KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI ( KOAH ) Ertürk Erdinç

Transkript

1 KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI ( KOAH ) Ertürk Erdinç KOAH tam olarak geri dönüşümlü olmayan hava akımı sınırlaması ile karakterize bir hastalıktır. Hava akımı sınırlaması genellikle ilerleyicidir ve akciğerin zararlı partikül ve gazlara karşı anormal enflamatuar yanıtıyla ilişkilidir.(1) KOAH ın ayırıcı tanısında astma genellikle güçlük yaratmaktadır. İki hastalığın temel özellikleri Tablo1 de verilmiştir. Tablo 1: KOAH ile Astma arasındaki farklılıklar Özellikler KOAH Astma Klinik Genç yaşta başlangıç Ani başlangıç Sigara öyküsü (halen veya daha önce) Atopi Eozinofili (total IgE artışı) Tekrarlayan nefes darlığı ve hışıltılı solunum Nazal semptomlar Başlıca anormallikler Hava yolu hiperreaktivitesi Reverzibilite (erken ve/veya tam) Parankim hasarı Difüzyon kapasitesinde azalma (-) Hemen hemen hiç yok, (+) bazen var, (++) genellikle var, (+++) hemen hemen daima var EPİDEMİYOLOJİ KOAH tüm dünyada giderek artan önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Amerika Birleşik Devletleri nde (ABD) ölüm nedenleri arasında 4.sırayı alırken, Avrupa da astma ve pnömoni ile birlikte 3. ölüm nedenidir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre 1998 de dünyada 600 milyon KOAH lı hasta bulunmaktadır ve her yıl KOAH nedeniyle 2.3 milyon kişi ölmektedir. Günümüzde ise her yıl KOAH tan 2.74 milyon kişi ölmektedir. (1) KOAH, 1990 da tüm dünyada en sık görülen 6.ölüm nedeni iken, 2020 de 3. ölüm nedeni olması beklenmektedir. Sigara tüketimine bağlı olarak KOAH tüm dünyada özellikle gelişmekte olan ülkelerde giderek artan bir salgın hastalık haline gelmektedir. KOAH genellikle sosyo-ekonomik durumu düşük fakir toplumların hastalığıdır. Ek olarak semptomlar ile hava akımı obstrüksiyonunun şiddeti arasındaki ilişki zayıftır. Bu nedenle hastalığın prevalansını saptamak zordur. KOAH hastalarının yaklaşık %25 inin bir sağlık kuruluşunca bilindiği yapılan çalışmalarla gösterilmiştir da ABD de 16 milyon KOAH bildirilmiştir. Ancak, gerçek sayının milyon civarında olduğu zannedilmektedir. Ülkemizde Ankara Etimesgut bölgesinde 1976 da yapılan bir çalışmada,(2) 40 yaş üstü erişkinlerde KOAH prevalansının %13.6 (erkeklerde %21.1, kadınlarda %8.2) olduğu bildirilmiştir. Geçen yıl Adana bölgesinde yapılan bir çalışmada da benzer sonuçlar elde edilmiştir. İl, bölge bazında yapılan diğer prevelans çalışmalarından elde edilen veriler de göz önüne alındığında Ülkemizde milyon KOAH bulunduğunu düşündürmektedir. (3) RİSK FAKTÖRLERİ KOAH gelişiminde önemli risk faktörleri sigara kullanımı, mesleki maruziyet ve alfa-1 antitripsin (AAT) eksikliğidir. Tablo 2 de KOAH taki risk faktörleri görülmektedir.

2 Tablo 2: KOAH da Risk Faktörleri Çevresel faktörler Sigara içimi Aktif sigara içimi Pasif sigara içimi Annenin sigara içimi Mesleki karşılaşmalar Hava kirliliği Dış ortam İç ortam Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk Diyetle ilgili faktörler Yüksek tuzlu diyet Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı Diyette doymamış yağ asitlerinin azlığı Enfeksiyonlar Konakçı ile ilgili faktörler Alfa-1 antitripsin eksikliği Genetik faktörler Aile öyküsü Etnik faktörler Yaş Hava yolu aşırı yanıtlılığı Atopi Düşük doğum ağırlığı Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb) Tütün ürünlerinin özellikle en sık kullanılan sigaranın KOAH oluşmasındaki rolü %80-90 dır. Sigara kullananların yaklaşık yarısında öksürük ve balgam çıkarma ile karakterize kronik bronşit olurken, genetik duyarlılık ve olumsuz çevre faktörlerinin karşılıklı etkileşimi sonucu %15-20 sinde KOAH gelişmektedir. Annenin sigara içimi ve pasif sigara içimi de önemli bir risk faktörü oluşturmaktadır. Meslek nedeniyle toz, duman ve gazlar gibi irritanlara maruz kalmak KOAH oluşmasında önemlidir.silika,kömür ve kadmiyum gibi maden ve metal işçiliği, ulaşım sektörü, odun /kağıt üretimi, çimento üretimi, tahıl, pamuk ve yün işçiliği en önemli risk gruplarındandır. İç ve Dış ortam hava kirliliğinin rolü sigaraya göre oldukça azdır. Kentlerdeki hava kirliliğinin akciğer ve kalp hastalıklarını olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir. Evlerde ısınma ve yemek pişirme amacıyla kullanılan odun, kömür gibi bitkisel ve tezek gibi hayvansal (biomass) yakıtlar karbonmonoksit ve nitrik oksitin açığa çıkmasına neden olarak, havalanmanın yetersiz olduğu durumlarda ev içi ortam kirliliğine yol açarak KOAH gelişiminde rol oynayabilirler. Bu yakıtlardan ev içine yayılan karbonmonoksit, kükürt dioksit, azot oksit ve dioksit başta olmak üzere birçok gazın veya partiküllerin akciğerlerde önemli hasar yaptığı bilinmektedir. Yaşamın ilk yılında geçirilen akciğer infeksiyonları özellikle adenovirus infeksiyonları, ilerleyen yıllarda KOAH a yol açabilir. Fakat daha sonraki yıllarda geçirilen akciğer enfeksiyonlarının bu yöndeki rolü net olarak bilinmiyor. Düşük kilolu prematüre bebeklerde ileride KOAH gelişme riski olduğu bilinmektedir. Antioksidan vitaminlerin (A,C, ve E) yeterli alınamaması da KOAH riskini arttırır. Alfa-1 antitiripsin (AAT), KOAH a neden olduğu bilinen tek genetik anormalliktir. AAT, proteolitik enzimlerin majör inhibitörü olup, alt solunum yollarında kuvvetli bir doku yıkıcı proteaz olan nötrofil elastazın akciğer dokusunda yaratacağı yıkımı önler. Bazı ailelerde AAT eksikliği bulunmaksızın amfizemin daha sık görüldüğü gözlenmektedir. Genetik faktörlerin önümüzdeki yıllarda daha net anlaşılacağı kesindir. KOAH lı hastaların çoğunda havayolu hiperreaktivitesi vardır. Kronik havayolu obstrüksiyonunun temelinde Astmatik bünye (atopi, IgE ve eozinofil yüksekliği) bulunduğunu, dış kaynaklı bir faktör, örneğin sigara içiminin etkisiyle de kronik havayolu obstrüksiyonunun ortaya çıktığı ileri sürülmektedir.(4) Bir risk faktörü olarak cinsiyetin KOAH gelişimindeki rolü iyi bilinmemektedir. Geçmişte yapılan çalışmaların çoğunda KOAH prevalansı ve mortalitesinin kadınlara göre erkeklerde daha yüksek olduğu saptanmıştır. Son yıllarda gelişmiş ülkelerde yapılan çalışmalar hastalık prevalansının kadın ve erkeklerde hemen hemen eşit olduğunu göstermektedir. Bu durum muhtemelen sigara içme davranışlarındaki değişmeyi yansıtmaktadır. Bununla birlikte bazı çalışmalarda kadınların sigara dumanının etkilerine erkeklerden daha duyarlı oldukları ileri sürülmektedir. Bu durum, kadınlar arasında sigara içenlerin oranının hem gelişmiş, hem de gelişmekte olan ülkelerde giderek artması nedeniyle önemli bir sorun oluşturmaktadır. Doğal Seyir KOAH lı hastalarda FEV1 hastadan hastaya değişmekle birlikte hızla, genellikle yılda 50 ml den çok azalır. Normalde ise bu azalma ml kadardır. Fletcher ve Peto nun çalışmaları (5), sigara içenlerin yalnız %10-20 sinin sigaraya duyarlı olduğunu ortaya koymuştur. İçilen sigara miktarı arttıkça mortalite artmaktadır. Sigarayı bırakanlarda ise akciğer fonksiyonlarındaki azalma normal hızına düşmektedir. Bu sonuçlar, ABD de yapılan Akciğer sağlığı çalışması ile doğrulanmıştır (6).

3 100 Sigara içmeyenler FEV 1 (beklenenin yüzdesi) Sakatlık Ölüm Sigaraya duyarlı içiciler (KOAH) Sigarayı bırakmış olanlar (45 yaşında) Sigarayı bırakmış olanlar (65 yaşında) Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1: Şekil 1: Sigara içimi ile akciğer fonksiyonu ve yaş arasındaki ilişki PATOLOJİ Kronik bronşitin temel özelliği olan aşırı mukus salgılanması, büyük hava yollarında submukozal glandların hiperplazisi ve epitelde goblet hücre sayısının artması sonucu gelişir. Buna ek olarak epitel hücrelerinde atrofi, yerel skuamöz metaplazi, siliyer hücrelerin sayısında azalma görülür. İç çapı 2 mm den küçük bronş ve bronşiollerden oluşan periferik hava yollarında, müköz tıkaçlar, goblet hücre metaplazisi, hava yolu duvarında enflamasyon, peribronşiyal fibrozis ve düz kas hipertrofisi mevcuttur. Bu değişiklikler, hava yolu duvarında kalınlaşmaya neden olarak lümende daralmaya yol açmakta ve hava yolu obstrüksiyonuna katkıda bulunmaktadır. KOAH da küçük hava yollarında ve kısmen büyük hava yollarındaki enflamasyondan T lenfositler (CD8 + ), nötrofiller ve makrofajlar sorumludur. KOAH ataklarında enflamasyona eozinofiller de katkıda bulunmaktadır. KOAH da akciğer parankiminde gözlenen temel değişiklik amfizemdir. Amfizem alveol duvarlarının enzimatik hasara uğramasıyla gelişir. Sentrasiner amfizem terminal bronşiyolden başlar, panasiner amfizem ise daha yaygın hasar ile seyreder. Genişleyen hava boşlukları bülleri oluşturur. Amfizem sonucu elastik geri çekilimin (recoil) azalması ya da kaybı hava yolu obstrüksiyonuna yol açar. İntrapulmoner hava yolları ekspirasyonda erken evrede kapanır. KOAH da küçük hava yolları obstrüksiyonu ve amfizem bir arada bulunmakla birlikte çoğu hastada amfizemin, bronşiyol-alveol bağlantılarının kaybına yol açarak kronik havayolu obstrüksiyonuna zemin hazırlayan en önemli mekanizmayı oluşturduğu görülmektedir. KOAH ta akciğer damarlarındaki değişiklikler hastalığın doğal gelişiminin erken dönemlerinde başlayan damar duvar kalınlaşması ile karakterizedir. İntimadaki kalınlaşma ilk yapısal değişikliktir. Bunu düz kasta artış ve damar duvarının inflamatuar hücrelerce infiltrasyonu izlemektedir. KOAH ilerledikçe düz kas, proteoglikanlar ve kollajen miktarının artmasıyla damar duvarı daha da kalınlaşır. PATOGENEZ KOAH hava yollarının, parankimin ve pulmoner damarların kronik inflamasyonu ile karakterizedir. Makrofajlar, T lenfositler (özellikle CD8 + ) ve nötrofiller akciğerin çeşitli bölümlerinde artmıştır. Aktive olmuş inflamatuar hücreler, akciğer yapılarında hasara yol açabilen ve/veya nötrofilik inflamasyonun sürmesini sağlayabilen lökotrien B4 (LTB4), interlökin 8 (IL-8), tümör nekroz faktör-alfa (TNF-alfa) ve benzerleri gibi, bir dizi mediyatör salar.(7) İnflamasyona ek olarak, akciğerlerdeki proteinaz-antiproteinaz dengesi bozukluğu ve oksidatif stresin de KOAH patogenezinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Akciğerlerdeki inflamasyon, inhale edilen zararlı gaz ve partiküllere maruziyet sonucu gelişir. Sigara dumanı inflamasyona neden olabilir ve akciğerlerde doğrudan hasar yapabilir.

4 Yeterli veri olmamasına rağmen, KOAH la ilişkili diğer risk faktörleri de benzer bir şekilde inflamasyonu başlatabilir. Akciğerlerde gelişen bu inflamasyonun daha sonra KOAH gelişimine yol açabileceği düşünülmektedir. Sigara dumanı ve solunum yolu ile alınan diğer irritan maddeler bir yandan duyusal sinir uçlarını aktive ederek refleks yolla mukus sekresyonunu arttırır, diğer yandan hava yollarında ve akciğer parankiminde enflamasyona neden olur. Bu enflamasyon, akciğerlerin antiproteaz ve antioksidan gibi koruyucu/tamir mekanizmaları ile ortadan kaldırılmazsa, doku hasarına neden olabilmektedir. Sonuçta, mukus hipersekresyonu, hava yolu daralması ve fibrozis, parankim harabiyeti (amfizem) ve damarsal değişiklikler oluşmaktadır. Sigara kullanımı (ve diğer zarar verici maddeler) Alveolar makrofaj Epitel hücreleri MCP-1 Nötrofil kemotaktik faktörler IL-8, CXC kemokinler LTB 4 CD8 + lenfosit Nötrofil Proteaz inhibitörleri α1at, SLPI, TIMP Alveolar duvar yıkımı (Amfizem) Proteazlar Nötrofil elastaz Katepsinler MMPler Mukus hipersekresyonu (Kronik bronşit) Barnes PJ et al. Asthma and COPD. Elsevier Science, 2002 Şekil 2: KOAH inflamatuar yanıtta yer alan hücre ve mediyatörler FİZYOPATOLOJİ KOAH da saptanan temel fizyopatolojik değişiklik, ekspiratuvar hava akımı hızlarında azalma, yani obstrüksiyondur. Bunun nedeni akciğer parankim hasarı ve küçük hava yolları değişiklikleridir. Amfizem ve küçük hava yolları hastalığı hem hava yolu direncinde artmaya, hem de maksimum ekspiratuvar hava akım hızında azalmaya neden olur. Hava yolu obstrüksiyonu ventilasyon dağılımı ve gaz değişiminde bozulmaya ve de akciğerlerde aşırı havalanmaya neden olur. Kronik hava yolu obstrüksiyonunun en önemli sonuçlarından biri, akciğerlerde aşırı hava birikimidir. Bu durum RV, FVC ve bazen de TLC de artışa neden olur. Akciğerlerin aşırı havalanması, inspiratuvar kasların istirahatteki uzunluğunu kısaltır ve sonuçta bu kasların kontraksiyonda oluşturacakları kuvvetin azalmasına yol açar. İlerlemiş KOAH ta periferik havayolu obstrüksiyonu, parankimal yıkım ve pulmoner damar anormallikleri akciğerin gaz değişim kapasitesini azaltır, hipoksemiye daha sonra da hiperkapniye yol açar. KOAH ın geç dönemlerinde gelişen pulmoner hipertansiyon KOAH ın en önemli kardiyovasküler komplikasyonudur ve kor pulmonale gelişimi ve kötü prognoz ile ilişkilidir. KOAH ta kor pulmonalenin prevalansı ve doğal seyri henüz bilinmemektedir. SEMPTOM VE BULGULAR KOAH nın en belirgin semptomları olan öksürük ve balgam çıkarma, hastalığın başlangıcından beri mevcuttur. Ancak şiddeti hafif olduğundan başlangıçta hasta tarafından önemsenmez ve sigara içimine bağlanır. Balgam çıkarma başlangıçta sadece sabahları söz konusu iken, zamanla günün diğer saatlerinde de görülmeye başlar. Günlük miktarı genellikle ml. kadardır. Sürekli, bol ve pürülan balgam bronşektaziyi düşündürmelidir. Normalde beyaz-gri mukoid özellikte olan balgamın miktarının artması; renginin sarı veya yeşile dönmesi solunum yolu enfeksiyonunun en güvenilir bulgusudur. KOAH ataklarında bol, genellikle pürülan balgam bazen kanlı olabilir. Hastalarda başlangıçta ağır eforlarda, daha sonraları günlük yaşantıda ortaya çıkan nefes darlığı vardır. Genellikle 50 yaş üzerinde belirginleşen nefes darlığı görüldüğünde sıklıkla orta ve ileri derecede hava

5 yolu obstrüksiyonu ile uyumlu fonksiyon bozukluğu vardır. KOAH da hışıltılı (wheezing) solunum görülür. Hışıltılı solunum ve dispne yanlışlıkla astma olarak değerlendirilebilir. Hastalık ilerledikçe yıllık atak sayısı artar. İleri aşamalarda hipokseminin sonucu olarak siyanoz gelişir.bronşitin egemen olduğu olgularda hipoksemi ile birlikte hiperkapni de oluşur. Sabahları ortaya çıkan baş ağrısı hiperkapniyi düşündürmelidir. Hipoksemik ve hiperkapnik hastalarda sağ kalp yetmezliği ve ödem gelişmektedir. KOAH ın ileri aşamalarında anoreksi ve kilo kaybı görülebilir. Amfizemin egemen olduğu olgularda kilo kaybı daha sık görülür. Kilo kaybı akciğer fonksiyonlarının daha da kötüleşmesine neden olur. FİZİK MUAYENE BULGULARI Yıllardır KOAH olgularının klinik görünümlerini iki ayrı prototipte sembolize etme yaklaşımı mevcuttur. Buna göre amfizem ağırlıklı KOAH vakaları (A tip KOAH, pink puffer); bronşit ağırlıklı KOAH vakaları (B tip KOAH, blue bloater) şeklinde ikiye ayrılmıştır. Ancak günümüzde bu yaklaşım pek dikkate alınmamaktadır. Çünkü çoğunlukla pür A tipi veya B tipi hastalara rastlamak nadirdir ve bu ayırımın pratikte bir yararı yoktur. KOAH ta semptomlarda olduğu gibi, fizik muayene bulguları ile hava yolu obstrüksiyonu arasındaki ilişki zayıftır. Erken dönemde ekspiryum uzunluğu saptanabilir ve zorlu ekspirasyonda hışıltılı solunum duyulabilir. Obstrüksiyon ilerledikçe istirahat solunumunda da hışıltılı solunum duyulabilir. Aşırı havalanmaya bağlı olarak göğüs ön-arka çapı artar. Diyafragma hareketleri sınırlanarak göğüs ekspansiyonunda azalma olur. Sonorite artar. Solunum sesleri azalır, ronküsler ve özellikle bronşitik tiplerde ve alevlenmelerde raller duyulabilir. Kalp sesleri özellikle amfizemin egemen olduğu olgularda derinden ve hafiflemiş olarak duyulur. Hastalık ilerlediğinde, KOAH hastaları öne eğik otururken kollarını dışa doğru açarak ve vücut ağırlığını avuçlarına yükleyerek nefes darlığını azaltacak duruma geçerler. Bu pozisyonda boyun ve omuz bölgesindeki yardımcı solunum kaslarını daha etkin kullanabilirler. Çoğu hasta dudaklarını büzerek (büzük dudak, pursed lips) ekspiryum yapar. Alt interkostal aralıklarla paradoksal içe çekilme (Hoover belirtisi) görülebilir. Bu dönemde hastalarda hipokseminin belirtisi olarak siyanoz görülebilir. Kronik kor pulmonale gelişmesi ile periferik ödem, juguler venöz dolgunluk, karaciğerde büyüme ve hassasiyet bulguları ortaya çıkar. KOAH ataklarında hava yolu obstrüksiyonu daha da arttığı için atak nedenine ve diğer patolojilere bağlı ek muayene bulguları saptanabilir. Atağın şiddeti taşipne, taşikardi, yardımcı solunum kaslarının kullanımı, siyanoz ve solunum kaslarının disfonksiyonu veya yorgunluk belirtileri ile kabaca değerlendirilebilir. Hiperkapninin klinik bulguları güvenilir değildir. Ağır hiperkapnide asteriksis (flapping tremor) olabilir. Atak tanısında semptom ve bulguların duyarlılığının düşük olması nedeniyle diğer tanı yöntemlerinin kullanılması gerekir. KOAH TANISI Kronik öksürük, balgam çıkarma ve nefes darlığı olan hastada sigara, mesleki toz ve kimyasallarla karşılaşma ve ev içi aşırı dumana maruz kalma gibi risk faktörleri varsa KOAH tanısı konulabilir. Tanı spirometre ile doğrulanmalıdır. KOAH ta tanı, evreleme ve izlem için solunum fonksiyon testleri kullanılır. Spirometreden başka kullanılan diğer testler statik akciğer volümleri, reversibilite, diffüzyon kapasitesi ve bazen PEF metredir. Derin bir inspiryumdan itibaren zorlu bir ekspiryum yapılmasıyla akım-volüm veya volüm-zaman düzleminde spirogramın kayıt edilerek değerlendirilmesi çok değerli bilgiler verir. FEV 1 hastalığın ileri evrelerinde daha belirgin olmak üzere her zaman düşüktür. KOAH ın evresini belirlemede ve izlemde en çok kullanılan parametredir. FEV 1 /FVC oranı küçük havayolu obstrüksiyonu göstermede FEV 1 e göre daha duyarlıdır. Bu nedenle KOAH ın erken tanısında daha değerlidir. FEV 1 ve FEV 1 /FVC oranı KOAH ın evrelemesinde birlikte kullanılır. Ekspiratuvar akım hızları (FEF25,FEF50,FEF25-75) küçük hava yolu obstrüksiyonunu iyi göstermekle birlikte standart sapması kişiden kişiye değiştiği için yaygın kullanılmaz. Reversibilite testleri KOAH, astma ayırıcı tanısında yıllardır kullanılmaktadır. Ancak günümüzde KOAH ta tek bir reverzibilite testinin yeterli olmadığı zaman içersinde birçok kere yapılması gerektiğini bilmekteyiz. KOAH lı hastaların yaklaşık 1/3 kısa etkili ß 2 agonistlere, 1/3 ü ipratropium bromüre daha iyi yanıt vermektedir. Her iki ilacın kombinasyonu ile yapılan reverzibilite testinde FEV 1 deki değişiklik daha fazla olmaktadır.(8) İngiliz Toraks Derneği uzlaşı raporunda, 400 mg salbutamol veya eşdeğeri Terbütalinle FEV1de400 ml lik mutlak artışın; astma olarak değerlendirilmesi önerilmiştir (9). Reversibilite testi alevlenmelerden 6 hafta kadar süre sonra stabil KOAH ta kurallara uyularak yapılmalıdır.

6 FEV1, FVC ve FEV1/FVC Zaman-Volüm Eğrisi Akım-Volüm Halkası 0 Litre FE V KOAH 1 FE FV V Norm 1 a FVC l Saniye FEV 1 FVC FEV 1 /FVC C Ekspirasyon İnspirasyon TLC FRC RV Normal %80 KOAH %60 GOLD Executive Summary, NIH, 2003 Şekil 3: FEV 1, FVC ve FEV 1 / FVC KOAH lı hastalarda rezidüel volüm artar ve inspiratuvar kapasite azalır. Vücut pletismografı veya standart spirometreye bazı ilaveler yapılarak akciğer volümleri ölçülür. İnspiratuvar kapasite hava hapsi ile yakından ilişkilidir. Dispne ve ekzersiz toleransı ile çok iyi korelasyon gösteren bir parametredir. TLC TLC IC Hacim IRV IC V T FRC/EELV ERV RV FRC/EELV *FRC=TGV Normal KOAH Şekil 4: Akciğer Volüm Parametreleri Diffüzyon kapasitesi, amfizemde alveolo-kapiller yatak kaybına bağlı olarak azalmıştır. Astmada ise normaldir. Hava yolu direnci, akciğer kompliansı, ekzersiz testleri ve arter kan gazı analizleri kullanılan diğer yöntemlerdir.

7 Elastik lif hasarı (amfizem) Ekspiratuvar hava akımı kısıtlanması Hava yolu darlığı (kronik bronşit) Hava hapsi Egzersiz toleransında azalma Dispne Yaşam kalitesinde azalma Şekil 5: Hava Hapsi, Dispne, Egzersiz Toleransı ve Yaşam Kalitesi RADYOLOJİK BULGULAR Hafif, hatta orta KOAH ta anlamlı değişiklikler saptanamazken, hastalık ilerledikçe, özellikle amfizemin egemen olduğu KOAH ta ve alevlenmelerde belirginleşen radyolojik bulgular görülür. Havalanma artışına bağlı olarak diyafragmalar düşük konumda, bazen çentikli ve düzleşmiş, kosta-diyafragmatik sinüsler genişlemiş, kostalar daha paralel ve interkostal mesafede genişleme saptanır. Vertikal çap artmış, kalp gölgesi dik ve dar olarak görülür. Hiluslarda vasküler gölgelerde artış görülürken periferik akciğer alanlarında damar gölgeleri azalmıştır. Daha fazla apekslerde olmak üzere büller saptanabilir. Lateral grafide retrosternal ve retrokardiyak havalı alanlar genişlemiştir. Kronik bronşitin egemen olduğu hastaların çoğunda akciğer grafisindeki bulgular siliktir. Kor pulmonalenin varlığında hiler damarlar belirgin ve kalp gölgesi genişlemiştir. KOAH ın erken tanısında, yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografide (YRBT) parankim içerisinde, vasküler yapıların azalmasına bağlı olarak dansite düşüklüğü saptanır. YRBT KOAH ın erken tanısında, eşlik eden bronşektaziyi göstermede, volüm azaltıcı cerrahi veya transplantasyon düşünülen olgularda yapılır. Spiral anjio BT ise akciğer tromboembolisi ya da malignite düşünülen olgularda yapılmalıdır. KOAH tanı ve izleminde EKG, kan sayımı, balgam incelemesi, solunum kas fonksiyonları, pulmoner HT ölçümü, uyku çalışması, yaşam kalitesi ölçümleri, nefes darlığı indeksleri ve nadiren alfa-1 antitripsin ölçümleri yapılabilir. KOAH TEDAVİSİ KOAH tedavisinin hedefleri (GOLD) Hastalığın ilerlemesini önlemek Semptomları gidermek Egzersiz toleransını artırmak Sağlık durumunu iyileştirmek Komplikasyonları önlemek ve tedavi etmek Alevlenmeleri önlemek ve tedavi etmek Mortaliteyi azaltmak Bu hedefleri gerçekleştirmek için önerilen tedavi programı şöyledir. Sigaranın bıraktırılması Çevresel ve mesleki maruziyetin önlenmesi Stabil KOAH tedavisi Alevlenmelerin tedavisi Sigaranın Bıraktırılması

8 KOAH tedavisinde ilk ve en önemli adım sigaranın bıraktırılmasıdır. Yıllık FEV 1 kaybını azaltan etkinliği kanıtlanmış, en ekonomik tek tedavi girişimi sigaranın bıraktırılmasıdır. Her hekim hastasının sigara içme durumunu mutlaka sorgulamalıdır. Sigaranın bırakılmasını teşvik edici 5 dakikalık bir konuşma bile içenlerin %5-7 sinin sigarayı bırakmasını sağlayabilir. Sigaranın bırakılması yönündeki teşvikler yetersiz kalırsa aşağıdaki strateji uygulanmalıdır. (9,10) 1.SORUN: 2.ÖNERİN: 3.DEĞERLENDİRİN: 4.YARDIM EDİN: 5. DÜZENLEYİN: Sigarayı Bırakmak İsteyen Hastaya Yardım Stratejileri Muayeneye gelenler arasından sigara içenleri sistematik olarak belirleyin. Poliklinik düzeyinde HER hastanın HER muayeneye gelişinde sigara içme durumunun sorgulanmasını ve kaydedilmesini sağlayan bir sistem uygulayın. Sigara içen her hastayı ısrarla bırakmaya teşvik edin Sigara içen her hastayı açık, güçlü ve bireyselleştirilmiş önerilerle, bırakması konusunda teşvik edin. Hastanın sigarayı bırakma girişimine ne kadar istekli olduğunu belirleyin. Sigara içen her hastaya şu anda (örneğin bir ay içinde) sigarayı bırakma girişimi için istekli olup olmadığını sorun. Bırakma girişimindeki hastaya yardım edin. Bir bırakma planı için hastaya yardımcı olun, pratik önerilerde bulunun, tedavi sırasında sosyal destek sağlayın, hastanın tedavi dışında sosyal destek elde etmesine yardımcı olun, özel durumlar dışında yararı saptanmış bir ilaç tedavisi önerin, ek materyaller sağlayın. Bir sonraki görüşmeyi planlayın. Bir sonraki görüşmeyi (telefonla ya da yüz yüze) planlayın. Günümüzde ilaç tedavisi olarak nikotin yerine koyma ve/veya bupropion önerilmektedir. (9,10) Günde taneden fazla sigara içenlerde en sık nikotin cilt bantları, nikotin sakızları, nikotin nazal spreyleri ve nikotin inhalerleri kullanılmaktadır. Stabil olmayan koroner arter hastalığı, yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü veya inme ve tedavi edilmemiş, aktif ülseri olanlarda tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Ülkemizde bulunan 7,14 ve 21 mg lık nikotin bantları hastanın içtiği sigara sayısı göz önüne alınarak ortalama 2 ay kadar kullanılmaktadır. Bupropion HCL (Zyban) 1998 den beri ABD, Kanada ve Meksika da sigarayı bıraktırmak amacıyla kullanılmaktadır. Antidepresan olan bu ilaç hem sigara içme isteğini, hem de nikotin yoksunluk semptomlarını azaltmaktadır. Epilepsi nöbet öyküsü olanlarda tedavide dikkatli olunmalıdır. Son yıllarda ülkemizde de kullanılan ilacın ortalama kullanım süresi 2 ay kadardır. Sigaranın birden bırakılması, azaltılarak bırakmaya göre daha başarılıdır. Sayısı giderek artan sigara bıraktırma polikliniklerimizde, bu iki farmakolojik yaklaşım tek veya birlikte kullanıldığı zaman 1 yıl sonunda sigarayı bırakma oranları yaklaşık % civarındadır. Çevresel ve mesleki maruziyetin önlenmesi İşyerlerinde çeşitli maddelere maruz kalmanın azaltılması veya ortadan kaldırılması önemlidir. Hastalık saptandıktan sonra kişinin işyerinden ayrılması gerekebilir. Ev içi ve dışı hava kirliliği, irritan toz ve gazlarla karşılaşma KOAH semptomlarını arttırmakta ve alevlenmeye yol açabilmektedir. İyi havalanmayan evlerde, iç ortam hava kirliliğini azaltmak için gerekli önlemler alınmalıdır. Hava kirliliğinin yoğun olduğu günlerde hastaların evden çıkmaması önerilmelidir. Stabil KOAH tedavisi Hasta ve yakınlarına eğitim verildikten sonra uzun süreli tedavide ilaçlar, akciğer rehabilitasyonu, uzun süreli oksijen tedavisi ve mekanik ventilasyon desteği yer alır. Farmakolojik tedavi İlaç tedavisinin amacı bronkodilatasyonu sağlamak, enflamasyonu azaltmak, balgamın atılmasını kolaylaştırarak hastanın nefes darlığını gidermek ve ekzersiz toleransını artırmaktır.

9 A. Bronkodilatatör ilaçlar Tedavinin temelini bronkodilatatör ilaçlar oluşturur. Uzun süreli bronkodilatatör tedavisinin, KOAH ın doğal seyrini değiştirdiği yönünde yeterli kanıt yoktur. Gelip geçici semptomları olanlarda gerektikçe semptomları sürekli olanlarda düzenli olarak kullanılmalıdır. ß 2 -agonistler, antikolinerjikler, teofilin ve kombinasyon tedavileri arasında yapılacak seçim, ilaçların bulunabilirliğine ve hastaların hem semptomlarındaki iyileşmeye hem de yan etkiler açısından vereceği bireysel yanıta bağlıdır.(1) Kısa etkili bronkodilatatörlerle yapılan düzenli tedavi daha ucuzdur, ancak uzun etkililere hasta uyumu daha iyidir. Kombinasyon tedavileri daha etkilidir. Teofilin peroral alındığı ve ucuz olduğu için daha az bronkodilatasyon yapmasına rağmen kullanılmaktadır. Ancak potansiyel toksisitesi göz önünde bulundurulmalıdır. 1. Beta 2 -agonistler: Kısa ve uzun etkili ticari preparatları olup, inhalasyonla, oral ve nadiren parenteral yolla kullanılır. ß 2 adrenerjik agonistler etkilerini, hücre içi siklik adenozin 3-5 monofosfat (CAMP) ın düzeyini artıran adenil sıklazın aktivasyonu ile gerçekleştirirler. ß 2 agonistlerin insan mast hücrelerinden mediyatör salınımını engelleyerek inflamasyonu baskıladıkları da düşünülmektedir. Ancak bu etki kortikosteroidler kadar belirgin değildir.(7) Ayrıca submukozal bezlerden mukus sekresyonunu ve havayolu epitelinden iyon transportunu artırarak mukosiliyer klirensin artışına neden olmaktadır. ß 2 agonistler inhalasyon yolu ile (ölçülü doz inhalatör, kuru toz inhalatör veya nebulizasyon) oral ya da parenteral olarak uygulanabilirler. İnhalasyon yolu süratle etki gösterdiği ve oral ya da parenteral kullanıma oranla yan etkilerin daha az olması nedeniyle tercih edilmektedir. Kuru toz (DPI) ve ölçülü doz (MDI) inhalatörlerin avantaj ve dezavantajları bulunmaktadır. Ölçülü doz inhalatörler, daha küçük boyuttadır ve daha çok doz içerirler, ancak birçok hasta için zor olan el ve nefes alma koordinasyonu gerektirir. Buna karşın, kuru toz inhalatörlerde hasta nefes aldığında ilaç aktiflendiğinden inhalasyon için senkronizasyon gerektirmez. 30 L/dk lık bir inspiratuvar akım yeterli olmaktadır. Bu özellik hastalar için büyük kolaylık sağlamakta ancak maliyet de artmaktadır. ß 2 -agonist K + Gs ß 2 Gs AC ATP camp Ca ++ bağımlı K + Kanal aktivasyonu PKA inaktif PKA aktif Hücre içi Ca ++ Fosfoinositid hidrolizisi Miyozin hafif zincir kinaz Na+ / Ca++ değişimi Na+ / K+ ATPaz Şekil 6: ß 2 Agonistlerin Etki Mekanizması Kısa etkili ß 2 agonistler Kısa etkili inhaler ß 2 agonistler dakikalar içinde etki gösterip dk.da maksimum düzeye ulaşır ve etkileri 4-6 saat kadar sürer. Genellikle iyi tolere edilir, ancak tedavi başlangıcında sıklıkla görülen hafif tremor tedavi süresince de devam edebilmektedir. Uzun yıllardır kullanılmasına rağmen genellikle yan etkiler nedeniyle maksimal dozdan kaçınılmakta ve etkili bronkodilatasyon sağlanamamaktadır. 1.Salbutamol ß 2 -agonistlerin etkinliğini değerlendirmek için birçok çalışma salbutamol ile yapılmıştır. Salbutamol, KOAH lı olgularda FEV1, dispne ve yaşam kalitesinde plaseboya göre anlamlı iyileşme sağlamıştır. 2.Terbutalin Salbutamole benzer şekilde KOAH da FEV1, dispne ve yaşam kalitesinde plaseboya göre anlamlı iyileşme sağlar.

10 Uzun etkili ß 2 -agonistler Havayolu düz kaslarında uzun süreli bronkodilatatör etki gösterirler. Düz kaslardaki genişleme, adenilat siklaz aktivasyonu sonucu düz kas hücresindeki intrasellüler camp konsantrasyonunun artışına bağlıdır. Bronkodilatatör etkileri yanısıra, düz kas proliferasyonunu inhibe ederek havayollarındaki yeniden yapılanmayı da en azından invitro olarak önleyebilmektedir. Hücresel düzeyde de özellikle KOAH lı olgularda vasküler endotele nötrofil yapışmasını ve nötrofillerden mediyatör salınımını engelleyici, mikroorganizmalara karşı epitel hücrelerini koruyucu ayrıca mukosiliyer transportu artırıcı etkileri de vardır. Uzun etkili ß 2 - agonistlerde etki başlama süresi değişkenlik gösterir. Formoterol 5 dk.da etki gösterir ve 9-12 saat kadar bu etki devam eder. Salmeterol ise 20 dk.da etki gösterir ve bu etki 12 saatten uzun sürer. 1. Formoterol Orta derecede lipofilik özelliği nedeniyle bronş düz kası lipid katmanları arasında kalabilir. Sıvı fazda da bulunabildiğinden β 2- reseptörlerin hızlı aktivasyonuna neden olur. Bu şekilde etkisi hızlı başlar. Bağlandığı membranlardan yavaş bir şekilde ayrılarak β 2- reseptörlerde etkisini uzun süre devam ettirir. Formoterolün önerilen dozu, ölçülü doz inhalatör veya inhalasyon kapsülleri ile günde iki kez 9-12 µg dır. Semptomlar yeterli düzeyde kontrol edilemediğinde ise bu doz ikiye katlanır. Formoterolün akciğer fonksiyonları üzerindeki etkisi, kısa etkili β 2 agonistlerden daha fazladır. Formoterolün, salmeterole göre avantajı, etkisinin kısa etkili β 2 agonistler gibi hızlı başlaması ve doz arttıkça bronkodilatatör etkisinde de artışın görülebilmesidir. (10,11) 2. Salmeterol Xinafoate Salmeterol veya xinaphoic asit ayrı ayrı emilir, dağılır ve elimine edilirler. Salmeterol lipofilik özelliği nedeniyle hücre membranındaki β 2 reseptörlere uzun süreli olarak bağlanır ve bu bölgenin uzun süreli stimulasyonu sonucu etkisini sürdürür. Astımda 12 saat kadar bronkodilatasyona neden olur, allerjene karşı erken faz yanıtını inhibe eder. Geç faz yanıtın ve hava yolu aşırı duyarlılığın inhibisyonu daha uzun süre almaktadır. KOAH lı olgularda salmeterolün solunum fonksiyonları üzerine pik düzeyde etkisi saatler arasındadır ve etki süresi 12 saat ve üzerinde devam eder.salmeterol ile uzun süreli tedavide akciğer hiperinflasyonunda, dispnede ve alevlenme sayısında azalma ve yaşam kalitesinde artış bildirilmiştir. β 2 -agonistlerin yan etkileri Yan etkiler, oral ya da parenteral uygulamaya göre inhalasyon yolu ile daha az görülmektedir. Toksisite, doza bağlıdır ve ekstrapulmoner β 2 reseptörlerin aktivasyonu ile ortaya çıkar. Kardiyovasküler yan etkiler ise en ciddi yan etkilerdir. Kan basıncında artış, taşikardi, aritmiler, çarpıntı, kas hücrelerindeki β 2 reseptörlerin uyarılmasına bağlı titreme görülebilir. Titreme, günlük 100 µg, dozda 50 µg dozuna göre daha belirgindir. β 2 agonistler pulmoner vazodilatasyonu ve ventilasyon-perfüzyon uyumsuzluğunu artırarak arteriyel oksijen basıncında geçici ve az miktarda düşmeye neden olabilmektedirler. β 2 agonistler, metabolik yan etkilere de sahiptir. Potasyumun hücre içinde yer değiştirmesi ile hipokalemi, ayrıca yüksek dozlarda serum glikoz, insülin, laktat, prüvat ve serbest yağ asitlerinde artış görülebilir. Tablo 3: Stabil KOAH ta kısa ve uzun etkili inhale Beta2-agonistlerin günlük dozları Beta 2 Agonist ÖDİ KTİ Nebülizatör solüsyonu Kısa etkili Terbutalin Salbutamol Uzun etkili Salmeterol Formoterol 250 µg, 4-6 saatte, 1-2 kere 100 µg, 4-6 saatte, 1-2 kere 25 µg, 12 saatte, 2-4 kere 12 µg, 12 saatte, 1-2 kere 500 µg, 4-6 saatte, 1 kere 200 µg, 4-6 saatte, 1-2 kere 50 µg, 12 saatte, 1-2 kere 12 µg, saatte, 1-2 kere (10 µg/ml solüs.), 0.5 ml. 4-6 saatte 1 kere (2.5 µg/2.5 ml solüs.),2.5 ml. 4-6 saatte 1 kere 3. Antikolinerjikler: İnsan akciğerinde değişik fizyolojik fonksiyonlara sahip 5 tip muskarinik reseptör bulunmaktadır. M 1 reseptörler peribronşiyal kolinerjik iletimi sağlayarak bronkokonstrüksiyona neden olur. Düz kas hücreleri ve submukozal bezlerde bulunan M 3 reseptörler düz kas kontraksiyonu ve mukus sekresyonuna neden olur. M 2 reseptörler ise diğer iki reseptörün aksine vagal bronkokonstrüksiyonu önler. Kolinerjik sinir uçlarında bulunan M 2 reseptörleri, asetilkolin salıverilmesini inhibe ettiğinden, bir gerialım inhibitör reseptörü (otoreseptör) görevini görür. Böylece M 2 reseptörlerinin blokajı, insan havayollarında asetilkolin salıverilmesini artırır.(11-12) Atropin ve İB, nonselektif muskarinik antagonistler olduğundan M 1 ve M 3 reseptörler kadar M 2 reseptörlerini de bloke eder. Bu nedenle M 1 ve M 3 reseptörlerini selektif olarak bloke edecek, muskarinik reseptör antagonsitlerinin geliştirilmesine çalışılmıştır. Antikolinerjik ilaçlar kolinerjik refleks sonucu ortaya çıkan vagal tonusu inhibe eder, ancak histamin ve lökotrienler gibi bronkokonstriktör mediyatörlerin direkt

11 etkisini önleyemezler. Bugün için ülkemizde, tiotropium bromide dışında muskarinik reseptörler için selektif antikolinerjik ajan bulunmamaktadır. Pre-ganglionik sinir Parasempatik ganglion Nikotinik reseptörler (+) M 1 reseptörleri (+) Post-ganglionik sinir Hava yolu düz kası ACh M 2 reseptörleri ( ) M 3 reseptörleri (+) Şekil 7: Antikolinerjiklerin Etki Mekanizması İpratropium Bromür (İB) Oronazal mukozadan emilimi azdır ve yutulan kısmının da emilimi kötüdür. İpratropiumun inhalasyonundan sonra serum seviyeleri oldukça düşüktür, pik seviyeye 1-2 saatte ulaşır, yarı ömürleri ise yaklaşık 4 saattir. Mukus hipersekresyonunu azaltabilir. Ancak İB ün yüksek dozda bile mukosiliyer fonksiyonlar üzerinde etkisi saptanmamıştır. Etki süresi 6-8 saattir. Genellikle 4-6 saatte bir 2-4 puf kullanılır. Acı tat, ağız kuruluğu, idrar yapamama, kabızlık, göze kaçtığında glokom ve refleks bronkokonstrüksiyon gibi yan etkileri çok azdır.(12) Tiotropium Bromür (TB) IB a benzer yapıda, M 2 reseptörlerinden hızlı ve M 1 ve M 3 reseptörlerinden yavaş ayrılan kuarterner amonyum bileşiğidir. İn vivo ve in vitro olarak uzun etki süresine sahiptir. Tek bir doz, kolinerjik tonusa karşı 72 saat üzerinde etki gösterirken, 24 saatin üzerinde bronkodilatasyon sağlamaktadır. Yan etkileri minimaldir ve İB ün yan etkilerine benzer. Kalp atım sayısını veya kan basıncını etkilemez. Tiotropium bromür inhaler kapsül olarak toz şeklinde bulunmakta ve 24 saatte bir uygulanmaktadır. Uzun etkisi, yan etkilerinin azlığı ve Vagal kolinerjik tonusu önlediği için KOAH ta ilk seçenek gibi görülmektedir. Stabil KOAH da antikolinerjikler Antikolinerjikler KOAH lı olgularda diğer ilaçlara kıyasla daha etkili bronkodilatatörlerdir. İpratropium bromür (IB)ün zirve bronkodilatatör etkisi 3-4 saatte ortaya çıkar, salbutamol ve diğer kısa etkili β 2 agonsitlere göre etkisi daha uzun sürer. Asemptomatik ya da arada semptomu olan kişilerde düzenli antikolinerjik tedavi önerilmemektedir. Daha ciddi KOAH ı olan olgularda düzenli antikolinerjik tedavi akciğer fonksiyonlarındaki kaybı önleyemez ancak semptomatik rahatlama sağlayabilir. Virütik enfeksiyonlardan sonra görülen bronşitlerde artmış kolinerjik vagal tonu düzelttiği için bu ilaçlar kullanılmalıdır. Kombinasyon tedavisi KOAH lı olgularda kombinasyon tedavisinin daha iyi bronkodilatasyon sağladığı gösterilmiştir. Kombinasyon tedavisi ile kortikosteroid tedaviye ihtiyaç da azalmıştır. Sonuç olarak kombinasyon tedavisi, tek başına yüksek doz kullanımından daha etkili bulunmuştur. Kombinasyon tedavisinin bir avantajı da tedavi sırasında ortaya çıkabilecek yan etkilerin de az olmasıdır.(8) Salbutamolün etkisi kısa sürede başlarken, IB ün

12 etkisi daha uzun süreli olmaktadır. Kombinasyon tedavisi ile etki kısa sürede başlamakta ve oldukça uzun süre devam etmektedir. Hasta uyumunun sağlanması ve maliyet açısından da yararlıdır. 3.Metilksantinler: Metilksantinler KOAH tedavisinde uzun yıllardan beri kullanılmaktadır. Metilksantinlerin en yaygın olarak kullanılan formu teofilindir. Teofilinin kimyasal yapısı ve etkisinin moleküler mekanizmaları Bugüne kadar birçok etki mekanizması öne sürülmüştür. Bu etki mekanizmaları :(12) Nonselektif fosfodiesteraz enzim inhibisyonu Adenozin reseptör antagonizması Kateşolamin salınımının stimulasyonu Mediyatör inhibisyonu (Prostaglandinler, TNF-α) İntrasellüler kalsiyum salınımının inhibisyonu Nükleer translokasyonun inhibisyonu Histon deasetilaz aktivitesinin artırılması (kortikoseroidlerin etkinliğini artırıcı etki) Adenil siklaz Guanil siklaz AMP camp ATP GMP cgmp GTP Fosfodiesteraz Enzimi III, IV Fosfodiesteraz Enzimi V - - PKA Teofilin PKG Teofilin İnflamatuvar hücre inhibisyonu Bronkodilatasyon Şekil 8: Metilksantinlerin Etki Mekanizması Fosfodiesteraz inhibisyonu Teofilin hücre içindeki siklik nükleotidlerin parçalanarak hücre içi siklik 3 5 adenozin monofosfat (camp) ve siklik 3 5 guanozin monofosfat (cgmp) düzeyi artışına neden olan fosfodiesteraz enzimi (PDEs) nin nonselektif inhibitörüdür. Ancak teofilinin terapötik dozlarında fosfodiesteraz inhibisyon derecesi minimaldir. Adenozin reseptör antagonizması Teofilin terapötik dozlarda, temel bronkodilatatör etki olduğu düşünülen adenozin reseptör antagonistidir. A 1 ve A 2 reseptörlerine, A 3 reseptörlerinden daha fazla etki göstermektedir. Ancak bu etki ile santral sinir sistemi stimulasyonu, kardiyak aritmiler, gastrik hipersekresyon, gastroözefagial reflü ve diürez gibi yan etkiler de ortaya çıkmaktadır. Endojen kateşolamin salınımı Adrenal medulladan kateşolamin salınımına neden olur ancak bronkodilatatör etki yaratacak düzeyde değildir. Mediyatör inhibisyonu Periferik kan monositlerinde TNF-α yı inhibe ettiği ve anti-inflammatuvar IL-10 u artırdığı saptanmıştır. Kalsiyum iyon akışı Havayolu düz kaslarından kalsiyum mobilizasyonunda rol aldığına dair bilgiler vardır. Teofilinin, reseptör bağımlı kanallardan kalsiyum girişini etkilediği, intrasellüler depolardan salınımı sağladığı veya en azından intrasellüler kalsiyum salınmasında etkili olduğu düşünülen fosfatidilinozitol döngüsünde etkisi olduğu düşünülmektedir.

13 Transkripsiyon üzerindeki etkisi Teofilin, proinflamatuvar transkripsiyon faktörü olan NF-κB nin nukleusa translokasyonunu önler. Böylece astım ve KOAH daki enflamatuvar genlerin ekspresyonu azalır. Teofilinin hücresel etkileri Teofilinin KOAH ve astım tedavisindeki klinik etkinliği birçok hücresel etkisine bağlanmaktadır. Havayolu düz kasları üzerindeki etkisi Teofilinin primer etkisi, havayolu düz kaslarındaki gevşemedir ve in vitro çalışmalar bu etkinin büyük ve küçük havayollarında eşit olduğunu göstermiştir. Bronkodilatasyonun moleküler mekanizması muhtemelen fosfodiesteraz enzim inhibisyonudur, bu da camp artışı ile sonuçlanır. Anti-inflammatuvar etkisi Teofilinin astım ve KOAH da anti-enflamatuvar etkinliği henüz tam olarak açığa kavuşmamıştır. İn vitro, insan bazofillerinden histamin ve bazı mediyatörlerin salınımını inhibe ettiği gösterilmiştir. KOAH lı olgularda, indükte balgamda nötrofil oranını ve IL-8 konsantrasyonunu azalttığı gösterilmiştir. İmmunmodulatör etki Teofilin, kronik havayolu inflamasyonunun kontrolünde rolü olan supressör T lenfositler (CD8+) hücreleri üzerinde stimule edici etkisi bulunmaktadır.teofilinin bronkodilatatör etkileri dışındaki anti-enflamatuvar ve immunmodulatör etkileri düşük plazma konsantrasyonlarında ortaya çıkar ve farklı bir mekanizma ile açıklanmaktadır. (11,12) Teofilinin serum konsantrasyonu ile havayolu fonksiyonu arasında yakın bir ilişki vardır. 10 mg/l altındaki dozlarda tedavi edici etkisi azdır, 25 mg/l üzerinde ise yan etkiler görülmektedir. Bu nedenle terapötik doz mg/l arasında olmalıdır. Ancak bronkodilatasyon dışı etkileri, 10 mg/l dozun altında da görülür. Teofilinin terapötik dozu, kişiden kişiye göre değişkenlik gösterir çünkü ilacın klirensinde farklılıklar olmaktadır. Ayrıca bronkodilatatörlere yanıt değişkenliği nedeniyle akut bronkokonstrüksiyonda daha yüksek konsantrasyonlara gereksinim duyulabilmektedir. Karaciğer mikrozomal enzim sistemi ile metabolize olduğundan klirensini etkileyen faktörler bulunmaktadır: Artmış Klirens Enzim indüksiyonu (rifampisin, fenobarbital,etanol) Sigara içimi Yüksek protein, düşük karbonhidratlı diyet Çocukluk çağı Azalmış Klirens Enzim inhibisyonu (simetidin, eritromisin, siprofloksasin, allopurinol, zileuton) Konjestif kalp yetmezliği Karaciğer hastalığı Pnömoni, viral enfeksiyonlar, aşılanma Yüksek karbonhidratlı diyet İleri yaş Uygulama yolu İntravenöz Damar içi yoldan önerilen doz 5-6 mg/kg (20-30 dakikada yavaş infüzyon), idame dozu ise 0.5 mg/kg/saattir. Hasta önceden teofilin alıyor ve klirensi azaltan faktörler varsa serum düzeyi kontrol edilmelidir. Oral Yavaş salınımlı preparatlar sabit bir hızda emildikleri ve saat boyunca sabit plazma düzeyi sağladıklarından tercih edilmektedirler. KOAH taki kullanımı KOAH lı olgularda, β 2 agonistler ile kombine kullanıldığında spirometrik değerlerde herhangi bir düzelme sağlamadan egzersiz toleransını artırarak yarar sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca teofilin hava hapsini azaltmakta ve periferik havayolları üzerinde etki göstermektedir. Periferik havayolları üzerindeki etkisi, spirometrik değişiklik yapmadan hastanın semptomlarında azalmaya neden olması ile açıklanmıştır. Kas yorgunluğu üzerindeki etkisi henüz kesinlik kazanmamıştır. İndükte balgamdaki nötrofilleri azaltması, anti-inflammatuvar etkisi olduğunu da göstermektedir. Düşük dozda uygulandığında ortaya çıkan anti-inflammatuvar etkisinin, hastalığın ilermesini engellemede rolü olduğu düşünülmektedir. Teofilinin β 2 agonsitler ile etkileşimi Teofilin, fosfodiesteraz enzim inhibisyonu ile etkisini gösterdiğinden, β2-agonistler ile etkileşim göstermesi beklenmektedir. β 2 agonistlerin tekrarlayan dozlarda kullanımı, ilaca karşı tolerans gelişimine neden olmaktadır. Teofilinin, teorik olarak tolerans gelişimini engellediği düşünülmektedir. Teofilinin, β 2 agonistler ve ipratropiuma eklenmesi ile maksimum bronkodilatasyon sağlandığı bildirilmektedir.

14 Yan etkiler Klinik olarak belirgin yarar sağlamasına rağmen, plazma düzeyi 20mg/l dozun üzerine çıkıldığında yan etkiler ortaya çıkmaktadır. Karaciğerde teofilinin metabolizmasını sağlayan CYP1A2 enzimini inhibe eden makrolid, kinolon grubu antibiyotikler, simetidin ve fluvoksamin kullanımında teofilinin klirensi artmaktadır. Başağrısı, bulantı, kusma, gastroözefagial reflü, dispeptik yakınmalar, diürez, daha yüksek konsantrasyonlarda ise konvülziyonlar, kardiyak aritmi ve ölüm görülebilir. B. Antienflamatuvar tedavi: Stabil KOAH tedavisinde kromonların etkisi gösterilememiştir. İnhale steroidlerin kısa ve uzun süreli kullanımının KOAH taki yeri hala tartışmalıdır. Son yıllarda yapılan ISOLDE, EUROSCOP, COPENHAGEN CITY ve Kuzey Amerika Çalışma Grubu sonuçlarına bakıldığında (13,16) 3 yılı aşan sürede inhale steroidlerin KOAH ta yıllık FEV 1 kaybını hemen hemen etkilemediği gösterilmiştir. Ancak çalışmaların en az ikisinde semptomları azalttığı, yaşam kalitesini ve alevlenmeleri azalttığı gösterilmiştir. Son yıllarda inhale steroid ve uzun etkili β 2- agonist kombinasyonunun yararlarını gösteren birçok çalışma yayınlanmıştır. Kanada ve İngiltere den bildirilen gözlemsel çalışmalarda iki ilacın birlikte verilişinin hastaneye yatış sayısını ve mortaliteyi azalttığı bildirilmiştir. Tek bir inhalerle 24 hafta süreyle verilen salmeterol/fluticasone kombinasyonunun KOAH da obstrüksiyonu azalttığı özellikle semptomları azaltarak yaşam kalitesini artırdığı gösterilmiştir. Ortalama FEV 1 değeri beklenenin %45 i olan 1465 hastada yapılan çift-kör, plasebo kontrollu, çok merkezli TRİSTAN çalışmasında (17) 1 yıl süreyle verilen salmeterol/flutacasone kombinasyonunun her iki ilacın tek tek verilişine göre daha etkili olduğu kanıtlanmıştır. FEV 1 ve yaşam kalitesine olan olumlu etkilerine ek olarak özellikle alevlenmeleri %25 oranında azalttığı görülmüştür. Budesonide/formoterol kombinasyonu ile yapılan 1 yıl süreli çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir diğer çalışmada da(18) benzer sonuçlar alınmıştır. Ortalama FEV 1 değeri %36 olan ağır KOAH lı 812 kişide yapılan bu araştırmada kombinasyon tedavisinin, komponentlerine göre daha üstün olduğu gösterilmiştir. Yakında sonlanacak TORCH çalışmasının bu konuya netlik kazandıracağı düşünülmektedir. GOLD, inhale kortikosteroidlerin düzenli kullanımını, bu ilaçlara spirometrik yanıtı olduğu gösterilen semptomatik KOAH hastalarında ve ağır, çok ağır ve sık alevlenme gelişen KOAH lılarda önermektedir. Evre Evre 0 Riskli Evre I Hafif Evre II Orta Evre III İleri Evre IV Çok Ileri Özellikler Kronik semptomlar Risk faktörlerine maruz kalma Normal spirometri FEV1/FVC <%70 FEV1 %80 Semptomlu ya da semptomsuz FEV1/FVC < %70 Semptomlu ya da %50 FEV1 < %80 semptomsuz FEV1/FVC < %70 Semptomlu ya da %30 FEV1 <%50 semptomsuz FEV1/FVC < %70 FEV1< %30 veya kronik solunum yetmezliği ya da sağ kalp yetmezliği bulunması Risk faktörlerinden kaçınma, influenza aşısı + Gerektikçe kısa etkili bronkodilatör eklenmesi + Bir veya birden fazla uzun etkili bronkodilatör ile düzenli tedavi eklenmesi + Rehabilitasyon Tedavi + Sık alevlenmeler görülüyorsa inhale glukokortikosteroid eklenmesi + Uzun süreli oksijen tedavisi eklenmesi (Kronik solunum yetmezliği varsa) + Cerrahi girişim düşünülebilir GOLD Executive Summary, NIH, 2003 Şekil 9: 2003 GOLD da Tedavi Şeması Mukoaktif ilaçlar: KOAH ta balgamın sulandırılması fikri mantıklı gibi görünse de piyasada bulunan mukolitik, mukokinetik ve mukoregülatuvar ilaçların KOAH taki yararlarına ait bilgiler tartışmalıdır. KOAH da uzun süreli rutin kullanımı önerilmemektedir. KOAH ataklarında balgam çıkarmakta güçlük çeken olgularda verilebilir. N- asetilsistein ve S-karboksimetil sistein in KOAH taki antioksidan etkileri araştırılmaktadır. C. Antibiyotikler: KOAH atağının en önemli nedenleri enfeksiyonlar ve hava kirliliğidir. Atakların yaklaşık %75 inden enfeksiyonların sorumlu olduğu (%50 bakteriler, %25-30 viruslar ve %5-15 atipik mikroorganizmalar) tahmin edilmektedir. Bakteriyel enfeksiyonlara bağlı ataklarda en sık saptanan mikroorganizmalar Streptococcus

15 pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis tir. Akut ataklarda balgam pürülansı varsa ampirik antibiyotik tedavisi mutlaka verilmelidir. Balgam miktarında artış ve dispnesi olan hastalarda antibiyotiklerin yararı tartışmalıdır. Bu olgularda antibiyotik verilen ve verilmeyen gruplarda sonuçlar benzerlik göstermektedir. Antibiyotik seçiminde yerel direnç durumun bilinmesi önemlidir Streptococcus pneumoniae nın penisillin direnci ülkemizde %5 in altındadır. Bu nedenle ampirik antibiyotik seçiminde ucuz olan penisilin tercih edilebilir. Amoksisilin, ko-amoksilav, makrolidler ve 2. kuşak sefalosporinler kullanılabilir. FEV 1 %50 nin altında, yaşlı, ek hastalığı olan özellikle bronşektazinin eşlik ettiği olgularda, son bir yıl içinde 4 ten fazla atak geçiren KOAH hastalarında gram(-) mikroorganizmalar, stafilokok, dirençli H.influenzae ve dirençli streptokok enfeksiyonları daha sık görülmektedir. Bu hastalarda kuşak sefalosporinler, kinolonlar ve hatta karbopenemler kullanılabilir. Bu olgularda ve ampirik antibiyotik tedavisine iyi yanıt alınamadığında balgamın gramla incelenmesi ve balgam kültürü antibiyotik seçiminde yararlı olabilir. Profilaktik antibiyotik kullanımının KOAH ta enfeksiyöz alevlenmeleri engellemediği 1960 lı yıllarda yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Yılda 4 ten fazla atak görülenlerde atak sayısını azaltabildiği yönünde görüşlerde vardır. Direnç gelişimini arttırması ve ekonomik olmayışı nedeniyle günüzde profilaktik antibiyotik kullanımı önerilmemektedir. D. Aşılar: İnfluenza aşısı: Virusun mutasyon özelliğinden dolayı antijenik yapısı sürekli değiştiğinden aşılar yıllık olarak, Dünya Sağlık Örgütünce gelecek yıl prevalan olacağı düşünülen 3 tip virus suşundan inaktive olarak hazırlanır. Eylül, Ekim veya Kasım aylarında deltoid kas içine yapılır. Aşının başlıca kontrendikasyonu yumurta allerjisidir. Ciddi yan etkisi yoktur. İnfluenzayı önlemede aşının etkinliği hem konak faktörlerine hem de aşıda bulunan suşlar ile epidemi yapan virusun antijenik özelliklerine bağlı olup, KOAH taki etkinliğini yaklaşık %50 civarındadır. Özellikle 65 yaş üzerindeki ve ciddi KOAH lı olgularda komplikasyonlara bağlı ölümleri azaltmak için kullanılmalıdır. Pnömokok Aşısı: 23 pnömokok serotipinin polisakkarit kapsülünden hazırlanan polivalan bir aşıdır. Koruyuculuğu 5-10 yıl devam etmekdir. Bağışıklık sistemi baskılanmış, yaşlı, diyabetik, alkolik ve sirozlu kişilerdeki koruyuculuğu daha azdır. Enfeksiyonların sıklığı ve ağırlığına göre, ciddi ve yaşlı, seçilmiş olgularda 5 yılda bir pnömokok aşısı yapılabilir. E. Uzun Süreli Oksijen Tedavisi (USOT) KOAH ataklarında oksijen verilmesi tedavinin temelini oluşturur. Stabil KOAH ta belirli endikasyonlara uyularak uzun süreli oksijen tedavisi uygulanır. Çünkü KOAH ta ilerleyici hipoksemi söz konusudur. Hipoksemi hücre hasarına yol açar. Bu nedenle hipokseminin düzeltilmesi ve engellenmesi önemlidir. USOT, hipokapniye sekonder polisitemiyi azaltır, pulmoner hipertansiyonu düşürür ve kalp fonksiyonlarını güçlendirir. Ek olarak efor kapasitesini arttırır, yaşam kalitesini yükseltir ve süresini uzatır. (9) Türk Toraks Derneği KOAH çalışma grubunun USOT endikasyonları aşağıdaki Tablo 4 de özetlenmiştir: Tablo 4. Uzun Süreli Oksijen Tedavisi Endikasyonları Mutlak Ölçütler: PaO2 55 mmhg veya SaO2 %88 (en az 3-4 haftalık stabil dönemde) Kor pulmonale varlığında: PaO2 55/59 mmhg ve SaO2 %89 olması EKG de p pulmonale bulunması,hematokritin >%55 olması, Konjestif kalp yetmezliği Sadece özel durumlarda: PaO2 60 mmhg veya SaO2 %90 Noktürnal desatürasyonun CPAP ile düzeltilemediği uyku apne olgularıgibi özel klinik durumlar Oksijen tedavisi, uyku ve efor sırasında doz ayarlanarak uygulanmalıdır. Sadece efor ya da uyku sırasında saturasyon (PaO2 <55 mmhg) gelişiyorsa, uyku ve efor sırasında da oksijen tedavisi uygulanmalıdır. Uykuda gelişen desatürasyon varlığında nazan CPAP veya BIPAP da düşünülebilir. CPAP= sürekli pozitif hava yolu basıncı, EKG= elektrokardiyogram, BIPAP=2-düzeyli pozitif hava yolu basıncı Oksijen basınçlı gaz silindirleri, oksijen konsantratörü ve sıvı oksijen şeklinde kullanılmaktadır. Evde uzun süreli oksijen tedavisi uygulamasında en uygunu konsantratörlerdir. Yaşam süresi çok kısa olarak tahmin

16 edilen hastada gaz silindiri vermek en ucuz yöntem olduğu için doğrudur. Sıvı oksijen ise taşınabilir olduğu için hastanın aktif yaşamına olanak sağlar ancak en pahalı sistemdir. Oksijen tedavisinde amaç PaO2 nin mmhg civarında tutulmasıdır. Bunun için nazal kanül ile 1,5-2,5 1/dk akım yeterlidir. Günlük kullanım 15 saatin altına düşmemeli ve hastalar uykuyu da içerecek şekilde mümkün olduğu kadar uzun süre oksijen kullanmalıdır. F. Akciğer Rehabilitasyonu: Akciğer rehabilitasyonu, hastaların semptomlarını azaltmak ve yaşam kalitesini yükseltmek için multidisipliner tedavi olanaklarının planlanıp uygulanması demektir. Gelişmiş merkezlerde uygulanan rehabilitasyon programları aşağıdaki non-farmakolojik yaklaşımları kapsamaktadır. Kardiyo-pulmoner fonksiyonunu düzeltmek için egzersiz eğitimi; aerobik ve üst ekstremite egzersizleri eşit olarak etkili. Solunum kas egzersizleri, inspiratuvar dirence karşı yapıldığında nefes darlığını azaltır. Kontrollü soluma teknikleri, büzük dudak (pursed-lip) ve diyafragmatik solunum gibi teknikler özelikle hiperventilasyonu olan hastalarda dispneyi azaltır. Beslenme konusu, birçok KOAH lı hasta kötü beslendiği veya düşük kilolu olduğu için önemlidir. Obez hastalar özellikle de uyku bozukluğu varsa kilo vermelidir. Antioksidan vitamin kullanımı önerilmeli. Fizyoterapi: Öksürük ve zorlu solunum manevraları ile ekspektorasyon kolaylaştırılır ve enfeksiyon riski azaltılır. 4. KOAH ALEVLENMELERİ KOAH alevlenmesi, stabil seyreden bir olguda nefes darlığının artması ile birlikte, günlük performansın azalması (vücut ısısında, öksürükte, balgam miktarı ve rengindeki değişiklikle birlikte) ve/veya mental durum bozukluğu olarak tanımlanabilir (3,19). Alevlenme Nedenleri ve Değerlendirilmesi KOAH hastalarında yılda yaklaşık 1-4 kez atak görülür. Atakların büyük bir kısmı hafif olup, evde tedavi edilebilirse de, ağır atak tedavilerinin hastaneye yatırılarak yapılması daha uygundur. Çok şiddetli ve yaşamı tehdit eden ataklarda hasta doğrudan yoğun bakım ünitesine yatırılmalıdır. Tedavisinin uygun bir şekilde yapılabilmesi için alevleme nedenlerinin bilinmesi gerekir. Stabil bir KOAH da atağı başlatan nedenler tabloda özetlenmiştir. Alevlenme saptanan KOAH hastasının hangi koşullarda tedavi edileceğine karar verilirken atağın ağırlık derecesinin belirlenmesi gerekir. Atak kuşkusunda ve atağın şiddetini belirlemede yararlanılan algoritmik yaklaşım Şekil 10 da verilmiştir (3). KOAH alevlenmelerinin en sık nedenleri Primer Trakeobronşial ağacın infeksiyonları (sıklıkla viral) Hava kirliliği Sekonder Pnömoni Sağ ve/veya sol kalp yetmezliği, aritmi Pulmoner emboli (postmortem %28-51) Pnömotoraks Yetersiz oksijen kullanımı İlaçlar (hipnotik, trankilizan, diüretik vb) Gastroözofageal reflü ve/veya aspirasyon Metabolik hastalıklar (diabet, elektrolit dengesizlikleri vb.) Kötü beslenme Miyopati ve/veya solunum kasları güçsüzlüğü Diğer hastalıklar (gastrointestinal kanama vb.) Son dönem (end-stage) solunum hastalığı (solunum kas yorgunluğu, vb.)

17 SEMPTOMLAR Daha önceki stabil durumda bozulma Balgam miktarında ve/veya pürülansta artma Nefes darlığında artma Göğüste sıkışma hissi Hışıltıda artma Ödem İLK DEĞERLENDİRME Evde bakım olanakları var Siyanoz yok Bilinç açık Nefes darlığı hafif Genel durum iyi USOT almıyor Aktivite iyi Sosyal koşullar iyi 4 VEYA DAHA FAZLA HAYIR EVET Orta veya ağır dereceli atak Hafif atak Hastaneye sevk EVDE TEDAVİ 48 saatte yanıt yok DEĞERLENDİRME Solunumsal veya kardiyak arrest Konfüzyon veya koma Pa O2 < 50 mmhg Solunum sayısı > 25/dk Pa CO2 70 mmhg Kalp hızı > 110/dk ph < 7.30 Siyanoz, uyuklama Yardımcı solunum kaslarının kullanımı EVET PEFR < 100 L/dk FEV 1 < 1L YOĞUN BAKIM AKG: PaO 2 < 60 mmhg Pa CO 2 > 45 mmhg YANIT YOK Sa O 2 < %90 PA grafi, kan sayımı, biyokimya, EKG ile HASTANEYE YATIR Akciğer veya akciğer dışı riskli hastalıkların Saptanması ( pnömoni, tedaviye yanıtsız kor pulmonale, steroid myopatisi) EVET Hastanın aerosol tedaviyi kullanamaması Şekil 10. KOAH da alevlenmelerin değerlendirilmesi Şekil 10 daki algoritmada da görüldüğü gibi, semptomlar ve solunum fonksiyonlarındaki bozulmanın derecesi, hastane dışında uygulanan tedavilere alınan yanıt, bir başka hastalığın varlığı ve evde yeterli bakım olanaklarının bulunup bulunmaması gibi kriterlerin gözönüne alındığı bir hastaneye yatış endikasyonları listesi vardır. Ancak KOAH hastalarının birbirlerinden farklı özelliklere sahip olması ve beraberindeki başka

18 hastalıklar hastaneye yatış kriterlerinin değerini sınırlar. Bu nedenle hastaneye yatış kararı bireysel olarak verilmelidir. KOAH Alevlenmelerinde Enfeksiyonların Rolü Bakteriyel etkenler, atak patogenezinde primer ya da virus veya mikoplazma enfeksiyonlarına sekonder olarak rol oynarlar.siliyer fonksiyon bozukluğu, siliyer hücrelerde metaplazi, mukus bezlerinde ve goblet hücrelerinde artış sonucu aşırı miktarda, yoğun ve yapışkan mukus oluşumu, bronş obstrüksiyonu, hücresel ve sekretuvar immün yanıt mekanizmasındaki bozukluklar ve solunum kasları yorgunluğu sonucu balgamın atılamaması enfeksiyonlar için başlıca predispozan faktörlerdir.(3,19) Balgamın miktarının artması, renginin beyaz mukoid görünümden sarı veya yeşile dönmesi endobronşial enfeksiyon için değerli bir bulgudur. KOAH alevlenmelerinin yaklaşık %50 sinden bakteriler ve %25-30 undan viruslar sorumludur.(3,19) KOAH lı hastalarda akut alevlenmelere neden olan başlıca enfeksiyon etkenleri Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve virus (influenzae A, Parainfluenza, Coronavirus, Rhinovirus ve Herpes simpleks virusu) lardır. Ellel ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, enfektif KOAH alevlenmelerinde izole edilen mikroorganizmaların dağılımının akciğer fonksiyonlarındaki bozukluk derecesi ile değişebileceğini düşünmüşler ve FEV 1 değeri beklenen değerin %50 sinden fazla olan hastalarda izole edilen mikroorganizmaların çoğunu S.pneumoniae, H.influenzae ve M.catarrhalis in oluşturduğunu, oysa FEV 1 değeri beklenen değerin %35 inden düşük olan ileri evre KOAH olgularında Enterobactericeae ve Pseudomonas spp. gibi gram negatif mikroorganizmaların daha yoğun olduğunu görmüşlerdir. KOAH ta alevlenmenin bakteriyel enfeksiyona bağlı olup olmadığını anlamada, en yararlı inceleme balgamın Gram boyamasıdır. Pürülan balgamlı hastalarda Gram boyamada bakteri sayısının belirgin şekilde artması, nötrofil sayısının da stabil döneme göre en az iki kat artış göstermesi bakteriyel infeksiyon lehine değerlendirilir. KOAH alevlenmesinde sık karşılaşılan solunum patojenlerinin prevalansı H.influenzae M.catarrhalis (%) (%) S.pneumoniae (%) Davies, et al 1986 Chodosh 1991 Lindsay, et al 1992 Ball 1994 Sportel, et al Alevlenmelerin Evde Tedavisi: a. Antibiyotik: Öksürük, nefes darlığı, balgam miktarı ve özellikle pürülansı arttığında antibiyotik kullanılmalıdır. Hafif atakta amoksisilin/klavulanat, klaritromisin, azitromisin, sefuroksim aksetil, sefaklor kullanılabilecek antibiyotiklerdendir. b. Bronkodilatatörler: İnhale kısa etkili beta-2 agonist veya antikolinerjiklerle tedaviye başlanır. Hasta daha önce kullanıyorsa dozu ve sıklığı arttırılır. Tedaviye yeterince yanıt alınamadığında iki bronkodilatatör ilaç kombine edilir. Antikolinerjikler daha çok büyük havayollarında, beta-2 agonistler ise periferik hava yollarında etki gösterirler ve birlikte kullanımlarında additif etki ortaya çıkar. Beta-2 agonist ve antikolinerjik ilaçların kombine kullanımı maliyet ve hasta uyumu açısından avantajlıdır. c. Kortikosteroidler: KOAH hastalarındaki patofizyolojik çalışmalar, hava yollarında kronik enflamatuvar bir sürecin olduğunu göstermiştir. Bu nedenle KOAH atağında kısa süreli antifenflamatuvar tedavi yararlı olup, belirgin wheezingi olan veya tedaviye yeterince yanıt alınamayan hastalara kısa süreli (3-10 gün) mg/kg/gün prednizolon verilebilir. d. Solunum merkezini deprese ettikleri için sedatif ve hipnotiklerden kaçınılmalıdır. Destek Tedavisi a. Hastalar balgam çıkarmaları için etkin bir şekilde öksürmeye teşvik edilir. Özellikle zayıf hastalarda yeterli sıvı almaları önerilir. b. Uygulanan bu ilaç destek tedavisi ile 48 saat içerisinde yanıt alınamazsa veya bu süre içerisinde daha da kötüleşme olursa hastanın bir hekime ya da sağlık kuruluşuna başvurması gerekir. c. Semptom ve bulgular iyileşirse aynı tedavi sürdürülür ve zamanla ilaç dozu azaltılır. Alevlenmelerin Hastanede Tedavisi: Ev tedavisinde olduğu gibi yine basamaklı bir tedavi yaklaşımı uygulanır.

19 Orta-ağır Alevlenme Tedavisi a. Atak nedenine yönelik tedavi uygulanır. Orta-ağır alevlenmelerde antibiyotik seçimi yaparken Gram boyamada hakim mikroorganizma gözönünde bulundurulmalıdır. Gram pozitif kokların varlığında evde tedavide kullandığımız antibiyotikler kullanılabilir. Gram negatif mikroorganizmaların varlığında ve bronşektazinin eşlik ettiği durumlarda ise antibiyotik seçiminde 2. ve 3. kuşak sefalosporinler ve kinolonlar da dikkate alınmalıdır. b. Beta-2 agonist dozu arttırılır. Her 3-4 saatte bir 6-8 püskürtme veya her saatte bir doz inhalasyon solüsyonu uygulanır. c. İpratropium bromür dozu arttırılır. Her 3-4 saatte bir 6-8 püskürtme veya 4-8 saatte bir doz inhalasyon solüsyonu uygulanır. d. Teofilinin bronkodilatasyon, mukosiliyer klirenste artma, periferik pulmoner vasküler basınçta düşme, sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve diyafragma kontraktilitesinde artma gibi etkileri vardır. Atakta serum düzeyi 8-12 mikrogram/ml olacak şekilde IV uygulanır. Daha önce teofilin kullanmayanlarda veya klirensini etkileyecek herhangi bir durum olmayanlarda başlangıçta 5-6 mg/kg yükleme dozu en az 20 dakikada verilir. İdame dozu 0.5 mg/kg/saattir. Teofilin klirensini etkileyecek bir durum olduğunda yükleme dozu 2.5 mg/kg olarak günde toplam 300 mg dır. İdame dozu ise hasta semptomatik olmadığı veya serum konsantrasyonu < 10 mg/ml olmadığı sürece 400 mg/günü geçmemelidir. e. Ağır atakta oral ya da IV olarak mg/kg/gün dozunda prendnizolon (veya eşdeğeri) uygulanır. Oral veya IV verilebilir. Total süre 10 gündür. f. Balgam viskozitesi çok fazla ise mukoaktif ilaçlar kullanılabilir. N-asetisistein, ambroksol, bromeksin, potasyum iyodür gibi mukolitik ilaçlar mukustaki mukoproteinleri parçalayarak viskoziteyi azaltır ve balgamın sıvı hale geçmesini sağlar. g. Sıvı dengesi ve beslenme kontrol edilir. h. KOAH ile birlikte başka hastalıklar varsa tedavi edilir. i. Gerekirse profilaktik heparin tedavisi yapılır. Yaşamı Tehdit Eden Alevlenmelerin Tedavisi a. Uygulanan tedaviye rağmen iyileşme sağlanamayan hastalarda koma, kardiyak ve solunum arresti yoksa yukarıda belirtilen yoğun tedaviye ek olarak yüz ve burun maskesi kullanılarak CPAP veya BİPAP ile noninvaziv mekanik ventilasyon uygulanır. b. Hasta koma, kardiyak veya solunumsal arrest varsa yukarıda belirtilen yoğun tedaviye ek olarak endotrakeal entübasyon ve invaziv mekanik ventilasyon uygulanır.

20 KAYNAKLAR: 1. GOLD. Executive Summary, NIH Baykal Y. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı üzerinde epidemiyolojik bir araştırma. Tüberküloz ve Toraks 1976;24: Toraks Derneği KOAH Çalışma Grubu. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi Cilt 1, Ek 2, Pride N. Smoking, allergy and airways obstruction: revival of the Duck hypothesis. Clin Allergy 1986, 16: Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977, 1: Anthonisen NR, Connet JE, Kiley JP ve ark. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronkodilatator on the rate of decline of FEV 1 JAMA 1994,272: Barnes PJ et al. Asthma and COPD. Elsevierscience Freidman M. Combined bronkodilatatör therapy in the management of COPD. Respirology 1997; 2 (supp 1): BTS NİCE Guideline. Chronic obstructive pulmonary disease Umut S, Erdinç E: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı. Toraks Kitapları 2000: 33,83, Barnes PJ. Managing Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Science Pres. London 1999: 35, Celli BR. Pharmacotherapy in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Marcel Dekker. 2004: ,239, Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353: Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, Ohlsson SV. Long term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking: European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999; The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343: Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: Calverley PMA, Pauwels R, Vestbo J, Jones PW, Pride N, Gulsvick A. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2003;361: Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, Peterson S, Olsson H. Effıcacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21: Erdinç E, KOAH atağı. Ed. Ekim N, Türktaş H. Göğüs Hastalıkları Acilleri. Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara 2000;