DİDROGESTERON İLE İNTRANAZALVETRANSDERMALÖSTRADİOL KOMBİNASYONUNUN LİPİD,LİPOPROTEİN(A)VEAPOLİPOPROTEİNLERE ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 ADÜ TıpFakültesi Dergisi005;6():3-8 KlinikAraştırma DİDROGESTERON İLE İNTRANAZALVETRANSDERMALÖSTRADİOL KOMBİNASYONUNUN LİPİD,LİPOPROTEİN(A)VEAPOLİPOPROTEİNLERE ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI SeldaDEMİRCAN,HasanYÜKSEL,AliRızaODABAŞI,SametKAFKAS,ErgünONUR, 1 Pınar ERKAN ÖZET Amaç: Bu araştırmanın amacı, postmenopozal kadınlarda, intranazal ve transdermal 17β-östradiol ile didrogesteronunkombinekesintisizhormonreplasmantedavisinin,serumlipid,lipoprotein(a)veapolipoprotein düzeyleriüzerindekietkilerinikarşılaştırmaktır. GereçveYöntem: Bu prospektif araştırmaya yaşları 3-5 arasında değişen, sağlıklı 50 postmenopozalkadın dahiledildi.olgular,1haftasüreile300μg/günintranazal17β- östradiol(n=5)veya50μg/güntransdermal 17β-östradiol (n=5) almak üzere iki gruba randomize edildi. Bütün olgulara 10 mg/gün oral didrogesteron kesintisiz verildi. Araştırmanın başında ve sonunda, total kolesterol, trigliserid, HDL, LDL, VLDL, lipoprotein(a), Apo A-I ve Apo Bdüzeyleri, grup içi ve gruplar arasında farkın yüzdeleri karşılaştırıldı. İstatistikselanaliziçinMann-WhitneyUveWilcoxontestikullanıldı.P<0,05anlamlı kabuledildi. Bulgular: Araştırmayı, intranazal grubunda 16, transdermal gurubunda 18 olmak üzere 3 olgu tamamladı. İntranazal östradiol grubunda, tedavi başlangıcına kıyasla, tedavi sonunda sadece apolipoprotein Bdüzeyinde anlamlı birazalmaizlenirken(,0±0,'den0,9±0,1'ye,p=0,08),totalkolesterol,trigliserid,hdl,ldl,vldl, lipoprotein(a) ve ApoA-I düzeylerinde anlamlı değişiklik izlenmedi. Transdermal östradiol gurubunda hiçbir değişkende anlamlı değişiklik gözlenmedi. Her iki grup arasında, tüm değişkenler açısından anlamlı farklılık yoktu. Sonuç: İntranazal ve transdermal östradiolün, didrogesteron kombinasyonuyla yapılan kesintisiz hormon replasman tedavisinin, total kolesterol, trigliserid, HDL, LDL, VLDL, lipoprotein(a) ve Apo A-I düzeylerine etkileribenzerdir. AnahtarKelimeler: İntranazalvetransdermalöstradiol,didrogesteron,lipid,lipoprotein(a),apolipoprotein Comparison of the Effects ofintranasal and Transdermal Estradiol Plus Dydrogestorone on Lipids, Lipoprotein(a) andapolipoproteins in PostmenopausalWomen SUMMARY Objective: Tocompare the effects of continuous hormon replacement therapy in the form of intranasal and transdermal 17β-estradiol combined with dydrogesterone on serum lipids, lipoprotein(a) and apolipoproteins amongpostmenopausalwomen. Materials and methods: In this prospective study,50 healthy postmenopausal women aged 3-5 years were randomly assigned to receive either300 μg/day intranasal17β-estradiol(n=5) or50 μg/day transdermal 17βestradiol(n=5)for1weeks.Allwomenalsoreceived10mg/dayoraldydrogesteronecontinuously.Attheend ofthestudy,changes inserumtotalcholesterol,triglyceride,hdl,ldl,vldl,lipoprotein(a),apoa-iandapo Blevels withinandpercent changesbetweenthe groupswere compared.mann-whitney UandWilcoxon tests wereusedasindicated.p-valuesbelow0.05wereconsideredsignificant. Results: Thirty-four women completed this study (intranasal group, n=16; transdermal group, n=18). In intranasalestradiolgroup,onlyapolipoproteinblevelsweredecreasedsignificantlyafter1weeksoftreatment (.0±0. to 0.9±0.1, p=0.08) whereas no changes in the levels of total cholesterol, triglyceride, HDL, LDL, VLDL, lipoprotein(a) andapoa-i were observed.also, in transdermal estradiolgroup,no significant changes wereseeninallvariables.nosignificantdifferenceswithregardtovariableswerenotedbetweenthegroupsatthe endofthestudy. Conclusions: Theeffectsofintranasalandtransdermalestradiolplusdydrogestoroneasacontinouoshormone replacementtherapyontheserumtotalcholesterol,triglyceride,hdl,ldl,vldl,lipoprotein(a)andapoa-i levelsaresimilarinpostmenopausalwomen. Keywords: Intranasalandtransdermalestradiol;dydrogesterone;lipid;lipoprotein(a);apolipoprotein Koroner kalp hastalığı (KKH) insidansı, menopozdansonraartar.buartış, koruyucu bir etken 1 olan östrojenin yokluğuna bağlanmıştır. Hormon replasman tedavisi (HRT) veya östrojen replasman tedavisinin (ERT), kadınlarda, KKH riskini azalttığı gösterilmiştir. Östrojen oral yoldan uygulandığında, önemli 1 AdnanMenderesÜniversitesiTıpFakültesiKadınHastalıkları vedoğumanabilimdalı,aydin ölçüde karaciğerden ilk geçiş yıkımına uğrar. Bu nedenle, beklenen etkisini görebilmek için, daha 3 yüksek dozda alınmalıdır. Oral östrojenin trigliserid (TG) düzeyini artırması da istenmeyen bir etkidir. 5 Ayrıca oral uygulama, safra kesesi hastalığı ve 6 tromboembolizm riskini artırır. Transdermal 3

2 HRT'nin lipid profiline etkisi uygulamada ise, ilk geçiş etkisi söz konusu değildir. Ancakflasterinyapısalözelliklerinedeniyle,sistemik emilimde ve buna bağlı serum östradiol (E ) 7 düzeyinde oynamalar gözlenir. Üstelik flaster, 8 dermatolojik irritasyona yol açabilir ve cilde 9 yeterinceyapışmazsadüşebilir. Oral ve transdermal uygulamaların istenmeyen etkileri nedeniyle, son yıllarda geliştirilen intranazal E sprey, karaciğerde ilk geçiş yıkımına uğramamaktadır. İntranazal E'nin, depo transdermal flaster veya 17β-E oral tablete yakın etkinlikte, postmenopozalsemptomlarıninsidansını ve şiddetini azalttığı ve etkisini saat boyunca sürdürdüğü 10 gösterilmiştir. Bildiğimizkadarıyla,intranazalE'nin bu olumlu etkileri yanında, lipid profiline olan etkileriniaraştıransadecebirçalışmabulunmaktadır. İntranazal ve transdermal E'nin lipid profili üzerindeki etkilerinin belirlenmesine katkıda bulunmak için, bu araştırmada, postmenopozal kadınlardaintranazalvetransdermal17β-eile,e'nin lipid ve lipoprotein üzerindeki olumlu etkilerini 1,13 değiştirmeyen bir progesteron olan didrogesteronunkombinekesintisiztedavisinin,lipid, lipoprotein(a) ve apolipoproteinler üzerindeki 1 haftalık, kısa dönemli etkilerini karşılaştırmayı amaçladık. GEREÇveYÖNTEM Bu araştırma, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Akademik Kurulu ve Fakülte Etik Kurulu'nun onayının ardından, Adnan Menderes Üniversitesi Hastanesi Menopoz Polikliniğinde, Nisan 003-Şubat00tarihleriarasında,prospektif, randomizevekontrollüolarakgerçekleştirildi.doğal menopoz tanısı almış 3-5 yaşları arasında, 50 sağlıklı postmenopozal kadın araştırmaya alındı. Menopoztanı ölçütüolarak,olgularınson1yıliçinde hiç adet görmemiş olmaları veya serum folikül stimulanhormondüzeyinin0miu/ml'denyüksekve Edüzeyinin0pg/ml'denazolması alındı. İlk başvuruda, olguların ayrıntılı sistemik, obstetrikvejinekolojikanamnezlerialınarak,sistemik ve jinekolojik muayeneleri yapıldı. Servikal sitolojik ve mamografik incelemeleri, abdominal ve pelvik ultrasonografik değerlendirmeleri yapıldı. Açlık kan şekeri,karaciğerveböbrekfonksiyontestleri,tamkan vekanamaprofiliiçinkanörneklerialındı. Araştırma dışında bırakılma ölçütleri; HRT almaya kontrendikasyonun olması, kardiyovasküler hastalık (KVH) öyküsü, son 6 ay içinde HRT kullanılması, nazal veya transdermal ilaçlara ciddi intolerans,alerjikrinitveyaderialerjisiöyküsüolması ve hiperkolesterolemi tedavisi kullanmak olarak belirlendi. Olgular araştırma hakkında bilgilendirildi vehelsinkibildirimi'neuygun,yazılı onamları alındı. Araştırma ölçütlerine uyan 50 hasta, bilgisayar ile rastgele 5'er kişilik gruba ayrıldı. Birinci gruptaki hastalara, intranazal 17β-E 300 μg/gün (Aerodiol nazal sprey; Servier Laboratuvarları, Courbevoie,Fransa),herburundeliğinebirspreyve. gruptaki hastalara transdermal 17β-E 50 μg/gün (Climara flaster; Berlex Laboratuvarları, Schering, Almanya), haftada bir flaster, 1 hafta süreyle uygulandı. Bütün hastalara peroral didrogesteron 10 mg/gün(duphaston tb;solvay,almanya)kesintisiz olarakverildi.olgulardan,araştırmasüresinceolağan yaşamlarını aynen sürdürmeleri, nazal mukozayı etkileyebilecek başka bir tedavi veya kolesterol düşürücüilaçkullanmamaları istendi. Araştırmanın başında ve sonunda lipid, lipoprotein(a) [Lp(a)], apolipoprotein A-I (Apo A-I) veapolipoproteinb(apob)içinvenözkanörnekleri en az 1 saatlik açlıktan sonra, sabah 8:00 ve 10:00 saatleri arasında alındı. Serum total kolesterol (T.Kol.), TG, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL), düşük dansiteli lipoprotein (LDL) ve çok düşük dansitelilipoprotein(vldl)içinalınankanörnekleri, aynı gün,adnanmenderesüniversitesitıpfakültesi AraştırmaveUygulamaHastanesi Klinik Biyokimya AnabilimDalı Laboratuvarında,7dakikasüreile000 devir/dk santrfüj edildikten sonra, Architect C8000 otoanalizörcihazında(abbott,usa)ölçüldü.normal serum lipid düzeyleri için laboratuvarın uyguladığı referansaralıkları;t.kol.için10-0mg/dl,tgiçin mg/dl, HDL için mg/dl, LDL için mg/dl, VLDL için 5-50 mg/dl ve T.Kol./HDL için olarakkabuledildi.serumlp(a),apoa-i ve Apo Biçin alınan kan örnekleri, aynı hastanenin Mikrobiyoloji laboratuarında 5dakika süre ile 3000 devir/dk santrifüj edildikten sonra, Prestige I otoanalizörcihazında(tomastokyoboeki,japonya) Lp(a),ApoA-IveApoBantiserumkitleri(Spinreact, İspanya)kullanılarakimmunoturbidimetrikyöntemle ölçüldü. Serum Lp(a),ApoA-I veapo B'nin normal düzeyleriiçinreferansaralıkları;sırasıyla; mg/ml, g/lve g/lolarakalındı. TümistatistikseldeğerlendirmeleriçinSPSSfor Windows.0 bilgisayar paket programı kullanıldı. On iki hafta sonunda, grup içindeki serum lipid, lipoprotein(a) ve apolipoprotein düzeylerindeki değişim ve aynı değişkenler açısından, gruplar arasındaki farklılık yüzdeleri karşılaştırıldı. Gruplar arası verilerin karşılaştırılmasında, MannWhitney-U testi kullanıldı. Tek grup içindeki tedavi öncesi ve sonrası değişimlerin karşılaştırılması, Wilcoxon testi ile yapıldı. Tanımlayıcı istatistiksel bilgiler; ortalama±standart sapma (SD) şeklinde; % 95 güven aralığında gösterildi. Serum lipid, lipoprotein(a) ve apolipoprotein düzeyleri, grup içi değişimleri ve gruplar arasındaki farklılık yüzdeleri, ortalama±standarthata(sh)olarakgösterildi.p<0,05 istatistikselolarakanlamlı kabuledildi.

3 Demircan ve Ark. BULGULAR Araştırmaya alınan 50 kadından 16'sı (%3) araştırmayı tamamlayamadığından değerlendirmeye alınmadı. Bunlar; bir olgu, ilaçları yanlış kullandığı için kanama nedeniyle (intranazal E grubunda); başlangıç kanama profili normal olan bir olgu, tedavinin ilk ayında el parmaklarında tromboz gelişmesi nedeniyle (intranazal E grubunda) ve bir olgu sıkça flaster düşmesi sonucu kanama nedeniyle (transdermal E grubunda) araştırmadan çıkarıldı ve uygun tedavive izlemlerigerçekleştirildi. Toplam1 olguisearaştırmanınçeşitlievrelerindeizlemdençıktı (intranazalegrubunda7, transdermalegrubunda6 olgu). Araştırmayı tamamlayan3olgunun(intranazal E grubu, n=16; transdermal E grubu, n=18) yaş ortalaması 9,±3, yıl (3-5 yaş); ortalama menopoz giriş yaşı 6,1±3,5 yıl (38-5,5 yaş) ve ortalamamenopozsüresi38,7±3,7ay(6-10ay)idi. İki grup arasında, başlangıç özellikleri yönünden istatistikselfarklılıkyoktu(tabloi). Herikigruparasında,başlangıçortalamaserum lipid, Lp(a), Apo A-I ve Apo Bdüzeyleri yönünden istatistiksel anlamlı farklılık yoktu. Her iki gruptaki olgularınbaşlangıçortalamaapobdüzeyi,normalin üzerinde iken; Apo A-I düzeyi, normalin altındaydı. Transdermal E grubunda, ortalama Lp(a) düzeyi normalin üzerinde iken, intranazal grupta normal sınırlardaydı. Ortalama T.Kol., TG, HDL, LDL, VLDL düzeyleri ve T.Kol./HDL oranı tedavi öncesi herikigruptanormalsınırlardaydı. Tedavi sonrası, intranazal E grubunda, sadece Apo Bdüzeyinde istatistiksel anlamlı azalma oldu (,0±0,'den 0,9±0,1'ye; değişim yüzdesi -%; p=0,08) ve normalin altına indi. LDL düzeyinde minimal azalma (p>0,05) olurken; T.Kol., TG, HDL, VLDL, Apo A-I, Lp(a) düzeylerinde istatistiksel anlamdaartış olmadı (p>0,05). T.Kol./HDLoranında da değişiklik izlenmedi (p>0,05). Transdermal E grubunda, T.Kol., TG, LDL ve VLDL düzeylerinde anlamlı olmayanazalmagörüldü(p>0,05).hdl,apo A-I ve Apo Bdüzeylerinde değişiklik izlenmezken, Lp(a) düzeyi ve T.Kol./HDL oranında anlamlı olmayanartış görüldü(p>0,05)(tabloii). Araştırma sonunda, gruplar arasında, T.Kol., TG, HDL, LDL, VLDL, Lp(a), Apo A-I ve Apo B düzeyleri ve T.Kol./HDL oranında, ortalama yüzde değişimler yönünden istatistiksel anlamlı farklılık yoktu(tabloii). TARTIŞMA KKH oluşmasında, bilindiği gibi, lipid profilindeki değişiklikler önemli rol oynamaktadır. Hem erkeklerde hem de kadınlarda, artmış T.Kol., LDL düzeyi, T.Kol./HDL oranı ve azalmış HDL 1 düzeyi, KKH için bağımsız güçlü risk faktörleridir. Erkeklerde TG bağımsız bir risk faktörü olarak görünmezken, yaşlı kadınlarda önemli 1 olabilmektedir. Ayrıca KKH için bağımsız bir risk faktörü olan Lp(a) düzeyinin artmasının, prematür aterosklerozgelişimriskindekiartış ileilişkiliolduğu 15 bilinmektedir. MenopozdansonraKKH'nınartması,aterojenik risk faktörlerindeki değişikliklere bağlı olabilir. Postmenopozal dönemde, serumt.kol.,tg, LDLve 16 VLDL, Lp(a),ApoA-I veapo Bdüzeyi artar. HDL 1,16 1 düzeyidüşer vet.kol./hdloranı artar. HRT'ninlipidprofiliüzerindekiolumluetkisini; özellikle östrojenin, HDLdüzeyini artırması yoluyla 17 sağladığı düşünülmektedir. TümERTrejimleri,HDL kolesterolü artırır; LDL ve T.Kol.'ü düşürür. Oral yoldan uygulanan tüm östrojen tipleri, TG'yi artırırken, transdermal 17-β E, TG düzeyini düşürmektedir. Değişik HRT rejimleri genelde Lp(a)'yı azaltmaktadır. Bilgilerimize göre, literatürde intranazal ve transdermal E ile kesintisiz didrogesteron kombinasyonunun, lipid, Lp(a) ve apolipoproteinler (Apo A-I ve Apo B) üzerindeki etkilerini postmenopozal kadınlarda karşılaştıran araştırma bulunmamaktadır. Daha önce sadece Mattsson ve ark., intranazal ve oral E ile siklik didrogesteron kombinasyonunun, lipid profili, Lp(a) ve Apo B üzerindekietkilerinikarşılaştırmışlardır. Tablo I. Gruplardaki olguların özellikleri (ortalama ±SD) İntranazal E Başlangıç değerleri Transdermal E (n=16) (n=18) Yaş (yıl) 8,7 ±,5 9,9 ±3,7 Menopoz yaşı (yıl) Menopoz süresi (ay) Vücut ağırlığı (kg) Boy(cm) Vücut kütle indeksi (kg/m²) Mann Whitney-U testi, tümdeğerler anlamlı değil (p>0,05) 6,3 ±3,1 6,0 ±3,8 9,3 ±,9 6,9 ±38, 71,1 ±9, 69,8 ±10, 157,3 ±,8 15,8 ±, 8,8 ±3,5 9,0 ±3,5 5

4 HRT'nin lipid profiline etkisi Tablo II. Gruplardaki tedavi sonrası lipid, lipoprotein(a) ve apolipoprotein düzeylerindeki değişiklikler (ortalama ±SH) Başlangıç Tedavi sonrası Fark (%) T.Kol.(mg/dl) İntranazal E 0,9 ±8,0 09,7 ±9,,9 ±13,3 Transdermal E 06,8 ±6,7 197,5 ±6,6-3, ±, TG (mg/dl) İntranazal E 10,3 ±8,9,9 ±13,8 8,7 ±8, HDL (mg/dl) Transdermal E 103,0 ±8,9 98,5 ±9,0 1, ±9,3 İntranazal E 6,0 ±3,5 67,9 ±6,5,5 ±10, LDL (mg/dl) Transdermal E 6,8 ±,6 6,7 ±5,6 0,1 ±8,0 İntranazal E 10, ±6,6 7,3 ±10,1-1,0 ±8, Transdermal E, ±5,9 3,1 ±7,5-5,0 ±6,7 VLDL (mg/dl) İntranazal E, ±1,8,5 ±3,1 7,8 ±9,1 T.Kol./HDL Transdermal E 0,6 ±1,8 19,7 ±1,8 1,6 ±9, Uterusu olan postmenopozal kadınlarda HRT rejimlerinde progestagenlerin (progesteron ve progestinler) yer alması, endometriyal hiperplazi ve 18 kanserlerin önlenmesi için önemlidir. ERT'ye progestin eklenmesinin, östrojenin kardiyoprotektif 19 etkisini azaltmadığı gösterilmiş olsa da, bazı progesteron tipleri, LDL oksidasyonunu belirli bir 6 Lipoprotein (a) (mg/dl) Apo A-I (g/l) Apo B(g/L) İntranazal E 3, ±0, 3, ±0,3,9 ±,8 Transdermal E 3,3 ±0, 3, ±0,3 3,8 ±7, İntranazal E 0, ±,3 1,6 ±,1 15, ±13, Transdermal E 1, ±13,9 6, ±17,8 1,7 ±18, İntranazal E 1,1 ±0, 1, ±0,3 133,9 ±10, Transdermal E 0,7 ±0, 0,7 ±0, 0, ±17,1 İntranazal E,0 ±0, 0,9 ±0,1 -, ±13,* Transdermal E 1, ±0, 1, ±0,8 19,3 ±39, Wilcoxon testi, grup içinde; *p<0,05 anlamlı, Mann Whitney-U testi, gruplar arasında oranda artırır ve östrojenin, antioksidan, hücre 0 koruyucu etkisini azaltır. Bu yüzden, ERTile elde edilen yararlı sonuçlar, progesteron eklendiğinde görülmeyebilir. Araştırmamızda, tüm olgular, 10 mg/gün oral didrogesteronu kesintisiz olarak kullandı. Oral E ve siklik didrogesteronun lipid değişkenlerindeki

5 Demircan ve Ark. etkileri,karşılanmamış oralmg/güneilegözlenen 1 etkilere benzerdir. Didrogesteronun, E'nin lipid ve lipoproteinler üzerindeki olumlu etkilerini 1,13 azaltmadığı gösterilmiştir. Dolayısıyla biz de çalışmamızda intranazal ve transdermal E etkisini daha az değiştireceğini düşündüğümüz didrogesteronutercihettik. Mattsson ve ark.'nın sonuçları bizim araştırmamızdaki bulgular ile birçok yönden benzerdir. Çalışmalarında oral E ve didrogesteron kombinasyonunun, intranazal E ve siklik oral didrogesteron kombinasyonuna kıyasla, HDL ve TG'yi artırdığını; LDL'yi azalttığını gösterdiler. Bu sonuçlar, daha önce oral östrojen uygulamaları ile 1 yapılan araştırmaların sonuçları ile uyumludur. Çalışmamızda, intranazal E gurubunda LDL düzeyinde azalma, TG ve HDL düzeyinde artma eğilimiizlendikibu,mattssonveark.'nınsonuçlarıyla uyumludur.aynı çalışmadat.kol.velp(a)düzeyinde azalma gözlenirken, biz bu çalışmada, farklı olarak T.Kol. ve Lp(a) düzeyinde anlamlı olmayan artış saptadık. KVH riskini belirlemede, LDL'nin bir komponenti olanapo B'nin, normal lipid profilinden daha güçlü bir gösterge olduğu kabul edilmekte ve yüksek Apo Bkonsantrasyonu olan kişilerde KVH 15 riski artmaktadır. Biz intranazal E grubundaapo B düzeyinde Mattsson ve ark. çalışmasındaki gibi azalma(p=0.08)saptadık. Öte yandan HDL'nin bir komponenti olanapo A-I ise KVH riskini belirlemede normal lipid profilindendahaiyibirgöstergeolduğuvedüşükapo A-I konsantrasyonunun KVH riskini artırdığı 15 belirtilmektedir. Yinehalentartışmalı olsa da, Apo A-I'in KVH riskini göstermede HDL'den de daha üstün olduğu gösterilmiştir. HDL heterojen bir yapıdadır ve alt gruplara ayrılabilir.sadeceapo A-I içeren (LP A-I) alt partikülü daha kardiyoprotektif gözükürken,apoa-iveapoa-iiiçeren(lpa-i/a-ii) alt partikülünün kardiyoprotektif olduğu tartışmalıdır. Partiküllerin içeriği, kardiyoprotektif rolün belirlenmesinde önemlidir ve HDL'ye kardiyoprotektif özelliğini Apo A-I vermektedir. Bizim sonuçlarımıza göre, intanazal E Apo A-I düzeyinde belirgin bir artış yapmamıştır. HDL'nin diğer alt gruplarının incelenmemesinin araştırmamızın bir kısıtlılığı olduğu kanısındayız. AncakApo Bdüzeyinde gözlenen sonuçlar ışığında, intranazal E'nin, uzun dönemde KKH riskini azaltması beklenebilir. Transdermal E'nin lipid profili üzerindeki,3 etkilerini araştıran çalışmaların sonuçları farklıdır. Godsland ve ark.'nın meta analizinde, transdermal E'ninHDL'deartış,T.Kol., LDLveTG düzeylerinde azalma gözlenirken, oral E ile kıyaslandığında, sadece TG düzeyinde azalma olduğu gösterilmiştir. Ancak çalışmamızın bulgularına benzer şekilde, 3 başka bir araştırmada, sağlıklı postmenopozal kadınlarda transdermal E'nin lipid profili üzerinde değişiklik yapmadığı belirtilmektedir. Bizim sonuçlarımızda T.Kol., TG, LDL ve VLDL düzeylerindegördüğümüzazalmaistatistikselanlamlı olmasa da, Godsland ve ark.'nın meta analizinde bildirdiğisonuçlarilebenzerlikgösterdi. Tedavisonundagruplararasında,lipid,Lp(a)ve apolipoprotein düzeylerindeki ortalama yüzde değişiklik yönünden anlamlı farklılık izlenmedi. Fakatliteratürdenfarklı olarak,intranazalegrubunda T.Kol. düzeyinin ve her iki grupta Lp(a) düzeyininin artma eğiliminde olması; ırksal özellikler, çalışma süresindeki beslenme alışkanlıklarının kontrol dışı olması veya başlangıçtaki düzeylerin farklılığı ya da komplians ile ilgili olabilecek araştırmaya açık bir durumdur. Zira Türklerin, batı toplumlarından (Amerika ve Avrupa) daha düşük HDL ve yüksek 5 hepatiklipazaktivitesinesahipolduğugösterilmiştir. İntranazal E tedavisi ile T.Kol., TG, HDL ve LDL düzeyinde belirgin değişikliğin olmaması, östrojenin oral yol dışındaki diğer uygulamalarının, karaciğer ilk geçiş etkisinden uzak olmasına bağlı olabileceği bildirilmektedir. Benzer şekilde transdermaleuygulamalarındadameschiaveark.'ı, 6 aynı sonuçları eldeetmiştir. Sonuç olarak, intranazal ve transdermal E ile didrogesteronunkombinekesintisiztedavisininlipid, Lp(a) ve apolipoprotein düzeylerindeki etkileri benzerdir. İntranazalEgrubundaApoB'ninazalması, KVH riskini azaltabileceğini düşündürebilir. Buna rağmen, intranazal tedavinin KVH'lar üzerindeki yararlı klinik etkilerini gösterebilmek için, daha çok sayıdakikadındavedahauzunsüreizleminyapılacağı klinikaraştırmalaraihtiyaçolduğugörüşündeyiz. KAYNAKLAR 1. Gorodeski GI. Update on cardiovascular disease in post-menopausal women. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol00;16: Stampfer MJ, Colditz GA, Willet WC et al. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease. Ten-year follow-up from the nurses' health study.nengljmed1991;35: Longcope C, Gorbach S, Goldin B et al. The metabolismof estrodiol:oralcompared to intravenous administration.jsteroidbiochem1985;3: Godsland IF. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from Fertil Steril 001;75: Hulley S, Furberg C, Barret-Connor Eet al; HERS ResearchGroup.Noncardiovasculardiseaseoutcomes during 6.8 years of hormone therapy. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERSII).JAMA00;88: Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestininhealthypostmenopausalwomen:principal 7

6 HRT'nin lipid profiline etkisi resultsfromthewomen'shealthinitiativerandomized controlledtrial.jama00;88: Stanczyk FZ, Shoupe D, Nunez Vet al.arandomized comparison of nonoral estradiol delivery in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1988;159: FrenkelY,KopernikG,LazerSetal.Acceptabilityand skin reactions to transdermal estrogen replacement therapyinrelationtoclimate.maturitas199;0: Arandomized study to compare the effectiveness, tolerability and acceptability of two different transdermal estradiol replacement therapies. The Transdermal HRT Investigators Group. Int J Fertil MenopausalStud1993;38: Devissaguet JP,Brion N, Lhote O, Deloffre P.Pulsed estrogen therapy: pharmocokinetics of intranasal 17- beta-estradiol(s100)inpostmenopausalwomenand comparison with oral and transdermal formulations. EurJDrugMetabPharmocokinet1999;: Mattsson LA, Christiansen C, Colau JC et al. Clinical equivalance of intranasal and oral 17beta-estradiol for postmenopausal symptoms. Am J Obstet Gynecol 000;18: Voetberg GA, Netelenbos JC, Kenemans P et al. Estrogen replacement therapy continuously combined withfourdifferentdosagesofdydrogesterone:effecton calciumandlipidmetabolism.jclinendocrinolmetab 199;79: FosterRH, BalfourJA.Estradiolanddydrogesterone. A review of their combined use as hormone replacementtherapyinpostmenopausalwomen.drugs Aging1997;: Kannel WB. Metabolic risk factors for coronary heart disease in women: perspective from the Framingham Study.AmHeartJ1987;: Rader DJ, Hoeg JM, Brewer HB Jr. Quantitation of plasma apolipoproteins in the primary and secondary preventionofcoronary artery disease.anninternmed 199;10: MatthewsKA,MeilahnE,KullerLH,etal.Menopause and risk factors for coronary heart disease. NEngl J Med1989;31: Bush TL, Barrett-Connor E, Cowan LD, et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: results from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study. Circulation 1987;75: GradyD,RubinSM,PetittiDBetal.Hormonetherapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women.anninternmed199;7: Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE et al. Postmenopausalestrogenandprogestinuseandtherisk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;335: Zhu X-D, Bonet B, Knopp R. Estradiol-17beta inhibition of LDL oxidation and endothelial cell cytotoxicity is opposed by progestins to different degrees.atherosklerosis000;18: Manassiev NA, Godsland IF,Crook Det al. Effect of postmenopausaloestradiolanddydrogesteronetherapy on lipoproteins and insulin sensitivity, secretion and elimination in hysterectomized women. Maturitas 00;:33-. O'Brien T, Nguyen TT, Hallaway BJ et al. The role of lipoprotein A-I and lipoprotein A-I/A-II in predicting coronaryarterydisease.arteriosclerthrombvascbiol 1995;15: Walsh BW, Schiff I, Rosner B et al. Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrationsandmetabolismofplasmalipoproteins. NEngJMed1991;35: Mahley RW,Palaoğlu KE,Atak Zet al.turkish Heart Study:lipids,lipoproteins,andapolipoproteins.JLipid Res1995;36: BersotTP,VegaGL,GrundySMetal.Elevatedhepatic lipase activity and low levels of high density lipoprotein in a normotriglyceridemic, nonobese Turkishpopulation.JLipidRes1999;0: MeschiaM,BruschiF,SomaMetal.Effectsoforaland transdermal hormone replacement therapy on lipoprotein(a) and lipids: a randomized controlled trial.menopause1998;5: YAZIŞMAADRESİ Uzm.Dr.SeldaDEMİRCAN AdnanMenderesÜniversitesiTıpFakültesi, KadınHastalıkları vedoğumanabilimdalı,aydin Tel : GSM : (GSM) Faks : E-posta :sdemircan@adu.edu.tr Geliş Tarihi : KabulTarihi :