı tarih, karar numarası ile Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu'ndan alınmıştır. Çalışma, tarih ve 14H proje numarası ile Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri (BAP) desteği altında yapılmıştır. IV. Analiz ve Bulgular 4.1. İstatistiksel Analiz Sayısal değişkenler ortalama ±standart sapmaya ek olarak ortanca ve interquartile range (IQR) olarak, kategorik değişkenler ise frekans ve yüzde olarak ifade edildi. Değişkenler arasındaki korelasyon Spearman testi ile değerlendirildi. Aort ve mitral kapak kalsifikasyonlarının toplamı ile elde edilen toplam kapak skorunun ortanca değerleri sınır alınarak hastalar skoru yüksek ve düşük olanlar şeklinde iki gruba ayrıldı. Bu iki grup arasında PTH, D vitamini ve diğer değişkenlerin düzeyleri açısından farklılık olup olmadığı Mann-Whitney-U testi ile değerlendirildi. Yüksek kapak skorunu belirleyen bağımsız değişkenleri saptamak amacıyla lojistik regresyon analizi yapıldı. Olgu sayısının kısıtlı olması nedeniyle bu analize başlangıç olarak tek değişkenli analizde p değeri <0,15 olan değişkenler ile parathormon ve D vitamini eklendi, V max ve P ort olayın nedeninden çok sonucu olduğu için modele eklenmedi. Analiz geriye doğru eliminasyon yöntemi kullanılarak yapıldı. Anlamlı olmayan değişkenler çıkarıldıktan sonra klinik açıdan etkili olması olası diğer değişkenler de (kalsiyum, fosfat, kalsiyum-fosfat çarpımı, glomerül filtrasyon hızı, kreatinin) ayrı modellere alınarak değerlendirildi. Modelin uyum iyiliği Hosmer-Lemeshow testi ile değerlendirildi. Analizlerde p değeri için anlamlılık sınırı 0,05 olarak alındı Hasta Grubunun Genel Özellikleri Çalışma grubu 33 (%78,6) kadın ve 9 (%21,4) erkek olmak üzere 42 hastadan oluşmaktaydı. Yaş ortalaması (± standart sapma) 80,9±6,6 bulundu. Toplam kapak skorunun median değerine göre iki grup oluşturulduğunda kapak skoru düşük olan grupta 17 (%77,3) kadın ve 5 (%22,7) erkek; kapak skoru yüksek olan grupta ise 16 kadın (%80) ve 4 erkek (%9,5) olduğu gözlendi (p=0,83). Düşük kapak skorlu grubun yaş ortalaması 80,3±7,2, yüksek kapak skorlu grubun yaş ortalaması ise 81,7±6,1 bulundu (p=0,46) Hasta Grubunun Klinik, Biyokimyasal ve Ekokardiyografik Özellikleri Hastaların 15'inde (%35) diyabetes mellitus, 32'sinde (%76) hipertansiyon, 18'inde (%42) hiperlipidemi tanısı mevcuttu ve 10'u (%23) sigara kullanıyordu. Statin alan hasta sayısı 8

8 (%19) iken, 17 (%40) hasta ADE inhibitörü kullanıyordu. Şekil 4.1'de hastaların risk faktörleri ve ilaç kullanımlarına göre dağılımı gösterilmiştir DM HT HL Sigara Statin ADE inh. Şekil 4.1. Hastaların risk faktörleri ve ilaç kullanımlarına göre dağılımı Vücut kitle indeksi, sistolik kan basıncı, nabız basıncı, CRP, LDL, trigliserid, MDRD ile hesaplanan glomerüler filtrasyon hızı (GFR), PTH düzeyi, D vitamini düzeyi ve ekokardiyografik bazı özellikler Tablo 4.1'de toplam kapak skorlarına göre hasta dağılımı ise Şekil 4.2'de gösterilmiştir. Hastaların 15 inde (%35) PTH değeri normal sınırın üzerinde ve 32 sinde (%76) ise D vitamini düzeyi normal sınırın altındaydı. Tablo 4.1. Hasta grubunun klinik, biyokimyasal ve ekokardiyografik özellikleri Ortalama ± standart sapma Median (IQR) Yaş 80,9 ± 6,6 81,5 (7) Vücut kitle indeksi (kg/m 2 ) 28 ± 5 27,4 (7,2) Sistolik kan basıncı (mmhg) 137 ± 21,6 132,5 (24) Nabız basıncı (mmhg) 58,6 ± (26) CRP (mg/l) 3,8 ± 2,4 3,4 (3,2) LDL (mg/dl) 107,2 ± ,5 (54) TG (mg/dl) 114,2 ± 60,3 100,5 (88) GFR (ml/dk) 68,6 ± 26,6 69,6 (35,9) Kalsiyum (mg/dl) 9,2 ± 0,4 9,1 (0,6) Fosfor (mg/dl) 3,79 ± 0,5 3,8 (0,7) Albümin (g/dl) 3,5 ± 0,4 3,6 (0,7) Kreatinin (mg/dl) 1,0 ± 0,3 1,0 (0,4) PTH düzeyi (pg/ml) 88,3 ± 68,1 63,1 (68,6) D vitamini düzeyi (ng/ml) 12,8 ± 9 8,9 (14,3)

9 Hasta dağılımı % V max (m/sn) 2,4±1,2 1,9 (2,33) P ort (mmhg) 19,2±19,2 8,7 (29) TKS 6,2±2,6 5 (3,5) AKS: aort kapak skoru, CRP: C-reaktif protein, GFR: glomerül filtrasyon hızı, LDL: düşük dansiteli lipoprotein, MAKS: mitral anülüs kalsifikasyon skoru, Port: ortalama basınç gradienti, PTH: parathormon, TG: trigliserid, TKS: toplam kapak skoru, Vmax: maksimum akım hızı Toplam skor Şekil 4.2. Toplam kapak skorlarına göre hasta dağılımı 4.4. Toplam Kapak Skoru Üzerine Etkili Faktörler Kategorik değişkenler için TKS düzeyleri Tablo 4.2 de özetlenmiştir. Tabloda da görüldüğü gibi hipertansiyonu olmayanlarda TKS nin daha yüksek olma eğilimi varken (p=0,094), diğer gruplarda TKS düzeyleri açısından anlamlı bir fark saptanmadı.

10 Tablo 4.2. Toplam kapak skorunun kategorik değişkenler ile ilişkisi Toplam Kapak Skoru Ortalama ± SD Median (IQR) p Cinsiyet 0,81 Kadın 6,1 ±2.5 5 (3,5) Erkek 6,4 ±2,8 5 (5) HT 0,09 Var 5,8 ± 2,6 5 (4) Yok 7,4 ± 2,3 7,5 (4,25) DM 0,57 Var 6,4 ±2 5 (3) Yok 6,1 ±2,9 5 (5) Hiperlipidemi 0,27 Var 6,8 ±2,7 7,5 (5,2) Yok 5,7 ±2,4 5 (2) Sigara 0,40 Kullanıyor 6,7 ±2,3 7,5 (4) Kullanmıyor 6 ±2,7 5 (4) Statin 0,29 Kullanıyor 7,2 ±3 7,5 (5,7) Kullanmıyor 5,9 ±2,5 5 (3,2) ADE inhibitörü 0,19 Kullanıyor 6,6 ±2,4 6 (3,5) Kullanmıyor 5,9 ±2,7 5 (4,5) Kapak skorları ile kapak skorunu etkilemesi olası olan bazı değişkenlerin korelasyon analizleri Tablo 4.3 te gösterilmiştir. TKS nin PTH ve D vitamini ile korelasyonu anlamlı bulunmazken, sistolik kan basıncı ile orta derecede negatif korelasyon gösterdiği saptandı (r=-0,34, p=0,03). Ayrıca TKS ile LDL arasında istatistiksel olarak anlamlı olmayan trend şeklinde negatif yönde bir ilişki gözlendi (r=-0,265, p=0,09). Bunun dışında TKS ile CRP, trigliserid, kalsiyum- fosfor çarpımı arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı.

11 Tablo 4.3. Toplam kapak skorunun bazı sayısal değişkenlerle ilişkisi Yaş PTH D vit GFR Ca P Kr VKİ SKB NB LDL TKS r,059,223,001,016 -,230,033,007,203 -,336 * -,197 -,265 p,711,156,993,922,143,834,967,197,030,211,090 Ca: kalsiyum, D vit: D vitamini, GFR: glomerüler filtrasyon hızı, LDL: düşük dansiteli lipoprotein, Kr: kreatinin, NB: nabız basıncı, P: fosfor, PTH: parathormon, SKB: sistolik kan basıncı, VKİ: vücut kitle indeks 4.5. Yüksek TKS yi Belirleyen Faktörler Hastalar, TKS nin median değerine göre düşük skorlu grup (toplam kapak skoru 5) ve yüksek skorlu grup (toplam kapak skoru >5) olarak ikiye ayrıldı. Bu gruplarda bazı klinik özelliklerin dağılımı Şekil 4.3'te gösterilmiştir. TKS grup dağılımı %31 %23,8 %16,7 %23,8 %45,2 %14,3 %11,9 %19 %19 %16.7 %9,5 %7,1 DM HT HL Sigara Statin ADE inh. yüksek skor düşük skor Şekil 4.3. TKS gruplarının klinik özellikleri TKS'ye göre oluşturulan düşük ve yüksek skorlu gruplarda kategorik değişkenlerin dağılımı Tablo 4.4 te özetlenmiştir. HT sıklığı TKS si düşük olan grupta oran olarak biraz daha fazla olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Diğer kategorik değişkenlerin sıklığı da istatistiksel olarak anlamlı değildi (Tablo 4.4).

12 Tablo 4.4. TKS gruplarında kategorik verilerin sıklıklarının karşılaştırılması TKS 5 TKS >5 n (%) n (%) P değeri Cinsiyet kadın 17 (%77,3) 16 (%80) 1 erkek 5 (%22,7) 4 (%20) Diyabetes Mellitus (+) 8 (%36,4) 7 (%35) 0,927 (-) 14 (%63,6) 13 (%65) Hipertansiyon (+) 19 (%86,4) 13 (%65) 0,152 (-) 3 (%13,6) 7 (%35) Hiperlipidemi (+) 8 (% 36,4) 10 (%50) 0,372 (-) 14 (%63,6) 10 (%50) Sigara (+) 4 (%18,2) 6 (%30) 0,477 (-) 18 (%81,8) 14 (%70) Statin (+) 3 (%13,6) 5 (%25) 0,445 (-) 19 (%86,4) 15 (%75) ADE inhibitörü (+) 7 (%31,8) 10 (%50) 0,231 (-) 15 (%68,2) 10 (%50) Sayısal değişkenlerin TKS gruplarındaki değerleri Tablo 4.5 te özetlenmiştir. V max ve P ort değerleri beklenildiği gibi kapak skoru yüksek olanlarda anlamlı olarak daha fazla idi (p değeri her ikisi için de <0,001). TKS si yüksek olan grupta, istatistiksel olarak VKİ nin daha yüksek, sistolik kan basıncı ve LDL nin ise daha düşük olma eğilimi vardı (p değerleri sırasıyla 0,057; 0,054 ve 0,087). PTH ve D vitamini düzeyi açısından iki grup arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı (p değerleri sırasıyla 0,137 ve 0,65).

13 Tablo 4.5. TKS gruplarının sayısal verilerinin karşılaştırılması TKS 5 TKS >5 Ortalama Median (IQR) Ortalama Median P değeri ±standart sapma ±standart sapma (IQR) Yaş 80,3 ±7,1 80,5 (10) 81,7±6 83 (6) 0,46 VKİ 26,8 ±5.1 26,5 (7,1) 29,6 ±4,6 30,6 (6,7) 0,057 Sistolik kan basıncı 143 ±18,5 140 (27) 130,4 ±23,4 128,5 (33) 0,054 Nabız basıncı 61,3 ±17,6 55 (24) 55,7 ±16,1 54 (27) 0,332 CRP (mg/l) 4 ±2,7 3,4 (2,8) 3,6 ±2,2 3,5 (3,4) 0,87 LDL (mg/dl) 118,4 ±41,6 112 (69) 95 ±35,2 97,5 (43) 0,087 TG (mg/dl) 126 ±57,8 132 (99) 101,3 ±61,8 81,5 (63) 0,115 GFR (ml/dk) 66,1 ±24,4 63,4 (33,9) 71,3 ±29,2 71,2 (39) 0,58 Kalsiyum (mg/dl) 9,1 ±0,5 9,1 (0,6) 8,91 ±0,3 8,8 (0,6) 0,143 Fosfor (mg/dl) 3,7 ±0,5 3,7 (0,7) 3,8 ±0,6 3,8 (0,7) 0,434 Albümin (g/dl) 3,5 ±0,4 3,5 (0,6) 3,5 ±0,4 3,7 (0,8) 0,587 Kreatinin (mg/dl) 1 ±0,3 1 (0,5) 0,9 ±0,3 0,9 (0,45) 0,632 PTH düzeyi (pg/ml) 75 ±52,3 58,4 (44,2) 103 ±80,9 93,8(74,3) 0,137 D vitamini (ng/ml) 14,2 ±10,1 8,9 (18) 11,2 ±7,6 8,4 (8,9) 0,65 V max (m/sn) 1,5 ±0,7 1,3 (0,57) 3,4 ±1 3,6 (1,95) <0,001 P ort (mmhg) 6,7 ±7 4,2 (3) 33,7 ±18,9 33,5 (32) <0,001 Çok değişkenli analizde TKS değeri yüksek olan kategoriyi belirleyen faktörler arasında vücut kitle indeksi ve PTH nin yüksekliği, sistolik kan basıncı ve trigliserid düzeyinin düşüklüğü anlamlı bulundu (Şekil 4.4). D vitamini düzeyi, kalsiyum düzeyi, kalsiyumfosfor çarpımı, hipertansiyon varlığı ve ADE inhibitörü kullanımı ayrı ayrı eklenerek yapılan modellemede anlamlı bulunmadı. V max ve P ort değerlerinin skorun nedenlerinden çok sonucu olduğu düşünüldüğünden modele alınmadı.

14 VKİ SKB PTH OR (%95 GA) 1,245(1,028-1,507) p=0,025 0,934(0,887-0,982) p=0,008 1,014(1,001-1,027) p=0,035 TG 0,981(0,966-0,996) p=0,015 0,80 1,00 1,20 1,40 1,60 Şekil 4.4. TKS değeri yüksek olan kategoriyi belirleyen faktörler V. Sonuç ve Öneriler Çalışmamızda dejeneratif kapak hastalıklarında PTH ve D vitamini düzeyini alt gruplar arasında karşılaştırmayı hedefledik. Tüm analiz sonuçlarının özeti aşağıda belirtildiği gibidir: 1- Hastaların 15 inde (%35) PTH değeri normal sınırın üzerinde ve 32 sinde (%76) ise D vitamini düzeyi normal sınırın altındaydı. 2- TKS nin PTH ve D vitamini ile korelasyonu anlamlı bulunmadı. Hastalar yüksek skorlu ve düşük skorlu olarak iki gruba kategorize edildiğinde, tek değişkenli analizde PTH ve D vitamini düzeyi açısından iki grup arasında anlamlı bir farklılık saptanmazken çok değişkenli analizde PTH değeri anlamlı bulundu. Ancak bu etki çok belirgin gibi görünmemektedir (OR: 1,014). 4- Kalsiyum fosfor metabolizması ile ilişkili diğer faktörlerle (Ca, P, CaxP, kr veya GFR) TKS arasında ilişki bulunmadı. 5- TKS'nin sistolik kan basıncı ile orta derecede negatif korelasyon gösterdiği saptandı. HT sıklığı TKS si düşük olan grupta oran olarak biraz daha fazla olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. 6- TKS ile LDL arasında istatistiksel olarak anlamlı olmayan trend şeklinde negatif yönde bir ilişki gözlendi. Statin kullanımı ile kapak skoru arasında ilişki saptanmadı. 7- Çok değişkenli analizde TKS değeri yüksek olan kategoriyi belirleyen faktörler arasında vücut kitle indeksi ve PTH nin yüksekliği, sistolik kan basıncı ve trigliserid düzeyinin düşüklüğü anlamlı bulundu. D vitamini düzeyi, kalsiyum düzeyi, kalsiyumfosfor çarpımı, hipertansiyon varlığı ve ADE inhibitörü kullanımı anlamlı bulunmadı.

15 8- Vmax ve Port değerleri beklenildiği gibi kapak skoru yüksek olanlarda anlamlı olarak daha fazla idi. Çalışmamızın kesitsel olması nedeniyle neden-sonuç ilişkisi net olarak değerlendirilememiştir. Kalsifikasyon yükünü göstermek için oluşturduğumuz TKS değeri semikantitatif bir yöntem olması nedeniyle kantitatif yöntemlerle desteklenmesi gerekebilir. İntakt parathormon ölçümü inaktif olan PTH N-terminal parçalarını ayırt edememesi nedeniyle 10 pg/ml ile 99 pg/ml aralığında ölçüm hatasına neden olabilmektedir. Çalışmamızda bu aralıkta 27 (%64) hasta mevcuttur. Sonuç olarak TKS'nin D vitamini ile ilişkisi gösterilememiştir. Çok değişkenli analizde PTH ile ilişki saptansa da çok güçlü bir ilişki gibi görünmemektedir. İlişkinin değerlendirilebilmesi için daha büyük örneklemli çalışmalara ihtiyaç vardır. VI. Geleceğe İlişkin Öngörülen Katkılar Yaşlı nüfusun artmasıyla birlikte ileri yaşlarda sık görülen kalsifik aort darlığı epidemiyolojik anlamda önemli bir sağlık problemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu yaş grubunun gençlere kıyasla daha frajil olması tedavi yaklaşımları açısından önemli bir kısıtlama ve risk getirmektedir. Bu nedenle senil kalsifik aort darlığının patofizyolojisinin aydınlatılması potansiyel önleyici tedavi yaklaşımlarını da berberinde getirebilir. Bu çalışmamızın, bir takım limitasyonlarına rağmen, kalsifik aort darlığında patofizyolojik açıdan bilgi sağlaması açısından önemli olduğunu düşünmekteyiz. VII. VIII. Sağlanan Altyapı Olanakları ile Varsa Gerçekleştirilen Projeler Sağlanan Altyapı Olanaklarının Varsa Bilim/Hizmet ve Eğitim Alanlarındaki Katkıları VI. maddede değinilmiştir. IX. Kaynaklar 1. Braunwald, E. and R.O. Bonow, Braunwald's heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. 9th ed. 2012, Philadelphia: Elsevier Saunders. 2. Passik, C.S., et al., Temporal changes in the causes of aortic stenosis: a surgical pathologic study of 646 cases. Mayo Clin Proc, (2): p Lindroos, M., et al., Prevalence of aortic valve abnormalities in the elderly: an echocardiographic study of a random population sample. J Am Coll Cardiol, (5): p Lee, J.C., X.-Q. Zhao, and C.M. Otto, Aortic valve sclerosis. age, (75): p Faggiano, P., et al., Progression of aortic valve sclerosis to aortic stenosis. Am J Cardiol, (1): p Rajamannan, N.M., et al., Calcific aortic valve disease: not simply a degenerative process: A review and agenda for research from the National Heart and Lung and Blood Institute Aortic Stenosis Working Group. Executive summary: Calcific aortic valve disease-2011 update. Circulation, (16): p Movahed, M.R., et al., Mitral annulus calcification is associated with valvular and cardiac structural abnormalities. Cardiovasc Ultrasound, : p Varma, R., et al., Prevalence of valve calcium and association of valve calcium with coronary artery disease, atherosclerotic vascular disease, and all-cause mortality in 137 patients undergoing hemodialysis for chronic renal failure. Am J Cardiol, (6): p Olsen, M.H., et al., Aortic valve sclerosis relates to cardiovascular events in patients

16 with hypertension (a LIFE substudy). Am J Cardiol, (1): p Ross, J., Jr. and E. Braunwald, Aortic stenosis. Circulation, (1 Suppl): p Carabello, B.A., Evaluation and management of patients with aortic stenosis. Circulation, (15): p Fox, C.S., et al., Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality: the Framingham Heart Study. Circulation, (11): p Nassimiha, D., et al., Association of coronary risk factors with progression of valvular aortic stenosis in older persons. Am J Cardiol, (11): p Bahler, R.C., et al., Factors leading to progression of valvular aortic stenosis. Am J Cardiol, (9): p Palta, S., et al., New insights into the progression of aortic stenosis: implications for secondary prevention. Circulation, (21): p Yilmaz, M.B., et al., Lipid profile of patients with aortic stenosis might be predictive of rate of progression. Am Heart J, (5): p Maher, E.R., et al., Aortic and mitral valve calcification in patients with end-stage renal disease. Lancet, (8564): p Iwata, S., et al., Aortic valve calcification in mild primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab, (1): p Sainger, R., et al., Comparison of transesophageal echocardiographic analysis and circulating biomarker expression profile in calcific aortic valve disease. J Heart Valve Dis, (2): p Linhartova, K., et al., Parathyroid hormone and vitamin D levels are independently associated with calcific aortic stenosis. Circ J, (2): p Shiraki, M., et al., Evidence of hypovitaminosis D in patients with mitral ring calcification. Jpn Heart J, (6): p Nair, C.K., et al., Clinical characteristics of patients younger than 60 years with mitral anular calcium: comparison with age- and sex-matched control subjects. Am J Cardiol, (10): p Aronow, W.S., K.S. Schwartz, and M. Koenigsberg, Correlation of serum lipids, calcium and phosphorus, diabetes mellitus, aortic valve stenosis and history of systemic hypertension with presence or absence of mitral anular calcium in persons older than 62 years in a long-term health care facility. Am J Cardiol, (4): p Combs, M.D. and K.E. Yutzey, Heart valve development: regulatory networks in development and disease. Circ Res, (5): p Mackie, B.D. Aortic Valve Anatomy. 2013; Available from: Sadler, T.W. and J. Langman, Langman's medical embryology. 2010, Lippincott William & Wilkins: Philadelphia. p. ix, 385 p. 27. Ho, S.Y., Structure and anatomy of the aortic root. Eur J Echocardiogr, (1): p. i Frank W. Sellke, Pedro J. del Nido, and S.J. Swanson, Surgical Anatomy of the Heart, in Sabiston and Spencer's Surgery of the Chest Katayama, S., et al., The sinus of Valsalva relieves abnormal stress on aortic valve leaflets by facilitating smooth closure. J Thorac Cardiovasc Surg, (6): p , 1535 e Berdajs, D., P. Lajos, and M. Turina, The anatomy of the aortic root. Cardiovasc Surg, (4): p Misfeld, M. and H.H. Sievers, Heart valve macro- and microstructure. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, (1484): p Piazza, N., et al., Anatomy of the aortic valvar complex and its implications for transcatheter implantation of the aortic valve. Circ Cardiovasc Interv, (1): p. 74-

17 Missirlis, Y.F. and C.D. Armeniades, Ultrastructure of the human aortic valve. Acta Anat (Basel), (2): p Kunzelman, K.S., et al., Anatomic basis for mitral valve modelling. J Heart Valve Dis, (5): p Kunzelman, K., et al., Anatomic basis for mitral valve modelling. The Journal of heart valve disease, (5): p Bollen, B.A., et al., A Systematic Approach to Intraoperative Transesophageal Echocardiographic Evaluation of the of the mitral valve apparatus with anatomic correlation Ganong, W.F., Review of medical physiology. 20th ed. 2001, New York: McGraw Hill. x, 870 p. 38. Hörl, W.H., The clinical consequences of secondary hyperparathyroidism: focus on clinical outcomes. Nephrology Dialysis Transplantation, (suppl 5): p. v2-v Rostand, S.G. and T.B. Drueke, Parathyroid hormone, vitamin D, and cardiovascular disease in chronic renal failure. Kidney Int, (2): p Fuster, V., et al., Hurst's the Heart, 12th Edition. 2007, McGraw-Hill Education. p Sverdlov, A.L., et al., Pathogenesis of aortic stenosis: not just a matter of wear and tear. Am J Cardiovasc Dis, (2): p Osnabrugge, R.L., et al., Aortic stenosis in the elderly: disease prevalence and number of candidates for transcatheter aortic valve replacement: a meta-analysis and modeling study. J Am Coll Cardiol, (11): p Demer, L.L. and Y. Tintut, Vascular calcification: pathobiology of a multifaceted disease. Circulation, (22): p Stewart, B.F., et al., Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol, (3): p Cosmi, J.E., et al., The risk of the development of aortic stenosis in patients with "benign" aortic valve thickening. Arch Intern Med, (20): p Otto, C.M., et al., Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly. N Engl J Med, (3): p Otto, C.M., et al., Characterization of the early lesion of 'degenerative' valvular aortic stenosis. Histological and immunohistochemical studies. Circulation, (2): p Mohler, E.R., 3rd, Mechanisms of aortic valve calcification. Am J Cardiol, (11): p , A Miller, J.D., et al., Dysregulation of antioxidant mechanisms contributes to increased oxidative stress in calcific aortic valvular stenosis in humans. J Am Coll Cardiol, (10): p Rajamannan, N.M., et al., Atorvastatin inhibits calcification and enhances nitric oxide synthase production in the hypercholesterolaemic aortic valve. Heart, (6): p O'Brien, K.D., et al., Apolipoproteins B, (a), and E accumulate in the morphologically early lesion of 'degenerative' valvular aortic stenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, (4): p Olsson, M., J. Thyberg, and J. Nilsson, Presence of oxidized low density lipoprotein in nonrheumatic stenotic aortic valves. Arterioscler Thromb Vasc Biol, (5): p Freeman, R.V. and C.M. Otto, Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progression, and treatment strategies. Circulation, (24): p Kaden, J.J., et al., Inflammatory regulation of extracellular matrix remodeling in

18 calcific aortic valve stenosis. Cardiovasc Pathol, (2): p Jian, B., et al., Matrix metalloproteinase-2 is associated with tenascin-c in calcific aortic stenosis. Am J Pathol, (1): p Freeman, R.V. Mitral Annular Calcification Nov 26, 2012; Available from: O'Brien, K.D., et al., Association of angiotensin-converting enzyme with low-density lipoprotein in aortic valvular lesions and in human plasma. Circulation, (17): p Arishiro, K., et al., Angiotensin receptor-1 blocker inhibits atherosclerotic changes and endothelial disruption of the aortic valve in hypercholesterolemic rabbits. J Am Coll Cardiol, (13): p Rajamannan, N.M., et al., Human aortic valve calcification is associated with an osteoblast phenotype. Circulation, (17): p Mohler, E.R., 3rd, et al., Bone formation and inflammation in cardiac valves. Circulation, (11): p Ortlepp, J.R., et al., The vitamin D receptor genotype predisposes to the development of calcific aortic valve stenosis. Heart, (6): p Ortlepp, J.R., et al., The amount of calcium-deficient hexagonal hydroxyapatite in aortic valves is influenced by gender and associated with genetic polymorphisms in patients with severe calcific aortic stenosis. Eur Heart J, (6): p Kaden, J.J., et al., Receptor activator of nuclear factor kappab ligand and osteoprotegerin regulate aortic valve calcification. J Mol Cell Cardiol, (1): p Otto, C.M., Textbook of clinical echocardiography. 2009, Saunders/Elsevier,: Philadelphia, PA. p. 1 online resource (xv, 519 p.). 65. Kusumoto, F.M., Cardiovascular Pathophysiology p Warkentin, T.E., J.C. Moore, and D.G. Morgan, Gastrointestinal angiodysplasia and aortic stenosis. N Engl J Med, (11): p Pamir, G. and Y. Atmaca, Kardiyoloji, İ. Candan and D. Oral, Editors. 2002, ANTIP A.Ş. Yayınları. p Chang, S., S. Clements, and J. Chang, Aortic stenosis: echocardiographic cusp separation and surgical description of aortic valve in 22 patients. Am J Cardiol, (4): p Erol, C. and M. Ozkan, Klinik Ekokardiyografi. 2007, MN Medikal & Nobel Tıp Kitabevi. p Nishimura, R.A., et al., 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, (22): p Vahanian, A., et al., Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012) The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European heart journal, (19): p Feuchtner, G.M., et al., Multislice computed tomography for detection of patients with aortic valve stenosis and quantification of severity. J Am Coll Cardiol, (7): p Messika-Zeitoun, D., et al., Evaluation and clinical implications of aortic valve calcification measured by electron-beam computed tomography. Circulation, (3): p Novaro, G.M., Electron beam computed tomography: the latest "stethoscope" for calcific aortic valve disease. Mayo Clin Proc, (10): p

19 75. Caruthers, S.D., et al., Practical value of cardiac magnetic resonance imaging for clinical quantification of aortic valve stenosis: comparison with echocardiography. Circulation, (18): p Zamorano, J.L., et al., The ESC Textbook of Cardiovascular Imaging. 2010, Springer- Verlag London,: London. 77. Otto, C.M., A.S. Pearlman, and C.L. Gardner, Hemodynamic progression of aortic stenosis in adults assessed by Doppler echocardiography. J Am Coll Cardiol, (3): p Faggiano, P., et al., Progression of valvular aortic stenosis in adults: literature review and clinical implications. Am Heart J, (2 Pt 1): p Rosenhek, R., et al., Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis. Circulation, (10): p Rajamannan, N.M., et al., Atorvastatin inhibits hypercholesterolemia-induced cellular proliferation and bone matrix production in the rabbit aortic valve. Circulation, (22): p Novaro, G.M., et al., Effect of hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors on the progression of calcific aortic stenosis. Circulation, (18): p Shavelle, D.M., et al., HMG CoA reductase inhibitor (statin) and aortic valve calcium. Lancet, (9312): p Rossebo, A.B., et al., Design and baseline characteristics of the simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) study. Am J Cardiol, (7): p Chan, K.L., et al., Effect of Lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis: results of the aortic stenosis progression observation: measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) trial. Circulation, (2): p Fulkerson, P.K., et al., Calcification of the mitral annulus: etiology, clinical associations, complications and therapy. Am J Med, (6): p Harpaz, D., et al., Caseous calcification of the mitral annulus: a neglected, unrecognized diagnosis. J Am Soc Echocardiogr, (8): p Adler, Y., et al., Mitral annulus calcification--a window to diffuse atherosclerosis of the vascular system. Atherosclerosis, (1): p Jassal, D.S., et al., Association of mitral annular calcification and aortic valve morphology: a substudy of the aortic stenosis progression observation measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) study. Eur Heart J, (12): p Fox, C.S., et al., Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality the Framingham Heart Study. Circulation, (11): p Kohsaka, S., et al., Impact of mitral annular calcification on cardiovascular events in a multiethnic community: the Northern Manhattan Study. JACC: Cardiovascular Imaging, (5): p Bostrom, K., et al., Bone morphogenetic protein expression in human atherosclerotic lesions. J Clin Invest, (4): p Hunt, J.L., et al., Bone formation in carotid plaques: a clinicopathological study. Stroke, (5): p Proudfoot, D., et al., Calcification of human vascular cells in vitro is correlated with high levels of matrix Gla protein and low levels of osteopontin expression. Arterioscler Thromb Vasc Biol, (3): p Linefsky, J.P., et al., Association of serum phosphate levels with aortic valve sclerosis and annular calcification: the cardiovascular health study. J Am Coll Cardiol, (3): p Asselbergs, F.W., et al., Association of renal function with cardiac calcifications in older adults: the cardiovascular health study. Nephrol Dial Transplant, (3): p

20 96. Davutoglu, V., et al., Mitral annular calcification is associated with osteoporosis in women. Am Heart J, (6): p Ngo, M.V., et al., Smoking and obesity are associated with the progression of aortic stenosis. Am J Geriatr Cardiol, (2): p Peltier, M., et al., Relation between cardiovascular risk factors and nonrheumatic severe calcific aortic stenosis among patients with a three-cuspid aortic valve. Am J Cardiol, (1): p Kanjanauthai, S., et al., Relationships of mitral annular calcification to cardiovascular risk factors: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Atherosclerosis, (2): p Hekimian, G., et al., Progression of aortic valve stenosis is associated with bone remodelling and secondary hyperparathyroidism in elderly patients--the COFRASA study. Eur Heart J, (25): p Perkovic, V., et al., Accelerated progression of calcific aortic stenosis in dialysis patients. Nephron Clin Pract, (2): p. c Wongpraparut, N., et al., Determinants of progression of aortic stenosis in patients aged > or =40 years. Am J Cardiol, (3): p Gunduz, H., et al., Can serum lipid and CRP levels predict the "severity" of aortic valve stenosis? Acta Cardiol, (4): p Novaro, G.M., et al., Clinical factors, but not C-reactive protein, predict progression of calcific aortic-valve disease: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol, (20): p Qasim, A.N., et al., Cardiovascular risk factors and mitral annular calcification in type 2 diabetes. Atherosclerosis, (2): p X. Ekler a. Mali Bilanço ve Açıklamaları Hızlandırılmış proje desteği ile tarihinde Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi'nden çalışmaya alınacak 60 hasta için serum parathormon ve 25 hidroksi D vitamini düzeylerini ölçmek amacıyla # # TL değerinde hizmet alımı yapılmıştır. Planlanan 6 aylık süre içinde projeye 42 hasta dahil edilmiştir. b. Yayınlar (hakemli bilimsel dergiler) ve tezler Bu proje tarihinde Dr. Volkan Kozluca'nın Kardiyoloji Anabilim Dalı Tıpta Uzmanlık Tezi olarak sunulmuş ve kabul edilmiştir. NOT: Verilen sonuç raporu bir (1) nüsha olarak ciltsiz şekilde verilecek, sonuç raporu Komisyon onayından sonra ciltlenerek bir kopyasının yer aldığı CD ile birlikte sunulacaktır. Sonuç raporunda proje sonuçlarını içeren, ISI nın SCI veya SSCI veya AHCI dizinleri kapsamında ve diğer uluslar arası dizinlerce taranan hakemli dergilerde yayınlanmış makaleler, III. Materyal ve Yöntem ve IV. Analiz ve Bulgular bölümleri yerine kabul edilir.