MONTELUKASTIN ALERJİK DERİ TESTİ ÜZERİNE ETKİSİ

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı İstanbul Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi MONTELUKASTIN ALERJİK DERİ TESTİ ÜZERİNE ETKİSİ (UZMANLIK TEZİ) Dr.Keziban BULAN KLİNİK ŞEFİ: Dr.Rengin ŞİRANECİ TEZ DANIŞMANI: Doç.Dr.Metin AYDOĞAN İstanbul 2009

2 TEŞEKKÜR İstanbul Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi nde uzmanlık eğitimim boyunca bana ve arkadaşlarıma her zaman önemli katkıları olan ve tüm çalışmalarımızı gönülden destekleyen hastanemiz başhekimi ve Klinik Şefim Dr. Rengin Şiraneci ye, Asistanlık sürem içerisinde her zaman teorik ve pratik bilgi ve deneyimlerini bizimle paylaşan, bana ve arkadaşlarıma büyük emeği geçen Klinik Şefleri; Dr.Gönül Aydoğan, Dr.Sultan Kavuncuoğlu, Doç.Dr.Erdal Adal, Klinik Şef Yardımcıları; Dr.Aysel Kıyak, Dr.Sibel Özbek, Dr.Hüseyin Aldemir e, Tezimin her aşamasında hiçbir yardımı esirgemeyen ve eğitimimde de bana büyük katkıları olan Doç.Dr.Metin Aydoğan a, Tüm Çocuk Klinikleri uzman doktorlarına ve birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma, Tez çalışmamda büyük yardımları dokunan Alerji Polikliniği nin sevgili hemşireleri Vildan Erget ve Saniye Özden e, Hastanemizin özveri ile çalışan tüm hemşire, laborant, teknisyen ve diğer personeline, Tez çalışmamda gerekli materyallerden montelukast, feksofenadin ve plasebo ilaç desteğini sağlayan Sanovel İlaç Sanayi A.Ş ne, Her zaman bana destek olan, sabır ve anlayışla yanımda olan annem, babam ve kardeşlerime sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım 1

3 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR..1 İÇİNDEKİLER.2 KISALTMALAR..3 TABLO VE ŞEKİL DİZİNİ GİRİŞ VE AMAÇ.5 2. GENEL BİLGİLER ASTIM BRONŞİALE Epidemiyoloji Etiyoloji Patogenez Astımda Tanı Yöntemleri Astım Şiddetinin Belirlenmesi Astım Tedavisi ALERJİK RİNİT MATERYAL VE METOD Çalışma Grubu Çalışma Planı Deri Testi Materyali Deri Testi Yöntemi İstatistiksel Analiz BULGULAR TARTIŞMA.51 6.ÖZET.55 7.KAYNAKLAR.57 2

4 APC CAMP D.farin D.ptero EIB ELİSA EMTV EpDRF FDA FEV1 FM FVC GINA : Antijen Presenting Cell KISALTMALAR : Childhood Asthma Management Program : Dermathophagoides farinae : Dermatophagoides pteronyssinus : Egzersize Bağlı Bronkospazm : Enzim Linked Immunosorbent Assay : Epitelial-Mezenşimal Trofik Ünite : Epitelyum Derived Relaxing Factor : Food And Drug Administration : Birinci Saniyedeki Zorlu Ekspiratuar Hacim : Fizik Muayene : Zorlu Vital Kapasite : The Global Initiative For Asthma GM-CSF : Granülosit Makrofaj Koloni Stimüle Edici Faktör HLA : Human Lökosit Antigen İB : İpratropium Bromid IgE : İmmunglobulin E IFNα : İnterferon alfa IL : İnterlökin ISAAC : International Study of Asthma and Allergies in Childhood LT : Lökotrien MHC : Major Histocomatibility Complex NAEPP : National Asthma Education & Prevention Program NEP : Nöral Endopeptidaz NKA : Nörokinin A PEF : Peak Ekspiratuar Flow (Tepe Akım Hızı) RAST : Radioallergosorbent test RSV : Respiratuar Sinsisyal Virus SFT : Solunum Fonksiyon Testleri SP : Substans P TCR : T Cell Reseptör TGF : Tümor Growth Faktör TNF : Tümör Nekroz Faktör 3

5 TABLO VE ŞEKİL DİZİNİ Tablo 1: Astım şiddetinin belirlenmesi Tablo 2: Hastalığın şiddetine göre tedavi seçimi Tablo 3: Astım ataklarının şiddetinin belirlenmesi Tablo 4: Astım ataklarının acil servis ve hastanede tedavi planı Tablo 5: Tanımlayıcı özelliklerin dağılımı Tablo 6: Grupların demografik özelliklerine ve tanılarına göre değerlendirilmesi Tablo 7: D.farin takiplerinin değerlendirilmeleri Tablo 8: D.farin kullanımında günler arasındaki farklara göre grupların değerlendirilmesi Tablo 9: D.ptero takiplerinin değerlendirilmeleri Tablo 10: D.ptero kullanımında günler arasındaki farklara göre grupların değerlendirilmesi Şekil 1: Çalışma planı Şekil 2: Tanıların dağılımı Şekil 3: D.farin ölçümlerinin dağılımı Şekil 4: D.farin ölçümlerinin 0-1.gün; 0-7.gün ve günlere göre farklarının dağılımı Şekil 5: D.farin ölçümlerinin 7-8.gün ve günlere göre farklarının dağılımı Şekil 6: D.farin ölçümlerinin 7-21.gün ve günlere göre farklarının dağılımı Şekil 7: D.ptero ölçümlerinin dağılımı Şekil 8: D.ptero ölçümlerinin 0-1.gün; 0-7.gün ve günlere göre farklarının dağılımı Şekil 9: D.ptero ölçümlerinin 7-8.gün ve günlere göre farklarının dağılımı Şekil 10: D.ptero ölçümlerinin 7-21.gün ve günlere göre farklarının dağılımı 4

6 1.GİRİŞ VE AMAÇ Dünya Sağlık Örgütü ve Dünya Alerji Organizasyonu verilerine göre dünya nüfusunun yaklaşık %40 nın atopik olduğu tahmin edilmektedir (1). Atopik hastalıklar özellikle sanayileşmiş ülkeler başta olmak üzere tüm Dünya için önemli bir sağlık sorunudur. Bu durum hem çok sık görülmelerinden hem de sağlık sistemine getirdikleri büyük ekonomik yükten kaynaklanmaktadır. Atopik hastalıklar kişisel ve çevresel faktörlerin karşılıklı etkileşimi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Genetik yatkınlık en önemli kişisel faktördür. Çevresel faktörler arasında beslenme, ev içi ve ev dışı solunumsal alerjenler, sigara dumanı, enfeksiyonlar, hava kirliliği ve aile büyüklüğü gibi pek çok faktör vardır (2). Atopi; bir kişinin veya ailenin genellikle proteinlerden oluşan düşük doz alerjenlere karşı IgE yapısında antikor oluşturma eğilimidir. Bu durum sonucunda atopik dermatit, astım ve alerjik rinokonjuktivit gelişebilir. Alerjik reaksiyonlar; dokularda antijenle stimule olan mast hücreleri ile birlikte vazoaktif mediatörlerin üretilmesi ve artması sonucu gelişir. Bu mediatörler yakınındaki dokuları etkileyerek vazodilatasyon, vasküler permeabilite artışı, duyusal aktifleşme ve mukus sekresyonuna sebep olurlar. Bu mediatör yanıtları nazal mukozada alerjik rinit, oküler mukozada alerjik konjuktivit, akciğerlerde alerjik astım ve deride ürtiker oluşumuna neden olurlar. 5

7 Alerjik rinitte erken ve geç faz alerjik yanıtta mast hücrelerinden salınan ve nazal mukozaya infiltre olan histaminin nazal kojesyon, rinore, kaşıntı ve hapşurmaya neden olduğu bilinmektedir (3, 4). Sisteinil lökotrienler ise mast hücresi ve eozinofiller dahil olmak üzere çeşitli hücrelerden salınan güçlü inflamatuar eikozanoidlerdir. İnsan hava yolunda bulunan sisteinil lökotrienler, reseptörlerine bağlanır ve bronkokonstriksiyon, mukozal sekresyon, vasküler geçirgenlik ve eozinofil birikimi gibi havayolu aktivitelerine neden olurlar(5). Alerjik rinitte de hem erken hem geç faz reaksiyonlar sırasında nazal mukozadan serbestlenip alerjik rinit semptomlarına neden olurlar (6). Sisteinil lökotrienler ve histamin hem erken hem de geç faz alerjik yanıtta rol aldığından antihistaminikler ve lökotrien resptör antagonistleri alerjik rinit tedavisinde de kullanılmaktadırlar. Alerjik deri testi alerjide tanısal amaçlı kullanılan; yaygın, hızlı ve güvenilir bir metodtur (7, 8). Bu metodun sensivitesi ve spesivitesi kullanılan alerjen ekstreleri ve testin uygulanış şekli kadar deri reaksiyonlarını etkileyen medikal tedaviye de bağlıdır (9-11). Ayrıca bu durum tedavilerin aksmasına veya testin yorumlanmasında zorluklara yol açmaktadır. H1 reseptör antagonistlerinin deri testindeki reaksiyonu baskıladığı bilinmekle beraber günlük hayatta geniş bir kullanım alanı olan lökotrien reseptör antagonistlerinin etkisi çok açık değildir. Bu çalışmadaki amacımız; alerjik rinit semptomlarının önlenmesinde, alerjik astımın proflaktik ve kronik tedavisinde kullanılan, bir lökotrien reseptör antagonisti olan montelukastın deri testi üzerine etkisini göstermektir. Bu nedenle çift-kör, plasebo kontrollü, randomize bir yöntemle ev tozu akarı alerjenine duyarlı astımlı ve alerjik rinitli çocuklarda montelukastın erken tip alerjik deri reaksiyonuna etkisini göstermeyi planladık. 6

8 2.GENEL BİLGİLER 2.1.ASTIM BRONŞİALE Astım Bronşiale; mast hücreleri, eozinofiller, T lenfositleri başta olmak üzere birçok hücre ve hücresel elemanın rol oynadığı, havayollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Kronik havayolu inflamasyonu havayollarında aşırı duyarlılığa yol açarak, ataklar halinde gelen öksürük, hışıltılı solunum, nefes darlığı ve göğüste sıkışma hissine neden olur. Bu semptomlar genellikle gece veya sabaha karşı olur. Havayolu obstruksiyonu değişik derecelerde olup, genellikle reversibldir, spontan veya tedavi ile düzelir (12) Epidemiyoloji Günümüzde astım çocukluk çağının önemli bir sağlık sorunu olma özelliğini korumaktadır. Çocukluk çağında astım prevalansı ülkeler arasında ciddi farklılıklar göstermektedir. Uluslararası Çocukluk Çağında Astım ve Alerjik Hastalıklar Çalışması (ISAAC) Faz-1 çalışması 56 ülkedeki 155 merkezde 6-7 yaş grubunda toplam çocukta yürütülmüştür. Çalışmanın global sonuçları 1998 yılında yayınlanmıştır. Buna göre son bir yıldaki astım semptomları prevalansının %1,6 ile %36,8 arasında değiştiği, en yüksek olarak İngiltere, Avustralya, Uzak Doğu ve Orta Asya ülkelerinde gözlendiği bildirilmiştir. Hayat boyu astım tanısı prevalans değerleri %1 (Hindistan) ile %30,8 (Yeni Zelanda) arasında değişmektedir (13, 14). Türkiye de yapılmış olan Modifiye ISSAC Faz-1 çalışmasında Türk Çocukları nda son bir yılda wheezing prevalans değerlerinin global dünya sonuçları ile karşılaştırıldığında orta düzeylerde yer alıp, ortalama %13,7 olduğu görülmektedir (15). Çocukluk yaş grubunda Ulusal Alerji ve Klinik İmmunoloji Derneği nin anket yöntemi ile yaptığı çalışmalarda 7

9 yaşam boyu astım prevalansının Ege Bölgesi nde en düşük, Akdeniz ve Karadeniz Bölgeleri nde ise daha yüksek olduğu görülmektedir (16). Yıllar içinde astım prevalansındaki değişim ülkeden ülkeye farklılıklar göstermekle birlikte, şehirleşmenin ve batı tarzı yaşamın artmasına paralel seyreden bir değişim göstermekte ve önceki yıllarla kıyaslandığında yavaşlayan bir artış gözlenmektedir. Astım puberte öncesinde erkeklerde kızlara oranla 2 kat daha fazla görülmektedir. Ancak puberte sonrasında bu oran eşitlenmekte ve yetişkinlikte kadınlar erkeklerden daha fazla etkilenmektedir (17). Son yıllarda etkin ilaçların yaygın olarak kullanılmasına rağmen astım mortalitesi ve morbiditesi artmaktadır. Bu durum prevalanstaki yükselmeye paralel olarak ağır astımlı sayısındaki artışa bağlanmaktadır. Tedaviye hasta uyumsuzluğu yanında akut astım ataklarında hasta ve hekim tarafından atağın şiddetinin saptanamaması ya da göz ardı edilmesi sonucu erken ve yeterli tedavinin yapılmaması da mortalitedeki artışta rol oynamaktadır (18) Etiyoloji bir hastalıktır. Astım kalıtsal bir zeminde, çevresel ve nörohumoral faktörlerin etkileşimiyle gelişen Genetik Faktörler: Ailesinde atopik hastalık veya astım olan çocuklarda astım sıklığının artması, ikizlerde yapılan çalışmalarda astım için tek yumurta ikizlerinde 0,74 ve çift yumurta ikizlerinde 0,35 konkordans oranlarının saptanması astıma genetik bir katkı olduğunu akla getirmektedir. Ancak yapılan çalışmalar astımın basit mendelian tipte olmadığını, birden fazla genin rol aldığı kompleks genetik hastalıklardan olduğunu göstermektedir. Genom boyu taramalar ve pozisyonel klonlama yöntemleri ile atopi ve astım için bazı lokuslar belirlenmiştir. Bunlar arasında kromozom 20p 13 üzerindeki a disintegrin and a metalloproteinase (ADAM 33); kromozom 13q 14 üzerinde total IgE ile ilgili bir bölge (PHF11); kromozom 2q 14 üzerinde de dipeptidil peptidaz (DPP10) sayılabilir (19, 20). 8

10 Aday gen çalışmalarında astımla ilişkisi gösterilen moleküller arasında kromozom 5q bölgesindeki sitokin kümesi (IL-3, 4, 5, 9 ve 13); 6.kromozomun kısa kolunda (6p) HLA ve TNF; 12.kromozomda (12p) de nitrik oksit ve 16.kromozomda (16p) IL-4 reseptörü sayılabilir (21). Çevresel Faktörler: Astımlı hastaların çoğu atopik olsa da alerjenler dışında nonspesifik çevresel faktörler de astım atağını başlatabilir. Alergenler: İmmunolojik bir mekanizma aracılığı ile aşırı duyarlılık reaksiyonuna neden olan antijenlere alerjen denir. Astıma neden olan alerjenler büyük oranda inhaler alerjenlerdir. Bununla birlikte özellikle süt çocukluğu döneminde seyrek de olsa bazı besinler (süt ve süt ürünleri) astıma neden olabilmektedir. Ev tozu akarları tüm dünyada çocuk yaş grubunda astımla birlikteliği olan en önemli iç ortam alerjenidir. Ülkemizde en sık rastlanan akarlar; D.Pteronyssinus ve D.Farinae dir. Kedi ve köpek gibi ev hayvanlarının özellikle salgılarında bulunan alerjenler, hamam böceği alerjenleri ve mantar (Aspergillus, Penicillium) diğer önemli ev içi alerjenleridir. Dış ortam alerjenleri ise başlıca polenler ve mantarlardır (Alternaria, Cladosperium ). Prenatal Faktörler: İntrauterin dönemde annenin karşılaştığı çevresel faktörler önemlidir. Gebelik sırasında çevresel alerjenlere ve sigaraya maruz kalma hem çocuk hem de annede alerjik yanıtları artırabilir (22, 23). İntrauterin dönemde fetal akciğer gelişiminin bozulması astım gelişme riskini artırmaktadır. İnfeksiyonlar: Astım hastalarının akut alevlenmelerinde viral solunum yolu infeksiyonlarının rolü büyüktür. Solunum yollarının viral infeksiyonları epitel harabiyeti yaparak alerjenlerin mukozaya ulaşmasını kolaylaştırır. Ayrıca bronş epitel bütünlüğünün bozulması mukozadaki demiyelinize sinir uçlarının açığa çıkarak daha kolay uyarılabilmesine ve havayollarının uyaranlarla daralmasına neden olur. RSV ile meydana gelen akut bronşiolitin infeksiyon sonrası tekrarlayıcı obstruktif epizotlar ile ilişkisi tanımlanmıştır (24). İki yaşın altındaki çocuklarda RSV başta olmak üzere, parainfluenza, influenza, adenovirüs ile astım birlikteliği sıktır. Büyük çocuklarda ise rinovirüs, 9

11 influenza virüsü ve mycoplazma pneumonia ile oluşan infeksiyonlarla ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Epidemiyolojik çalışmalar sonucunda çocukluk döneminde geçirilen bakteriyel infeksiyonların IL-12 salınımını uyarıp immun yanıtı Th1 yönünde kaydırarak atopi gelişimini engelleyici rolü olduğu düşünülmektedir ( 25). Sigara: Adölesan dönemde astım hastalarının aktif sigara içimi hastalığın seyrini ağırlaştırdığı gibi çocukluk döneminde pasif sigara dumanına maruziyet de astım gelişiminde risk faktörü olmaktadır (26). Besinler: Birçok yiyecek ve içeceğin astım krizlerine neden olduğu bilinmektedir. İnek sütü alerjisi olan çocukların 10 yaşındayken %50 sinde astım veya rinokonjunktivit gelişeceği belirtilmektedir (27, 28). Egzersiz: Fiziksel egzersizi takiben geçici havayolu obstrüksiyonu ile karakterize klinik tabloya egzersize bağlı bronkospazm adı verilir (EIB). Efor sırasında bronşial mukoza epitelinden oluşan su kaybının perisilier sıvının osmolaritesini, ph sını ve temperatürünü değiştirerek havayollarını kuruttuğu ve hava yüzey ısısını düşürdüğü düşünülmektedir. Havayollarında oluşan hiperozmolarite, mediatör salınımına ve bronkokonstrüksiyona sebep olur. Enflamatuar hücrelerden özellikle mast hücre degranülasyonu ile birlikte nöral refleks aktivasyonu sonucu yine astım semptomları tetiklenebilmektedir. Efora bağlı astımda bulgular ya hemen ya da egzersizden 1 2 saat sonra ortaya çıkabilir. Serbest koşuyu takiben yapılan spirometrik ölçümde FEV1 de %10 luk düşüş egzersizle tetiklenen astımı düşündürürken, FEV1 de %15 lik düşüş bulunması tanı koydurucudur (29). Psikolojik Faktörler: Anksiyete, korku ve kızgınlık gibi emosyonel durumlar; havayolu tonusunda değişiklik yaparak hava yolu reaktivitesinde artışa ve vagal efferent yolun aktive olmasına neden olarak astım semptomlarını ortaya çıkarabilir. Farmakolojik Ajanlar: Aspirin, tartarazin ve benzeri renklendiriciler, adrenerjik antagonistler, sülfatlayan ajanlar, indometazin, fenoprofen, naproksen, zomepirak sodyum, ibuprofen, mefenamik asit, fenilbutazon gibi farmakolojik uyaranlar da astıma yol açabilir. Humoral Faktörler: Astımın patogenezinde endokrin faktörlerin rolü tam olarak bilinmemekle birlikte tirotoksikozda, gebelik veya menstrüel dönemde 10

12 kötüleşmesi ya da menopozdaki kadınlarda başlayabilmesi endokrin faktörlerin rolünü düşündürmektedir (30). Hava Kirliliği: Atmosferik hidrokarbonların, nitrik oksitlerin, ozon, karbon monoksit, volatil organik bileşiklerin ve 10 µm den küçük inhale edilebilen partiküllerin havadaki konsantrasyonlarının artması da son yıllarda astım prevalansındaki artış nedenlerindendir. Havadaki bu değişimler de astım atağını başlatabilmektedir. Nöral Mekanizmalar: Otonom sinir sisteminin havayolu düz kas tonusunu, sekresyon miktarını, kan akımını, mikrovasküler permeabiliteyi, enflamasyon mediatörlerinin salınımını etkileyerek solunum fonksiyonlarını birçok yönden düzenlediği ve astımın patogenezinde de bazı otonomik bozuklukların varlığı düşünülmektedir. Bu nöral mekanizmalar; artmış α-adrenerjik, kolinerjik, uyarıcı non adrenerjik, non kolinerjik mekanizmalar ile azalmış β adrenerjik inhibe edici non adrenerjik non kolinerjik mekanizmalardır Patogenez Astımın kronikliğinin patogenezinde devamlı bir havayolu inflamasyonu ile bronşiyal hiperreakktivite ile bağlantılı patolojik değişikliler yer almaktadır. 1.Havayolu inflamasyonu Çocukluk çağı astımının yaklaşık %70 i, erişkin astımının ise %50 si alerjik mekanizmalara bağlı olarak gelişir. Th1 ve Th2 hücreleri birbirini etkileyerek immün yanıtın tipini kontrol eder. İnhalasyon yoluyla alınan antijenler, antijen sunan hücreler (Antijen Presenting Cell) (APC) tarafından alınır, proteolitik olarak pepditlere parçalanır. MHC class II (Major Histocompatibility Complex) doku uyum antijeni ile CD4+ T lenfositlerine ilk kez sunulmasıyla alerjik sensitizasyon meydana gelir. 11

13 CD4+ T lenfositler, T hücre reseptörleri (TCR) ile sunulan antijeni algılayıp aktivite kazanırlar, Th1 ve Th2 olmak üzere iki ayrı gruba dönüşürler. Th1 ler hücresel sitotoksisiteden, Th2 ler ise IgE sentezinin yönetiminden ve IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 üretiminden sorumludur. Th1 hücreler tarafından üretilen interferon-γ fagosite edilmiş mikroorganizmaların intraselüler destrüksiyonunu sağlar. IL-3, GM-CSF ve TNF-α Th1 ve Th2 tarafından yapılırlar. IL-4 IgE sentezini artırırken IL-9 mast hücre maturasyonunda rol alır. GM-CSF, IL-3 ve IL-5 eozinofillerin diferansiyasyon ve maturasyonunda, IL-6 ise eozinofil ve mast hücrelerin aktivasyonunda önemlidir. IL-13, mukus yapımını ve havayolu reaktivitesini fazlalaştırır. Bir kez alerjen spesifik CD4+ Th2 ve B hücreleri aktive olunca akciğerlere taşınırlar, B hücreleri Th2 sitokinlerinin etkisiyle IgM den IgE ye izotip dönüşümünü yapar. Yüksek düzeylerde alerjen spesifik IgE nin salgılanması, bronş epitelinin altında bulunan mast hücrelerinin yüzeyindeki yüksek affiniteli IgE reseptörlerinin satürasyonuna yol açar. Havayolu mast hücrelerinin bu sensitizasyonu, erken astmatik yanıtın gelişmesinin belirleyicisidir. Mediatörlerin ani ve yaygın salınımı, bronş duvarında geçici değişiklerle karakterize enflamatuar bir yanıtı tetikler. Havayolu düz kas hücreleri kasılır, lamina propriadaki kan damarları genişler, plazma sızar ve submukozal bezler tarafından mukus sekresyonu fazlalaşır. Bu mediatörlerin konsantrasyonları temastan 1 saat sonra tipik olarak düşmeye başlar, inflmasyon azalır, solunum fonksiyonları 1-3 saatte normale döner. Fakat, immun sistem solunum fonksiyonlarında temastan 6-12 saat sonra relapsa neden olacak ve 24 saatten daha uzun sürecek kompleks bir immun yanıtı yani geç astmatik reaksiyonu hazırlar (31). Bu immun yanıt dendritik hücrelerin T hücrelerni aktive etmesiyle başlar. Th2 hücrelerine dönüşen CD4+ T hücreleri IL-4 ve IL-13 salgılayarak B hücreleri tarafından IgE sentezini artırır; makrofajlar ve doku hücreleri tarafından mediatörlerin ortama bırakılmasını baskılar. T hücrlerinin bu anti-enflamatuar etkilerine karşı IL-5 salınımı eozinofil yapımı, migrasyonu, sağkalımı ve aktivitesinde rol oynar. Geç faz yanıt gelişimi için eozinofil infiltrasyonu şart değilse de varlığında doku hasarına katkı sağlar. Lökosit infiltrasyonu ve aktivasyonu; uzamış havayolu inflamasyonu ve solunum fonksiyonlarında bozulmanın asıl nedenidir. Alerjen sensitize olmuş organizmaya ikinci kez girdiğinde, havayollarında bulunan IgE nin Fab bölümü ile birleşerek immün kompleks oluşturur. Hücre yüzeyinde bulunan 12

14 reseptörle etkileşimden sonra daha önceden hücre içinde yapılmış hazır mediatörler olan histamin, bradikinin ve seratoninin salınımına neden olur. Bu mediyatörler epiteli daha da geçirgen hale getirirken bronş düz kasında kasılma, clara ve goblet hücresinden mukus artışı, damarda geçirgenlik artışı ve ödeme neden olurlar. Hücresel Mekanizmalar Mast Hücreleri: Akut olaylarda tetikleyici hücre mast hücreleridir. Mast hücreleri kemik iliğinini CD34+ prekürsörlerinden köken alır, periferal dolaşımda farklılaşmamış mononükleer hücreler olarak dolaşır ve sitokinlerin etkisi altında olgunlaşır. Normalde mast hücreleri bronşlarda submukozal bağ dokusunda bulunurken astımlı kişilerde epitel yüzeyinde ve düz kas tabakasında da yer alır. IgE reseptörlerinin aktivasyonuyla öceden hazırlanmış mediatörler (histamin, nötral proteazlar), sitokinler (IL- 4, IL-5, IL-13) ve proteoglikanlar ekzositoz yoluyla salınır; prostoglandin D2, lökotrien B4 ve lökotrien C4 gibi sisteinil lökotrienlerin ana molekülü endojen araşidonikasidin hızlı sentezi ve salınımı gerçekleşir. Bu mediatörlerin aktiviteleri bronkokonstriksiyon, vazodilatasyon, doku ödemi, lökosit infiltrasyonu, kollagen matriks dönüşümü, stromal hücre büyümesi ve bronşial düz kasların hiperplazisini içerir. Mast hücrelerinin bu özellikleri ve doğal olarak bronşlarda bulunması astım patofizyolojisinde önemli yer tuttuğunu gösterir (32). Eozinofiller: Astımda en önemli efektör hücre olan eozinofiller CD34+ kemik iliği hücrelerinden köken alırlar ve kemik iliğinde IL-2, IL-3, IL-5, ve GM-CSF etkisi altında olgun hale gelirler. Eozinofillerin akciğerlere gelişleri proinflamtuar sitokinlerin (IL-2, IL-5, IL-4 ve GM-CSF) salınımı; IgE reseptörlerinin uyarılması; lökosit üzerindeki adezyon molekülleri ile havayolu epitel hücreleri arasındaki etkileşim ve monosit kökenli kemotaktik proteinlerin kontrolünde gerçekleşir. Aktive olan eozinofiller havayolunda hasara neden olan inflamatuar mediatörlerini ortama bırakırlar. Eozinofillerde iki çeşit granül bulunur. Granül içeriklerinden major basic protein astımlı hava yollarında deskuame epitel bölgelerinde yoğun olarak depolanır, muskarinik M2 reseptörlerine etki ederek 13

15 bronkokonstriksiyonu artırır. Eozinofil peroksidaz da oksidatif yollarla havayollarına hasar verir (33). Eozinofillerin astım patogenezindeki ana görevi sitokinler tarafından aktive olduktan sonra sitotoksik proteinler, lipid mediatörler ve diğer sitokinleri üretmesidir. Lenfositler: Havayolu mukozasında antijen uyarısı ile aktive olan T lenfositleri yüksek düzeyde sitokin üretirler. Astımlı hastaların havayolunda hastalık şiddeti ile ilişkili olacak şekilde bulunan Th2 lenfositler alerjik inflamasyonda çok belirleyici rol oynayan IL-4 ve IL-5 i salgılarlar. Th1 hücreler ise IL-2 ve IFN-gama yı üretirler. Son zamanlarda TGF-beta, IL-4 ve IL-10 üreten CD4+ lenfositlerin Th3 olarak adlandırılan başka bir alt grubu tanımlanmıştır. Regulatör T hepler hücre olarak isimlendirilen bu hücreler oral tolerans ile ilşkilidir (34). Makrofajlar: Doku makrofajlarının hem hasar verme hem de doku tamirinde rol alan ürünleri salgılama potansiylelleri vardır. Elastin gibi ekstrasellüler matriks makromoleküllerini parçalayan bir grup metalloproteinaz ve plazminojen aktivatörünü sentezlerler. Havayolunun yeniden yapılanmasını da büyüme faktörlerini salgılayarak gerçekleştirler (35). Epitel Hücreleri: Havayolu eptel hücreleri inhale edilen ajanların girişini önlemeye yönelik özelleşmiş bir bariyerdir. Bununla birlikte uyarılarla inflamasyonu koordine ederler. İnflamatuar hücre infiltrasyonu; adezyon molekülleri, proniflamatuar sitokinler, araşidonik asid metabolitleri ve kemokinler aracılığı ile epitele hasar vermeye odaklanır. Astımda persistan epitel hasarı ile giden kronik inflamasyon, havayolu yeniden yapılanmasına ve artmış bronş duyarlılığına katkı sağlar (34). Normal koşullarda hasarlanan epitel hücreleri geçici bir süre içinde tamir fenotipine bürünürler. Epitel ve mezenşimal hücreler arasındaki bu etkileşim epitelialmezenşimal trofik ünite (EMTU) olarak isimlendirilir. Astımda epitelde birincil bir defekt sonucu ekzojen bir faktörle uyarıldığında sürekli büyüme faktörlerinin salındığı ve düşük profilerasyon hızıyla tamir fenotipinde kaldığı düşünülür. EMTU de meydana gelen fonksiyonel bozukluk ve Th2 sitokinleri sürekli miyofibroblast aktivasyonuna yol açarlar. Aktive miyofibroblastlar, kollajen, retiküler ve elastik lifler salarak havayolunun 14

16 kalınlaşmasına; metaolloproteinazları ile de epitel bütünlüğünün bozulmasına neden olurlar (31). 2.Bronş Hiperreaktivitesi Kronik havayolu inflamasyonu, bronş çapında daralma ile bronş epitel yıkımına da neden olarak bronşiyal hiperreaktivitenin oluşmasında neden olur. Epitel bütünlüğünün bozulması sonucu, miyelinsiz duyu sinirlerinin (C- lifleri) uçları açığa çıkar. Spesifik ve nonspesifik uyarılar bu duyu sinirlerine çok daha kolay ulaşırlar ve kolinerjik afferent uyarıyı oluştururlar. Vagal sinir ile gelen uyarılar ve substans P (SP), nörokinin A (NKA) gibi takikininler aracılığı ile oluşan akson refleksi bronş düz kasının kasılmasına neden olur. Epitel harabiyeti ile EpDRF ( Epitel Derived Relaxing Factor) gibi maddelerin sentezi azaldığından bronş düz kas tonusu artar. Nöral peptidaz (NEP) sentezi, dolayısıyla nöropeptid yıkımı azalır. Diğer yandan takikininlerin artması da bronş duyarlılığına neden olur. Kronik inflamasyon ve yapısal değişiklikler sonucu bronşlar aşırı duyarlı hale gelir ve havayolları küçük uyarılarla bile daralabilecek duruma gelir (36). 3. Havayolu obstrüksiyonu Astımlı hastalarda havayolu obstrüksiyonu; tetikleyici ajanlarla karşılaşma sonrası gelişen akut bronkokonstriksiyon, mukoza ödemi, mukus tıkaçları ve havayollarındaki çok sayıdaki patolojik sürecin sonucunda oluşan yapısal değişikliklere bağlı olarak gelişmektedir (37) Astımda Tanı Yöntemleri Anamnez Astım tanısı büyük oranda klinik bir tanıdır. Bu tanı ayrıntılı anamnez, özgeçmiş ve soygeçmiş öyküleriyle desteklenmeli, yardımcı laboratuar yöntemleriyle pekiştirilmeli ve olası bazı benzer hastalıklar ekarte edilmelidir. Bir çocukta viral enfeksiyon, egzersiz ve alerjen ile karşılaşma sonucu tekrarlayıcı özellikte hışıltı (vizing) ve öksürük ortaya çıkması astım 15

17 yönünden değerlendirmeyi gerektirmektedir. Tekrarlayan öksürük atakları nedeniyle çok sık solunum yolu enfeksiyonu tanısı alıp defalarca akciğer grafisi çekilmiş ve normal bulunmuş, birçok antibiyotik, öksürük şurubu ve antihistaminik ajan kullanmış bir hastada öncelikle astım akla gelmelidir. Semptomların gece alevlenmesi karekteristiktir. Hastanın şikayetleri; öksürük, hışıltı, zor nefes alma ve göğüste sıkışma hissi olabildiği gibi bazı hafif astımlı çocuklar ise hiç solunum sıkıntısı olmaksızın sadece öksürük şeklinde ataklarla gelebilir (38). Astım hastalığında bu semptomların çeşidi ve ağırlığı hastadan hastaya ve aynı hastada zaman içinde farklılık gösterir. Semptomlar kendiliğinden veya tedavi ile düzelir. Astım, genelde atopi ve alerjenlere artmış IgE yanıtının genetik yatkınlığının olduğu bir hastalık olduğu için öyküde dermatit, egzema, besin alerjisinin olup olmadığı mutlaka sorulmalıdır. Astım tanısı koyarken aile öyküsü de göz önünde bulundurulmalı, anne, baba ve kardeşlerde bulunabilecek astım, alerjik rinit ve egzema gibi alerjik hastalıklar ayrıntılı sorulmalıdır. Fizik Muayene Astımlı hastanın en karakteristik fizik muayene bulgusu hışıltıdır. Genellikle ekspiryumda duyulan hışıltı, ağır ataklarda hem inspiryum ve hem de ekspiryumda duyulabilir. Astımın geniş bir klinik spektrumu vardır. Kronik kuru öksürük nöbetleri de özellikle küçük çocuklarda en sık rastlanan klinik tablodur. Başlangıç akut veya sinsi olabildiği gibi solunum sıkıntısının derecesi geniş bir spektrumda karşımıza çıkar. Atak sırasında çocukta hışıltı, takipne, dispne, ekspiryumda uzama, yardımcı solunum kaslarını kullanma, siyanoz, göğüste hiperinflasyon ve taşikardi saptanabilir. Hastada anksiyete, aşırı terleme ve siyanoz hastanın hipoksemide olduğunun göstergesi olabilir. Alerjenler, soğuk hava, irritanlar ve kimyasal maddeler atağı başlatabilir ve solunum yolu obstruksiyonu hızla gelişebilir. Viral ajanlarla başlayan ataklarda ise başlangıç birkaç gün içinde gelişen öksürük ve hışıltı şeklinde olabilir. Akut alevlenmede çocuk konuşma güçlüğü çekebilir, yardımcı solunum kaslarını kullanır, siyanoz ve pulsus paradoksus eşlik edebilir. Akciğerlerin oskültasyonunda büyük ve küçük havayollarının daralmasına ait bulgular alınır. Hipersonörite, ekspiryumun uzunluğu ve sibilan raller duyulur. Bununla birlikte obstruksiyonun çok şiddetli olduğu ağır ataklarda sessiz akciğer denen ve akciğerlere girençıkan havanın çok az olduğu durumlar da olabilir. Ataklar arasında çocuk semptomsuzdur ve solunum sesleri muayenesi doğaldır. Fıçı göğüs deformitesi ve çomak parmak kronik, uzun süre yeterli tedavi görmemiş ya da komplikasyonlar gelişmiş çocuklarda görülebilen bir 16

18 özelliktir. Hastalar beraberinde olabilecek diğer alerjik hastalıklar, kronik rinit ve sinüzit yönünden de özellikle değerlendirilmelidir. Laboratuar Testleri Solunum Fonksiyon Testleri (SFT) : Astım tanısında, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde ve hastalığın uzun süreli izleminde kullanılmaktadır. Mekanik bir spirometre ile birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (FEV1), ve bu parametrenin zorlu vital kapasiteye oranının (FEV1/FVC) düşük saptanması büyük havayolu obstrüksiyonunu gösterir. Eğer bu bozukluk bir β-2 agonist preparatın inhalasyonu ile FEV1 de önceki değere göre en az %12 veya 200 ml artışa neden oluyorsa obstruksiyonun reverzibl olduğunu gösterir. Bu astımın en güvenilir bulgusudur. Spirometrelerle SFT sırasında elde edilen akım-volüm eğrileriyle de hastalığın obstruktif ya da restriktif olup olmadığı araştırılır. Günlük sabah-akşam zirve ekspiratuar akım (PEF) değerleri arasındaki farkın %20 ve üzerinde olması da astımda tanı kriteri olarak kullanılabilir. Egzersiz Tolerans Testi: 6-8 dakikalık yürüme veya başka bir egzersiz sonrası FEV1 veya PEF de %15 ten fazla düşme egzersize bağlı astım tanısı için anlamlıdır (39). Bronşiyal Provokasyon Testleri: Astım benzeri yakınmaları olmasına rağmen öykü, muayene ve SFT ile astım tanısı konulamayan vakalarda bronşiyal aşırı duyarlılığı ortaya çıkarmak için yapılır. Çocukluk çağında riskleri nedeniyle pek kullanılamayan bu yöntemde, solunum fonksiyon testine uyum sağlayabilecek çocuklara histamin, metakolin ve son yıllarda da adenozin verilerek bronşiyal provokasyon testleri yapılabilir. Total Eozinofil Sayısı: Astım düşünülen hastada en önemli kan tetkiki eozinofil sayımıdır. Semptomatik dönemlerde daha yüksektir. Kanda >300/mm3, periferik yayamada >%4 olması anlamlıdır. Başta parazit enfestasyonları olmak üzere birçok hastalıkta da eozinofili olabilir. Eozinofiller astımlı hastaların balgamlarında da sayılabilir. Balgamda eozinofili astım tanısında çok değerli bir testtir (40). 17

19 Total IgE Düzeyi: Total serum IgE düzeyleri atopik kişilerin çoğunda yüksek saptanır. Normal veya düşük olması astım tanısını ekarte ettirmez. İnfantil dönemde yüksek bulunması wheezing ataklarının devam edeceğini destekler (41). Alerjene Spesifik IgE Antikor Düzeyleri: RAST ve ELİSA teknikleriyle hastaların serumlarında alerjene spesifik IgE ler araştırılır. Deri testleriyle karşılaştırıldığında sensitivitesi daha düşüktür. Pahalı ve geç sonuçlanan bir yöntemdir. Dermografizmi ve çok yaygın egzeması olan hastalarda tercih edilir. İnhalen alerjenlere karşı spesifik IgE leri değerlendiren PHADIATOP testi ise genel bir atopi tarama testi olarak kullanılabilinir (42). Deri Testleri: Alerjen deri testi alerjik hastalık tanısında kullanılan başlıca in vivo testtir. Deri testleri her yaştaki hastaya yapılabilir. Ancak beş yaşından küçük çocuklarda deri testleri ile atopi saptamak her zaman mümkün olmamaktadır yaş arasındaki astımlı çocuklarda yapılan kapsamlı bir çalışmada (Childhood Asthma Management Program; CAMP) %88 inde alerji prik deri testi ile inhalen alerjenlere karşı sensitizasyon bulunmuştur. Alerjik hastaların derisinde bulunan mast hücrelerinin yüzeyindeki yüksek-affiniteli reseptörlere alerjen-özgül IgE antikorları mevcuttur. Alerjenin deriye uygulanmasıyla erken tip (Tip I) immün reaksiyon başlar. Derideki mast hücrelerine bağlı IgE ye alejenin bağlanması ile, histamin gibi kimyasal mediatörler açığa çıkar ve dakika içinde deride ödem ve çevresinde eritem görülür dakikka içinde kaybolur. Bununla birlikte bazı hastalarda 6-12 saat içinde eritem tabanı üzerinde daha az demarkasyonu olan daha büyük bir ödem gelişir. Bu reaksiyon geç-faz cevabı olarak isimlendirilir ve genellikle 24 saatte geriler. Klinik alerjide en çok kullanılan testler, epikutan (prik) ve intradermal testlerdir. Deri testi çocuklarda ilk olarak prik (delme) tekniği ile uygulanır. Prik yöntemi lancet veya iğne ucu ile deriye damlatılan alerjen ekstresinin deriye sızması prensibine dayanır. Antijen solüsyonunun epidermiste, stratum korneum altına uygulanması ile gerçekleşir (43). Prik deri testi negatif olduğunda ancak öykü pozitifken intradermal teknik kullanılarak seçici deri testi uygulanır. Bu teknikte ml sulandırılmış alerjen özü 26-gauge iğne ile koldaki dermise enjekte edilir. Bu teknik prik testine göre daha hassastır ancak anaflaksi gelişme riski yüzünden besin alerjileri için kullanılması önerilmez. 18

20 Histamin ve salin kullanılan, sırasıyla pozitif ve negatif kontrol deri testleri her deri testi setiyle birlikte uygulanır. Hastanın dermatografik olmadığını belirlemek ve basınç uygulanması ile oluşan reaksiyonların alerjen hassasiyeti olarak yorumlanmamasını sağlamak için negatif kontrol gereklidir. Pozitif test ise histamine karşı gelişen bir cilt cevabının olduğunu göstermek açısından gereklidir. Ön kolda testler bilekten 5cm yukarısı ile antekubital çukurdan 3cm aşağısı arasında kalan bölgeye uygulanır. Reaksiyon histaminle 8-10.dakikada, alerjenle dakikada en yoğun halinde olacağından hangi yöntemle yapılmış olursa olsun alerjik deri testi 15. ilâ 20.dakikalar arasında değerlendirilmelidir. Reaksiyon değerlendirilirken endürasyonun en geniş çapı ile ona dik olan çapı cetvelle ölçülür, bu iki ölçüm toplanır ve ikiye bölünür. Bu şekilde hesaplanan ortalama endürasyon çapı 3mm veya daha büyük, pozitif kontrol 3mm veya daha büyük ise ve negatif kontrol uygulama yerinde reaksiyon yoksa, prik test pozitif kabul edilir (44). Deri testi cevabını baskıladığı bilinen sistemik kortikosteroidler deri testinden 2 hafta, kısa etkili antihistaminikler 3-4 gün ve uzun etkili antihistaiminikler 5-7 gün önce kesilmelidirler. Bir lökotrien reseptör antagonisti olan montelukastın ise deri testinden 1 gün önce kesilmesi gerektiği Nelson Textbook Of Pediatrics, 17th Edition(Bölüm 133, Alerjik Rinit s:759) da geçmektedir (45) Astım Şiddetinin Belirlenmesi Astım şiddet derecesinin belirlenmesi hastaya uygun sınıf ilaç tedavisi uygulanması açısından önemlidir (Tablo 1). Hastanın bulgularından biri bile şiddet derecesi yüksek bir grubu gösteriyorsa hasta o gruba yerleştirilmelidir. Sınıflama yıllar içinde değişebilir ve hasta zamanla sınıf değiştirebilir. 19

21 Tablo 1. Astım şiddetinin belirlenmesi (46, 47, 48). Hafif İntermitan Astım Hafif Persistan Astım Orta Persistan Astım Ağır Persistan Astım Semptom Gece Bulguları Akciğer Haftada 1 den az, <ayda 2 FEV1 beklenenin <%80 i Ataklar arası PEF varyasyonu <%20 asemptomatik ve normal PEF Ataklar kısa süreli değişken Haftada 1 den çok >ayda 2 FEV1 ve PEF >beklenenin Günde birden az %80 i PEF varyasyonu >%30 Günlük semptom >haftada bir FEV1 ve PEF beklenenin Günler süren, aktivite %60-80 i sınırlayıcı günlük PEF varyasyonu >%30 bronkodilatör gereksinimi Devamlı semptom Sık FEV1 veya PEF < Fiziksel aktivite beklenenin %60 ı kıstlılığı PEF varyasyonu >%30 dan Sık atak Astım Tedavisi Çocuklarda astım tedavisi; Amerikan Alerji, Astım ve İmmunoloji Akademisi ve ABD Ulusal Sağlık Enstitülerinin Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü ve Amerikan Pediatri Akademisinin ortak yayını olan Pediatric Asthma: Promoting Best Practice eserinde 20

22 uyarlanan NAEPP (National Asthma Education & Prevention Program) klavuzlarına göre dört ana bileşenden oluşur: 1. Düzenli kontrol ve monitörizasyon: Astım kontrolleri; iyi kontrol sağlanana kadar 2-4 haftada bir, iyi kontrolü sürdürmek için yılda 2-4 kez yapılmalıdır. Akciğer fonksiyon testlerinin (spirometre ile) yılda bir ve astım yeterince kontrol edilemiyorsa daha sık yapılması gerekir. 2. Astım şiddetine katkı yapan faktörlerin kontrolü: gerekir. Problemli çevresel maruziyetleri azaltmak ya da ortadan kaldırmak gerekir. Rinit, sinüzit ve gastroözefageal reflü gibi ek tanılı durumları tedavi etmek 3. Astımın farmakoterapisi: Hızlı rahatlatan ya da uzun dönem kontrol sağlayan ilaçlar Antienflamatuar ilaç tedavisi için astın şiddetinin sınıflandırılması Basamak yukarı, basamak aşağı yaklaşımı Akut astım atağının tedavisi 4.Hasta eğitimi: Günlük tedavi planı Akut astım atağı tedavi planı 21

23 Astımın farmakoterapisi Çocuk astım tedavisinde ilaçlar, erişkinlerde olduğu gibi hastalığın şiddet derecesine göre seçilir (Tablo 2). Astım ilaçları uzun dönem kontrol edici ve rahatlatıcı ilaçlar şeklinde kullanılır. Tablo 2. Hastalığın şiddetine göre tedavi seçimi (49). Hastalık şiddeti Hafif intermitan Hafif persistan Orta persistan Günlük Tedavi Gerekli değil 1.seçim: Düşük doz inhale steroid 2. seçim: Kromolin, Lökotrien reseptör antagonisti 1.seçim: Düşük doz inhale steroid + uzun etkili β 2 agonisti veya orta doz inhale steroid 2. seçim: : Düşük doz inhale steroid + Lökotrien reseptör antagonisti veya teofilin veya orta doz inhale steroid + uzun etkili β 2 agonisti 3. seçim: Orta doz inhale steroid + Lökotrien reseptör antagonisti veya teofilin Ağır persistan 1. seçim: Yüksek inhale steroid veya gereğinde oral steroid 22

24 1) KONTROL EDİCİ İLAÇLAR: 1.İnhale Steroidler: Kortikosteroidler, astım cevabının ortaya çıkmasında rol alan, solunum yolu mukozasında bulunan yapısal hücreler ile mukozaya kemotaktik uyarılarla gelen enflamatuar hücrelerin tümünü kontrol edebilen ve bugüne kadar yerine geçebilecek bir alternatif bulunmamış ilaçlardır. Solunum mukozasındaki kalıcı değişiklere neden olan remodelling sürecini etkilemektedirler. İnhale steroidlerin semptomları kontrol altına aldığı, hayat kalitesini arttırdığı, akciğer fonksiyonlarını düzelttiği, atakları önlediği ve mortaliteyi azalttığı uzun yıllardır bilinmektedir. Çocuk Astım Tedavi Çalışması (CAMP) prospektif, randomize ve plasebo kontrollü bir düzenekte çocuklarda inhale steroid kullanımının astım ataklarını, hastaneye yatışları, acil muayene ziyaretlerini ve oral sistemik kullanma ihtiyacını azalttığını saptamıştır (50). İnhale steroidlerin potansiyel riskleri; oral kandidiazis, disfoni, lineer büyüme azalması, kemik dansitesi azalması ve hipotalamik-pituiter aks supresyonudur. Yapılan çalışmalarda 400 mikrogram günlük dozun altında bildirilen yan etkinin bulunmadığı; büyüme, kemik ve adrenal yan etkilerinin ilacın doğru teknikle kullanılması halinde çok az olduğu ve inhale steroidin yararlarının olası yan etkilerden daha ağır bastığı belirtilmiştir (51). Ülkemizde bulunan inhale steroidler; beklametazon, budesonid ve flutikazondur. 2. Lökotrien Modifiye Edici Ajanlar: Lökotrienler bronkospazm, mukus sekresyonu ve havayolu ödemini indükleyebilen potent proenflamatuar ajanlardır. Lökotrien modifiye edici ajanlar tüm astım derecelerinde klinik yarar sağlamakla birlikte genellikle düşük doz inhale steroidle karşılaştırıldığında etkisi daha azdır (48). Lökotrien modifiye edici ajanların tedaviye eklenmesi, inhale steroid dozunun azaltılmasına yardımcı olabilmektedir. Düşük doz steroidin kontrolü sağlamada yetersiz kaldığı durumlarda tedaviye eklenmeleriyle astım ataklarında anlamlı bir azalmayı da içeren klinik düzelme sağlanmaktadır. Orta persistan astım kontrolünde ise bu kombinasyon tedavisi inhale dozun orta düzeye çıkarılmasına göre daha az etkilidir (48). İki sınıf lökotrien modifiye edici ajan geliştirilmiştir: lökotrien sentez inhibitörleri (zileuton) ve sisteinil lökortien-1 reseptör antagonistleri (montelukast, zafirlukast ve pranlukast). Tek 23

25 lökotrien sentez inhibitörü olan zileuton, 5-lipoksijenaz inhibitörüdür. Günde dört kez verildiğinden, hastaların %2-4 ünde hepatotoksisite geliştirdiğinden ve sitokrom P-450 sistemi yoluyla metabolize edilen ilaçlarla etkileştiğinden çocuklarda astım tedavisinde nadiren kullanılır. Çocuklarda kullanım onayı alan lökotrien reseptör antagonistleri; zafirlukast ve montelukasttır. Lökotrien reseptör antagonistlerinin bronkodilatör ve hedefli antienflamatuar özellikleri vardır. Egzersiz, asprin ve alerjen tarafından indüklenmiş olan bronkokonstriksiyonu inhibe ederler. Destek β 2 agonist kullanılması ihtiyacını azaltır ve pulmoner fonksiyonu iyileştirirler. Montelukast günde bir kez verilir (2-5 yaşlarındaki çocuklar için 4 mg; 6-14 yaşlarındaki çocuklar için 5 mg; 15 yaşındaki çocuklar için 10 mg). Zafirlukast 7 yaş ve üzeri çocuklar için FDA onayı almıştır ve günde iki kez verilir (7-11 yaş çocuklarda 10 mg/günde iki kez; 12 yaşın üzerindeki çocuklarda 20 mg/günde iki kez). 3. Uzun Etkili İnhale β-2 Agonistler: Salmoterol ve formoterol uzun etkili β-2 agonisltlerdir. Astımda monoterapi olarak önerilmez ve akut astım alevlenmelerinde kurtarıcı ilaç olarak kullanılmaz. Uzun etki süreleri olduğundan noktürnal astımı olan hastlarda ve egzersizle indüklenen bronkospazmı önlemek için kısa etkili β-2 agonistlerin sıkça kullanıldığı hastalarda önerilirler. İnhale steroide bir uzun etkili β-2 agonist eklenmesi; tek başına inhale steroidlerle kontrolün yetersiz olduğu bireylerde inhale steroid dozunun ikiye katlanmasına üstün bulunmuştur (48). Çocuklarda salmoterol: >4 yaş ve formeterol: >6 yaşta kullanılmaktadır. 4. Teofilin: Teofilin bir bronkodilatördür ve düşük doz verildiğinde antienflamatuar etki gösterir. Kronik olarak kullanıldığında astım belirtilerini ve destek amaçlı β-2 agonist kullanımını azaltabilir. Oral ya da inhale steroid kullanan ağır astımlılarda teofilinin tedaviye eklenmesi steroid ihtiyacını azaltır. Teofilinin potansiyel toksisitesi ve teropatik penceresinin dar olması sebebiyle klirensi geciktiren bir ilaç ile kullanımı söz konusu ise düzenli monitorize edilmelidir. 5. Kromonlar: Özellikle hafif-orta astımda profilaktik olarak kullanılmaları önerilmektedir. Günde 3-4 kez gibi sıkça verilmeleri gerekir. Sodyum kromoglikat mast hücre stabilizasyonu ile mediatör salınmasını engelleyen bir nonsteroidal antienflamatuar ajandır. Böylece erken ve geç astım cevabını önleyebilmektedir. Nedokromil sodyum ise etkisi Na kromoglikata benzer ancak ondan 4-10 kez daha etkilidir. Daha çok mukozal tipteki mast hücrelerinin stabilizatörüdür. Egzersizle indüklenen bronkospazmı da inhibe edebilen bu ajanlar iki major 24

26 kontrol edici ilaç olan inhale steroidler ve lökotrien modifiye edici ajanlar kadar etkili olmadığından alternatif ilaçlar olarak görülmektedirler. 6. Uzun Etkili Oral β-2 Agonistler: Salbutamol, terbutalin ve bambuterolün yavaş salınımlı formları gibi preparatlar gece semptomları olan astımda kullanılabilir. Ancak potansiyel kardiyovasküler yan etkileri olduğundan kullanımından kaçınılmaktadır. 7. Sistemik Steroid Tedavisi: İnhale steroid tedavisi ile astım hastalarının büyük çoğunluğunun kontrolü sağlanmaktadır. Bu nedenle oral steroid tedavisi şu anda asıl olarak astım alevlenmelerinin tedavisinde ve başka astım ilaçlarını kullanmasına rağmen semptomatik olmaya devam eden şiddetli hastalığı olan nadir hastalarda kullanılmaktadır. Oral preparatların daha az mineralokortikoid etkilerinin olması ve daha kısa yarılanma ömrü olması nedeniyle uzun dönem tedavide paranteral preparatlara göre tercih edilirler. Oral steroid tedavisine devam etme ihtiyacını belirlemek için steroid dozunun kademeli olarak azaltılması ve akciğer işevinin yakın monitorizasyonu gereklidir. Kronik oral steroid kullanan hastalar zaman içinde steroidle indüklenen yan etkiler (metabolik-endokrin, kas iskelet sistemi, dermatolojik, oftalmolojik, immunolojik, hematolojik, kardiyovasküler ve nörolojik) geliştirme riski altındadır. Çoğu yan etki tedavinin süresine ve kümülatif doza bağımlı oluşabilir. 8. Anti-IgE: Doza bağlı IgE düzeyini düşürmekte, erken ve geç astmatik reaksiyonu inhibe etmektedir. Uzun zamandır klinik çalışmaları devam eden anti-ige antikoru (omalizumab), inhale steroidlerle kontrol altına alınamayan ve yüksek serum IgE düzeyine sahip ciddi alerjik astım hastalarında kullanılabilmektedir. 9. Alerjen Spesifik İmmunoterapi: Alerjik hastalığı olan birisine, duyarlı olduğu kanıtlanmış alerjenin artan dozlarda uygulanmasıdır. Uygun hastaya uygun bir şekilde yapıldığında güvenli, etkili bir tedavi yöntemidir. Bu tedavi semptomları azalttığı veya önlediği gibi aynı zamanda hastalığın doğal seyrini de değiştirerek hastalık süresini azaltır ve hastalık progresyonunu önler. Günümüzde 5 yaş altındaki çocuklara alerjen immunoterapisi önerilmemektedir. 2) RAHATLATICI İLAÇLAR: 1.Kısa Etkili İnhale β-2 Agonistler: Bronkodilatör etkileri olan kısa etkili inhale β-2 agonistler, akut bronkospazm epizodlarında ve egzersizle indüklenen bronkospazmın 25

27 önlenmesinde çocuklarda tüm yaş gruplarında en çok tercih edilen ilaçlardır. Bunlar; albuterol, levalbuterol, terbutalin, pirbuterol, fenoterol ve salbutamoldür. Taşikardi ve tremor en sık karşılaşılan yan etkileridir. 2. Sistemik Steroidler: Orta-şiddetli astım (Tablo 3) alevlenmelerinde kısa süreli, sistemik steroid tedavisi hem düzelmeyi hızlandırmakta hem de belirtilerin tekrarlamasını önlemektedir. Acil serviste tek doz steroid uygulanan, klinikte kısa kürler halinde oral steroid verilen ve hastaneye yatırılan çocuklardan her ikisini oral ve intravenöz formülasyonlarda kullanan çalışmaların hepsinde etkinlik gösterilmiştir (48). 3. Antikolinerjikler: Bronkodilatör etkileri olan antikolinerjikler (ipratropium bromid) β-2 agonistlere oranla daha az potenttirler. İnhale ipratropium bromid akut, şiddetli astım tedavisinde kullanılır. İnhale β-2 agonistle birlikte kullanıdığında akciğer fonksiyonunu anlamlı ölçüde iyileştirdiği ve acil serviste akut astımla gelen çocuklarda hastaneye yatış oranını azalttığı gösterilmiştir (48). 4. Teofilin: Kısa etkili β-2 agonistlere, ipratropium bromide yanıtın alınamadığı ve sistemik steroid etkisi için ideal zaman geçmesine rağmen hala akut atağın devam ettiği yaşamı tehdit eden şiddetli astım alevlenmelerinin tedavisinde önerilmektedir. Ciddi kardiyovasküler ve metabolik yan etkileri olduğundan doz ayarlaması çok dikkatli yapılmalıdır. 26

28 Tablo 3. Astım ataklarının şiddetinin sınıflandırılması (48). Özellik / Şiddet Hafif Orta Ağır Hayatı Tehdid Edici Dispne Yürürken Yatabilir Konuşurken Tercihan oturur Dinlenirken Dik oturur, ortopne Konuşma Normal Birkaç sözcükle Kesik konuşma Kısa ağlama Tek kelimeler Kısa ağlama Besin reddi Genel Durum Normal, Huzursuz Huzursuz İrrite, ajite Konfüzyon Solunum Sayısı 0-2 ay <60/dk ay <50/dk. 1-5 yaş <40/dk. 6-8 yaş <30/dk. Artmış Artmış Çok artmış +/-? Çekilmeler Yok ya da minimal Sıklıkla var Çok belirgin Paradoksal Oskültasyon (Wheezing, sibilans) Hafif ve ekspiryum sonunda Tüm ekspiryumda ve belirgin İnspiryum ekspiyumda Uzaktan duyulabilir ve Sessiz Kardiyak Nabız 2-12 ay < yaş < yaş <110 8 yaş- <100 < >120 Bradikardi Pulsus Paradoksus <10 mmhg mmhg mmhg mmhg,? PEF >%80 %80-60 <%60 <%30 PaO2 Normal %60-85 <%60 %60 PaCO2 <45 mmhg <45 mmhg >45 mmhg >50 mmhg SatO2 >%95 %91-95 <%90 <%90 27

29 Tablo 4. Astım Ataklarının Acil Servis ve Hastanede Tedavi Planı (48). İlk müdahale Hikaye, FM (oskültasyon, aksesuar kasların kullanımı, kalp ve solunum hızı) PEFR ve FEV1, Oksijen saturasyonu ve gerekli olan diğer testler FEV1 veya PEFR % 50 * İlk saat doz-metre ya da nebulizatörle, 3 doza kadar, β2 agonisti inhalasyonu * O 2 sat.> %90 olacak şekilde * Hasta oral KS almışsa ya da hemen yanıt alınamadığında oral/sistemik KS FEV1 veya PEFR < % 50 (ağır atak) * Her 20 dakikada bir ya da 1 saat sürekli yüksek doz β2 agonist ve antikolinerjik inhalasyonu * O 2 sat. %90 olacak şekilde * Oral sistemik KS Tekrar değerlendirme (semptomlar, FM, PEFR, O sat) 2 Orta atak FEV1 veya PEFR %60-80 i FM de orta şiddette semptomlar * Her 60 dakikada bir kısa etkili β2 agonist inhalasyonu * Sistemik KS * Düzelme varsa, tedavi 1-3 saat devam ettirilir. İyi yanıt * PEF %70 * Son tedaviden sonra yanıtın bir saat sürmesi * Sıkıntı yok * O2sat > %95 * Fizik muayene:normal Solunum durması * Entübasyon ve %100 oksijen ile mekanik ventilasyon * Kısa etkili β2 agonisti ve antikolinerjik nebulizasyonu * İntravenöz KS Yoğun bakım ünitesine yatır Ciddi atak FEV1 veya PEFR < %60 FM de istirahatte şiddetli semptomlar, yardımcı solunum kaslarının kullanımı, göğüste retraksiyonlar Hikaye :Yüksek riskli hasta, ilk müdahale ile düzelme yok * Her saat başı ya da sürekli β2 agonist ve İB inhalasyonu * Oksijen * Sistemik KS Eve gönderilir * İnhale β2 agoniste devam edilir * Oral sistemik KS tedavisi verilir * Hasta eğitimi : (ilaç kullanımlarının tekrarı, atak hareket planının gözden geçirilmesi, yakın tıbbi takip) Kısmi yanıt * PEF < %60 * Orta şiddette semptomlar Kötü yanıt * PEF < %30 * PaCO2 45 mm Hg * PO2 < 60 mmhg * FM :Ciddi semptomlar, uykuya eğilim, konfüzyon Bireysel değerlendirme tekrar hastaneye yatırma Hastanaye yatırılır Yoğun bakıma yatırılır * β2 agonist ve İB * Her saat başı ya da sürekli β2 agonist inhalasyonu ve İB inhalasyonu * Sistemik KS (Oral veya * Aminofillin eklenebilir İV) * İV KS * Oksijen * Oksijen * FEV1 veya PEF ve O 2 * Entübasyon ve mekanik ventilasyon saturasyonu takibi İyileşme var 28

30 2.2.ALERJİK RİNİT Rinit nazal mukozanın inflamatuar bir hastalığı olup, farklı tanım ve sınıflandırmalar vardır. Etiyolojik kriterlere göre infeksiyöz, non-infeksiyöz, alerjik, non-alerjik diye gruplandırılır. Alerji en sık rastlanan rinit nedenidir (52). Alerjik rinit atopik hastalıkların en sık görüleni olup, pek çok gelişmiş ülkede çocukların yaklaşık %20 40 ında bulunmaktadır. Alerjik rinit ciddi bir hastalık olmamasına rağmen, hastaların sosyal yaşamlarını, okul ve çalışma performanslarını etkilemektedir (53). Alerjik rinit alerjenle karşılaşma zamanına göre; mevsimsel ve yıl boyu süren perennial rinit şeklinde ikiye ayrılır. Mevsimsel alerjik rinit saman nezlesi olarak da bilinmektedir. Tüm dünyada en sık nedeni çim polenleri olup ağaç ve yabani ot polenleri daha sonra gelmektedir. Etken olan polen türleri ülkeden ülkeye, hatta aynı ülkenin bir bölgesinden diğer bir bölgesine farklılık göstermektedir. Perennial alerjik rinitte alerjen maruziyeti yıl boyu devam etmektedir ve semptomlar genellikle tüm yıla yayılmıştır. Perennial alerjik rinitin nedenleri akarlar, hamamböcekleri, evde beslenen kedi, köpek gibi hayvanlar ve funguslardır (54, 55). Hastalığın patogenezinde atopik konakta alerjene maruz kalınması sonucu IgE üretimi ve nazal mukozanın enflamatuar hücreler tarafından infiltrasyonu rol oynar. Alerjene tekrar maruz kalındığında oluşan klinik reaksiyonlar erken ve geç evre alerjik yanıtlar olarak adlandırılır. Alerjen tarafından mast hücrelerinin yüzeyindeki IgE moleküllerinin köprüleşmesi erken yanıtları başlatır ve bu yanıt mast hücrelerinin degranülasyonu ve aralarında histamin, prostoglandin E2 ve sisteinil lökotrienlerin olduğu önceden oluşmuş ve yeni üretilmiş aracıların salınması ile karakterizedir. Nazal mukozal inflamasyon mukus bezleri, sinirler, kan damarları ve venöz sinüsleri içerir. Geç evre yanıtlar alerjen maruziyetinden 4-8 saat sonra ortaya çıkar ve bunlara sitokin salgılayan T hücrelerinin ve eozinofilik major bazik protein, eozinofilik katyonik protein ve lökotrienleri salgılayan eozinofillerin infiltrasyonu eşlik eder. Sonuçta epitel hasarı ve kronik hastalığa ilişkin klinik ve histolojik bulgular ortaya çıkar. Alerjik rinitli hastalar genellikle hapşırık, burun tıkanıklığı, açık renkli sulu ve bol miktarda burun akıntısı, burunda ya da gözlerde kaşıntı, gözlerde sulanma ve kızarıklıktan 29