ALTMIŞBEŞ YAŞ ve ÜSTÜ POPÜLASYONDA İNFLAMASYON İLE ARTERYEL SERTLİĞİN İLİŞKİSİ. Dr Sadık Çayan MULAMAHMUTOĞLU

Transkript

1 TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLESİ ALTMIŞBEŞ YAŞ ve ÜSTÜ POPÜLASYONDA İNFLAMASYON İLE ARTERYEL SERTLİĞİN İLİŞKİSİ Dr Sadık Çayan MULAMAHMUTOĞLU İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIPTA UZMANLIK TEZİ DANIŞMAN: Doç. Dr. Sim KUTLAY ANKARA 2010

2 ÖNSÖZ VE TEŞEKKÜR Ankara Tıp İç Hastalıkları uzmanlık eğitimimde emeği geçen başta İç Hastalıkları ABD Başkanı Prof. Dr. Selim Karayalçın olmak üzere tüm hocalarıma teşekkür ederim. Uzmanlık eğitimi dönemimde, özellikle bu tezin hazırlık ve diğer her aşamasında değerli görüş ve desteğini esirgemeyen tez danışmanım Doç. Dr. Sim Kutlay a sonsuz teşekkür ederim. Tezin hazırlanması aşamasında bana yardımları nedeni ile Nefroloji BD Hipertansiyon Polikliniğinde çalışan kimyager Çiğdem Sümer ile Nefroloji Araştırma Laboratuvarında çalışan biyolog Senem Koçak a teşekkür ederim. Tez çalışmamın istatistiğini yapan Zeynep Bıyıklı ya teşekkür ederim. Asistanlık hayatım boyunca birlikte çalıştığım ve değerli destekleriyle bana güç katan Dr. Halis Yerlikaya, Dr. Buket Yılmaz, Dr. Ersen Karakılıç, Dr A. Şiyar Ekinci, Dr Sabahattin Güleç ve Dr Sercan Yılmaz başta olmak üzere tüm asistan arkadaşlarıma, bana desteklerinden ötürü sevgili Zahide Daş a teşekkür ederim. Sevgi ve Saygıyla ii

3 İÇİNDEKİLER Kabul ve Onay...i Önsöz ve Teşekkür...ii İçindekiler...iii Kısaltmalar ve Simgeler Dizini...v Şekiller Dizini...vi Tablolar Dizini...vii 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER Ateroskleroz Tanım ve Epidemiyoloji Endotel Disfonksiyonu ve Aterosklerotik Plak Gelişim Ateroskleroz İçin Risk Faktörleri Lipoproteinler Sigara Hipertansiyon Diyabetes Mellitus Aile Öyküsü, Cinsiyet ve Yaş Yeni Aterosklerotik Risk Faktörleri Ateroskleroz İnflamasyon İlişkisi C-reaktif Protein Arteryel sertlik Arteriyel Sertliğin Yapısal Bileşenleri Arteriyel Sertlik ve Hücresel Mekanizmalar Arteryel Sertlik, Nöroendokrin Sistem ve Tuz Metabolik Sendrom ve Arteriyel Sertlik Arteryel Sertliğin Temel Prensibi Modeller ve Arteryel Sertlik Oluşum Mekanizmaları Proksimal ve Distal Arteriyel Sertlik Arterial Sertliğin Değerlendirilmesi Nabız Dalga Hızının ölçülmesi Refleksiyon Dalgalarının Değerlendirilmesi ve AIx...19 iii

4 3. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışma Protokolü Arteryel Sertliğin Değerlendirilmesi Hasta Alım ve Dışlanma Kriterleri İstatiksel Analiz Etik Kurul Onayı BULGULAR Katılımcıların Genel Karakteristik Özellikleri PWV Dağılımı CRP Dağılımı PWV ile Kardiyovasküler Risk Faktörleri Arasındaki İlişki Çoklu Lineer Regresyon Analizi TARTIŞMA...31 ÖZET...35 SUMMARY...36 KAYNAKLAR...38 EKLER Ek 1 Etik Kurul Onayı iv

5 Kısaltmalar ve Simgeler Dizini AIx AKG CRP hscrp DKB DM DKH GFR HT HDL KAH LDL NO NB MKP-1 MMPs PWV TNF alfa TG VKİ Augmentasyon indeksi Açlık kan glukozu C-reaktif protein High sensitif C-reaktif protein Diastolik kan basıncı Diyabetes mellitus Düz kas hücresi Glomerül filtrasyon hızı Hipertansiyon Yüksek dansiteli lipoprotein Koroner arter hastalığı Düşük dansiteli lipoprotein Nitrik oksit Nabız basıncı Monosit kemoatraktan protein Matriks metalloproteinaz Pulse wave velocity, nabız dalga hızı Tümör nekrozis fakör Trigliserit Vücut kitle indeksi v

6 Şekiller Dizini Sayfa Şekil Şekil Şekil Şekil Şekil vi

7 Tablolar Dizini Sayfa Tablo Tablo Tablo Tablo Tablo Tablo Tablo vii

8 1.GİRİŞ Ateroskleroz, orta ve büyük çaplı arterlerin intima tabakasında gelişen kronik bir süreçtir. Ateroskleroz yaygın bir hastalıktır, fakat bütün arter yatağı aterosklerozdan eşit düzeyde etkilenmez. Bu patolojik olayın koroner arterleri, karotisleri, abdominal aortu, renal arterleri ve alt ekstremite arterlerini daha çok tuttuğu gözlenmektedir. Ateroskleroz kan akımını engelleyecek boyutlara ulaştığında klinik bulgular vermeye başlar ve akut koroner sendrom, serebrovasküler olay ve ani ölüm gibi komplikasyonlara yol açar. Aterosklerozla ilişkili klinik durumlar özellikle yaş ile birlikte artış göstermektedir. Mortalite ve morbiditede gelişmiş ülkelerde ilk sırada yer almaktadır. Ülkemizde yapılan ve yılları arasındaki dönemi içeren bir çalışmada, Türkiye de erişkin nüfusta koroner arter hastalığı prevalansı %3.8 bulunmuştur (1). Ancak, hastalığın klinik bulgular vermeye başladığı yaş gruplarına bakıldığında, özellikle yaş grubunda, prevalansın %14 ü aştığı gösterilmiştir. Bu da ileri yaş ve ateroskleroz ilişkisi açısından anlamlıdır. Türk Kardiyoloji Derneği nin 2000 yılında yayınladığı bir rapora göre aterosklerozun neden olduğu koroner arter hastalıkları ve inmeden kaynaklanan ölümlerin, tüm ölüm nedenlerinin %43 ünden sorumlu olduğu tahmin edilmektedir (2). Erken dönem ateroskleroz, endotel disfonksiyonu ile karakterizedir ve arteriyel sertlik artışı bunun önemli bir göstergesidir (3). Arteriyel sertlik arteriyel duvarın kalınlaşması ve elastisitesinin kaybolması sonucu meydana gelmektedir. Arteriyel sertlik özellikle büyük arterleri etkilemektedir. Bu arterlerin histopatolojik incelemesinde kollajen miktarında artma ve elastin yapısında bozulmalar görülmektedir (4). Artmış arteriyel sertlik sadece vasküler yaşlanmanın bir göstergesi olmayıp aynı zamanda hedef organ hasarının ve artmış kardiyovasküler olayların da bir prediktörüdür. Artmış arteriyel sertlik özellikle büyük santral arterlerin tamponlama yeteneğini bozarak kardiyak performans ve organ perfüzyonu üzerinde olumsuz etkiler oluşturmaktadır. Arteriyel sertlikte artmaya bağlı olarak sistolik basınç ve nabız basıncı artarken diyastolik kan basıncı azalmaktadır. Artmış sistolik basınç sol ventrikül hipertrofisine ve kalbin oksijen ihtiyacında artmaya neden olurken azalmış diyastolik basınç koroner akımın bozulmasına ve iskemiye neden olur. Dolayısıyla arteriyel sertliğin kalp üzerindeki en önemli hemodinamik bulgusu oksijen ihtiyacında artma ve sunumunda azalma olmaktadır. Aort ve büyük dallarında artmış sertlik sonucu santral ve periferal arterler arasındaki elastik gradient ortadan kalkmaktadır. Santral arterlerdeki artmış basıncın periferik 1

9 arterlere yansıması sonucu organ ve dokulardaki mikrovasküler yapılar üzerinde olumsuz etkiler ortaya çıkmaktadır. Artmış nabız basıncının arteriyel yeniden yapılanmaya, plak oluşumuna ve plağın büyümesine, plak üzerindeki değişen hemodinamik etkenlere bağlı olarak plak rüptürüne neden olduğu gösterilmiştir (5). Normal populasyonda ileri yaş grubu hastaların kardiyovasküler risk altında olduğu düşünüldüğünde ateroskleroz için öncül belirteçlerin geliştirilmesi önemini halen korumaktadır. Aterosklerozun inflamasyonla olan ilişkisi son yıllarda sık çalışılan alanlardan biri olmuştur. Özellikle serumdaki nonspesifik markerlardan CRP ile birçok kardiyovasküler risk faktörleri arasında anlamlı ilişkiler saptanmış olup prognostik önemine ait çokça kanıtlar saptanmıştır (6). Temel olarak karaciğerde sentezlenen bir akut faz reaktanı olan C-reaktif protein (CRP) sistemik inflamasyonun iyi bir göstergesidir. Arteriyel sertliğin CRP düzeyi ile olan ilişkisinin saptanması, bu anlamda CRP nin öncül belirteç olarak kullanılabilirliğini arttırabilir. Rutin takipte CRP yüksekliği saptanan hastaların ateroskleroz ile seyreden kardiyovasküler hastalıklar açısından da değerlendirilmesi, gelişebilecek bu hastalıkların önlenmesi açısından önemlidir. Erken saptanan kardiyovasküler risk ile hastaların önleyici tedavi açısından değerlendirilmesi, kardiyovasküler hastalık açısından morbidite ve uç organ hasarının önlenmesini sağlayabilir. Bu çalışmada CRP yüksekliği ile arteriyel sertlik göstergesi olarak pulse wave velocity (PWV) karşılaştırılarak; inflamasyon ile ateroskleroz arasındaki ilişki araştırılmıştır. 2

10 2.GENEL BİLGİLER 2.1. Ateroskleroz Tanım ve Epidemiyoloji Ateroskleroz, arter intimasında aterojenik lipoprotein birikmesine bağlı gelişen bir inflamatuvar/fibroproliferatif hastalık olup en çok aort, renal arterler, ilio-femoral arter, epikardial koronerler, karotisler ve daha az oranda intrakraniyal arterleri de içeren büyük ve orta çaplı damarları tutar. Başta koroner arter hastalığı olmak üzere iskemik vasküler (kardiyovasküler, serebrovasküler, renovasküler, vb) olayların temel nedeni olan ateroskleroz, tüm dünya ülkelerinde en önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Bu durumun kişinin yaşam süresi ve kalitesini etkilemesi yanında toplumsal maliyeti de oldukça büyüktür. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre 1998 yılı itibariyle koroner arter hastalığına bağlı ölümler, tüm dünyadaki yıllık ölümlerin % 13.7 sinden sorumludur ve her iki cinsiyette bir numaralı ölüm sebebini oluştururlar (7). Türk Kardiyoloji Derneği (TKD) nin 2000 yılında yayınladığı rapora göre ise, aterosklerozun neden olduğu KAH ve inmeden kaynaklanan ölümlerin, tüm ölüm nedenlerinin %43 ünü oluşturduğu tespit edilmiştir (2) Endotel Disfonksiyonu ve Aterosklerotik Plak Gelişimi Son yıllarda yapılan çalışmalarda endotel fonksiyonlarındaki bozuklukların aterosklerozun ve nihayetinde aterosklerotik plak komplikasyonlarının gelişmesinde önemli bir neden olduğu gösterilmiştir (8,9). Endotel disfonksiyonu, vazodilatatör maddelerin azalması ile karakterizedir ve en belirgin azalma nitrikoksit de olur (10). Vazokonstriktör/vazodilatör mediyatörler arasındaki denge bozulur. Endotel disfonksiyonunun en önemli göstergesi olan endotel bağımlı vazodilatasyonda belirgin azalma olur. Ayrıca endotel disfonksiyonu proinflamatuvar, proliferatif ve prokoagülan bir ortam yaratmaktadır (11). Endotel disfonksiyonu ve ateroskleroz arasındaki bu ilişkiye bakıldığında, endotel disfonksiyonu istenmeyen iskemik vasküler olayların bir belirleyicisidir denilebilir. 3

11 Aterojenik bir diyet ile beslenmede özellikle kolesterol, doymuş yağ, küçük lipoprotein partikülleri intima içinde birikmektedir (12). Bu lipoprotein partikülleri arter intimasının proteoglikanlarına bağlanmakta ve belirli alanlarda birikmektedir. Proteoglikana bağlanan lipoprotein partiküllerinin oksidatif ve diğer kimyasal modifikasyonlara eğilimi artmıştır. Bu durumu birçok araştırmacı erken aterosklerozun önemli bir belirtisi olarak düşünmektedir (13). Lezyonun oluşum sürecinin erken evresinde ateroskleroz gelişiminin diğer kriterleri lökositlerin toplanması ve birikimidir. Normal endotel hücresi genellikle lökositlerle adezyona direnç gösterir. Lökositlerin bir araya toplanması arterlerde değil postkapiller venüller içinde gerçekleşmektedir. Hiperkolesterolemi başladıktan sonra erken evrelerde lökositler endotele yapışır. İntimada lökositler birikir ve köpük hücrelerine dönüşür. Monosite ilaveten T lenfositler ise erken dönemde insan ve hayvan aterosklerotik lezyonlarda birikme eğilimi göstermektedir. Endotel hücre yüzeyinde belirli bazı lökosit adezyon moleküllerinin ekspresyonu monositler ve T hücrelerinin endotele adezyonunu düzenlemektedir. İki geniş lökosit adezyon kategorisi bulunmaktadır. Lökosit adezyon moleküllerinin immünglobülin üst ailesi; vasküler hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1) gibi üyelerden oluşmaktadır (14). Özellikle yeni oluşan aterom, monositler ve T hücrelerinde biriken lökositler tarafından üretilen bir integrinle (çok geç dönem antijen-4, VLA-4) etkileşim içindedir. Lökosit adezyon moleküllerinin immünglobülin üst ailesinin bir diğer üyesi ise hücrelerarası adezyon molekülü-1 (ICAM-1) dir. Bu molekül yaygın olarak dolaşımdaki endotel hücrelerinde üretilir. Selektinler yaygın bir diğer lökosit adezyon molekül kategorisini oluşturmaktadır. Selektinlerin protipi olan E-selektin(E=endotel) endotel tarafından üretilir. E-Selektin polimorfonükleer lökositleri bir araya toplamaktadır. Ancak aterosklerozda daha önemli rol oynadığı düşünülen P-selektindir (P=platelet, plateletten köken aldığı için). P- selektin lökositlerin endotel üzerinde yuvarlanma ve sıçrama hareketini teşvik eder (15). Okside olmuş lipoprotein ve diğer uyarılara yanıt olarak monosit kemoatraktan protein (MKP- 1) olarak bilinen molekül üretilir. Endotel ve düz kas dahil olmak üzere normal arterlere özgü hücresel inflamatuvar aracılar tarafından uyarıldığında bu kemokini üretebilirler. MKP-1 monositlerin seçicilikle yönlendirilmiş göçünü ve kemotaksisini desteklemektedir. Lökositler üzerindeki CXCR2 e(chemokine receptors-2) bağlanan bir kemokin olan interlökin-8 (IL-8) de deneysel ateroskleroz oluşumunda önemli rol oynamaktadır (16). 4

12 Köpük Hücre Oluşumu: Arter intimasında biriken monositler lipidi içine alarak köpük hücresi veya lipit yüklü makrofajlar haline dönüşebilmektedir. Endotel hücresinde LDL(low-density lipoprotein) molekülünün ilk modifikasyonu olur. Makrofajlardan salgılanan lipooksijenaz, reaktif oksijen türevleri ve malondialdehitin etkisi ile tekrar okside olur. Malondialdehit, apo B proteinin lizin halkasını değiştirir (17). Bu sayede okside LDL partikülleri makrofajlar üzerinde bulunan çöpçü reseptörlerce tanınırlar. Böylece makrofajlar, okside LDL partiküllerini fagosite edip parçalar ve kolesterol esterleri şeklinde depo ederler. Hücrenin kolesterol yüklenmesi çöpçü reseptör sayısında down regülasyona neden olmadığından, bu depolanma devam eder. Sonuçta köpük hücreleri oluşur. Makrofaj köpük hücreleri, TNF-alfa ve matriks metalloproteinazlar (MMPs) gibi enflamatuvar sitokinler ve prokoagülan faktörler salgılarlar. Çöpçü reseptörler düz kas hücrelerinin (DKH) üzerinde de vardır. Düz kas hücreleri de okside LDL yi fagosite ederek köpük hücreleri oluşturur (18). Lezyon ilerledikçe hücre dışında da lipit birikmeye başlar. Ekstrasellüler lipidin olası iki kaynağı vardır. Birincisi dolaşımdaki LDL nin doğrudan doğruya intima tabakasındaki proteoglikanlara bağlanması, ikincisi ise köpük hücrelerinin ölmesi sonucu depolanmış olan kolesterol esterlerinin açığa çıkmasıdır. Hücre dışı lipidin çoğunun bu ikinci yoldan kaynaklandığı kabul edilmektedir. Köpük hücre oluşumunda rol alan iki hücre tipinin, yani makrofaj ve DKH nın yaşam süreleri bilinmemektedir. Ancak ileri lezyonlarda DKH proliferasyonunun oldukça sınırlı olduğunun gösterilmesi, bu hücrelerin uzun ömürlü olduklarını düşündürmektedir. Bu sırada bir yandan DKH tarafından kollajen yapımı sürerken, diğer yandan DKH ların ve makrofajların salgıladığı MMPs ler tarafından sürekli bağ dokusu yıkımı olmaktadır. Bu yapım ve yıkım işleri arasında çok sayıda sitokin tarafından kontrol edilen bir denge vardır (19). Fibroz Kılıf Oluşumu: Olgunlaşmış olan aterom plağında lipit çekirdeğinin üstü fibröz bir kılıfla örtülüdür. Fibröz kılıf, çoğunlukla DKH lar ve bu hücrelerin ürettiği bağ dokusundan oluşur. Lezyonun yaşı ilerledikçe DKH ların sayıları da artar. Lezyonda kollajen sentezinden sorumlu oldukları için matriks yapılarının ve fibröz başlığın oluşması DKH ların işidir (19). Düz kas hücrelerinin mediya tabakasından migrasyonu ve proliferasyonu; PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), bfgf (basic Fibroblast Growth Factor) gibi büyüme faktörleri ve sitokinlerin uyarısı ile gerçekleşir (18). Bu faktörler aterogenezde rol alan hemen her hücre tarafından üretilebilirler. 5

13 Tümör nekrotizan faktör-alfa (TNF-alfa) gibi inhibitörler ile bfgf gibi uyarıcılar, DKH ların çoğalma hızını ayarlarlar. Aynı faktörler, bu hücrelerin bağ dokusu proteinlerini üretmelerini de uyarırlar. Makrofaj ve trombositlerden salgılanan TNF-alfa, güçlü bir bağ dokusu yapımı uyarıcısı olmasına karşın, bu güne dek bulunan en güçlü DKH proliferasyon inhibitörüdür. Bugün artık fibröz kılıfın dinamik bir yapı olduğu bilinmektedir. Bir yandan DKH lar tarafından kollojen yapımı sürerken, diğer taraftan proteazlar tarafından sürekli bağ dokusu yıkımı olmaktadır (19). Şekil 2.1. de aterosklerozun erken lezyondan lümen obstrüksiyonuna varıncaya kadarki gelişim aşamaları özetlenmiştir. Şekil 2.1: Dolaşımdan endotel içine alındığında modifiye olup oksitlenen LDL parçacığı endotelin aktifleşmesini stimule etmektedir. Endotele yapışan monosit intima içine migrasyon sonrası makrofaja dönüşmekte ve LDL fagositozu sonrası köpük hücresini oluşturmaktadır. Bu ilk erken lezyon oluşumudur. Stimule olan düz kas hücresi migrasyon, proliferasyon ve senteze başlar. Düz kas hücresi ve köpük hücrenin salgıladığı doku faktörü fibrinojenden fibrin birikimini sağlar. İndüklenen sistemik inflamasyon ve dolaşımda artan CRP ve IL-6, dolaşımdaki monositlerin doku faktörü ekspresyonu ve trombin oluşumuna katkıda bulunur. İlerlemiş lezyonda lümen obstrüksiyonu, plak içi proteoliz ile oluşumu nekrotik çekirdek ve dolaşıma salınan fibrin yıkım ürünleri göze çarpmaktadır (oxldl=okside LDL, TF=doku faktörü) (20). 6

14 Ateroskleroz İçin Risk Faktörleri Aterosklerozla ilgili olarak yapılan çalışmalarda ve çok değişkenli analizlerde risk olarak belirlenen faktörlere major risk faktörleri denmektedir. Yaş, cinsiyet, sigara kullanımı, aile öyküsü, hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabetes mellitus (DM) ve HDL kolesterol düşüklüğü risk faktörleri olarak bildirilmişlerdir (21) (Tablo 2.1). Major risk faktörlerinden DM, oluşturduğu kardiyovasküler riskin yüksekliği nedeni ile son kılavuzlarda KAH eşdeğeri olarak tanımlanmaktadır. Risk faktörleri birden fazla sayıda aynı kişide varsa; tek tek oluşturdukları riskin aritmetik toplamından daha fazla risk oluştururlar (22). Tablo 2.1. Ateroskleroz için klasik risk faktörleri Sigara kullanımı Ailede erken KAH öyküsü Hipertansiyon (KB 140/90 mmhg) Yaş (erkelerde 45, kadınlarda 55) Kolesterol yüksekliği (Total kolesterol 200 mg/dl, LDL kolesterol 130 mg/dl) HDL düşüklüğü ( kadınlarda <50 mg/dl, erkeklerde <40 mg/dl olması) DM varlığı Metabolik Sendrom, İnsülin Direnci varlığı Lipoproteinler Yüksek serum total ve LDL kolesterol düzeyi ile düşük HDL kolesterol düzeyi kardiyovasküler hastalık (özellikle KAH) için bağımsız risk faktörleridir. Epidemiyolojik gözlemler ve lipid düşürücü çalışmaların yanı sıra deneysel çalışmalarda da LDL nin aterosklerozun önemli bir nedeni olduğu doğrulanmıştır. Total ve LDL kolesterol yüksekliği ile aterosklerotik olay görülme sıklığı arasında güçlü bir ilişki vardır. Trigliseridlerin (TG) aterosklerozla bağlantısı tartışma konusudur. Son bilgiler hipertrigliserideminin özellikle KAH için risk faktörü olduğunu ortaya koymuştur ( 23). 7

15 Sigara Sigara ve tütün kullanımı aterosklerotik hastalıklar için güçlü bir risk faktörü durumundadır. İskemik vasküler olay oluşumunda hiperkolesterolemi ile sigara arasında güçlü bir sinerjistik etki vardır; hiperkolesterolemi aterosklerozu teşvik ederken, tütün akut iskemik olay gelişimini tetikler. Sigaranın kan basıncı, sempatik tonus üzerindeki olumsuz etkileri vardır. LDL oksidasyonunu arttırabilir ve endotel aracılı vazodilatasyonu bozar. Akut olduğu kadar kronik sigara tüketimini takiben endotelyal nitrik oksit biyosentezindeki azalma bu vazodilatasyondaki bozulma ile ilişkilendirilmiştir (24). Ek olarak high sensitif C-reaktif protein (hs-crp), ICAM-1, fibrinojen ve homosistein düzeylerinde artışla beraber olumsuz homeostatik ve inflamatuvar etkileri bulunmaktadır. Sigara içmek spontan trombosit agregasyonu, monositlerin endotel hücrelerine adezyonunun artması ve endotelden salınan fibrinolitik, antitrombotik faktörlerle zıt bir ilişki içindedir (23) Hipertansiyon Hipertansiyon ateroskleroz için bir risk faktörü olup aynı zamanda kalp, göz, beyin, böbrek ve vasküler yapılar üzerinde hedef organ hasarı yaparak önemli morbidite ve mortaliteye yol açmaktadır. Hipertansiyona bağlı hedef organ hasarına bağlı olarak; sol ventrikül hipertrofisi (sistolik ve diyastolik kalp yetersizliği), büyük damarlarda sertlik artışı ve distensibilite azalması, retinopati, nefropati, iskemik inme, serebral kanama ve periferik arter hastalığı gelişebilmektedir. Sistemik arteriyel hipertansiyon, patogenetik olarak kolesterole bağımlı bir ateroskleroz hızlandırıcısı olarak değerlendirilir. Hipertansiyon ve hiperkolesterolemi ateroskleroz oluşumunda güçlü bir şekilde etkileşir. Orta ve ileri yaşlarda büyük arterlerin esnekliği azaldığı için sistolik arter basıncı (SAB) yükselir ve diyastolik arter basıncı (DAB) düşer, böylece nabız basıncı artar. Framingham çalışmasına göre KAH riskini öngörmede nabız basıncı; SAB ve DAB dan daha üstündür (25). Artmış kan basıncı büyük damarlarda yeniden şekillenmeye yol açar. Bu yeniden şekilllenme, hipertrofiyi düzenleyen genlerin ekspresyonunu arttırarak gerçekleştirir. Gen ekspresyonu sonucu vasküler düz kas hücre hipertrofisi ve ek olarak ekstraselüler matriksde kollajen ve fibronektin birikimi olur. Bunların neticesinde mediya tabakasının kalınlığı ve mediya-lümen oranı artar. Tüm bu değişiklikler, klinikte büyük damarlarda arteriyel sertliğin artması olarak kendini gösterir. Klinik olarak 8

16 hipertansiyon, büyük arterlerde diseksiyon ve anevrizmaya yol açar (26). Yapılan çalışmalarda eşlik eden klinik durumdan bağımsız olarak kan basıncı artışı ile birlikte kardiyovasküler olay ve inme riskinin arttığı ve bu artışın 140/90 mmhg üzerinde daha da belirginleştiği bildirilmiştir Diyabetes Mellitus Hiperglisemi vasküler hastalıklarla ilişkili olsa da hastalarda artmış iskemik vasküler olay riskinin en önemli belirleyici özelliği, insülin rezistansı (IR) ile birlikte görülen ve diyabetik dislipidemi olarak bilinen anormal lipoprotein profilidir. İnsüline bağımlı olmayan diyabette aşikar diyabet ortaya çıkmadan önce insülin rezistansı döneminde aterosklerozun başladığı gösterilmiştir. Bu hastalarda LDL kolesterol seviyeleri sıklıkla normale yakın seyrederken, LDL parçacıklarının daha küçüldüğü ve yoğunlaştığı ve böylece daha aterojenik olma eğilimi kazandığı saptanmıştır (27). Diyabetes mellitüs, trombotik olayları arttırarak da ateroskleroza bağlı olay riskine katkıda bulunabilir. DM de trombosit aktivitesi artar, plazma fibrinojen ve PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1) düzeyleri yükselir. Endotel disfonksiyonu sıklıkla gözlenir. Diyabetik hastalarda akut iskemik olaydan tromboz ve plak rüptüründen çok endotel erozyonu sorumlu gibi görünmektedir (25) Aile Öyküsü, Cinsiyet ve Yaş Aile öyküsü olan kişilerde erken kardiyovasküler hastalık (özellikle KAH) riski fazladır. Ateroskleroza genetik yatkınlık birçok güçlü kanıtlarla gösterilmiştir. İkiz kardeşlerde yapılan çalışmalarda aterom plaklarının yeri de aynı olmaktadır ki bu, kalıtımla geçen aterojenik etken veya etkenlerin sadece biyokimyasal tabiatta olmadığını, arter duvarının yapısı ile ilgili kusurların da söz konusu olabileceğini göstermektedir (28). Erkek cinsiyet birçok çalışmada başlı başına bir risk olarak belirmekte ve her iki cinste majör kardiyovasküler risk faktörlerinin aynı olmasına karşı KAH erkeklerde kadınlardan yıl daha erken başlamaktadır. Erkeklerde 45 yaş ve üstünde, kadınlarda 55 yaş ve üstünde olmak çoğu çalışmada ateroskleroz gelişimi için önemli bir risk olarak görülmektedir (22). 9

17 Yeni Aterosklerotik Risk Faktörleri Aterosklerozu her hastada klasik risk faktörleri ile açıklamak mümkün olmadığı gibi klasik risk faktörleri olan kişilerin bir kısmında da iskemik vasküler olaylar görülmemektedir. Klasik risk faktörlerinde ki yetersizlik ve vasküler risk saptamasının geliştirilmesine olan önemli ihtiyaç, son 10 yılda çok sayıda araştırma ile yeni aterosklerotik risk faktörünün saptanması ve değerlendirilmesine odaklanılmıştır (Tablo 2.2). Aterosklerotik sürecin farklı aşamalarında rol alan hscrp, sitokinler ve çeşitli adezyon moleküllerinin serum düzeylerinde tespit edilebilen değişikler ile risk sınıflamasında yenilikler ortaya çıkmış olup çıkmaya da devam edecek gibi görünmektedir. Tablo 2.2 Yeni aterosklerotik belirteçler İnflamatuvar Tromboza eğilim Oksidatif Stres Farklı Lipitler hscrp IL-6 / IL-18 SAA Miyeloperoksidaz scd40l ICAM-1 t-pa/pai-1 Fibrinojen Homosistein D-dimer Okside LDL Lipoprotein (a) LDL partikül boyutu hscrp: high sensitif C-reaktif protein, IL-6: İnterlökin-6, IL-18: İnterlölin-18, SAA: serum amiloid A, scd40: soluble CD40 ligand, ICAM-1: İntersellüler adezyon molekül -1, t-pa: doku plazminojen aktivatörü, PAI-1: plazminojen aktivatör inhibitör-1 (Braunwald Cardiovascular Medicine 2008:1013) 2.2. Ateroskleroz İnflamasyon İliskisi Ateroskleroz multifaktöriyel bir hastalıktır. Sistemik inflamatuvar hastalıklar (sistemik lupus eritematozis, romatoid artrit, sistemik skleroz v.b) gibi inflamatuvar aktivitenin aterosklerozdakine kıyasla çok daha fazla olduğu hastalıklarda ateroskleroz ve komplikasyonlarının artmış olduğunu gösteren bulgular mevcuttur. İnflamasyon ateroskleroz patogenezinde kilit role sahiptir. İnflamasyon aterosklerozun tüm aşamalarında önemlidir (29). Vasküler hastalığın inflamasyona sekonder olarak geliştiği ilk defa 1995 senesinde 10

18 Helsinki de kabul edilmiş ve 2000 senesinde detayları ortaya konmuştur (30). CRP, Fibrinojen, IL-7, IL-8, CD40 ligandı v.b. inflamatuvar belirteçlerin seviyesi ateroskleroz varlığında yüksektir (31,32). Aterosklerozda endotelin, normal hemostatik fonksiyonu bozularak bir inflamatuvar cevaba zemin hazırlamaktadır (33). Örneğin, hasar görmüş endotelden salınan adezyon molekülleri monosit dahil lökositleri uyararak intimaya geçmelerini sağlar. İnflamatuvar mediyatörler lipit alımını artırarak lipit yüklü makrofaj oluşumuna yardım eder. T lenfositler de intimaya girerek sitokin salgılanmasını artırarak inflamatuvar cevabı güçlendirir ve intimal düz kas hücrelerinin göç ve proliferasyonuna neden olur. Sürecin geç aşamalarında, inflamatuvar mediyatörler ateromun koruyucu fibroz şapkasının zayıflamasına, çatlaması ve sonuç olarak akut iskemik olaylara neden olabilmektedir (29,34). Okside LDL, inflamasyonun başlaması için muhtemel bir risk faktörüdür. LDL oksidasyonunun miyeloperoksidaz, seruloplazmin ve nitrik oksit tarafından modüle edildiği düşünülmektedir (35,36). HDL kolestrolün ateroskleroza karşı koruyucu etkisinin kısmen antiinflamatuvar ve antioksidan özelliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. HDL kolestrol LDL nin oksidatif modifikasyonunu inhibe edip onun proinflamatuvar etkisini bloke eder. Paradoks olarak akut faz reaktanı olan serum amiloid A (SAA) varlığında HDL, makrofajların inflamatuvar cevabını uyarabilmektedir (37) C-reaktif Protein CRP eskiden sadece bir inflamasyon belirteci olarak kabul görürken, artık vasküler inflamatuvar sürecinin bir göstergesi olduğu bilinmektedir. CRP bir akut faz reaktanı olup primer olarak karaciğerde sitokin stimulasyonu sonrası sentezlenmektedir (38). Aynı zamanda lokal olarak aterosklerotik plaktaki makrofajlar tarafından da sentezlenebilmektedir. CRP yüksekliği ile aterosklerotik plaktaki fibroz kılıfın kalınlığı arasında ters yönde bir korelasyon olduğu gözlenmiştir (39, 40). Klasik kompleman sistemi aktivasyonunda rol oynayan immünitenin bir parçasıdır. Ayrıca CRP insan endotel hücrelerinde IL-6 ve endotelin-1 salınımını indükler ve endotelyal nitrik oksit sentezini azaltır. Dolaşımdaki monositlerin kemotaksisi ve aktivasyonunu sağlar. Makrofajların sitokin ve doku faktörü salınımını artırmasının yanında LDL nin makrofaj tarafından alınmasını da stimule eder. Protrombotik aktivitenin artışına neden olur ve ekstrasellüler matriksin remodelingini kolaylaştırır (40). CRP nin plazma konsantrasyonu, dolaşıma salınan sitokin konsantrasyonu ve inflamatuvar mediyatörlerin indüklemesine bağlı olarak değişir. CRP konsantrasyonu, beyaz küre aktivasyonu ve inflamatuvar aktivitenin doğru ve objektif bir indeksidir (38,41). 11

19 Yarı ömrü 19 saat olan CRP nin dolaşımdan temizlenmesi organ yetmezlikleri gibi faktörlerden etkilenmemektedir. Kısmi katabolik hızı CRP nin plazma seviyelerine bağlı değildir. Ölçümü kolay ve rutin olarak yapılabilen bir tetkiktir. Sağlıklı bireylerde normal serum konsantrasyonu 3mg/L altında olan CRP nin, akut faz durumlarında konsantrasyonu binlerce kat artabilir. İnflamatuvar durumun ortadan kalkmasıyla birkaç gün içerisinde normal seviyelerine döner (42). Kandaki CRP konsantrasyonunu artıran diğer durumlar aynı zamanda endotel hasarına da sebep olan sigara kullanımı, obezite, yüksek kan basıncı, yüksek trigliserid düzeyleri, diyabet ve insülin rezistansıdır (43). Serum CRP konsantrasyonu yüksekliğinin iskemik vasküler hastalıklar için bir risk faktörü olduğu ve koroner arter hastalarında prognostik değeri olduğu yönünde kanıtlar mevcuttur. Yüksek CRP düzeylerinin endotel disfonksiyonu ve kardiyovasküler mortalite artışı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (44). İskemik vasküler risk değerlendirmesi için CRP ölçümü yüksek duyarlı CRP (hscrp) kullanılarak yapılmaktadır. hscrp ölçümü ile 10 mg/l nin altındaki değerler daha hassas olarak ölçülebilmektedir. Sağlıklı bireylerde ölçülen serum hscrp düzeylerinin uzun dönem miyokart infarktüsü (MI), iskemik inme ve periferik vasküler hastalık riskini öngörmede kullanılabilecek bir belirteç olduğunu düşündüren çalışmalar mevcuttur. CRP düzeyleri aterosklerotik plağa bağlı koroner tromboz ile ilişkili bir durum olan kararsız anjina pektorisi olan hastalarda yüksek iken vazospazma bağlı bir durum olan variant anginada yüksek bulunmamıştır (31). Yani, akut koroner sendromlu hastalarda artmış CRP düzeyleri muhtemelen iskemik miyokarttan ziyade koroner arterlerdeki inflamasyonu göstermektedir. Bütün bu bulgular dolaşımdaki inflamatuvar belirteçlerin düzeyinin klinik prognozu göstermesi açısından önemlidir. Yüksek oranda duyarlı immunoassay ölçümleri ile saptanan orta derecede bir CRP yüksekliği sağlıklı insanlarda da kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörü olduğuna dair çalışmalar mevcuttur (31). Fakat bu testin asemptomatik bireylerde tarama için kullanılıp kullanılamayacağı tartışmalıdır. Sedimentasyon, fibrinojen ve diğer plazma proteinlerinin düzeyi gibi akut faz reaktanları ile ilgili diğer ölçümler ve aktif hücreler tarafından salınan dolaşımdaki çözünebilir adezyon moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1, P-selektin) düzeyi de iskemik vasküler olay riski hakkında bilgi verebilir ( 45). Bilinen kardiyovasküler hastalığı olanlarda ise yüksek hscrp seviyeleri yüksek kardiyovasküler risk ile ilişkili olduğundan, bu hastalarda daha agresif medikal tedavi ve yakın takip gerektiği görüşü savunulmaktadır (43). 12

20 2.3. Arteryel Sertlik Arteryel sertlik aterosklerozun bir göstergesi olup arteriyel duvarın kalınlaşması ve elastisitesinin kaybolması sonucu oluşur. Arteriyel sertlik damar yapısındaki hücresel ve yapısal elemanlarda meydana gelen stabil ve dinamik değişiklikler ile ortaya çıkan kompleks bir etkileşime bağlı meydana gelmektedir. Bu değişikliklere hemodinamik olaylar yol açmaktadır (46). Yine bu değişikliklere hormonlar, glukoz düzeyi ve tuz regülasyonu etkide bulunmaktadır. Arteriyel sertlik tüm damar boyunca uniform olarak dağılmayıp, yayılımı segmenter tarzdadır (47, 48) Arteriyel Sertliğin Yapısal Bileşenleri Arteriyel yapıda bulunan kollajen ve elastin; arteriyel stabilite, esneklik ve kompliansta önemli rol oynamaktadır. Bu yapıların düzenli olarak yapımı ve yıkımı sayesinde elastin ve kollajenin miktarı belirli bir düzeyde sabit kalmaktadır. Bu dengenin bozulması sonucu anormal kollajen yapımında artış ve bunun yanında elastin miktarında azalma olur. Kollajen elastin dengesinin bozulması ve bu dengenin kollajen lehine dönmesi arteriyel sertliğe zemin hazırlar (49). Artmış intravasküler basınç ya da hipertansiyon kollajen yapımını indükler (50). Artmış arteriyel sertliği olan damarların intima tabakalarının histolojik olarak incelenmesinde anormal ve dizilimi bozulmuş endotel hücreleri, artmış kollajen, bozulmuş ve parçalanmış elastin görülmüştür. Aynı zamanda düz kas hücre infiltrasyonu, makrofaj ve mononükleer hücre infiltrasyonu, artmış matriks metalloproteinazlar, artmış intraselüler adezyon molekülleri ve bol miktarda sitokinler görülmüştür (4) Ekstraselüler matriks kollajen, elastin, glikoprotein ve proteoglikanlardan oluşmaktadır. Özellikle kollajen ve elastin yapısal bütünlüğü ve elastisiteyi sağlar. Metalloproteinazlar kollajen ve elastini yıkma özellikleri sayesinde ekstraselüler matriksi yıkarak daha az etkin olan kollajen yapının oluşmasına ve elastin yapısının bozulmasına neden olur. Nonenzimatik protein glikolizasyonları sonucu meydana gelen glikolizasyon ürünleri de kollajen gibi uzun ömürlü proteinler arasında geriye dönüşümsüz çapraz bağlara neden olarak arteriyel sertliğe katkıda bulunur (51,52). Meydana gelen bu yeni kollajen yapı daha sert olup hidrolitik olarak yıkıma dirençlidir. Sonuçta arteriyel yapıda kollajen moleküllerinin birikimi olur (53). Benzer olarak elastin de glikolizasyon ürünlerine duyarlıdır ve bu duyarlılık nedeniyle arteriyel yapıda miktarı azalır (54). Ayrıca bu glikolizasyon ürünleri nitrik oksit yapımını azaltırken nitrit peroksit gibi oksidan maddelerin yapımını artırarak endotel fonksiyonlarını etkileyebilir (55). 13

21 Glikolizasyon ürünleri immunoglobulin reseptörleri aracılığıyla stres sinyallerini ve inflamatuvar cevabı stimüle ederek okside radikallerin, proinflamatuvar stokinlerin, büyüme faktörlerinin ve hücresel adezyon moleküllerinin yapımını artırır (56,57). Bu mediatörler matriks metalloproteinazlar aracılığıyla arteriyel sertliği artırırlar, endotel disfonksiyona neden olurlar, vasküler hasara cevabı azaltırlar, anjiogenezi etkilerler ve aterosklerotik plak oluşumunu uyarırlar (58,59). İlerleyen yaşla birlikte endotel fonksiyonlardaki belirgin bozulmaya bağlı olarak arteriyel kompliansla LDL arasında negatif bir ilişki oluşmaktadır (60) Arteriyel Sertlik ve Hücresel Mekanizmalar Yapısal değişikliklerle birlikte arteriyel sertlik belirgin olarak endotelyal hücre sinyallerinden ve vasküler düz kas hücrelerinin tonusundan da etkilenir. Düz kas hücre tonusu hücre geriliminden, kalsiyum sinyal değişimlerinden, anjiyotensin II (61), endotelin (62), oksidan stres (63) ve nitrik oksit gibi parakrin mediatorlerden de etkilenir. Endotel disfonksiyonunda asetilkoline bozulmuş vazodilatasyon cevabı vardır. Bu bozulmuş cevap nitrik oksit, endotel kaynaklı hiperpolarize edici faktörler, konstriktör hormonlar ve oksijenazlar arasındaki dengesizlikten kaynaklanmaktadır (64). Nitrik oksit yapımının azalması ve nitrik oksit sentaz inhibitörünün yapımındaki artış arteriyel sertlik ile yakından ilişkilidir (65). Stres, hormon, reaktif oksitler ya da glikolizasyon ürünlerine bağlı olarak nitrik oksitin biyoyararlanımı azalmıştır (66). Peroksinitrit ve diğer oldukça reaktif olan oksitlere bağlı olarak vasküler tonusta bozulma olmaktadır (67). Birçok çalışmada endotel disfonksiyonunun arteriyel sertliğe neden olduğu gösterilmişse de son çalışmalarda bunun tersi olduğu, arteriyel sertliğin endotel fonksiyonları bozduğu ve sertlikte daha fazla artmaya neden olduğu ileri sürülmüştür (68) Arteriyel Sertlik, Nöroendokrin Sistem ve Tuz Birçok hormunun arteriyel sertliği regüle ettiği bilinmektedir. Anjiyotensin II (AII) kollajen formasyonunu uyarır, matriks remodelingini ve hipertrofiyi tetikler, nitrik oksit bağlı sinyal sistemini bloke eder, oksidatif stresi artırır ve elastin sentezini azaltır (69). Ayrıca AII inflamatuvar cevabı artıran sitokin ve büyüme faktörlerinin yapımını artırır (70). Aldosteron sentezi AII tarafından regüle edilir. Aldosteron düz kas hücrelerinde hipertrofiye, fibrozise ve fibronektin yapımında artışa neden olarak sertliğin artmasına neden olur (71, 72). Diyetle tuz 14

22 alımının artması arteriyel sertliği artırır. Ayrıca ileri yaşlarda tuz tüketimindeki azalmanın arteriyel sertliği iyileştirdiği gösterilmiştir (73,74). Alınan NACl ye ( tuz ) cevap olarak düz kas tonusu değişir; düz kas hücrelerinde hipertrofi, kollajen ve elastin yapımındaki aşırı artmaya bağlı olarak arteriyel duvarın medial tabakası kalınlaşır (75-78). Sodyum alımı nitrik oksit yapımını ve biyoyararlanımını azaltarak endotel fonksiyonlarda bozulmaya neden olur (79) Metabolik Sendrom ve Arteriyel Sertlik Diyabetli ve metabolik sendromlu hastalalarda hemen her yaş grubunda arteriyel sertliğin artmış olduğu gözlemlenmektedir (74). Arteriyel sertlik ile insülin rezistansı arasındaki pozitif ilişki göz önüne alındığında buradaki temel suçlunun insülin direnci olduğu görülür (80, 81). Kronik hiperglisemi ve hiperinsülinemi lokal olarak renin anjitensin - aldosteron (RAAS) sisteminin aktivasyonuna ve vasküler dokularda anjiyotensin II reseptörlerinin ekspresyonuna (82), vasküler duvarlarda hipertrofi ve fibrozise (83,84) neden olur. Hiperinsülineminin kendisinin proliferatif bir etkisi vardır (85). Bozulmuş glukoz toleransı kollajenin nonenzimatik glikolizasyonunu indükler ve arteriyel yapıların mekanik özelliklerini değiştirir (86). Yüksek LDL, serbest yağ asitleri (87), endotelin I, düşük adinopektin seviyesi (88), natriüretik proteinler (89) artmış olan arteriyel sertliği daha da artırırlar. Arteriyel sertlik sadece aşikar diyabetin bir sonucu olmayıp insülin direncinin başladığı erken dönemlerde meydana gelen hormonal ve metabolik anormalliklerinin de bir sonucudur Arteriyel Sertliğin Temel Prensibi Arteriyel damarlarda belirgin ve çok güçlü adaptif mekanizmalar bulunmaktadır. Arteriyel damarlar lineer olmayan bir viskoelastik özellik göstermektedir (90,91). Ayrıca arteriyel segmentlerin viskoelastik özellikleri farklı olup bir segmentteki arteriyel viskoelastik özellik tüm arteriyal yapıda benzer olmayabilir. Tüm bu zorluklara rağmen Windkessel ya da arteriyel wave propagation (arteriyel dalga yayılımı) yöntemleri kullanılarak arteriyel sertliği değerlendirmede kullanılabilecek yöntemler geliştirilmiştir. Safar (92) ve O Rourke (90,92) bu uygulamaların klinik olarak kullanımına katkı sağlamışlardır. 15

23 Modeller ve Arteriyel Sertlik Oluşum Mekanizmaları Windkessel modelinde arteriyel sistem yangın hortumuna benzetilmiştir. Burada içi hava ile dolu ters çevrilmiş bir kubbe aralıklı olarak çalışan pompanın yaratmış olduğu pulsasyonlara bakılarak değerlendirilmiştir; kubbe, büyük arteriyel yapılara benzetilmektedir. Geniş delikli boru bir iletici olarak görev yapmakta ve borunun ağzı ise periferal arteriyel yapı olarak değerlendirilmiştir (90,93). Bu modelde arteriyel yapının ileti ve tampon özelliği ayrı olarak değerlendirilmektedir. Windkessel modelinin iki büyük kısıtlaması vardır. Birincisi aort ve onun büyük dallarının ileti ve tampon özellikleri birbirinden ayrı değildir. Ayrıca arteriyel yapıların tampon özellikleri asendan aortadan periferal arterlere giderken progresif olarak azalmaktadır. İleti özelliği ise buna zıt olarak proksimalden distale gidildikçe artmaktadır. İkinci olarak Windkessel modelinde pulse wave velositesi (PWV, nabız dalga hızı) sonsuz olarak değerlendirilmektedir. Arteriyel sistem boyunca değişen tampon ve ileti özelliğine bağlı olarak PWV nin heterojenitesi göz önüne alındğında bu kabulün doğru olmadığı görülmektedir. Özellikle periferal arterler santral arterlere göre daha sert olup kalpten distal periferal yapılara gidildikçe basınç dalgalarının amplitüdü artmaktadır. Bu fenomen pressure amplification (basınç artımı) olarak bilinmektedir. Bu nedenlerden dolayı dolaşım sisteminde Windkessel modeli yerine propagative model i (yayılımcı model) kullanmak daha uygun gibi görünmektedir. Bu modelde arteriyel sistemde ilerleyen bir dalganın velositesinin sınırlı bir değeri vardır. Basınç dalgasının yayılımı Dv / V x Dp olarak ifade edilen arteriyel distensibilite ile ters orantılıdır (V arteriyel volüm; Dv arteriyel volümdeki değişim; Dp volüm değişikliğine neden olan basınçtaki değişim). O Rourke ve diğerleri (90,91) distal damarlardaki yüksek rezistansı göz önüne alarak arteriyel sistemde ilerleyen dalgaların geriye yansıdığını ve retrograte dalgaların oluştuğunu önermişlerdir. Bu retrograt dalgalar (geriye doğru yansıyan dalgalar) diyastolde basınç dalgalarında oynamalara neden olmakta, santral ve periferal arterlerde görülen basınç amplitütlerindeki farklılıklardan sorumlu tutulmaktadır. Retrograte dalga hipotezi arteriyel sertliğin santral ve sistolik kan basıncını nasıl artırdığını açıklamaktadır. İnsan vucudunda dalga refleksiyonları (yansımaları) bifürkasyon noktalarında (94) ve daha küçük muskuler arterleri de içeren çeşitli lokalizasyonlarda olabilmektedir. Arteriyal yapının geometrisi, arteriollerin sayısı ve mikrovasküler yapılar dalga refleksiyonunda önemli rol oynarlar. Arteriyel ve arteriol konstriksiyonlar kalbe daha yakın yerlerde refleksiyon noktaları oluşturarak erken aortik dalga refleksiyonuna neden olurlar (95-97). Artmış arteriyel sertlik varlığında yansıyan dalgalar arteriyel sistemde daha hızlı ilerler. Böylece küçük ve büyük arteriyel yapılar erken sistolde arteriyel sistemde ilerleyen dalganın 16

24 üzerine süperpoze olacak şekilde erken yansıyan dalganın oluşumuna katkı sağlarlar. Bu erken yansıyan dalgaya bağlı olarak sistolik basınç artarken diastolik basınçta hızlı bir düşüş olmaktadır Proksimal ve Distal Arteriyel Sertlik Arteriyel yapıların elastik özelliği proksimalden distale gidildikçe azalmaktadır. Bu farklılık arteriyel sistem boyunca değişen moleküler, hücresel ya da histolojik özelliklere bağlıdır (98-101). Örneğin asendan aortada PWV 4-5 m/s iken abdominal aortada 5-6 m/s, iliak ve femoral arterlerde ise 8-9 m/s olabilmektedir (90,100) Arteriyel yapıdaki bu heterojenitenin fizyolojik ve fizyopatolojik önemli sonuçları vardır. Refleksiyon noktaları olmayan elastiki bir arteriyel yapıda ilerleyen basınç dalgasının amplitüdü progresif olarak azalır. Buna karşın dalları olan bir arteriyel yapıda ilerleyen basınç dalgasının amplitüdü refleksiyonlara bağlı olarak progresif olarak artar Arteriyel Sertliğin Değerlendirilmesi Bölgesel ve lokal arteriyel sertlik arteriyel sistemin değişik bölgelerinde noninvaziv olarak değerlendirilebilir. Bunun en büyük avantajı arteriyel duvar sertliğiyle ilişkili paramaetrelerin direkt olarak değerlendirilmesidir. Bölgesel arteriyel sertlik değerlendirilirken sıklıkla aortanın kullanılmasının iki önemli nedeni vardır. Torasik ve abdominal aorta arteriyel tampon özelliğine en fazla katkıda bulunan yapılardır (90,100, ) ve aortik PWV değişik hasta gruplarında kardiyovasküler olaylar açısından bağımsız bir prediktör değer taşımaktadır ( ). Bununla birlikte tüm arteriyel sistem bölgesel arteriyel sertliğin değerlendirilmesinde kullanılabilir Nabız Dalga Hızının Ölçülmesi Nabız dalga hızı, periferik arteriyel kan basıncı dalga formunun noninvaziv olarak kayıt edilmesiyle hesaplanır ve periferik ölçümler aracılığı ile santral aortik kan basıncı dalga formu ve ventriküler-vasküler etkileşim hakkında bilgi verir. PWV arteriyel sertliğin değerlendirilmesinde kullanılan en basit, güvenilir, tekrarlanabilirliği yüksek ve arteriyel sertlik için altın standart olan noninvaziv bir yöntemdir ve tonometer yardımı ile SphygmoCor 17

25 aleti tarafından kolaylıkla hesaplanabilmektedir. Basınç, dopler ya da farklı dalgalar kullanılabilir ( ). Basınç dalga formu R dalgasını referans alarak, bir EKG sinyali ile eş zamanlı olarak kayıt oluşturur. Basınç dalga kayıtları iki yüzeyel arter bölgesinden ardışık olarak alınır. Sıklıkla karotis ve femoral arterler kullanılarak aortu içeren bölgenin PWV si hesaplanır. Karotis - femoral PWV ölçülürken genellikle sağ kommon karotis ve sağ femoral arter kullanılır. Karotis - femoral PWV nin ölçümü direkt bir ölçüm olup model olarak propagative (yayılımcı) modele uymaktadır. Karotis femoral PWV nin epidemiyolojik çalışmalarda kardiyovasküler olayların bağımsız bir prediktörü olduğu gösterilmiştir (110). Basınç vurusu ile EKG kayıtları analiz edilerek, R dalgası ile basınç dalgası arasındaki ortalama zaman farkı hesaplanır (Δt). Dalgalar arasındaki mesafe (D) yüzeyel alana uyarlanmış olup kayıt alınan noktalar arasındaki mesafe ölçülerek hesaplanır. Böylece PWV = D (metre) / Δt (saniye) olarak hesaplanır ( Şekil 2.2). Yüzeyel mesafe ölçümünün oldukça dikkatli yapılması gerekmektedir. Çünkü ölçümdeki küçük hatalar PWV değerlerinde büyük değişikliklere neden olur. Mesafenin kısa ölçülmesi geçiş zamanının kısa olarak değerlendirilmesine yol açar. Ölçümde hata payını en aza indirebilmek için araştırıcıların bu konuda birkaç önerisi vardır : (I) Karotis ve femoral ölçüm yapılan noktalar arasındaki mesafenin toplam ölçümü, (II) Karotisteki kayıt noktası ile sternal çukur arasındaki mesafenin hesaplanıp bunun toplam mesafeden çıkarılması, (III) Karotis ile sternal çukur arasındaki mesafenin sternal çukur ile femoral kayıt noktası arasındaki mesafeden çıkarılması (109). Şekil 2.2 PWV hesaplanması, Δt: sn, ΔL: m 18

26 Bazı kısıtlamaların vurgulanmasında fayda vardır. Femoral arter kayıtlarının metabolik sendrom, obezite, diyabet ve periferik arter hastalığı olanlarda doğru olarak ölçümü zordur. Abdominal obezitesi olan erkeklerde ve özellikle kalça yapısı büyük olan kadınlarda karotis - femoral arter arasındaki mesafenin doğru olarak ölçümünde zorluklar vardır Refleksiyon Dalgalarının Değerlendirilmesi ve Augmentasyon İndeksi Daha önceden açıklandığı gibi arteriyel dalga ventrikül kontraksiyonuna bağlı gelişen ileriye doğru dalgadan ve refleksiyon dalgalarından oluşmaktadır. Dalgalar çoğunlukla periferde ve dallanma noktalarında geriye yansır. Elastik damarlarda PWV küçük olduğu için yansıyan dalgalar diastol sırasında aort köküne daha geç varırlar. Sertliğin artmış olduğu durumlarda PWV yüksek olduğu için refleksiyon dalgası diastolde daha erken aort köküne ulaşır ve ileriye doğru olan dalgaya süperpoze olarak dalganın amplitütünde ve sistolik basınçta artmaya neden olur. Bu fenomen augmentasyon indeksi (AIx) kullanılarak hesaplanabilir (111). AIx, yüksek PWV dışında refleksiyon noktalarındaki değişikliklerden de etkilenir. Klinik araştırmalarda yalnızca diastolik kan basıncının değil aynı zamanda yaş ve PWV nin de AIx için major belirleyici olduğu gösterilmiştir (112). Augmentasyon indeksi hesaplanırken erken sistolik ve geç sistolik dalgalar belirlenir. Aradaki basınç farkı mutlak augmentasyon basıncıdır. Mutlak augmentasyon basıncının sistolik ve diyastolik basınç farklarına bölümü ile augmentasyon indeksi hesaplanır. Arteriyel basınç dalga analizi asendan aorta gibi santral düzeyde analiz edilmelidir. Çünkü geniş santral arterler sol ventrikül ve arter damarlarına binen yükü daha doğru olarak yansıtır. Aort basınç dalgaları radial arter ya da kommon karotis arter dalgalarından analiz edilebilir (113). Her iki arterdeki dalgalar noninvaziv olarak kurşun kalem boyutundaki problarla elde edilebilir. Bugün için en çok kullanılan yöntem arteriyel tonometri olup Sphygmocor aleti ile kolaylıkla hesaplanabilmektedir. Brakial arterden ölçülen ve periferal basınçları gösteren sistolik ve nabız basınçları ile karotis arterden ölçülen ve santral basıncı gösteren basınçların birbirleriyle karıştırılmaması gerekmektedir. Periferal arterlerde refleksiyon noktaları santral arterlerden daha yakındır ve refleksiyon dalgaları periferal arterlerde santrale göre daha hızlı ilerler. Amplifikasyon fenomenine göre basınç dalgasının amplitüdü periferal arterlerde santral arterlere göre daha büyüktür. Bu yüzden genç hastalarda brakial arterler yoluyla ölçülen sistolik ve nabız basınçları santral basınçları daha yüksek gösterir (114). 19

27 İleri yaş, diyabet, hipertansiyon ve hiperkolesterolemisi olanlarda santral basınçlar ve AIx artmıştır. Bunlar sol ventrikül hipertrofisi, mikroalbuminüri, karotis intima media kalınlığı ve endotel disfonksiyonu gibi uç organ hasarıyla ve klinik sonuçlarla anlamlı olarak ilişkilidir. Bu yüzden santral basınçlar ve AIx; arteriyel sertliğin bir gösterisi olarak değerlendirilmektedir. Santral basınçların ve AI x in çeşitli faktörlerden etkilendiği hesaba katıldığında bu durumun bir genelleme olduğu ve her zaman geçerli olmaması gerektiği görülebilir. Santral basınçlar ve AIx ilerleyen dalganın hızına, yansıyan dalganın amplitütüne, yansıma noktasına, ejeksiyon süresine, kalp hızına ve kontraktilitesine bağlıyken PWV intrinsik olarak arteriyel sertliğin bir göstergesidir. Ayrıca patofizyolojik durumlar ve ilaçlar PWV yi değiştirmeden santral basınçları ve AIx i değiştirebilir (115). Bunlara ek olarak AIx PWV ye göre kalp hızına daha duyarlıdır (116). Arteriyel dalga arter boyunca ilerlerken dalganın büyüklüğünde ve şeklinde değişiklikler meydana gelir. Seyir boyunca dalganın amplitütünde artma olur. Santralden perifere doğru gidildikçe dalgaların dar ve daha dik sistolik pikleri olmaktadır (117)(Şekil 2.3). Şekil 2.3. Üç farklı yaş grubunda basınç dalgalarının aort ve periferal damarlardaki seyri. Yaşla birlikte aortadan perifere doğru gidildikçe arteriyel basınçtaki artma (amplifikasyon) azalmaktadır. Oklar arteriyel sistemde geriye doğru yansıyan dalgaların başlama zamanını göstermektedir. Yaşla birlikte yansıma noktasının sistolün erken dönemine doğru kaydığı görülmektedir. 20

28 Normalde basınç amplifikasyonu (artışı) kalp hızına bağlı olarak belirgin değişkenlik gösterebilir (118). Normal kalp hızında brakial arterden elde edilen basınç aortaya göre %20-50 daha fazladır. Yine bu değişim yaşa bağlı olup gençlerde yaşlılara göre fark daha belirgin olmaktadır (117). 21

29 3. GEREÇ VE YÖNTEM 3.1 Çalışma Protokolü Çalışma, Ankara Mamak bölgesinde yaşlılarda sağlık taraması adı altında yürütülen sağlık projesinin bir parçası olarak gerçekleştirildi. Bölgede yaşayan tüm yaşlılar sağlık taraması için belediye tarafından, muhtarlar, yazılı ilanlar, anonslarla sağlık taramalarına davet edildiler. Ocak 2008-Şubat 2008 tarihleri arasında Ankara Mamak bölgesinde ikamet eden 55 yaş ve üstü 1200 birey sağlık taramalarına katıldı. İleri evre organ yetmezliği olanlar, ileri derecede düşkün olanlar, iletişim kurulamayanlar, yatağa bağımlı ve ileri mobilizasyon bozukluğu olanlar, laboratuar tetkiklerini eksik yaptıranlar çalışmaya alınmadılar. Toplam 234 katılımcı kriterleri karşılamaması nedeni ile analize alınmazken 966 kişi değerlendirmeye alındı. Katılımcıların ayrıntılı fizik muayeneleri yapıldı. Tüm katılımcılar yaş, medeni durum, kronik hastalıklar, ilaç kullanımı, sigara kullanımı, eğitim ve gelir düzeyi, mobilizasyon durumu açısından sorgulandı. İlaç kullanan bireylerin kullandıkları ilaçlar kaydedildi. Çalışma süresince kan basıncı, vücut ağırlığı, boy ve bel çevresi ölçümleri aynı kişi tarafından, aynı civalı sfingomanometre, mezur ve tartı aleti kullanılarak yapıldı. Kişilerden 8 12 saatlik açlığı takiben sabah arasında, antekübital venden kan örneklemesi yapılarak AKŞ, Total Kolesterol, TG, LDL, HDL, CRP, BUN, Kreatinin, Ürikasit düzeyleri çalışıldı. MDRD formülü (186 x (Plazma kreatinin) x (yaş) x (0.742 kadın ise) ile bütün katılımcıların glomerül filtrasyon hızı (GFR, ml/dak/1.73 m2 ) hesaplandı. CRP düzeyi 3mg/dl altında gelen olguların plazma örnekleri hscrp ölçümü için yeniden çalışıldı (CRP için; Siemens CardioPhase monocrp kiti, hscrp için; Siemens CardioPhase hscrp kiti kullanıldı). Hipertansiyon tanısı olan, hipertansiyon nedeni ile tedavi alan ve ölçümde bakılan tansiyon değeri mmHg ve üzeri olanlar hipertansiyon hastası olarak kabul edildi. Total kolesterol değeri 220mg/dl ve üzeri, LDL değeri 130mg/dl ve üzeri olanlar ve hiperlipidemi tedavisi alanlar hiperlipidemi hastası olarak kabul edildi. 3.2 Arteriyel Sertliğin Değerlendirilmesi Arteriyel sertlik noninvasive olarak SphygmoCor Pulse Wave Velocity System (Atcor Medical, Australia) cihazı ile değerlendirildi. Aortik PWV, karotis ve femoral dalgaları ardışık olarak sphygmocor cihazında bulunan probe yardımıyla kayıt edildi. Basınç kayıtları arasındaki mesafeyi ölçerken hata payını en aza indirmek için vücut kontürlerinin düz bir 22