Konjenital Hipotiroidizm

Transkript

1 Derleme/Review Congenital Hypothyroidism Ali Atafl*, Alpay Çakmak*, Hikmet Karazeybek** Harran Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk Sa l ve Hastal klar Anabilim Dal, *Yrd.Doç.Dr., **Prof.Dr. ÖZET Konjenital hipotiroidi yenido an döneminde en s k görülen endokrinolojik problem olup, tan ve tedavide gecikmeyle orant l olarak geri dönüflümsüz mental retardasyona neden olur. Tan ve tedavi aç s ndan yenido an taramalar önemli olup, ülkemizde Aral k 2006 tarihinde TSH ölçümüne dayal, konjenital hipotiroidi yenido an taramas bafllat lm flt r. Tarama sonuçlar - n n yorumlanmas önemlidir. Tedavide L-tiroksin kullan lmakta olup, bafllang çta µg/kg dozunda önerilmektedir. Etiyoloji, hastal n sonuçlar kadar tan an ndaki hastal n ciddiyeti ile de önemli oranda iliflkili gözükmektedir. Tedavi ile, olabildi i kadar k sa sürede TSH n normal düzeye inmesi amaçlanmaktad r. Tedaviye uyum prognoz aç s ndan önemlidir. Tiroid dokusunun ektopik veya atrezik olmas gibi kal c nedenler d fl ndaki vakalar, 3 yafl nda tedavileri 4 hafta kesilerek tekrar de erlendirilmelidir. (Güncel Pediatri 2007; 5: 70-6) Anahtar kelimeler: Konjenital, hipotiroidizm SUMMARY Congenital hypothyroidism is the most common endocrine problem which leads to irreversible mental retardation. Newborn screening is important for early diagnosis and treatment. TSH measurement based Newborn Screening Program was initiated in December 2006 in our country. Evaluation of the newborn screening test result is important for diagnosis. Administration of thyroxin is the treatment of choice. An initial dosage of 10 to 15 µg/kg has been recommended. The etiology of congenital hypothyroidism has been seen to play an important role in determining both the disease severity at diagnosis as well as its outcome. With the therapy, TSH normalization is aimed as quickly as possible. Compliance is important for its outcome. Congenital hypothyroidism is permanent if the thyroid scan reveals an ectopic gland or absent thyroid tissue. Otherwise, at the age of 3, thyroxin administration may be discontinued for four weeks to reevaluate the thyroid function tests. (Güncel Pediatri 2007; 5: 70-6) Key words: Congenital, hypothyroidism 70 Girifl Konjenital hipotiroidizm (KH) yüzy llar önce tan mlanm fl bir hastal kt r. Tiroid dokusunun olmamas ile mental retardasyonun birlikteli i ilk olarak 1527 y l nda Paracelsus taraf ndan tan mlanm flt r (1). Kal c hipotiroidinin en s k karfl lafl lan nedeni konjenital nedenlerdir. Yenido an döneminde en s k karfl lafl lan endokrinolojik sorundur. KH mental retardasyonun önlenebilen en s k nedenidir. Tiroid Bezi ve Hormonlar Tiroid dokusu iki farkl embriyolojik yap dan geliflir. Tiroid hormonu üreten hücreler endodermal kökenli farinks taban n n invajinasyonu ile oluflurken, tiroid dokusunun %1 lik bölümünü oluflturan ve kalsitonin üretimini sa layan parafoliküler C hücreleri ise nöroektodermal orijinlidir (2). Fetus tiroid bezi fonksiyonlar gebeli in haftas nda bafllar. Fakat gebeli in haftalar na kadar tiroid hormon sentezi s n rl d r. Dolay s ile bu dönemde fetus tiroid hormonu aç s ndan, annenin tiroid fonksiyonlar ve plasentaya ba ml d r. Tiroid bezinin fonksiyonel maturasyonu ise gebelik süresince devam eder (3). Kord kan tiroid stimulan hormon (TSH) düzeyi (10 µiu/ml), anne kan ndan daha yüksek düzeyde bulunur. Do umu takiben 30 dk içinde özellikle so uk hava ile temas sonras nda 70 µiu/ml düzeyine ulafl r. Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Ali Atafl, Ulubatl Mah. 364 Sok. No: 5 Canpolat Apt. Kat:2 D:2 fianl urfa, Türkiye Tel.: ali.atas@harran.edu.tr - dratasali@yahoo.com

2 Güncel Pediatri 2007; 5: 70-6 Atafl ve ark. Do umdan sonra (1-6 saat) TSH düzeylerindeki bu art fl 100 U/L düzeylerine var r. TSH yüksekli i 3-5 gün devam eder. Bunu takiben triiyodotronin (T3) ve tiroksin (T4) düzeyleri 2-6 kat artar (4). Fizyolojik tiroid hormon etkisi için, özgün nükleer plazma membran ve mitokondri reseptörlerine ba lan r. T3 ün etkisi T4 den 3-8 kat daha fazlad r ve reseptörlere 10 kat daha fazla afinite ile ba lan r (5). Tiroid hormonunun 2 adet alfa, 2 adet beta olmak üzere 4 adet reseptörü bulunur (6). Tiroid hormonlar enerji metabolizmas, termogenezis, büyüme, geliflme, kemik ve santral sinir sistemi geliflimi üzerinde kritik öneme sahiptir. Tiroid hormonlar n n santral sinir sisteminde, nöronogenesis, gliogenesis, nöronal hücre migrasyonu, kortikal tabakan n oluflumu, dentrit ve aksonal büyüme, sinaptogenesis ve miyelinizasyonda rolleri vard r. Hipotiroidizmde neokorteksdeki piramidal hücreler ve serebellumdaki purkinje hücreleri karakteristik olarak etkilenir. Beyin geliflimi için tiroid hormonlar n n esansiyel rolünden dolay, tiroid hormonlar n n eksikli inde geri dönüflümsüz kognitif ve motor bozukluklar oluflmaktad r (7,8). Konjenital Hipotiroidi S kl Prevalans rk ve etnik yap ya göre de iflmekle birlikte dünya genelinde canl do umda birdir (4). Fakat ülkemizdeki insidans daha yüksektir. Yenido an döneminde y llar nda al - nan kan örne inde yap lan bir çal flmada, KH insidans 1/2736 olarak bulunmufltur (9). K z erkek oran 2/1 gibidir ve Down Sendromunda insidans artm flt r (10). Tablo 1. Konjenital hipotiroidinin nedenleri Kal c konjenital hipotiroidi nedenleri Disgenetik Atrezi Hipoplastik Ektopik Nondescent (Lingual) Maldescent Tiroglossal kanal boyunca veya Trakea Larinks Posterior farinks Superior mediasten Substernal Preaortik Perikardiak tiroid Dishormonogenezis Konjenital Hipotiroidinin Nedenleri KH nin %85 ini tiroid disgenezisi (atrezi %30, ektopi %60, hipoplazi %10), %10-15 ini dishormonogenezis vakalar oluflturur (11). Tan an nda TSH düzeyi atrezik grupta, disgenetik ve dishormonogenetik gruptan daha yüksek; T4 düzeyi ise daha düflük düzeyde bulunmufltur. Tedavi ile en erken TSH düzeyi normalleflen ve en düflük miktarda T4 alan grup ise dishormonogesisli grup olarak tespit edilmifltir (12). a) Tiroid disgenezisi Tiroid disgenezi vakalar n n ço u sporadik olup, %2-5 oran nda ailevidir (13). Ailevi olanlarda TTF1, TTF2, PAX-8 genleri ile ilgili mutasyonlar mevcuttur. Özellikle agenezi vakalar n n tespitinde tiroglobulin düzeyinin düflük bulunmas n n yararl bir test oldu- u vurgulanmaktad r (14). b) Dishormonogenezis KH vakalar n n %10 unu oluflturur. Tiroglobulin düzeyi genellikle artm fl bulunur. Genellikle otozomal resesif geçifl gösterirler. yodun yakalanmas nda, hormon sentezi ve sekresyon aflamalar nda defekt oluflur. Çocuklarda guatra neden olur. Guatr do umda olabilirse de, baz hastalarda daha sonra da ortaya ç kabilir. Sodium iodid transporter gen defekti (NIS), defektif peroksidaz aktivitesi (AR), defektif iyodotirozil coupling (TPO, THOX1, THOX2, NADPH Oksidaz), Pendrin gen defekti (AR), tiroglobulin gen defekti (Anormal tiroglobulin veya tiroglobulin yoklu- u), yodotirozin deiyodinasyon defekti (Pendrin gen SCL26A4) gibi birçok genetik defekt tan mlanm flt r (11-13). Di er özellikleri bak m ndan disgenezisle benzerlik gösterir. Geçici konjenital hipotiroidi nedenleri atrojenik yoda maruziyet Antitiroid ilaçlar Metimazol Propiltiourasil Otoimmün Blokan antikorlar yot eksikli i diopatik 71

3 Atafl ve ark. Güncel Pediatri 2007; 5: c) yot eksikli i Dünya genelinde iyot eksikli i en s k görülen hipotiroidizm ve tedavisi mümkün olabilen en yayg n mental retardasyon nedenidir. Annenin iyot eksikli inin olmas ve annede hipotiroidizm geliflmesi, KH nedeni olmas aç s ndan önemlidir. Bu nedenle tüm hamile kad nlar n iyot eksikli i aç s ndan taranmas önerilmektedir (15). Çocuklarda günlük al nmas gereken iyot miktar µg/gün, eriflkinlerde ise 150µg/gündür. yod eksikli i durumunda idrarda iyot ölçümü, TSH ölçümü ve tiroidin USG ile de erlendirilmesi önem tafl r (16). Ülkemizde iyot eksikli inin önlenmesi amac yla yot Yetersizli i Hastal klar ve Tuzun yotlanmas program 1994 y l nda bafllat lm flt r. Tüm sofra tuzlar n n iyotlu üretilmesi 1998 y l nda ç kart lan yasa ile sa lanm flt r (17). d) Tiroid hormon direnci ve di er nedenler Tiroid hormon direnci, ço unlukla dominant kal t lan ve hedef dokularda tiroid hormonlar na de- iflen derecelerde duyarl l n azalmas n n söz konusu oldu u bir durumdur. nsidans 1/40442 olarak saptanm flt r. Serbest T4 düzeyi yüksekken, TSH düzeyinin bask lanm fl olmamas dikkat çekicidir (18). Santral hipotiroidi, PIT-1 ve PROP-1 mutasyonlar sonucu görülebilir. Annenin otoimmün tiroid hastal n n olmas, antitirioid ilaç kullanmas ve iyot eksikli i geçici hipotiroidiye neden olabilir (2,4,19). Yenido an Taramalar Tarama ilk olarak 1974 y l nda Quebec, Kanada ve Pittsburgh, Pennsylvania da bafllam flt r. Ülkemizde ise 25 Aral k 2006 tarihinden itibaren, topuktan filtre kâ- d na al nan kandan, TSH ölçüm esas na dayal olarak Türkiye genelinde uygulanmaya bafllanm flt r (20). Yenido an taramalar n n nas l yap laca ve optimizasyonu tart flma konusudur. Temel olarak taramada iki metod kullan lmaktad r. i) TSH ile tarama, gerekti inde T4 ölçümü (Genellikle Avrupa ülkelerinde) ii) T4 ile tarama, gerekti inde TSH ölçümü (Kuzey Amerika) TSH ile yap lan tarama, tiroksin ba lay c globulin (TBG) eksikli i, TSH yükselmesinin gecikmesi durumunda, santral hipotiroidi ve hipotiroksinemi durumlar n de erlendirmede hatal sonuç verecektir (21,22). Do um yapan annelerin 48 saatten önce hastaneden taburcu edilmesi yönündeki yaklafl m ve postnatal TSH yüksekli inin bu dönemde olmas sorun oluflturmaktad r. T4 ile primer taramada T4 düflük bulununca TSH bak lmas, primer hipotiroidi ve ayn zamanda TSH bak laca için santral hipotiroidi tespiti de yap labilecektir. Ayr ca TBG eksikli i de tespit edilebilecek ve potansiyel olarak hipertiroidi saptanabilecektir. Ancak bu ölçümle T4 de eri normal olan, ancak sonradan TSH yüksekli i geliflen vakalar gözden kaçacakt r. Tabii ki ideal tarama program TSH ile T4 ölçümünün kombine olarak yap lmas d r. Bu durumda yukar da bahsi edilen olumsuzluklar engellenmifl olacakt r. Tarama 48 saat ile 4 gün aras nda yap lmal d r. 48 saatten önce yap lan taramalarda yanl fl pozitif sonuçlar ç kacakt r. Transfüzyon sonras nda ve hasta olan bebeklerde ise yanl fl negatif sonuçlar elde edilebilir. Evde do um ile dünyaya gelen, ciddi derecede hasta veya preterm olan bebeklerde tarama için 7. güne kadar beklenebilece i belirtilmektedir (21,22). Tarama Sonuçlar a. Düflük T4, Yüksek TSH De erleri Herhangi bir bebekte düflük T4 de eri ve 40 mu/l nin üzerinde TSH de eri elde edildi inde, serumda tekrar tiroid fonksiyon testleri çal fl larak mümkün olan en yak n zamanda tiroksin tedavisi bafllanmal d r. Yaln zca hafif yüksek ancak 40 mu/l nin alt nda olan TSH yükseklikleri ikinci kez tarama materyali al narak de erlendirilmelidir. Ço u bebe in de erlendirildi i dönem olan postnatal 2-6 haftalar aras ndaki TSH referans de eri mu/l dir (22,23). b. Normal T4, Yüksek TSH De erleri Etiyoloji heterojen olup, geçici veya kal c tiroid anormalliklerinden veya hipotalamik-hipofizer aks n maturasyonundaki gecikmelerden kaynaklanabilir. Reseptörünün (TSH-R) inaktive edici mutasyonlar yenido an döneminde kompanse, subklinik primer hipotiroidiye neden olur (22). Böyle durumlarda tedavinin gerekli olup olmad tart flmal d r. Ancak hipotalamo-hipofizer aks, T4 düflüklü üne vücudun di er bölgelerinden daha hassast r. Bu nedenle birçok hekim 2 haftadan sonra serum TSH düzeyinin 10 mu/l den fazla olmas n anormal olarak de erlendirmektedir. E er tedavi bafllanmam fl ise 2 ve 4 haftalarda yap lan ölçümlerde bu yüksekli- in devam etmesi durumunda tedavi bafllanmal d r. Postnatal bir aydan sonra TSH konsantrasyonunu 6-10 mu/l aras nda olan hastalar n durumu ise yine tart flmal d r. E er tedavi bafllanacak olursa, 3 yafl nda ilaç kesilerek tekrar de erlendirme yap lmal d r (22). c. Düflük T4, Normal TSH Yenido anlar n %3-5 inde gözlenir. Bu durum hipotalamik-hipofizer immatüriteden kaynaklanabilir. Prematüre yenido anlarda daha s k gözlenir. Hastal klar esnas nda, TBG eksikliklerinde (1/5000), santral

4 Güncel Pediatri 2007; 5: 70-6 Atafl ve ark. hipotiroidi durumlar nda (1/ ), primer hipotiroidi olup da TSH yükselmesinin gecikti i durumlarda (1/ ) görülebilir. Yine dopamin infüzyonu ve yüksek doz glukokortikoid kullan m da bu duruma yol açabilir (24). Multiple hipofizer hormon eksikli i düflünülen vakalarda ise PROP1, LHX3, POU1F1 genetik defektlerin olabilece i hat rlanmal d r. Ayn zamanda zor do- um ve anoksinin de TSH ve büyüme hormonu eksikli ine neden olabilece i hat rlanmal d r (25). Bu hastalar n nas l yönetilece i konusunda uzlaflma mevcut de ildir. Bu tür bebeklerin ço unda serbest T4 (FT4) düzeyleri normal olup, sonraki takiplerinde de normal de erler elde edilir. Santral hipotiroidi ve gecikmifl TSH art fl olan vakalar d fl nda bu tür hastalar n T4 ile tedavilerinin yararl oldu u henüz gösterilmemifltir (26,27). d. Düflük T4, Gecikmifl TSH art fl Düflük T4 ve normal TSH düzeyi, yenido anlarda 1/ oran nda görülür. Sonraki de erlendirmede ise TSH düzeyi yüksek bulunur. Bu tablo özellikle düflük do um a rl kl ve çok düflük do um a rl kl bebeklerde, ciddi derecede hasta olan preterm ve term yenido anlarda görülür. Bu tabloya yol açan nedenin hipofiz-tiroid ekseninde geri bildirim mekanizmas n n bozulmas veya geçici hipotiroidi yapan afl r iyoda maruziyet olabilece i düflünülmektedir. E er TSH yüksekli i 6. haftada hala yüksek seyrediyorsa tiroid hormon replasman bafllanmal ve 3 yafl ndan sonra tekrar de erlendirilmelidir (22). e. Geçici TSH yüksekli i Kuzey Amerika da insidans 1/ dir. yot eksikli i olan bölgelerde ve pretermlerde daha s k görülmekle birlikte sa l kl term yenido anlarda da görülebilir. ntrauterin dönemde annenin kulland antitiroid ilaçlara maruz kalma, maternal tiroid reseptör antikoru (TRAB) varl, heterozigot tiroid oksidaz 2 eksikli i, TSH-R germline mutasyonu, endemik iyot eksikli i ve prenatal veya postnatal afl r miktarda iyoda maruz kalma sonucu görülebilir. Annenin otoimmün tiroid hastal varl nda veya önceki çocuklar n geçici hipotiroidi öyküsü varl nda bu olas l k hat ra gelmelidir. Plasentadan geçen antikorlar n IgG yap s nda olmas ndan dolay, bu antikorlar n yar lanma süresi 3-4 hafta olup, serumdan temizlenmeleri 3-6 ayl k bir süre al r. Annenin antitiroid ilaç almas sonucu oluflan hipotiroidide, T4 ve TSH düzeyleri do- umdan 1-3 hafta sonra normale döner (18,22). f. Düflük T4 ve Yüksek TSH Aksi kan tlan ncaya kadar konjenital hipotiroidi olarak kabul edilir. Tiroglobülin düzeyinin yüksek olmas dishormonogenez olas l n düflündürür. Ektopi varl - nda kal c konjenital hipotiroidi tan s konur ve tedavi bafllan r. Sintigrafide uptake yok ancak ultrasonda bez mevcut ise, TSH-R kusuru, iyot transport kusuru, maternal TRAB varl olas l klar düflünülmelidir. Normal bir sintigrafi bulgusu iyot uptake inin normal oldu unu gösterir fakat T4 sentezi kusurlu olabilir. Yine tiroglobulin düzeyinin ölçülmesi tiroglobulin sentez kusurunu ortaya koyabilir. Antitiroid ilaçlar da benzer tabloya neden olabilir. Kardefl öyküsünün olmas enzim kusurunu düflündürür. Bu ailelere genetik dan flma verilmelidir (4,12,21,22). Konjenital Hipotiroidide Tan Tiroid hormonlar birçok organ sistemi, özellikle de beyin geliflimi aç s ndan kritik öneme sahip olmas na ra men, ço u konjenital hipotiroidili bebek, do- umda normal gözükür. Bunun nedeni, hipotiroidili bebe in plasentadan geçen tiroid hormonlar etkisiyle hipotiroidizmden korunmas gibi görünmektedir. Nitekim tiroid hormon sentezi olmayan yenido anlar n kord tiroid hormon düzeyi bunu iyi yans t r. Çal flmalar bu çocuklar n kord tiroid hormon düzeylerinin normal çocuklar n kord tiroid hormon düzeylerinin 1/3-1/2 si düzeyinde oldu unu göstermifltir (28). Ayr - ca konjenital hipotiroidide intraserebral T4 den T3 dönüflümün artt gösterilmifltir (29). KH vakalar n n ço u henüz semptom ve bulgular ortaya ç kmadan önce biyokimyasal olarak tan mlan r. Ancak %20 kadar distal femoral epifizin hipoplazisi/yoklu u, arka fontanel aç kl n n 1 cm den daha büyük olmas, indirekt hiperbilirubinemi gibi hafif birtak m semptom ve bulgular ile tespit edilebilir. Makroglossi, kaba sesle a lama, nazal konjesyon, üfürüm, konstipasyon, letarji, sonmolans gibi belirtiler neredeyse hiçbir bebekte görülmez. Yenido an döneminde klinik tan ancak %3.1 vakada olas d r (30). En s k baflvuru nedeni geliflme gerili i (%26.7), konuflma sorunu (%21.4) ve yürüme sorunu (%18.1) olarak tespit edilmifltir. En s k rastlanan bulgular ise hipotoni (%72), kab zl k (%66.8), kreten yüz görünümü (%64.6) ve makroglossi (%64.6) olarak tespit edilmifltir (30). TSH ölçümünün do ru olmas için serum hemolizsiz ve nonlipemik olmal d r (31). Konjenital Hipotiroidi Tan s nda Sintigrafi ve Ultrason Yenido anda KH nin anatomik tan s için sintigrafi alt n standartt r. Sintigrafi tedavinin ilk birkaç gününde yap labilir. Bu nedenle görüntüleme yapt rmak gerekçesi ile tedavi geciktirilmemelidir (3). Sintigrafi I 123 veya Na technetium 99m pertechnatate ile yap l r. Sintigrafide al nan radyasyon dozu genellikle mbq (25 µci) dir. Bu doz çok düflük doz 73

5 Atafl ve ark. Güncel Pediatri 2007; 5: olup, toplam al nan radyasyon 2-3 akciger grafisi çekilmesi ile al nan radyasyona denktir (22). Ektopik tiroidi saptamada ultrason (USG), sintigrafiden daha az duyarl d r. Fakat son y llarda yap lan çal flmalar renkli Doppler USG nin duyarl l n n yüksek oldu u yönündedir (32). Sintigrafide uptake yoksa, tiroid bezi atrezisi, TSH rezistans, iyot yakalama kusuru ve TSH-R blokaj yapan immunoglobulin varl düflünülebilir. Tedavi Tedavinin optimizasyonu için hastan n bir pediatrik endokrinolog taraf ndan takip edilmesi tavsiye edilir. Tedavinin amac, uygun olan tiroid hormon replasman mümkün olan en erken zamanda bafllanarak entellektüel geliflimin optimize edilmesi, normal büyümenin ve geliflmenin sa lanmas, normal veya normale yak n zeka ve zihinsel geliflim elde edilmesidir. Tedavide ilk kez 1949 y l nda sentezlenmifl olan T4 tercih edilir (33). Tabletler k r labilir, anne sütü veya birkaç mililitre su ile süspansiyon yap larak kullan labilir. Bafllang ç tedavisinde amaç, T4 düzeyinin 2 hafta içinde, TSH düzeyinin 1 ay içinde normallefltirilmesidir. Tedavi dozu µg/kg/gün T4 dür. Bu doz, genellikle T4 düzeyini 3 gün içinde, TSH düzeyini ise 2 hafta içinde normal aral a getirir (34). T4 ve FT4 ortalaman n üst yar s nda (özellikle ilk 1 y l), TSH ise düflük düzeyde (özellikle ilk 3 y l mu/l) tutulmas önerilmektedir. Santral hipotiroidide kullan lacak T4 dozu normalde kullan lacak dozdan ortalama %25 oran nda daha azd r. rritabilite, uykusuzluk, huzursuzluk durumunda T4 düzeyi yüksek olabilece i yönünden kontrol edilmelidir (35). Tedavide uyumsuzluk olmad halde TSH düzeyi yüksek ise hipotalamik TSH direnci olabilece i hat rlanmal d r. Tedavi T4 düzeyine göre ayarlan r. Bu durum genellikle birkaç ay sonra düzelir; %10 vakada ise uygunsuz TSH yüksekli i devam edebilir. Kan ta dayal bilgilerimiz prematürelerde TSH yüksekli i olmaks z n T4 düflüklü ünde tedavinin zeka geliflimi üzerine olumlu etki yapmad yönündedir (24,27,36). T4 e ilave T3 tedavisinin, yaln z T4 tedavisine göre herhangi bir avantaj oldu u saptanmam flt r (37). Tiroksin Emilimini Etkileyen Maddeler Soya proteini, lifli g dalar, demir, kalsiyum, kullan - lan preparat n de ifltirilmesi tiroksin emilimini etkiler. Açl k, total paranteral nutrisyon ve heparin kullan lmas durumunda FT4 düzeylerinin yüksek ç kabilece i hat rlanmal d r. Opiat, steroid, dopamin ve somatostatin analoglar kullan ld durumlarda ise TSH n düflük ç kabilece i hat rlanmal d r (22,38,39). Konjenital Hipotiroidili Hastan n Takibi American Clinical Laboratory Association gibi baz kurumlar T4 yerine FT4 ile hastan n takibini tavsiye etmektedirler. Büyüme ve geliflme birkaç ayda bir izlenmelidir. zlemde konjenital anomaliler aç s ndan dikkatli olunmal ve gerekli araflt rmalar yap lmal d r. Konjenital anomaliler normal populasyonda %3 oran nda görülürken KH li çocuklarda %10 oran nda görülür. Kardiyovasküler anomaliler en s k görülür (40). Konjenital hipotiroidili çocuklar iflitme problemleri aç s ndan 10 kat daha yüksek risk tafl rlar. Bu nedenle izlemde iflitme fonksiyonlar aç s ndan izlenmelidirler (22). Baz bebeklerde T4 de eri üst de ere yak n tutulmas na ra men TSH de eri mu/l düzeylerinde olabilir. Bunun nedeninin intrauterin dönemde hipofiz-tiroid aks ndaki geri bildirim eflik de erinin yüksek düzeyde ayarlanm fl oldu u düflünülmektedir. zlem S kl TSH ve FT4 tedavi baflland ktan 2 ve 4 hafta sonra, ilk 12 ay 1-2 ay ara ile, 1-3 yafl aras 2-3 ay ara ile, büyüme tamamlan ncaya kadar da 3-6 ay ara ile izlenmelidir (22). Uyumda sorun var veya kan de erleri anormal ya da doz de iflikli i yap lm fl ise bu de iflikliklerden 4 hafta sonra FT4 ve TSH ölçümleri tekrarlanmal d r. Kemik yafl gerili i 1-2 yafl nda düzelir. Tedavinin Komplikasyonlar zlemde tedavinin komplikasyonlar aç s ndan dikkatli olunmal d r. Yüksek doz tiroid hormon düzeyinin kranial sütürlerin erken kapanmas na ba l kraniosinestoz, zay f konsantrasyon, davran fl problemleri, büyüme ve iskelet maturasyonunun h zlanmas na neden olabilece i hat rlanmal d r (4,19,38). Prognoz Tedavinin erken bafllanmas prognozu iyi yönde etkilemektedir. lk 3 ayda tan konan vakalar n ortalama IQ düzeyi %89, 3-6 ay aras nda tan konan vakalar n ortalama IQ düzeyi %71, 6 aydan sonra tan konan vakalar n ortalama IQ düzeyi ise %54 olarak bulunmufltur (41). Bir çal flmada 13 günden önce, 9.5 µg/kg/gün den daha yüksek T4 tedavisi bafllanan ve 3 hafta içinde ötiroid olan konjenital hipotiroidik çocuklar n psikomotor geliflimlerinin normal oldu u görülmüfltür (42).

6 Güncel Pediatri 2007; 5: 70-6 Atafl ve ark. Prognozu belirleyen bir di er faktör T4 dozudur. Yüksek doz ve erken tedavi bafllananlarda kontrol grubu ve kardefllerine göre IQ, okul baflar s ve nörofizyolojik testler aç s ndan yaln zca minör farkl l klar gözlenmifltir (43). Yüksek doz T4 bafllanan çocuklar n zeka, sözel yetenek ve haf za yönünden, düflük doz bafllanan gruptan daha iyi olmas na ra men, daha fazla anksiyete, sosyal yönden geri olma ve daha düflük konsantrasyon gibi problemlerin daha fazla oldu u gösterilmifltir (44). Prognoz konusunda bir di er etken konjenital hipotiroidinin etiyolojisidir. Erken tan konup tedavi bafllanan KH li çocuklar n verbal IQ ve performans ve total IQ düzeyi, agenezisli grupta ektopi ve dishormonogenezisli gruptan anlaml olarak düflük bulunmufltur. Yine ayn çal flmada IQ düzeyi >80 olan KH li çocuklar n, IQ düzeyi <80 olan gruba göre tan an ndaki serum T4 düzeyi anlaml olarak yüksek bulunmufltur (45). Annenin ve çocu un hipotiroidik oldu u durumlarda, tedaviye erken bafllansa ve uygun tedavi uygulansa bile zeka geliflimi önemli oranda bozulmaktad r. Dolay s ile annenin tiroid fonksiyonlar çocuk zeka geliflimi aç s ndan son derece önemlidir (15,46,47). Annenin hamilelik dönemi boyunca tiroid fonksiyonlar aç s ndan takibi çocu un nörolojik geliflimi aç s ndan son derece önemlidir. Tedaviye uyum prognoz aç s ndan son derece önemlidir. TSH yükseklikleri genellikle tedaviye uyumun kötü oldu unu veya T4 biyoyararlan m n n iyi olmad n gösterir. Alt aydan sonraki tiroid hormon tedavisi esnas nda TSH n n dört veya daha fazla kez 5 mu/l nin üzerinde saptanmas n n okul baflar s n olumsuz etkiledi i gösterilmifltir (35). Uygun tedavi bu çocuklar n büyüme h zlar ve yetiflkin boylar normaldir (48,49). Generalize tiroid hormon direnci durumunda prognoz kötüdür. Hipotiroidizmin Tekrar De erlendirilmesi Ektopik tiroid veya aplazik tiroid tespit edilmesi durumunda bu hastalar kal c KH kabul edilir. Bu durumda hipotiroidizmin tekrar de erlendirilmesi gereksizdir. Tedavi esnas nda, tedaviye uyumun kötü olmas veya tedavinin yetersiz olmas sonucu TSH n 10 mu/l nin üzerine ç kt durumda kal c KH kabul edilir. Hastan n ald tiroid hormonu 30 gün kesilerek TSH ve T4 düzeyleri de erlendirilir. E er T4 ve TSH düzeyleri normal düzeylerde ise KH nin geçici oldu- una karar verilir. Ancak bu hastalar izlemden ç kar lmazlar (50). Alternatif olarak tiroid hormon replasman %50 azalt l r. TSH 20 mu/l nin üzerine ç karsa kal c KH oldu una karar verilerek replasman tedavisine devam edilir. Fakat tiroid hormon replasman %50 azalt lmas na ra men TSH referans de erler aras nda ise tedavi 30 gün süresince durdurulur ve TSH ve FT4 de- erlerine bak l r. Sonuçlar referans de erleri aras nda ise geçici KH kabul edilerek izlenir (22). Kaynaklar 1. Cranefield PF. The discovery of cretinism. Bull Hist Med 1962;36: Vliet G. Molecular mecahanisms of normal and abnormal thyroid gland development. In: Pescovitz OE, EA, editor. Pediatric Endocrinology. Philadelphia: Lipincott Williams and Wilkins; p Vliet GV. Thyroid Disorders in Infancy. In: Lifshitz F, editor. Pediatric Endocrinology. New York Basel: Marcel Dekker; p MacGillivray M. Congenital Hypothyroidism. In: Pescovitz OE, EA, editor. Pediatric Endocrinology. Philadelphia: Lipincott Williams and Wilkins; p Goglia F, Moreno M, Lanni A. Action of thyroid hormones at the cellular level: the mitochondrial target. FEBS Lett 1999; 452: Lazar MA. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities. Endocr Rev 1993;14: Bernal J, Guadano-Ferraz A, Morte B. Perspectives in the study of thyroid hormone action on brain development and function. Thyroid 2003;13: Oppenheimer JH, Schwartz HL. Molecular basis of thyroid hormone-dependent brain development. Endocr Rev 1997; 18: Yordam N, Calikoglu AS, Hatun S, Kandemir N, Oguz H, Tezic T, et al. Screening for congenital hypothyroidism in Turkey. Eur J Pediatr 1995;154: Roberts HE, Moore CA, Fernhoff PM, Brown AL, Khoury MJ. Population study of congenital hypothyroidism and associated birth defects, Atlanta, Am J Med Genet 1997;71: Gillam MP, Kopp P. Genetic defects in thyroid hormone synthesis. Curr.Opin.Pediatr. 2001/8;13: Hanukoglu A, Perlman K, Shamis I, Brnjac L, Rovet J, Daneman D. Relationship of etiology to treatment in congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Castanet M, Polak M, Bonaiti-Pellie C, Lyonnet S, Czernichow P, Leger J. Nineteen years of national screening for congenital hypothyroidism: familial cases with thyroid dysgenesis suggest the involvement of genetic factors. J Clin Endocrinol Metab 2001/5;86: Park SM, Chatterjee VK. Genetics of congenital hypothyroidism. J Med Genet 2005;42: Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999/8/19;341: Delange F, de Benoist B, Pretell E, Dunn JT. Iodine deficiency in the world: where do we stand at the turn of the century? Thyroid 2001;11: Ercan O. Tiroid Hormon Direnci (Tiroid Hormon Rezistans ). In: Ak nc A, editor. Hormon Direnci. stanbul: Beyaz Sayfa; p Fisher DA. Thyroid Disorders in Chlidhood and Adolescence. In: Mark A. Sperling M, editor. Pediatric Endocrinology. Second Edition ed. Pennsylvania: Saunders;

7 Atafl ve ark. Güncel Pediatri 2007; 5: Büyükgebiz A. Newborn Screening for Congenital Hypothyroidism. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2006: Rose SR, Brown RS, Foley T, Kaplowitz PB, Kaye CI, Sundararajan S, et al. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006; 117: Mark A. Sperling M. Thyroid Disorders in Chlidhood and Adolescence. In: Fisher DA, editor. Pediatric Endocrinology. Second Edition ed. Pennsylvania: Saunders; Carrascosa A, Ruiz-Cuevas P, Potau N, Almar J, Salcedo S, Clemente M, et al. Thyroid function in seventy-five healthy preterm infants thirty to thirty-five weeks of gestational age: a prospective and longitudinal study during the first year of life. Thyroid 2004/6;14: Pereira DN, Procianoy RS. Effect of perinatal asphyxia on thyroid-stimulating hormone and thyroid hormone levels. Acta Paediatr 2003;92: Osborn DA. Thyroid hormones for preventing neurodevelopmental impairment in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001(4):CD Rapaport R, Rose SR, Freemark M. Hypothyroxinemia in the preterm infant: the benefits and risks of thyroxine treatment. J Pediatr 2001/8;139: Vulsma T, Gons MH, de Vijlder JJ. Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organification defect or thyroid agenesis. N.Engl.J.Med. 1989/7/6;321: Ruiz de Ona C, Obregon MJ, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. Developmental changes in rat brain 5'-deiodinase and thyroid hormones during the fetal period: the effects of fetal hypothyroidism and maternal thyroid hormones. Pediatr Res 1988;24: Tarim OF, Yordam N. Congenital hypothyroidism in Turkey: a retrospective evaluation of 1000 cases. Turk J Pediatr 1992;34: Fisher DA. Physiological variations in thyroid hormones: physiological and pathophysiological considerations. Clin Chem 1996;42: Ohnishi H, Sato H, Noda H, Inomata H, Sasaki N. Color Doppler ultrasonography: diagnosis of ectopic thyroid gland in patients with congenital hypothyroidism caused by thyroid dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Chalmers JD, GT, et all. The synthesis of thyroxine and related substances. J Chem Soc 1949(Part V): Bakker B, Kempers MJ, de Vijlder JJ, van Tijn DA, Wiedijk BM, Van BM, et al. Dynamics of the plasma concentrations of TSH, FT4 and T3 following thyroxine supplementation in congenital hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;57: Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, Demers LM, Feldt-Rasmussen U, Henry JF, et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003;13: Kok JH, Briet JM, van Wassenaer AG. Postnatal thyroid hormone replacement in very preterm infants. Semin Perinatol 2001; 25: Cassio A, Cacciari E, Cicognani A, Damiani G, Missiroli G, Corbelli E, et al. Treatment for congenital hypothyroidism: thyroxine alone or thyroxine plus triiodothyronine? Pediatrics 2003;111: Dallas JS. Hypothyroidism. In: Lifshitz F, editor. Pedaiatric Endocrinology. New York, Basel: Marcel Dekker; p de Zegher F, Van den Bershe G, Dumoulin M, Gewillig M, Daenen W, Devlieger H. Dopamine suppresses thyroid-stimulating hormone secretion in neonatal hypothyroidism. Acta Paediatr 1995;84: Al-Jurayyan NA, Al-Herbish AS, El-Desouki MI, Al-Nuaim AA, Abo-Bakr AM, Al-Husain MA. Congenital anomalies in infants with congenital hypothyroidism: is it a coincidental or an associated finding? Hum Hered 1997;47: Klein AH, Meltzer S, Kenny FM. Improved prognosis in congenital hypothyroidism treated before age three months. J Pediatr 1972;81: Bongers-Schokking JJ, Koot HM, Wiersma D, Verkerk PH, SM dmk-s. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on development in infants with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2000;136: Song SI, Daneman D, Rovet J. The influence of etiology and treatment factors on intellectual outcome in congenital hypothyroidism. J Dev Behav Pediatr 2001;22: Rovet JF. Children with congenital hypothyroidism and their siblings: do they really differ? Pediatrics 2005;115: Salerno M, Militerni R, Di Maio S, Bravaccio C, Gasparini N, Tenore A. Intellectual outcome at 12 years of age in congenital hypothyroidism. Eur J Endocrinol 1999;141: Glinoer D. Potential consequences of maternal hypothyroidism on the offspring: evidence and implications. Horm Res 2001;55: Morreale de EG, Obregon MJ, Escobar del RF. Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Morin A, Guimarey L, Apezteguia M, Ansaldi M, Santucci Z. Linear growth in children with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening and treated early: a longitudinal study. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15: Salerno M, Micillo M, Di MS, Capalbo D, Ferri P, Lettiero T, et al. Longitudinal growth, sexual maturation and final height in patients with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening. Eur J Endocrinol 2001;145: Eugster EA, LeMay D, Zerin JM, Pescovitz OH. Definitive diagnosis in children with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2004;144: