A RI MEKAN ZMALARI. Serdar ERD NE*

Transkript

1 1-68 8/2/07 2:54 PM Page 07 Serdar ERD NE* TAR HTEN BUGÜNE A RI KAVRAMI Bilimde geliflme Thomas Kuhn gibi tarihçilerin dedi i gibi iki biçimde olur: 1. Gerçekler dedi imiz bilginin zaman içinde birikimi; normal bilim, 2. Yeni bir teorinin ileri sürülmesi ile düflünce ve gerçeklerin h zl integrasyonu; bilimde devrim. nsano lunun a r ya karfl savafl m varoldu undan beri süregelmektedir. nsano lu yüzy llard r tüm yaflam n etkileyen, yaflam n n bir parças haline gelen a r n n gizemini çözmeye çal flmaktad r. lk ça larda ve hala dünyan n birçok bölgesinde mistik anlamlar tafl yan a r y aç klamak için bilim adamlar, filozoflar uzun çabalar harcad lar ve harcamaktalar. 20. yüzy la kadar bir çok hekimin kafas nda geçerli olan teori, 300 y l kadar önce Rene Descartes in ileri sürdü ü görüfller olmufltur. Descartes, Galileo ve di erlerinin fizik konusunda yapt deneysel çal flmalara dayanarak insan n bir makineye benzer oldu unu ileri sürmüfltür. Descartes in bu teorisinin etkisi muazzam olmufltur. Anatomi ve fizyoloji ile ilgili çal flmalar bafllat lm fl, a r lifleri ve sinirleri üzerinde ve a r n n merkezi olarak beyin üzerinde çal flmalar yüzy llar boyunca yürütülmüfltür. Descartes in teorisine dayanarak gelifltirilen nöroflirürjikal, cerrahi, anesteziyolojik ve fizik tedavi ile ilgili yöntemler belirli gerçeklere göre belirli tedaviler üretmifltir. Kordotomiler, rizotomiler, kortikal ablasyonlar, geçici baflar sa lam fl ama hekimler genellikle k sa süreli baflar lar ön plana ç - kar p uzun süreli baflar s zl klar göz ard etmeyi tercih etmifllerdir. Descartes in gelifltirdi i görüfller fizyoloji ve anatomi konusundaki kavramlar m z n içine o denli ifllemifltir ki hala atmam z mümkün olmamaktad r. Bu teori haraplanman n belirli a r reseptörlerini uyard, spinal yollarla a r l uyaran beyne tafl d n ve beynin alg lad n ileri sürmektedir. Yani a r deneyimi periferde meydana gelen haraplanma ya da patoloji ile eflde er tutulmufltur. A RI TEOR LER Uzun y llar a r konusunda iki teori hakim olmufltur. Bunlar n birincisi von Frey taraf ndan ileri sürülen spesifite teorisidir. Von Frey derinin, uyar ld klar nda a r, bas nç, s - cak, so uk gibi farkl duyular alg layan ayr duysal noktalardan oluflan bir mozaikten olufltu unu iddia etmifltir. Onun bak fl aç s yla bu duyular n her biri deride ayr bir son-organa sahiptir ve her uyarana özel son-organ beyne özel bir yolla ba lan r. kinci teori Goldscheider e aittir. Bu teoriyle daha önce belirtti i a r noktalar (bas nç noktalar n n yeterince uyar lmas sonucu a r oluflmas fleklinde) buluflunu çürütmüfltür. Son teoriye göre, ayr ayr a r reseptörleri yoktur ve a r duyusu cilde uygulanan bas nç veya s uyaranlar nca oluflturulan impulslar n sumasyonunun sonucudur. Bu teoriye özgün olarak intensivite teorisi ad verilmifl, daha sonralar ise pattern veya sumasyon teorisi denmifltir (1). Goldsheider arka boynuzda sinir impulslar n n merkezi birikiminin a r y belirleyen önemli etkenlerden birisi oldu- unu ileri sürmüfltür. Livingston arka boynuzdaki bu birikimi aç klamak için belirli devreler oldu unu ileri sürmüfltür. Noordenbros kal n sinir liflerinin ince lifleri inhibe etti ini ve arka boynuzda substantia gelatinoza n n dinamik süreçlerde yer ald n ileri sürmüfltür. Genellikle yetersiz olan bu teoriler Kap Kontrol Teorisi ne do ru giden yolu açm flt r. KAPI KONTROL TEOR S 1965 y l nda Ronald Melzack ve Patrick Wall taraf ndan ileri sürülen teori a r konusunda bir devrimdir (2). Di er teorilerde olmad biçimde kap kontrol teorisi merkezi sinir sistemine haketti i yeri vermifltir. Dünyada a r biliminin babas olarak kabul edilen Bonica kap kontrol teorisini son 100 y l içerisinde a r ile ilgili kavram ve kuramlar m z de ifltiren en büyük devrim olarak nitelendirmifltir. Bu teorinin ileri sürülmesi ile birlikte periferden merkezi sinir sistemine kadar büyük araflt rmalar bafllam flt r. Bu araflt rmalar sonucu enkefalin, endorfin ve di er nörotransmiterlerin saptanmas, spinal kordda meydana gelen önemli de iflikler, inen kontrol sisteminin çal flmas ortaya konmufltur. Melzack ve Wall, kal n miyelinli liflerin periferik uyar lmas n n negatif arka kök potansiyelleri oluflturdu unu ve ince C liflerinin (a r lifleri) uyar lmas n n ise pozitif arka kök potansiyelleri oluflturdu unu gözlemlemifllerdir. Presinaptik inhibisyon ve eksitasyonun bir yans mas olan bu potansiyellerin arka boynuzdaki sekonder transmitter nöronlar n (T hücreleri) aktivitesini düzenledi ini ve inhibitör hücrelerin (I) bu düzenlemeye arac l k etti ini ileri sürmüfllerdir. Bu teorinin temeli, kal n liflerin I hücrelerini eksite etti i ve T hücrelerinin presinaptik inhibisyonuna * stanbul Üniversitesi, stanbul T p Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dal, Algoloji Bilim Dal

2 1-68 8/2/07 2:54 PM Page neden oldu u; tersine, ince a r afferentlerinin I hücrelerini inhibe ederek T hücrelerini uyar lm fl durumda b rakt - d r. Melzack ve Wall, arka boynuzdan gelen a r uyaranlar n n beyin sap, talamus ve limbik sistemin inen liflerinin de kontrolü alt nda oldu unu ileri sürmüfllerdir. Bu noktada kap kontrolden beyine do ru a r teorisinin gelifltirilmesi gerekmifltir. Bu yeni gelifltirilen conceptualkuramsal modelde a r n n üç boyutu dile getirilmifltir (3): i. sensoryal diskriminatif ii. motivasyonal affektif iii. kognitif de erlendirme Bu modelde a r sadece nosiseptör ve sinir liflerinin uyar lmas ndan ibaret olmaktan ç km fl çok boyutlu bir deneyim haline gelmifltir. Yukar da sözü edilen üç ö e bütün a r deneyimlerinin kendili inden boyutu haline gelmifltir. A RININ TANIMI Bütün bu geliflmelerden yola ç karak Merksey ve arkadafllar IASP de a r y öznel bir deneyim olarak nitelendirmifltir (4). IASP tan m na göre a r gerçek veya potansiyel bir doku harabiyeti ile birlikte geliflen, nahofl bir emosyonel ve sensoryal deneyimdir. A r her zaman subjektiftir. Her birey yaflam boyunca edindi i deneyimlerle a r y alg lar. Kuflkusuz vücudun bir duyusudur. Ama ayn zamanda hofl olmayan bir duygudur ve bu anlamda emosyonel bir deneyimdir. Bir çok insan bir doku harabiyeti olmasa bile a r duyar. E er kendi deneyimlerine göre bunu a r olarak alg l yorlarsa o zaman hastaya inanmak gerekir. Bu tan mlama a r y basit bir uyaran düzeyine indirgemekten kaç nmay amaçlamaktad r. Bu tan mlamada belki de en önemli sözcük nahofl - hofl olmayan sözcü üdür. A r n n bu negatif afektif boyutu, a r n n çok boyutlu oldu unu göstermektedir. Bu sözcükte eksik olan ac, keder, umutsuzluk ve aciliyet tir ki, bir çok a r hastal nda bulunur. A RININ Ö ELER A r n n temel ö eleri nosisepsiyon; a r n n oluflumu, a r - n n alg lanmas, ac çekme ve a r ya ba l davran fllar olarak s ralanabilir. A r alg lamas n n bir çok sensoryal, emosyonel ve davran flsal etkenlerden etkilendi ini ve karmafl k bir olay oldu- unu unutmamak gerekir. A r alg lamas ndaki biyolojik süreçler sadece basit bir telefon sistemi ya da saf bir uyaran ve uyarana karfl yan t iliflkisi içerisinde de erlendirilemez. Son geliflmeler fl nda a r, merkez sinir sistemi içerisinde uzayan bir uyaran haline gelmektedir. Örne in; vücudun herhangi bir yerinde oluflan travma ya da sinir tahribat sinir sisteminin baflka bölgelerinde de harabiyete yol açabilir. Bu da periferik ve merkezi sinir sisteminde uzun vadede de iflik yan tlara yol açar (5). Bu de iflimler fl nda a r y fizyolojik ve fizyopatolojik ya da klinik olarak ele almak mümkündür (6). Fizyolojik a r periferde a r l uyaranlar n nosiseptörleri uyarmas yla ve beynin bunu a r l ve zararl bir uyaran olarak alg lamas yla karfl m za ç kar. Vücut enflamasyon ya da sinir tahribat nda bu durumla karfl karfl ya kal r. Fizyopatolojik süreçler ise daha farkl biçimde seyrederler ve klinik a r ya yol açarlar. Fizyolojik a r da; a r, koruyucu bir ifllev görür ve potansiyel bir harabiyete karfl uyar sistemi olarak karfl m za ç kar. A r geçicidir, kolay lokalize olur. A-delta ve C lifleri etkin hale gelir ve dokunma, bas nç gibi di er sensoryal duyularda oldu u gibi ayn yolu izler. Klinik a r da ise A-delta ve C liflerinin yan s ra A-beta lifleri de aktif hale geçebilir. A r art k fizyolojik de il patolojiktir. Periferik sensitizasyon meydana gelir. Bunun yan s ra santral sensitizasyon da ortaya ç kar. A r, uyarandan sonra bir süre daha devam eder ve haraplanmam fl bölgelere de yay l r. ACI A r n n yan s ra ac n n tan m n n da yap lmas gerekir. Ac ; a r, korku, tedirginlik, stres, sevilen bir kiflinin yitirilmesi ve di er birtak m psikolojik durumlarda ortaya ç - kan olumsuz bir yan tt r. Tüm ac lar a r l olmamakla birlikte t p dilinde a r ve ac birlikte ya da efl anlaml olarak kullan lan sözcüklerdir. Ac olay kiflinin fiziksel ve psikolojik bütünlü ü bozuldu unda ya da tehdit alt nda kald - nda ortaya ç kar. A r ya ba l davran flsal de ifliklikler ise a r ve ac sonras nda kiflide meydana gelen a r n n ifadesi; ba rma, kaçma-kurtulma reaksiyonu, sa l k sistemine afl r ba lanma, iflten ve toplumdan uzaklaflma gibi durumlard r. Tüm bu davran fllar gerçek olarak de erlendirilmelidir. Bu noktada kifli çevresel etkenlerden de afl r biçimde etkilenir. Ac y daha iyi kavrayabilmek için benli in tan mlanmas gerekir. Benlik bir çok olay, duygu ve düflüncelerin karmafl k bir bütünüdür. Bu nedenle farkl düzeylerde ele al nmas gerekir (fiekil 1). Nörolojik benlik Nörolojik düzeyde benlik vücudun merkezi bir temsilidir. Melzack bu benli i nöromatriks olarak isimlendirmektedir. Fantom a r s nda oldu u gibi beyin bu benli i, bütünlü ü tafl may sürdürmektedir. Bu boylamda nörolojik benlik sürmektedir. Davran flsal benlik Davran flsal benlik, kiflinin çevresi ile hem iliflki kurmas hem de yar flmaya girmesi ile belirlenir. Bu çabalar onun toplumsal benli ini de ortaya koyar. Kiflinin kendine yetip yetmemesi ve a r ile bafla ç k p ç kamamas nda davran flsal benlik önemli rol oynar. Kognitif benlik Kognitif benlik, kiflinin geçmiflten gelece e tüm kültürel yap s ile ortaya ç kar. Beyin travmalar nda ve flizofreni gibi durumlarda bu özellik kaybolabilir. Sa l kl bir bireyde kognitif benlik daha çok bireysel özellik tafl r.

3 1-68 8/2/07 2:54 PM Page 09 KL N K GEL fi M 09 Kültürel etkenler, geçmifl deneyimler, kiflisel de iflkenler Dikkat Kortikofugal etkiler Beyinden afla fazik ak fl Medüller inen inhibisyon A r deneyim ve davran fllar n belirleyen beyin A r n n fiekillenme mekanizm MSS plastisitesi Patojen girifli Visserosensoryal girifl Trigger noktalar, skatris dokusu, afferent girifl dengesizli i Otonom, endokrin, immün de iflkenler Hipotalamopituiter, adrenokortikal girifller Somatosensoryal girifl fiekil 1. Nöromatrikste a r mekanizmalar. Dinamik benlik Dinamik benlik, yaflla birlikte de iflkenlik gösterir. Toplum iliflkileri içerisinde fiziksel ve psikolojik olaylar dinamik benli in belirlenmesinde önemli rol oynar. Ac ya da benli- in bütünlü üne karfl tehdit, kiflinin olaylara karfl reaksiyonuyla belirlenir. Kiflinin dayan lmaz a r lar çekmesi onun benli inin bütünlü üne bir tehdittir. Bu tehdit sonucunda kiflilik yap s çökebilir ve a r lar daha da dayan lmaz hale gelebilir. A r - n n kronikleflmesi bütün bu benlik tiplerini etkileyerek kiflinin fiziksel ve psikolojik bütünlü ünü bozmakta ve ac haline gelmektedir. Periferik Mekanizmalar Primer afferent nosiseptörler Nosiseptif süreçlerin bafllang ç noktas primer afferent nosiseptörlerdir (7). Bunlar mekanik, termal ve kimyasal uyaranlara yan t veren sinir uçlar d r. Nosiseptörün yan t özelliklerine ba l olarak spinal korda do ru bir yay l m meydana gelir. A r bilgisinin yay l m ile ilgili reseptörler iki s n fta ele al nabilir: A-delta mekanotermal ve C polimodal nosiseptörler. Birçok a r tipi primer afferent nöronlar n, özellikle C polimodal nosiseptörlerin uyar lmas ile bafllar. Ancak nosiseptör aktivasyonu sürecinde baflka etkenler de iflin içine girer. Örne in, cildin çizilmesi bu bölgede enflamatuar süreçleri de bafllat r ve buna ba l çeflitli maddeler salg lan r. Normal koflullarda mekanik, termal ve kimyasal uyaranlar yüksek eflik de erdeki nosiseptörleri harekete geçirirler. Klinikte ise a r l uyaran, uzam fl travma ve doku harabiyetine ba l d r. Doku harabiyeti enflamasyona ve dolay - s yla nosiseptörlerin daha fazla uyar lmas na yol açar. Uyar lma aflamalar A r l uyaran dört aflamada üst merkezlere do ru bir yol izler. Bu aflamalar afla daki gibi s ralanabilir: a. Transdüksiyon b. Transmisyon c. Modülasyon d. Persepsiyon a. Transdüksiyon: Bir enerjinin baflka bir enerjiye dönüflmesidir. Örne in her s cak uyaran a r l de ildir. S cak bir uyaran n a r l hale geçebilmesi için belirli bir derecenin üzerine ç kmas gerekir. Nosiseptörler normal bir s ya karfl duyars z kal rken s n n art fl ile duyarl hale geçerler. b. Transmisyon: Nosiseptörler taraf ndan alg lanan a r bilgisinin daha üst merkezlere do ru iletilmesidir. Bu iletilmede miyelinli A-delta lifleri ve miyelinsiz C lifleri etkin rol üstlenirler. Miyelinli A-delta lifleri h zl ileten, sensitizasyona aç k, termal ve mekanik uyaranlarla uyar lan liflerdir. Miyelinsiz C lifleri ise polimodal bir özellik gösteren, her türlü uyarana karfl duyarl l olan, yavafl ileten liflerdir. Di er sinir lifleri de çeflitli biçimlerde a r l uyaran n iletimine kat l rlar (fiekil 2). c. Modülasyon: Bafll ca omurilik seviyesinde cereyan eden bir olayd r. Geçmiflte spinal kord sadece bir ara durak olarak kabul edilirdi. Ancak 1965 y l nda Melzack ve Wall taraf ndan ileri sürülen Kap Kontrol Teorisi ile a r l uyaran n omurilikte ciddi bir engel ile karfl laflt ortaya ç kmaktad r. A r l uyaran spinal kord düzeyinde bir de iflime u ramakta ve bu de iflim sonucunda daha üst merkezlere iletilmektedir.

4 1-68 8/2/07 2:54 PM Page d. Persepsiyon: Omurilikten geçen uyaran n çeflitli ç kan yollar arac l ile üst merkezlere do ru iletilip a r n n alg lanmas d r. PER FER K SENS T ZASYON Enflamatuar sürecin bir parças olarak tahrip olan bölgelerde makrofaj, lenfosit ve mast hücrelerinden çeflitli intrasellüler maddeler salg lan r. Nosiseptif uyaran n kendisi de nörojenik bir enflamasyon cevab oluflturarak P maddesi, nörokinin A, kalsitonin geni ile iliflkili peptid (CGRP) salg lanmas na yol açar. Bu peptidlerin salg lanmas sensoryal ve sempatik sinir liflerinde uyar lmada de iflikli e, vazodilatasyona, plazma proteinlerinin ekstravazasyonuna ve enflamatuar hücrelerin çeflitli kimyasal mediatörler salg lamas na yol açar. Bu flekilde K+, serotonin, P maddesi, nitrik oksit ve siklooksijenaz ve lipooksijenaz yollar ndaki enflamatuar mediatörlerin salg lanmas yüksek eflik de erdeki nosiseptörleri uyararak periferik sensitizasyon dedi imiz olay meydana getirirler (8) (fiekil 3). Sensitizasyondan sonra düflük fliddetteki mekanik uyaranlar normalde a r ya yol açmazken a r l olarak alg lanmaya bafllarlar. Ayn biçimde hasar bölgesinde s uyaran na karfl yan tta da art fl meydana gelir. Tahribat bölgesindeki bu primer hiperaljezi bölgesindeki periferik de ifliklikler, çeflitli cerrahi giriflim ve travmalardan sonra görülür. Enflamatuar cevab durdurmak için genellikle aspirin, parasetamol ve di er non-steroid antienflamatuarlar (NSA ) kullan l r. NSA ler etkilerini siklooksijenaz enzimi üzerinden gösterirler. Siklooksijenaz n iki biçimde -COX1 ve COX2- mevcut oldu u bilinmektedir. Spinal ganglion la.b Tendon Arka bölüm Kas i ci i Ab C Arka kök Ön kök Ad C Aa Ciltteki reseptörler fiekil 2. Spinal sinir ve lifleri. Ad Dorsal kolon Sempatik ganglion ç organ Kan damar Spinotalamik traktus skelet kas COX1 normalde dokularda ve gastrointestinal mukozada yer al rken, COX2 sadece enflamasyon s ras nda ortaya ç kmaktad r. Bu da yeni ajanlar n gelifltirilmesinde önemli rol oynamaktad r. Opioidlerin periferik etkileri Opioidler genellikle merkezi etkili ilaçlar olarak bilinmektedir. Ancak endojen opioidlerin doku harabiyetinden sonra periferik bölgelerde etkili oldu unu düflündüren bulgular vard r. Lokal doku harabiyetinden sonra periferik reseptörler aktif hale geçmektedir. Bu noktada opioid reseptörlerinin etkinleflmesi immünokompetan hücrelerin bölgeye gelmesiyle oluflmakta ve opioid peptidler sentezlenmektedir. Opioidlerin periferik etkisinin saptanmas çeflitli biçimlerde opioidlerin lokal kullan m na da yol açm flt r. Periferik sinir harabiyeti Nosiseptörler sadece basit sensoryal bilgi ileticisi de ildirler. Son çal flmalar bir periferik sinirde harabiyet meydana geldi inde birçok biyokimyasal, fizyolojik ve morfolojik de iflikli in ortaya ç kt n ve bunlar n kendi bafllar na a r oluflturduklar n da ortaya koymufltur. Sinir harabiyeti çeflitli peptidlerin üretiminin art fl na (ör. sinir hücresinde büyümeyi sa layan sinir büyüme faktörü-ngf) yol açar. Sinir harabiyetinden sonra sensoryal uyaranlara karfl hassasiyetin art fl nda NGF rol alabilir. Çeflitli periferik ve sensoryal de ifliklikler meydana gelebilir. Bu biyokimyasal de ifliklikler sinir liflerinde çeflitli morfolojik ve fizyolojik de iflikliklere de yol açmaktad r. Sinir lifinin haraplanm fl ucunda filizlenmeler meydana gelmekte ve spontan olarak çal flan nöromalara yol açmaktad r. Çeflitli uyaranlar sonucunda kimyasal uyaranlara karfl hassasiyetin artmas ile kendili inden atefllenen nöromalar gibi de ifliklikler meydana gelir. Benzer de ifliklikler arka kök ganglionunda afferent nosiseptörde de ortaya ç kar. Miyelinli liflerde kan dolafl m n n azalmas demiyelinizasyona ve ektopik uyaranlar n oluflmas na yol açmaktad r. Bu uyaranlar keskin, bat c ya da yan c biçimde (ör.: diyabetik nöropatide oldu u gibi) a r lara yol açabilmektedir. Benzer biçimde periferik nöropatik komponentin tutuldu u durumlar postherpetik nevralji, amputasyon sonras a r lar gibi a r lard r. Ancak bu a r larda merkezi bir tak m ö elerin oldu u da bilinmektedir. Sempatik sinir sistemi Sempatik sinir sisteminin kronik a r n n oluflumunda son derece önemli bir rolü vard r. Sinir harabiyeti, hatta küçük bir travma bile sempatik aktivitede bozuklu a yol açabilir. Bu da sonuçta kompleks rejyonal a r sendromu dedi imiz bir duruma yol açar. Kompleks rejyonal a r sendromlar sempatik disfonksiyon, vazomotor, sudomotor de ifliklikler, k l ve t rnak büyümesinde bozukluklar, osteoporoz, yan c a r, hiperaljezi, allodini ve motor fonksiyon bozukluklar na yol açar. Sempatik sinir sistemindeki bu de iflikliklerde çeflitli faktörler rol oynar. Enflamasyon primer nosiseptif afferent liflerde, sempatik liflerden salg lanan prostanoidlerin etkisine yol açar. Sinir harabiyetinden son-

5 1-68 8/2/07 2:54 PM Page 011 KL N K GEL fi M 011 PER FER K SENS T ZASYON SANTRAL SENS T ZASYON Doku tahribat Enflamasyon Sempatik terminaller Nosesiptör girifli Hidrojen iyon. Noradrenalin Brodikinin HASSASLAfiMIfi ORTAM Histamin Potasyum iyonu Prostaglandin Purin Sitokin 5-HT Lökotrienler Nöropeptidler Sinir büyüme fak. Arka boynuzda aktiviteye ba l eksitabilitede art fl Yüksek eflikli nosiseptör Transdüksiyon sensitizasyon Düflük eflikli nosiseptör fiekil 3. Periferik ve santral sensitizasyon. Düflük eflikli mekanoreseptörler (b lifleri) Cevab n de iflmesi A RI (Mekanik allodini) ra sempatik sinir stimülasyonu veya noradrenalin verilmesi primer afferent liflerde alfa adrenoreseptörlerin eksitasyonuna neden olur. Ayn flekilde arka kök ganglionlar nda da sempatik terminaller vard r. Bu da sempatik afferent liflerin anormal aktivitesine yol açabilir. Sessiz reseptörler Çeflitli dokularda sessiz reseptör ad verilen normal durumlarda afl r mekanik ya da termal uyaranlara cevap vermeyen reseptörler vard r. Bunlar miyelinsiz primer afferent nöronlard r. Enflamasyon ve kimyasal sensitizasyon durumunda hassas hale gelirler ve a r l uyaranlara yol açarlar. SANTRAL MEKAN ZMALAR Arka boynuz primer afferentlerin sonland merkezdir. Burada afferent lifler, bölgesel spinal nöronlar ve beyinden inen liflerin birleflti i karmafl k bir yap vard r. Primer afferent nosiseptörler genellikle Lamina I, II ve V te sonlan rlar. Burada arka boynuzdaki ikinci s ra nöronlar yla ba lant kurarlar. Baz lifler Lissauer traktüsü içerisinde belirli segmentler boyunca inip ç karak daha üst merkezlere do ru giden nöronlarda sonlan rlar. ki tip ikinci s ra arka boynuz nöronu vard r. Birinci tip nöronlar nosiseptif spesifik ya da yüksek eflik de erde, ikinci tip ise wide dynamic range (WDR) nöronlar olarak isimlendirilirler. Her iki tip nöron arka boynuzda farkl bölgelerde bulunur ve farkl uyaranlara yan t verirler. Nosiseptif spesifik nöronlar yüzeyel laminalarda yer al r ve özellikle a r l uyaranlara yan t verirler. WDR nöronlar ise genellikle daha derin laminalarda yer al r ve hem a r l, hem a r s z uyaranlara yan t verirler. Bu nöronlar a r s z seviyede dokunmayla olan uyaranlara yan t vermezler. Ancak afl r hassas hale gelebilirler ve bu durumda dokunma uyaran na karfl da yine a r l cevap verebilirler. Belirli bir nöron miktar n n aktivitesi eflik de eri aflt takdirde a r s z olan dokunma uyaranlar da a r l olarak alg lan r ve allodini geliflir. Nörotransmiterler Arka boynuzdaki a r sürecinde çeflitli nörotransmitter ve nöromodülatörler yer almaktad r. Özellikle glutamat ve aspartat gibi eksitatör amino asitler arka boynuzda a r l uyaran n iletiminde rol al rlar. N-metil-D-aspartik asit (NMDA) ve non-nmda reseptörleri ve glutamat reseptörleri iflin içerisine girmektedirler. Primer afferentlerden salg lanan çeflitli peptidler nosisepsiyonda rol al rlar. Bunlar P maddesi, nörokinin A, kalsitonin geni iliflkili peptid (CGRP) dir. P maddesi nörokinin reseptörleri üzerinde etki eder (9). Nosiseptif transmisyon ya da modülasyonda yer alan baflka reseptörler de vard r. Bunlar opioid (μ, k), gama-aminobutirik asit, alfa-adrenerjik, serotonin (5HT) ve adenozin reseptörleridir. A r kontrolündeki geleneksel yöntemler klasik reseptör - ba blokaj na yönelmifltir. Moleküler ve genetik mekanizmalar n h zl geliflimi a r kontrolünde de yeni yaklafl mlar gerektirmektedir. leride gen ekspresyonunu de ifltirebilecek ve spesifik reseptörler üzerinde etkili olabilecek yöntemler de bulunabilir. NMDA reseptörleri Non-NMDA reseptörleri adenozin monofosfat (AMPA) reseptörleri gibi sensoryal bilginin fizyolojik iletisinde rol

6 1-68 8/2/07 2:54 PM Page alabilirler. Ancak glutamat n uzun süreli salg lanmas veya nörokinin reseptörlerinin aktivasyonu sonucunda anormal yan tlar ortaya ç kmaktad r. Non-NMDA ve nörokinin reseptörlerinin uzun süreli aktivasyonu NMDA reseptörünü harekete geçirir veya harekete haz r hale getirir. Kronik a r daki uzun süreli de iflikliklerde NMDA reseptörlerinin rolü önem kazanmaktad r. Bu noktada windup denilen olay n santral sensitizasyonda önemli rolü vard r. Periferik reseptörlerde de iflikliklerin meydana gelmesi onkojenlerin indüksiyonu ve uzun süreli potansiyasyon ifle girer. Uzun süreli potansiyasyon, sinaptik etkinlikte haf za süreci sonunda oluflur ve a r n n hücre düzeyindeki haf zas n ve de a r l uyaranlara karfl cevab n kolaylaflmas anlam ndad r. NMDA antagonisti ilaçlar n bu cevaplar azaltabilece i ve kronik a r kontrolünde kullan labilece i düflünülmektedir. Ketamin gibi ya da MK 801 gibi ilaçlar bu de ifliklikleri önleyebilmektedir, ancak yan etkileri nedeniyle bugün klinikte kullan mlar azd r. ntraselüler olaylar NMDA reseptörlerinin aktivasyonu hücrede bir tak m yeni olaylara yol açmaktad r. Bu olaylar hücre içerisinde a r l uyaranlara karfl hassasiyeti art rmaktad r. NMDA reseptör kanal dinlenme halinde magnezyum t kac ile bloke edilmektedir. NMDA reseptörünün harekete geçmesi; nörokinin reseptörlerinin hareketine ve magnezyum t kac n n oradan kalkarak hücre içerisine kalsiyum girmesine ve onkojen indüksiyonu, nitrik oksit (NO) oluflumu ve sekonder mesajc lar n, fosfolipaz, polifosfoinosit, cgmp, ekosanoidler ve proteinkinaz C gibi maddelerin aktivasyonuna yol açmaktad r. Bu sekonder mesajc lar daha sonra hücrenin eksitabilitesini art rmakta, onkojen üretimine yol açmakta ve hücrenin yan t yüzünde uzun süreli de iflikliklere yol açmaktad r. Uzun süreli uyaran böylelikle glutamat salg lanmas na ve hücrenin ölümüne neden olmaktad r. NO nun nosiseptif süreçteki rolü hala tam aç kl a kavuflmam flt r ve akut nosisepsiyonda fazla önemli de ildir. Ancak kronik a r l durumlarda NO indüksiyonu önem tafl yabilir ve belki de hücre ölümünde önemli rol oynayabilir. Primer hiperaljezinin aksine s uyaran n n eflik de erinde bir de ifliklik yoktur. Bu de ifliklikler travma sonras nda spinal kord arka boynuzunda meydana gelen olaylara ba l d r ve bu durum santral sensitizasyon olarak tan mlan r. Bu de ifliklikler a r s ras nda merkezi sinir sisteminin esnek bir yap ya sahip oldu unu da düflündürmektedir. C liflerini uyaracak seviyede bir a r l uyaran n sadece arka boynuz nöronlar n de il, uyaran boyunca bütün nöronal aktiviteyi de ilerleyici bir biçimde art rd gösterilmifltir. Bu yüzden a r l uyaranla ilgili klinik a r da sadece basit bir uyaran ve uyarana karfl yan t iliflkisi de il, wind-up olay da rol oynar. Wind-up olay NMDA reseptörünün aktivasyonuna ba l d r. Bu nedenle NMDA reseptörleri üzerindeki etkili ajanlarla durdurulabilir. Wind-up olay nöronlar di er inputlara karfl daha hassas hale getirir ve santral sensitizasyonun önemli bir komponentidir. Santral sensitizasyon s ras nda arka boynuzda baflka de ifliklikler de meydana gelir. Birincisi, alg lama alan nda bir geniflleme ortaya ç kar, böylece spinal nöron sadece kendi alan nda de il di er alanlarda da etkili olur. kincisi, cevaba karfl fliddet ve sürede uzama vard r ve son olarak eflik de erde düflme meydana gelir. Bütün bu olaylar postoperatif a r gibi akut a r durumlar nda ve kronik a r n n de ifliminde önem tafl r. Wind-up fenomeninin gösterilmesi günümüzdeki a r anlay fl nda son derece önemli bir yere sahiptir ve preemptif analjezi gibi yeni yaklafl mlar n da yolunu açm flt r. Preemptif analjezinin felsefesinde subakut ya da kronik a r oluflumunu azaltarak wind-up a yol açabilecek de iflikliklerin engellenmesi yatmaktad r. Ancak kronik a r n n geliflimi sadece wind-up de il uzun süreli potansiyasyonla da ilgilidir. Uzun süreli potansiyasyon, sinapslarda sinaptik etkinli in art fl anlam ndad r. Burada hem biyokimyasal hem de fizyolojik olaylar geliflmektedir. Periferik bir sinir harabiyetinden sonra arka boynuzda morfolojik de iflikliklerin ortaya ç kt gösterilmifltir. Periferik sinir harabiyeti miyelinli afferentlerde lamina II ve lamina III te yeni filizlenmelere yol açmaktad r. Bu termi- NO nun a r üzerinde bir pozitif feedback mekanizmas da oluflturdu u düflünülmektedir. NO blokaj nöropatik hayvan modellerinde a r n n azalmas na yol açmaktad r. Araflidonik asit metabolitlerinin üretimi NMDA reseptör akvitasyonundan sonra artmakta ve böylelikle bu da NSA lerin NMDA reseptörleri üzerinden spinal yolla da etkili olabilece ini düflündürmektedir. C-lifi ektopik aktivite periferik nosiseptif aktivasyon gen indüksiyonu Glutamat NMDA Peptidler WIND-UP Hücre ölümü Nitrik oksit Hiperaljezi Santral sensitizasyon Yukar da tan mland gibi periferde travma sonras nda oluflan olaylar periferik sensitizasyon ve primer hiperaljezi denilen duruma yol açar. Burada oluflan olaylar periferdeki çeflitli olaylarla aç klanabilir. Travmadan sonra normalde a r s z olan mekanik uyaranlara karfl hassasiyet (allodini) meydana gelebilir (fiekil 3 ve 4). A-lifi fiekil 4. Hiperaljezi ve allodinin oluflumu. Arka boynuz nosiseptif nöronu

7 1-68 8/2/07 2:54 PM Page 013 KL N K GEL fi M 013 naller normalde a r s z uyaranlar iletip a r l uyaranlar alg larken farkl bir hassasiyette ortaya ç kmaktad r. Sinir harabiyetinden sonra ortaya ç kan allodini de bu flekilde geliflmektedir. Spinal düzeyde modülasyon A r l uyaran, nöroaksisin çeflitli seviyelerinde, bu arada arka boynuzda da çeflitli modülasyonlara u rar. Arka boynuza ulaflan afferent uyar lar çeflitli inhibitör mekanizmalar harekete geçirirler ve böylelikle di er uyaranlar n etkisini azaltmaya çal fl rlar. nhibisyon ayn flekilde lokal inhibitör internöronlar ve inen yollarla da art r lmaya çal fl l r. Arka boynuza gelen a r l uyaranlar pre- ve postsinaptik bölgelerde yer alan opioid, alfa adreno, GABA ve glisin reseptörleri taraf ndan endojen ve eksojen ajanlar arac l yla modülasyona u rarlar. Opioid reseptörleri Opioidler a r kontrolünde çok yayg n biçimde kullan lmaktad r. Pre- ve postsinaptik olarak arka boynuzda bulunmalar na ra men yaklafl k % 75 i presinaptik olarak yer almaktad r. Presinaptik opioid reseptörlerinin aktivasyonu nosiseptif primer afferentten nörotransmitterlerin salg lanmas n azalt r. Ancak bu de ifliklikler enflamasyon ve nöropatide ortaya ç kar. Çeflitli mekanizmalar opioid hassasiyetinde belirli de iflikliklere yol açarlar. Bu de ifliklikler; opioid analjezisinin kolesistokinin ile durdurulmas, presinaptik opioid reseptörlerinin kayb, morfinin metaboliti morfin-3 glukuronidin salg lanarak opioid reseptörleri üzerindeki analjezik etkinin kalkmas d r. Opioidlere karfl toleransta NMDA reseptörlerinin de de iflik biçimlerde yer ald düflünülmektedir. Çeflitli hayvan çal flmalar nda NMDA antagonisti kullan lmas n n morfine karfl tolerans geliflmesini azaltt gösterilmifltir. Alfa adrenoreseptörler Alfa adrenoreseptörlerin spinal korddaki aktivasyonu ya endojen olarak beyin sap ndan inen yollarda noradrenalin salg lanmas ile ya da klonidin gibi ajanlar n spinal bölgeye verilmesiyle ortaya ç kar. Alfa adrenoreseptör agonistlerinin opioid agonistleri ile sinerjistik etki yapt gösterilmifltir. GABA ve glisin Hem GABA, hem glisin nosiseptif inputun inhibisyonunda ve allodini gibi nöropatik a r n n ortaya ç kmas nda rol al rlar. GABA-A ve GABA-B reseptörleri hem pre- hem postsinaptik bölgelerde bulunmas na ra men GABA-A reseptörüne ba l inhibisyonunun genellikle postsinaptik mekanizmayla etkili oldu u düflünülmektedir. Ç kan yollar Spinal yap lar: Arka boynuzdaki ikinci s n f projeksiyon nöronlar ve ön boynuzdaki baz nöronlar çeflitli yollarla supraspinal bölgelere ulafl rlar. Bu yollar spinotalamik, spinoretiküler, spinomezensefalik yollard r ve spinal kord içinde kontrlateral ve anterolateral kuadranda yer al rlar. Bu durum anterolateral kordotominin a r n n giderilmesinde ifle yaramas gerekti ini düflündürtmekteyse de her zaman baflar - l olunamamaktad r. Klasik yollar n yan s ra arka kolonlar n derinliklerinde seyreden visseral nosiseptif yollar n mezensefalon ve diensefalona ulaflt art k bilinmektedir. Ayr ca spinal kord yaralanmalar s ras nda ortaya ç kan de iflik uyaranlar n ve plastisitenin de erlendirilmesi gereklidir. Supraspinal yap lar: kinci s ra nöronlar spinal kordda yukar ya do ru ç karak beyin sap ndan talamus ve kortekse kadar çeflitli supraspinal yap larda sonlan rlar. Talamusta ikiye ayr l rlar. Birincisi -a r n n sensoryal diskriminatif özelli ini tafl yanlarventrokaudal ve ventroposterior talamus çekirdeklerinde sonlan r. kincisi -a r n n affektif motivasyonel yönleriyle ilgili olanlar- talamusun medial çekirdeklerinde sonlan r. Çeflitli hayvan çal flmalar nda genifl spinotalamik projeksiyonun ventral posterior talamik nukleusta yer ald gösterilmifltir. Yeni görüntüleme yöntemleri çeflitli subkortikal yap lar n nosiseptif uyar n n iletiminde ve a r n n alg lanmas nda görev ald n düflündürmektedir. Bu yap lar talamus, kaudat çekirdek, hipotalamus, hipokampus, serebellumdur. Daha önceki çeflitli fizyolojik ve anatomik çal flmalar tüm bu yap lar n a r konusunda ifle kat ld n düflündürmekle beraber hepsi için de geçerli olmayabilir. Kortikal yap lar: Üst merkezlerin sensoryal diskriminatif (somatosensoryal korteks) ve affektif komponenti (singulat korteks) ay rma e ilimi yüksektir. Ancak bu, olay çok basitlefltirmedir ve hala korteksin a r alg lanmas ndaki rolü tam olarak aç klanamam flt r. A r n n sensoryal diskriminatif yönü a r l uyaran n yerinin belirlenmesi ve tan mlanmas ile ilgili özelliklerdir. A r n n her zaman subjektif olan fliddet ve benzeri özellikleri sensoryal diskriminatif komponenti oluflturur. Buna karfl n a r da hofl olmayan hisler ve di er duygusal ö eler affektif motivasyonel komponenti oluflturur. A r n n kifliden kifliye farkl l k göstermesine neden olur. A r n n bu iki yönü birbiri içine kolayl kla kar flmaktad r. A r alg lanmas ndaki kortikal stimülasyonun rolü de yine farkl l klar göstermektedir. Pozitron emisyon tomografisiyle yap lan çeflitli çal flmalarda a r l uyaran n sensoryal, motor, premotor, frontal, parietal, oksipital ve anterior singulat bölgelerini etkiledi i gösterilmifltir (10). Tam olmamakla birlikte parietal bölgenin a r n n de erlendirilmesinde, frontal bölgenin ise a r ya karfl emosyonel cevapta etkili oldu unu düflünülmektedir. nen inhibisyon Yüzy l n bafl ndan beri beynin inen çeflitli sistemlerle a r - y durdurmaya çal flt öne sürülmektedir. Bu kavram Melzack ve Wall taraf ndan ileri sürülmüfl ve kap kontrol teorisinin geliflmesine yol açm flt r. Nöroaksisin çeflitli seviyelerinde a r iletimi üzerinde çeflitli inhibitör etkilerin

8 1-68 8/2/07 2:54 PM Page oldu u bilinmektedir. Bu inen etkiler hipotalamus, periakuaduktal gri madde, lokus seruleus, gibi çeflitli supraspinal yap lardan kaynaklanmaktad r. nen kontrol sistemi içinde çeflitli nörotransmitterler (serotonin, noradrenalin, GABA) bulunmaktad r. nhibitör mekanizmalar n ortaya ç kmas bu yollar kullanarak çeflitli yeni tekniklerin kullan m n da gündeme getirmifltir. Bu teknikler epidural spinal kord stimülasyonu, derin beyin stimülasyonu, transkütan elektriksel sinir stimülasyonu gibi yöntemlerdir. V SSERAL Visseral a r mekanizmalar somatik a r ya göre çeflitli farkl l klar gösterir (11). Bu nedenle visseral a r mekanizmas n n ayr ca ele al nmas nda yarar vard r. Visseral a r n n bafll ca befl önemli klinik özelli i vard r: 1. Her organdan kaynaklanmaz (karaci er, böbrek, gibi solid organlar n ço u ve akci er parankimi a r ya karfl hassas de ildir). 2. Her zaman doku harabiyeti ile ilgili de ildir (barsaklar n kesilmesi a r ya yol açmaz). 3. Yayg nd r, kolay lokalize edilmez. 4. Baflka bölgelere yay l r. 5. Motor ve otonom reflekslerle birlikte seyreder (ör.: bulant, kusma ve bel kaslar n n kas lmas gibi). Baz organlar n a r ya karfl hassas olmamas bafllang çta bu organlar n afferent innervasyondan yoksun oldu unu düflündürmüfltür. Ancak art k bu durumun organlarda bulunan periferik reseptörlerin fonksiyonel özelliklerine ba l oldu u anlafl lm flt r. Visseral a r n n genifl bir bölgeye yay lmas ise visseral afferent nosiseptif yollar n merkez sinir sistemindeki da l m na ba l d r. Visseral afferent lifler somatik liflere göre daha dar bir bölgeyi kapsamaktad r (fiekil 5). Visseral a r n n iletimi Geçmiflte visserlerde ayr sensoryal reseptörler bulundu u, bu reseptörlerin düflük fliddette uyarana maruz kald nda uyar lmad, fliddetli uyaranla ise a r ya yol açt düflünülürdü. Bu teori somatik a r için gelifltirilen bilgilerin visseral a r ya uyarlanmas sonucu ortaya ç km flt r. Son çal flmalar iç organlarda iki çeflit reseptör bulundu unu ortaya koymaktad r. Birinci tip reseptörler do al uyaranlara karfl yüksek eflik de ere sahip reseptörlerdir. Bu reseptörlerin uyar lmas a r ya yol açar. Yüksek eflik de- erde reseptörler kalp, venler, akci er ve hava yollar, özofagus, safra yollar, ince barsak, kolon, üreter, mesane ve uterusta saptanm flt r. Bu reseptörler daha çok mekanik uyaranlara yan t verirler. kinci tip reseptörler do al uyaranlara karfl yine ço unlukla mekanik olmak üzere düflük eflik de erdedir. A r s z uyaranlar daha çok kapsarlar. Bu tip reseptörler kalp, özofagus, kolon, mesane ve testislerde bulunur. Di er bir görüfl de iç organlarda normalde yan t vermeyen, enflamasyon ve travma durumlar nda harekete geçen sessiz reseptörlerin varl d r. Bu tip reseptörler özellikle kronik visseral a r larda önem tafl makta ve spinal reflekslerde ve otonom cevapta uzun süreli de iflikliklere yol açmaktad r. Kolon ve mesanedeki reseptörlerin % inin bu tip reseptörler oldu u varsay lmaktad r. Yüksek eflik de erde, fliddetli uyaranlara yan t veren reseptörler özellikle içi bofl organlardan kaynaklanan fliddetli a r larda harekete geçmekte; hipoksi, enflamasyon gibi durumlarda ise sessiz reseptörler harekete geçmektedir. Bir kez uyar ld nda bu reseptörler normalde a r s z olan uyaranlara karfl da hassaslaflmaktad r. Bunun sonucu olarak merkezi sinir sistemi çok miktarda uyarana maruz kalmakta, uyaran enflamasyon yat flt ktan sonra bile devam etmektedir. ç organlardaki tahribat ve enflamasyon motilite ve sekresyonu da etkilemekte ve nosiseptör uçlar n n çevresini bozmaktad r. Bu durum da nosiseptörlerin hassas kalma süresini uzatmaktad r. A RI Arka kök ganglionu Somatik efferentler Visseral efferentler Visseral a r n n biyokimyas ki cins miyelinsiz primer afferent bulunmaktad r. Birincisi P maddesi ve CGRP içerir, ikincisi ise içermez. Peptid içeren afferentler arka boynuzda lamina I, II ve V te; içermeyenler ise lamina II de s ralan rlar. Bunlar n biokimyasal özellikleri hala tümüyle aç klanamam flt r. fiekil 5. Primer afferent liflerin lamina I ve lamina V nöronlar yla visserosomatik konverjans. Visseral a r n n tafl nmas nda merkezi yollar Visseral uyaranlar n daha çok anterolateral yollar, özellikle spinotalamik ve spinoretiküler yollarla tafl nd fleklindeki geleneksel görüflte de de ifliklikler olmufltur. Son zamanlarda üç yeni yol, arka kolon yolu, spinotrigemino-parabrakioamigloid yol, spinohipotalamik yol üzerinde durulmaktad r. Visseral nosiseptif bilginin spinal korddan hipotalamik çekirdeklere, parabrakial çekirdek ve amigdalaya iletildi i düflünülmektedir.

9 1-68 8/2/07 2:54 PM Page 015 KL N K GEL fi M 015 A RI HAFIZASI A r haf zas n n boyutu ve fliddeti çeflitli etkenlere ba l d r. Hastan n a r y de erlendirmesi ve yarg lamas a r n n süresinden çok fliddeti ile ilgilidir. Yap lan çal flmalarda hastalar n a r n n süresini de il fliddetini hat rlad klar ortaya ç km flt r. Bu noktada a r haf zas n belirleyen çeflitli etkenler vard r: a) A r n n o andaki fliddeti b) Emosyonel durum c) A r ya karfl beklentiler d) Daha önceki a r n n ilk fliddeti A r n n fliddetinin kronik a r n n geliflimini de etkiledi i düflünülmektedir. Örne in fantom a r s daha önce a r çekenlerde % 69 oran nda, a r çekmeyenlerde ise % 7 oran nda görülmektedir. Yani neredeyse 10 misli bir art fl söz konusudur. Bu noktada sadece periferik yöntemlerin de il, hastan n emosyonel ve psikolojik durumunun da iflin içine girdi i görülmektedir. Nöromatriks ve A r Vücudumuzun deneyimini nas l aç klayabiliriz? Genetik olarak yap lanm fl nöronlardan oluflan bir matriks daha sonra al nan somatosensoryal inputlarla, deneyimlerle flekillenmekte ve nöromatriksi oluflturmaktad r (12). Bu süreç sonucunda kiflinin nöral imzas ortaya ç kmaktad r. Kiflinin bu a r imzas nöromatriksin sinaptik mimarisiyle belirlenmektedir. Bu mimariyi ise genetik ve sensoryal etkilerin yan s ra kognitif olaylar ve kiflinin kronik fiziksel, psikolojik stresleri belirlemektedir. Kiflinin nöromatriksinin nas l flekillendi inin tam olarak bilinmemesi bugün a r tedavisinde yaflad m z eksiklikleri, yetersizlikleri de aç klamaktad r. Temel bilimler boyutunda yap lan araflt rmalarla klinik araflt rmalar aras ndaki uçurumun nedeni de budur. Temel bilimlerde yap lan araflt rmalar n a r bilimine getirdi i say s z yararlar yads namaz. Hücre ve genetik boyutta bir çok bilginin son y llarda aç a ç kmas tabi ki birçok klinik geliflmelere de yol açm flt r. Ama hala eksik olan bir fley vard r. Hayvan çal flmalar nda nöromatriksin o muazzam mimarisi her zaman eksik kalmaktad r. Hayvanlarda yap - lan çal flmalar klinik a r n n bir k sm n, sadece küçük bir k sm n yans tmaktad r. Bugün kullan lan bir çok tedavi yönteminin baz hastalarda ifle yararken di erlerinde hiç etki göstermemesinin nedeni de budur. Nöromatriks teorisi a r ya yaklafl m vizyonunu geniflletmifltir. Örne in stres ve psikolojik etkenlerin a r y nas l etkileyebildi i nöromatriks teorisi ile aç klanabilmektedir. Bir travma meydana geldi inde sensoryal bilgi beyni uyarmakta ve homeostazisi sa lamak için bir dizi süreci bafllatmaktad r. Stresin artmas immün sistemi bask lar. Belki de skleroderma, multiple skleroz, romatoid artrit gibi kendileri de bafll bafl na a r sendromu olan otoimmün hastal klarda a r ve stres aras nda bir iliflki vard r. A r n n etkiledi i di er önemli bir sistem sempatik sinir sistemidir. Genetik predispozisyon ya da kronik strese ba l olarak refleks sempatik distrofi geliflebilir. Sonuç olarak nöromatriks, homeostazis sa layan olaylarda bir yetersizlik meydana geldi inde destrüktif bir hale gelmekte ve bugün tedavi edilemeyen ya da kifliden kifliye farkl yan tlar al nan a r sendromlar n yaratmaktad r. Aç klanamayan A r lar A r bilimi hala a r y tam olarak aç klama, tan mlama noktas na gelememifltir. A r deneyiminin derinli i neden hala a r y tam bir biçimde tan mlayamayaca n aç kça göstermektedir. A r sözcü ü de iflik nedenlere ba l özgün deneyimlerin sonucu olarak sensoryal, affektif ve de erlendirme boyutlar nda farkl de iflikliklere yol açan bir dizi deneyimi kapsamaktad r. Bugün için a r mekanizmalar daha aç kl a kavuflmadan a r n n tan m n yapmak mümkün olmayacakt r. Bunun temel nedeni hala nedenini tam olarak aç klayamad m z a r sendromlar n n bulunmas d r. Fibromiyalji, pelvik a r lar, bafl a r lar, trigeminal nevralji, interstisyel sistit, bel a r s, fantom a r s, atipik fasyal a r, kompleks rejyonal a r sendromlar hala tam olarak aç klanabilmifl de ildir. Di er aç klanamayan ve mistisizmini koruyan bir olgu, a r ya karfl duyars zl kt r. Konjenital bir bozukluk olan a r ya karfl duyars zl k sonucunda hastalar yaralanmalar, k r klar ve enfeksiyon gibi nedenlerle genç yaflta ölmektedir. 29 yafl nda böyle bir hasta bütün ayr nt lar ile incelenmifl, gerek periferik, gerek merkezi sinir sisteminde herhangi bir bozukluk saptanmam flt r. Ayn hasta yaflam n n son ay nda yayg n enfeksiyonlardan yak n rken, a r duydu unu söylemifl ve analjeziklerle bu a r giderilebilmifltir. Benzer di er bir hastada, 16 yafl nda bir erkek çocukta yine periferik ve merkezi sinir sisteminde herhangi bir bulgu saptanmam fl, buna karfl beyinde somatosensoryal süreçte bozukluk saptanm flt r. Bu anomalilerin içinde belki de en ilginci fantom a r s d r. Fantom a r l hastalarda kordotomi bile yap lsa, yani omurilikten beyne giden iletiler tümüyle kesilse bile a r devam etmektedir. Dahas, do ufltan kol ve baca eksik olanlarda da fantom a r s görülebilmektedir (13). Tüm bunlar a r n n basit bir harabiyet sonucu ortaya ç kan bir duygu olmad n göstermektedir. A r beyin taraf ndan alg lanan, nöromatriks ad n verebilece imiz genifl bir a içerisinde de erlendirilen bir duygudur. Beyin sadece alg - layan ve çözümleyen bir organ de il, d fl uyaranlar olmasa bile kavramsal bir deneyim oluflturan bir merkezdir. Yani vücudumuzda a r olmas için her zaman bir travma veya uyaran gerekmemektedir. Fantom a r s ndan ç kabilecek sonuçlar flu flekilde özetlenebilir: 1. Hasta fantomu gerçek olarak hissetti ine göre beyin tüm vücut için ayn nöral süreçleri iflletmektedir.

10 1-68 8/2/07 2:54 PM Page Vücutta hissetti imiz a r dahil her fley bu uyaranlar olmasa da vücut taraf ndan hissedilebilmektedir. Buradan da deneyimlerin alt nda yatan flekillerin kökenlerinin beyindeki nöral a da bulundu u anlam ç kmaktad r. 3. Vücut bir bütünlük olarak alg lanmakta, sadece periferik sinir sistemi ya da spinal korddan oluflmamaktad r. 4. Beyindeki süreçler do al olarak deneyimlerin de ifltirebilece i ancak zaten varolan bir genetik öze ve altyap ya sahiptir. Bu özellikler nöromatriksin temelini oluflturur. A RI TEOR S NDE DEVR M: BEYNE ULAfiMAK Bugüne de in harabiyet ve a r aras nda basit bir iliflki kuran psiko-fiziksel kuramdan uzun bir yol ald k. Art k vücudun genetik olarak belirlenmifl flablonunun ve nöral ve hormonal mekanizmalar n a r sürecinde yer ald n biliyoruz. Psikolojik faktörler art k a r ya karfl reaksiyon de il, a r n n ayr lmaz bir parças olarak kabul ediliyor. Devrim teoride radikal bir de ifliklikle bafllad. Kap kontrol teorisi a r süreçlerinde hem temel hem klinik bazda beynin rolünü ortaya koydu. Daha sonra a r n n sensoryal diskriminatif, affektif motivasyonel ve kognitif de erlendirme boyutlar iflin içine eklendi. Beynin sadece sensoryal uyar lar saptayan ve çözümleyen bir merkez de il, d fl uyaranlar olmasa bile alg sal bir deneyim yaratan bir organ oldu u belirlendi. Descartes in a r yorumu, a r n n basit, beyne ulaflan bir uyaran olmas iki aflamal d r. Hasardan sonraki birinci aflama uyaranlar n beyne ulaflmas, ikinci aflama ise beynin içinde bilinçli bir deneyim haline gelmesidir. Descartes beyin içindeki bu öznel alg lamalar ruh ile aç klam flt. Bugünün sorusu ise beyinde hangi kodlar n, hangi kal plar n alg lamalar, hangi duygu ve düflünceleri üretti idir. A r - n n devrimi iflte bu boyutta önemlidir. A r alg lamas nda beynin rolü son zamanlarda görüntüleme teknikleri ile de gösterilebilmektedir. Pozitron emisyon tomografisi ve fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme teknikleri insanlarda a r deneyimi s ras nda görüntüleme yapabilmektedir. Bu teknikler beyinde a r s ras nda somatosensoryal projeksiyon alanlar nda, limbik yap larda, frontal ve posterior parietal kortekste, ilgili di er yap larda yani a r matriksinde de iflikliklere yol açmaktad r. Geçmiflte beynin belirli bölgelerinin a r dan sorumlu oldu- u düflünülürken bugünkü görüntüleme yöntemleriyle neredeyse bütün beynin iflin içine girdi i gösterilmektedir. Patrick Wall verdi i son konferanslar ndan birinde bu olguyu flu cümle ile aç klam flt : A r l beyin art k normal bir beyin de ildir. Gelecekte genetik çal flmalar n da fl nda bilgisayar modelleri, sistem analizleri ve matematik kavramlar da kullanarak beyindeki gizemli dili çözmek daha da mümkün olacakt r. A r n n bir hasara ba l olgu olmaktan ç k p çok yönlü öznel bir deneyim olarak alg lanmas a r tedavisinde de yeni aç l mlar birlikte getirmifltir. A r n n beyinde nöromatriks olarak adland r lan bir a içinde, bir mimari yap da de erlendirilmesi, genetik yap n n da ele al nmas n gerektirmektedir. GENET K ÇALIfiMALAR Özellikle son y llarda gen çal flmalar t bb n di er boyutlar nda oldu u gibi algoloji içinde de güncellik kazanmaya bafllam flt r. Hangi genlerin a r sürecinde yer ald, a r alg lamas n n belirli genlere dayal olup olmad araflt r lmaktad r. Çal flmalar iki yönde sürdürülmektedir: Birincisi hangi süreçlerde yer ald, ikincisi ise a r ya duyarl l k konusunda bireysel farkl l klar. A r ya duyarl genler a r - ya yan t etkileyebilir. A r ya duyarl genlerle hastal a duyarl genlerin birbirinden ay rt edilmesi gerekir. Migren gibi nedeni belli olmayan hastal klarda a r ya duyarl genler ön plana ç karken, diyabetik nöropati gibi durumlarda hastal a duyarl genler daha önem tafl yabilir. Ayr ca genetik yap lar analjeziklere karfl duyarl l kta da önem tafl yabilir. Baz hastalar n analjeziklere karfl dirençli olmas genetik duyarl l kla aç klanabilir. A r n n tedavisi a r ya göre büyük farkl l klar gösterecektir. Bu nedenle de a r n n mekanizmas n n bilinmesinin yan s ra kullan lacak tedavi yöntemlerinin mekanizmas n n da irdelenmesi gerekir. A r eflittir a r kesici ya da bir tedavi yöntemi de ildir. Öncelikle her iki boyutun da mekanizmalar n n gözden geçirilmesi gerekir. Bir hasar ya da enfeksiyondan sonra bafllayan akut a r n n yaflamsal de eri vard r. Bir alarm sistemi olarak ifle yarar. Hastan n bir daha ayn hasara maruz kalmamas n sa layan uyar c bir sistemdir. Kronik a r ise tamamen farkl - d r. Hiç bir yararl amac yoktur, tümüyle y k c d r. Kanser ve artrit gibi kronik hastal klarda vücut dokular ndaki y - k ma ba l olarak a r ortaya ç kar. Benzer durum omurga kaynakl a r larda da görülür. Daha önemli a r lar ise hasar ya da patoloji ile orant l olmayan a r lard r. Trigeminal nevralji, postherpetik nevralji, pelvik ve ürogenital a r lar, bafl a r lar, miyofasyal a r lar bu biçimde hala hepimiz için önemli sorun oluflturan a r lard r. Tüm bunlar de erlendirdi imizde kronik a r art k beynin tümünü tutan, bafll bafl na bir hastal kt r. Pain Dergisi Editörü Alan Basbaum, kronik a r n n, altta yatan nedenden ba ms z, kronik nörolojik bir hastal k oldu unu belirtmifltir. Son söz olarak, a r mekanizmalar konusunda önemli yollar al nmas na ra men a r y aç klamak için henüz çok erkendir.

11 1-68 8/2/07 2:54 PM Page 017 KL N K GEL fi M 017 KAYNAKLAR 1. Wall PD, Melzack R: Textboobk of Pain. Türkçe Bask. Erdine S (Çeviri Editörü). Günefl Kitabevi, Ankara, Melzack R, Wall PD: Pain mechanisms: a new theory. Science 1965; 150: Melzack R, Casey KL: Sensory, motivational, and central control determinants of pain: a new conceptual model. In: Kenshalo D; ed. The skin senses. Springfield: Thomas; 1968: Merskey R: Pain terms: a list with definitions and notes on usage. Pain 1979; 6: Pace MC, Mazzariello L, Passavanti MB, Sansone P, Barbarisi M, Aurilio C: Neurobiology of pain. J Cell Physiol 2006; 209: Apkarian AV: Human brain mechanisms of pain per ception and regulation in health and disease. Eur J Pain 2005; 9: Perl ER: Cutaneous polymodal receptors: Characteristics and plasticity. Prog Brain Res 1996; 113: Meyer RA, Ringkamp M, Campbell JN, Raja SN: Peripheral mechanisms of cutaneous nociception. In: McMahon SB, Koltzenburg M; eds. Wall and Melzack s Textbook of Pain. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; Yaksh TL: Central pharmacology of nocieptive trans mission. In: McMahon SB, Koltzenburg M; eds. Wall and Melzack s Textbook of Pain. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; Chen AC: New perspectives in EEG/MEG brain map ping and PET/fMRI neuroimaging of human pain. Int J Psychophysiol 2001; 42: Cervero F, Laird JM: Visceral pain. Lancet 1999; 353: Melzack R: Evolution of the neuromatrix theory of pain. The Prithvi Raj lecture: presented at the Third World Congress of World Institute of Pain, Barcelona Pain Pract 2005; 5: Brugger P, Kollias SS, Mtiri RM, Crelier G, Hepp- Reymond MC, Regard M: Beyond remembering: phantom sensations of congenitally absent limbs. Proceedings of the National Academy of Sciences 2000; 97: