Alveolar makrofaj. Epitel hücreleri. CD8 + lenfosit. Nötrofil

Transkript

1 KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI Dr. M. Sinan ERGİNEL Eskişehir Osmangazi Üniversitesi GİRİŞ Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı kısıtlanması ile karekterize, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. KOAH tüm dünyada önemli bir kronik morbidite ve mortalite nedeni olup önümüzdeki yıllarda hastalığın prevalansında ve mortalitesinde ciddi artışlar olacağı tahmin edilmektedir. Bu eğilimi tersine çevirmek için uluslararası ortak bir çabaya gereksinim duyulmuştur. GOLD (Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease), kronik obstrüktif akciğer hastalığına karşı küresel girişim; sağlık görevlileri ve halk sağlığı yetkilileriyle işbirliği yaparak KOAH konusuna bilinçlenmeyi artırmak ve bu solunum hastalığının yol açtığı morbidite ve mortaliteyi azaltmak üzere 1997 de oluşturulmuştur. GOLD, ABD Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (US National Heart,Lung and Blood Institute, NHLBI) ve Dünya Sağlık örgütü nün (World Health Organization, WHO) işbirliği ile yürütülmektedir. GOLD Çalışma Grubu Raporu; KOAH ın Tanı, Tedavi ve Önlenmesi için Küresel strateji, KOAH ın tanı, tedavi ve önlenmesine ilişkin bilgilerin bir derlemesidir. Bu rapor en son ağustos 2005 de güncellenmiştir. WHO tarafından hazırlanan ve kısaltılmış haliyle GARD (Global Allience against Chronic Respiratory Diseases) olarak tanımlanan "Kronik Solunum Hastalıklarına karşı Küresel İşbirliği" programı başlatılmış olup; GOLD da, solunum hastalıkları ile ilişkin çok önemli kuruluşların yer aldığı bu platformda yer almaktadır. KOAH ile ilgili bu Toraks Derneği Kış Okulu dokümanı; GOLD temelinde konunun tartışıldığı bir sunu niteliğinde oluşturulmuştur. TANIM KOAH, tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir hastalık durumu olup, hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir. Öksürük, balgam çikarma veya dispne semptomları olan ve/veya hastalıkla ilgili risk faktörlerine maruz kalma öyküsü bulunan bir hastada KOAH varlığından kuşkulanılır ve tanı spirometre ile doğrulanır. Post bronkodilatör FEV 1 /FVC < %70 bulunması, tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı sınırlanması varlığını işaret eder. KOAH tanısını kesinleştirmek için, standart bir spirometrik inceleme yapılması konusunda gereken çaba harcanmalıdır. Nefes darlığı ve zorlu ekspirasyon süresinin uzaması gibi klinik semptom ve bulguların varlığı tanıya yardımcı olabilir. Kronik öksürük ve balgam çıkarma genellikle hava akımı kısıtlanması gelişmeden yıllar önce başlar. Ancak kronik öksürük ve balgam çıkarma yakınmaları bulunan kişilerin tümünde KOAH gelişmeyebilir. KOAH esas olarak akciğerleri etkilemekle birlikte ciddi sistemik etkilere de yol açabilen bir hastalıktır. KOAH ın tedavisi büyük oranda semptomlara göre yapılır. Oysa semptom varlığı ile hava akımı sınırlanması arasındaki ilişki yeterince iyi değildir. Hastalığın şiddeti konusunda eğitsel amaçlı olarak yapılan basit bir sınıflama mevcut olup bu sınıflama pratik uygulamaya yönelik pragmatik bir yaklaşımın eseridir. Bu nedenle bu sınıflama eğitsel bir araç olarak görülmeli ve tedavi yaklaşımında çok genel bir yol gösterici olarak değerlendirilmelidir. Bu sınıflamada yer alan tüm FEV 1 değerleri postbronkodilatör değerleri ifade etmektedir. Bu sınıflamaya göre KOAH 5 evrede değerlendirilir. Evre 0: Risk Altında; Kronik öksürük ve balgam çıkarma ile karakterizedir. Spirometre ile ölçülen akciğer fonksiyonları normal sınırlardadır.

2 Evre I: Hafif KOAH; Hava akımı sınırlanması mevcuttur (FEV 1 /FVC < %70) ve FEV 1 %80, beklenenin dir. Bu bulgulara öksürük ve balgam çıkarma gibi kronik semptomlar eşlik edebilir veya olmayabilir. Evre II: Orta şiddette KOAH; Hava akımı sınırlanmasında kötüleşme (%50 FEV1 < %80, beklenenin) ile beraber kronik semptomların bazı olgularda bu duruma eşlik etmesi. Evre III: Ağır KOAH; Hava akımı kısıtlanması %30 FEV 1 < %50, beklenenin seviyesinde olup beraberinde kronik öksürük ve balgam çıkarma bulunabilir. Evre IV: Çok Ağır KOAH; FEV 1 < %30, beklenenin veya kronik solunum yetmezliği ile beraber FEV 1 < %50, beklenenin seviyesinde yer alması. Solunum yetmezliği deniz seviyesinde hava solunurken PaO 2 nin 60 mmhg dan az ölçülmesi (beraberinde PaCO 2 değeri 50 mmhg dan yüksek olabilir veya olmayabilir) şeklinde tanımlanır. Bu evrede yaşam kalitesi ileri derecede bozulmuştur ve alevlenmeler yaşamı tehdit edici özellikte olabilir. Tablo 1. Şiddetine Göre KOAH ın Sınıflandırması Şiddeti Bronkodilatör sonrası FEV 1 /FVC Beklenene göre FEV 1 (%) Riskde > Hafif KOAH Orta KOAH Ağır KOAH Çok Ağır KOAH 0.7 <30 Bu spirometrik sınıflandırma KOAH da sağlık durumunu, sağlık kaynaklarının kullanımını, alevlenmelerin gelişimini ve mortalitiyi önceden kestirmede yararlıdır. Bireysel olarak olgularda hastalığın şiddetini değerlendirmede klinik kararın yerine kullanılmamalıdır. Tek bir FEV 1 ölçümünün; KOAH ın kompleks klinik sonuçlarını tam olarak yansıtamayacağı akılda tutulmalıdır. FEV1 e ek olarak vücut kitle indeksi ve dispnede yaşam beklentisi gibi parametreler de ele alınmalıdır. FEV1, FVC ve FEV1/FVC Zaman-Volüm Eğrisi Akım-Volüm Halkası 0 Litre FE V KOAH 1 FE FV V Norm 1 a FVC l Saniye FEV 1 FVC FEV 1 /FVC C Ekspirasyon İnspirasyon TLC FRC RV Normal %80 KOAH %60 GOLD Executive Summary, NIH, 2003 Şekil 1. Sağlıklı kişi ve KOAH lı kişide FEV 1, FVC ve FEV 1 /FVC

3 Bronşektazi, kistik fibrozis ve tüberküloza ikincil fibrozis gibi hastalıklarda da geri dönüşlü olmayan hava akımı kısıtlanması görülebilir. Ancak bu hastalıklar KOAH tanımı içerisinde değerlendirilmezler. Hava akımı kısıtlanması ve ailelerinde KOAH soygeçmiş özelliği yer alan genç olgularda (40-50 yaş civarı) alfa-1 antitripsin eksikliği araştırılmalıdır. Astım ise gerek patogenezi gerekse tedaviye verdiği yanıt açısından KOAH dan farklı bir hastalıktır. Fakat bazı astımlı olgularda remodeling sonucu geri dönüşlü olmayan hava akımı kısıtlanması gelişebilmektedir. Bu hastaları KOAH lı hastalardan ayırt etmek güçtür ve klinik pratikde astımlı hastalar gibi tedavi edilirler. Bazı olgularda ise astım ve KOAH birarada bulunabilir. Bu olgular ciddi hava akımı kısıtlanmasına sahip olmalarına karşın bronkodilatör yanıtları üst seviyededir. Fakat FEV 1 değerleri hiçbir zaman normal düzeylere erişemez ve progressif bir şekilde düşme kötüleme sergiler. KOAH ın ayırıcı tanısında astım hastalığı dikkate alınması gereken hastalıkların başında yer alır. Aşağıdaki tabloda KOAH-Astım farklılıkları vurgulanmış, özetlenmiştir. Tablo 2. KOAH ile astım arasındaki farklılıklar Özellikler KOAH Astma Klinik Genç yaşta başlangıç Ani başlangıç Sigara öyküsü (halen veya daha önce) Atopi Eozinofili (total IgE artışı) Tekrarlayan nefes darlığı ve hışıltılı solunum Nazal semptomlar Başlıca anormallikler Hava yolu hiperreaktivitesi Reverzibilite (erken ve/veya tam) Parankim hasarı Difüzyon kapasitesinde azalma (-) Hemen hemen hiç yok, (+) bazen var, (++) genellikle var, (+++) hemen hemen daima var KOAH lı olgularda kronik bronşit ve amfizemden biri veya çoğunlukla ikisi bir arada yer alır. Bu iki kompanentden hangisinin klinik kötülemeden sorumlu olduğunun ortaya konması bazı olgular için güçlük arzeder. Kronik bronşit klinik bir tanımlama olarak karşımızda yer alırken amfizem tanımı ise patolojikanatomik bir tanımlama olarak literatüre geçmiştir. Kronik bronşit; birbirini izleyen iki yıl her yılın en az üç ayında kronik prodüktif öksürük halinin bulunduğu durumu ifade ederken bu kronik semptomu açıklayıcı başka bir patolojinin tesbit edilmemiş olmasını şart koyar. Amfizem tanımı ise; terminal bronşiollerin distalinde kalan havayollarında belirgin bir fibrozis olmaksızın anomal kalıcı dilatasyonların bulunması hali olarak ortaya konur.

4 PATOGENEZ KOAH hava yollarının, parankimin ve pulmoner damarların kronik inflamasyonu ile karakterizedir. Makrofajlar, T lenfositler (özellikle CD8 + ) ve nötrofiller akciğerin çeşitli bölümlerinde artmıştır. Aktive olmuş inflamatuar hücreler, akciğer yapılarında hasara yol açabilen ve/veya nötrofilik inflamasyonun sürmesini sağlayabilen lökotrien B4 (LTB4), interlökin 8 (IL-8), tümör nekroz faktörü-α (TNF- α) ve benzerleri gibi bir dizi medyatör salar. İnflamasyona ek olarak, akciğerdeki proteinazantiproteinaz dengesi bozukluğu ve oksidatif stresin de KOAH patogenezinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Akciğerlerdeki inflamasyon, inhale edilen zararlı gaz ve partiküllere maruziyet sonucu gelişir. Sigara dumanı innflamasyona neden olabilir ve akciğerlerde doğrudan hasar yapabilir. Yeterli veri olmamasına rağmen diğer risk faktörleri de benzer bir inflamasyonu başlatabilir. Akciğerlerde gelişen bu inflamasyonun daha sonra KOAH gelişimine yol açabileceği düşünülmektedir. Sigara kullanımı (ve diğer zarar verici maddeler) Alveolar makrofaj Epitel hücreleri MCP-1 Nötrofil kemotaktik faktörler IL-8, CXC kemokinler LTB 4 CD8 + lenfosit Nötrofil Proteaz inhibitörleri α1at, SLPI, TIMP Alveolar duvar yıkımı (Amfizem) Proteazlar Nötrofil elastaz Katepsinler MMPler Mukus hipersekresyonu (Kronik bronşit) Barnes PJ et al. Asthma and COPD. Elsevier Science, 2002 Şekil 2. KOAH inflamasyonunda yer alan hücre ve mediyatörler. PATOLOJİ Kronik bronşitin temel özelliği olan aşırı mukus salgılanması, büyük hava yollarında submukozal glandların hiperplazisi ve epitelde goblet hücre sayısının artması sonucu gelişir. Buna ek olarak epitel hücrelerinde atrofi, yerel skuamöz metaplazi, siliyer hücrelerin sayısında azalma görülür. İç çapı 2 mm den küçük bronş ve bronşiollerden oluşan periferik hava yollarında, müköz tıkaçlar, goblet hücre metaplazisi, hava yolu duvarında enflamasyon, peribronşiyal fibrozis ve düz kas hipertrofisi mevcuttur. Bu değişiklikler, hava yolu duvarında kalınlaşmaya neden olarak lümende daralmaya yol açmakta ve hava yolu obstrüksiyonuna katkıda bulunmaktadır. KOAH da küçük hava yollarında ve kısmen büyük hava yollarındaki enflamasyondan T lenfositler (CD8 + ), nötrofiller ve makrofajlar sorumludur. KOAH ataklarında enflamasyona eozinofiller de katkıda bulunmaktadır. KOAH da akciğer parankiminde gözlenen temel değişiklik amfizemdir. Amfizem alveol duvarlarının enzimatik hasara uğramasıyla gelişir. Sentrasiner amfizem terminal bronşiyolden başlar,

5 panasiner amfizem ise daha yaygın hasar ile seyreder. Genişleyen hava boşlukları bülleri oluşturur. Amfizem sonucu elastik geri çekilimin (recoil) azalması ya da kaybı hava yolu obstrüksiyonuna yol açar. İntrapulmoner hava yolları ekspirasyonda erken evrede kapanır. KOAH da küçük hava yolları obstrüksiyonu ve amfizem bir arada bulunmakla birlikte çoğu hastada amfizemin, bronşiyol-alveol bağlantılarının kaybına yol açarak kronik havayolu obstrüksiyonuna zemin hazırlayan en önemli mekanizmayı oluşturduğu görülmektedir. KOAH ta akciğer damarlarındaki değişiklikler hastalığın doğal gelişiminin erken dönemlerinde başlayan damar duvar kalınlaşması ile karakterizedir. İntimadaki kalınlaşma ilk yapısal değişikliktir. Bunu düz kasta artış ve damar duvarının inflamatuar hücrelerce infiltrasyonu izlemektedir. KOAH ilerledikçe düz kas, proteoglikanlar ve kollajen miktarının artmasıyla damar duvarı daha da kalınlaşır. PATOFİZYOLOJİ KOAH da saptanan temel fizyopatolojik değişiklik, ekspiratuvar hava akımı hızlarında azalma, yani obstrüksiyondur. Bunun nedeni akciğer parankim hasarı ve küçük hava yolları değişiklikleridir. Amfizem ve küçük hava yolları hastalığı hem hava yolu direncinde artmaya, hem de maksimum ekspiratuvar hava akım hızında azalmaya neden olur. Hava yolu obstrüksiyonu ventilasyon dağılımı ve gaz değişiminde bozulmaya ve de akciğerlerde aşırı havalanmaya neden olur. Kronik hava yolu obstrüksiyonunun en önemli sonuçlarından biri, akciğerlerde aşırı hava birikimidir. Bu durum RV, FRC ve bazen de TLC de artışa neden olur. Akciğerlerin aşırı havalanması, inspiratuvar kasların istirahatteki uzunluğunu kısaltır ve sonuçta bu kasların kontraksiyonda oluşturacakları kuvvetin azalmasına yol açar. İlerlemiş KOAH ta periferik havayolu obstrüksiyonu, parankimal yıkım ve pulmoner damar anormallikleri akciğerin gaz değişim kapasitesini azaltır, hipoksemiye daha sonra da hiperkapniye yol açar. KOAH ın geç dönemlerinde gelişen pulmoner hipertansiyon KOAH ın en önemli kardiyovasküler komplikasyonudur ve kor pulmonale gelişimi ve kötü prognoz ile ilişkilidir. KOAH ta kor pulmonalenin prevalansı ve doğal seyri henüz bilinmemektedir. EPİDEMİYOLOJİ KOAH ın prevalansı, morbiditesi ve mortalitesi hakkındaki bilgilerin pek çoğu gelişmiş ülkelerden elde edilmektedir. Bu ülkelerde bile KOAH ile ilgili doğru epidemiyolojik verileri toplamak zor ve pahalıdır. Prevalans ve morbidite verileri KOAH ın toplam yükünü, gerçekte olduğundan daha düşük gösterir. Çünkü hastalık klinik olarak belirgin hale gelinceye ve orta derecede ilerleyene kadar genellikle teşhis edilmemektedir. KOAH ın kesin olmayan ve değişken tanımlamaları da gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde hastalığın morbidite ve mortalitesinin boyutlarının belirlenmesini güçleştirmektedir. Mortalite verileri de KOAH ı gerçekte olduğundan daha az önemli bir ölüm nedeni olarak gösterir. Çünkü hastalık ölüm nedeni olmaktan çok, ölümde rol oynayan bir neden olarak bildirilmekte veya hiç belirtilmemektedir. Prevalans: Dünya Sağlık Örgütü ve Dünya Bankasının desteği ile yapılan Küresel Hastalık Yükü Çalışması nda 1990 yılında tüm dünyada KOAH prevalansı erkeklerde 9.34/1000, kadınlarda da 7.33/1000 olarak tahmin edilmektedir. Ancak bu tahminler tüm yaş gruplarını içermekte ve ileri yaşlardaki gerçek KOAH prevalansını olduğundan daha düşük olarak öngörmektedir. KOAH prevalansı, sigara içiminin çok yaygın olduğu ülkelerde en yüksek düzeyde iken, sigara içiminin daha az yaygın olduğu ya da kişi başına düşen sigara tüketiminin az olduğu ülkelerde en düşük düzeylerdedir.

6 Morbidite: Mevcut sınırlı verilere göre KOAH a bağlı morbidite yaşla artmaktadır ve erkeklerde kadınlardan daha yüksektir. KOAH hekime başvurma, acil servise başvurma ve hastaneye yatışlardan önemli oranda sorumlu bir hastalıktır. Mortalite: KOAH halen dünyada en sık görülen dördüncü ölüm nedenidir ve önümüzdeki yıllarda hastalığın prevalansı ve mortalitesinin dahada artması beklenebilir. Amerika Birleşik Devletleri nde 45 yaş altı yetişkinlerde KOAH a bağlı ölüm oranları oldukca düşükken, daha sonra yaşla artmakta, 45 yaş üzeri yetişkinlerde önde gelen dördüncü ya da beşinci ölüm nedeni haline gelmektedir. KOAH genellikle sosyo-ekonomik durumu düşük fakir toplumların hastalığıdır. Ek olarak semptomlar ile hava akımı obstrüksiyonunun şiddeti arasındaki ilişki zayıftır. Bu nedenle hastalığın prevalansını saptamak zordur. KOAH hastalarının yaklaşık %25 inin bir sağlık kuruluşunca bilindiği yapılan çalışmalarla gösterilmiştir da ABD de 16 milyon KOAH bildirilmiştir. Ancak, gerçek sayının milyon civarında olduğu zannedilmektedir. KOAH IN EKONOMİK VE SOSYAL YÜKÜ Batı tarzı tıbbın uygulandığı ve sosyal ya da özel sigortalar bulunan dört ülkede KOAH ın göreceli ekonomik yükü konusunda fikir veren bir tablo aşağıda yer almaktadır. Gelişmekte olan ülkeler ile ilgili benzer veriler bulunmamaktadır. Tablo 3. KOAH la ilişkili Doğrudan ve dolaylı Maliyetler Açısından 4 Ülkenin karşılaştırılması Ülke (kaynak) yıl Doğrudan maliyet (Milyon ABD$) Dolaylı maliyet (Milyon ABD$) Toplam (Milyon ABD$) Kişi Başına* (ABD$) İngiltere Hollanda VY VY VY# İsveç ABD (*)Kişi başına hesaplamalarda birleşmiş milletler Nüfus Konseyi 1993 nüfus tahminleri temel alınmış ve değerler 1993 yılı ABD doları baz alınarak ifade edilmiştir. VY: Veri yok # Yazarlar dolaylı maliyet tahminlerini sağlayamamıştır. Değişik ülkelerde KOAH ın doğrudan maliyeti karşılaştırıldığında büyük benzerlikler göze çarpmaktadır. Örneğin; 1993 ABD doları baz alındığında, tüm toplumda kişi başına maliyeti İngiltere de 65$, İsveç de 60$ ve ABD de 87 $ dır. ABD de bu harcamaların yaklaşık %75 i hastalık alevlenmeleri ile ilgili olarak gerçekleşmiştir. Küresel Hastalık Yükü Çalışması nda herbir sağlık sorununun neden olduğu yükün bileşik bir ölçümü olan DALY (Disability-Adjusted Life Year = sakatlığa göre düzeltilmiş yaşam yılı) kullanılarak, bazı temel hastalık ve yaralanmalara bağlı ölüm ve sakatlıkların payı tahmin edilmiştir. DALY, sakatlığın şiddetine göre düzeltilmiş erken ölüm nedeniyle kaybedilen yılların ve sakatlıkla geçen yılların toplamıdır. Bu çalışmaya göre 2020 yılında KOAH, DALY kayıpları yönünden tüm dünyada iskemik kalp hastalığı, major depresyon, trafik kazaları ve serebrovasküler hastalıklardan sonra önde gelen 5. neden olacaktır. KOAH bu sıralamada 1990 yılında 12. sırada yer almıştır. TÜRKİYE DE KOAH EPİDEMİYOLOJİK VERİLERİ Türkiye de 1976 yılında Etimesgut bölgesinde yapılan bir çalışmada, 40 yaş üstü KOAH prevalansının %13.6 olduğu (erkeklerde %20.1, kadınlarda %8.2) olduğu ortaya konmuştur. Sağlık Bakanlığı nın yılları verilerine göre; KOAH, hastanelerde gerçekleşen en yaygın ölüm

7 nedenleri sıralamasında 11. sırada yer almaktadır. Türkiye de KOAH gelişiminde sigara içimine ek olarak, ısınma ve yemek yeme amacıyla tezek ve odun sobası kullanımı, keten kenevir işciliği ve asbestle karşılaşmanın rolü konusunda çalışmalar devam etmektedir. Sağlık Bakanlığı ve Dünya Sağlık Örgütü nün 2000 yılında yürüttüğü bir çalışmada KOAH Türkiyede 3. ölüm nedeni olarak bulunmuştur. Bu tüm ölümlerin %5.8 ini oluşturmaktadır. Hastalık erkeklerde 3. ölüm nedeni (tüm ölümlerin %7.8 i) kadınlarda ise 5. ölüm nedenidir (tüm ölümlerin %3.5 i). Bu veriler ülkemizde her yıl yaklaşık 26 bin kişinin KOAH nedeniyle hayatını kaybettiğini göstermektedir. Adana ilinde 2004 yılında yapılan bir çalışmada da 40 yaş üstü popülasyonda KOAH prevalansı %19.2 (erkeklerde %29.3, kadınlarda %9.9) olarak bulunmuştur. RİSK FAKTÖRLERİ KOAH gelişiminde önemli risk faktörleri sigara kullanımı, mesleki maruziyet ve alfa-1 antitripsin (AAT) eksikliğidir. Tablo 4 de KOAH daki risk faktörleri çevresel ve konakçıya ait olmak üzere sunulmuştur. Tablo 4. KOAH taki risk faktörleri Çevresel faktörler Sigara içimi Mesleki karşılaşmalar Hava kirliliği Dış ortam İç ortam Sosyoekonomik faktörler Enfeksiyonlar Konakçı ile ilgili faktörler Genetik faktörler(alfa-1 antitripsin eksikliği vb.) Hava yolu aşırı yanıtlılığı Akciğer gelişimi Tütün ürünlerinin özellikle en sık kullanılan sigaranın KOAH oluşmasındaki rolü %80-90 dır. Sigara kullananların yaklaşık yarısında öksürük ve balgam çıkarma ile karakterize kronik bronşit olurken, genetik duyarlılık ve olumsuz çevre faktörlerinin karşılıklı etkileşimi sonucu %15-20 sinde KOAH gelişmektedir. Annenin sigara içimi ve pasif sigara içimi de önemli bir risk faktörü oluşturmaktadır. Meslek nedeniyle toz, duman ve gazlar gibi irritanlara maruz kalmak KOAH oluşmasında önemlidir.silika, kömür ve kadmiyum gibi maden ve metal işçiliği, ulaşım sektörü, odun /kağıt üretimi, çimento üretimi, tahıl, pamuk ve yün işçiliği en önemli risk gruplarındandır. İç ve Dış ortam hava kirliliğinin rolü sigaraya göre oldukça azdır. Kentlerdeki hava kirliliğinin akciğer ve kalp hastalıklarını olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir. Evlerde ısınma ve yemek pişirme amacıyla kullanılan odun, kömür gibi bitkisel ve tezek gibi hayvansal (biomass) yakıtlar karbonmonoksit ve nitrik oksitin açığa çıkmasına neden olarak, havalanmanın yetersiz olduğu durumlarda ev içi ortam kirliliğine yol açarak KOAH gelişiminde rol oynayabilirler. Bu yakıtlardan ev içine yayılan karbonmonoksit, kükürt dioksit, azot oksit ve dioksit başta olmak üzere birçok gazın veya partiküllerin akciğerlerde önemli hasar yaptığı bilinmektedir.

8 Yaşamın ilk yılında geçirilen akciğer infeksiyonları özellikle adenovirus infeksiyonları, ilerleyen yıllarda KOAH a yol açabilir. Fakat daha sonraki yıllarda geçirilen akciğer enfeksiyonlarının bu yöndeki rolü net olarak bilinmemektedir. Düşük kilolu prematüre bebeklerde ileride KOAH gelişme riski olduğu bilinmektedir. Antioksidan vitaminlerin (A,C, ve E) yeterli alınamaması da KOAH riskini arttırır. Alfa-1 antitiripsin (AAT), KOAH a neden olduğu bilinen tek genetik anormalliktir. AAT, proteolitik enzimlerin majör inhibitörü olup, alt solunum yollarında kuvvetli bir doku yıkıcı proteaz olan nötrofil elastazın akciğer dokusunda yaratacağı yıkımı önler. Bazı ailelerde AAT eksikliği bulunmaksızın amfizemin daha sık görüldüğü gözlenmektedir. Genetik faktörlerin önümüzdeki yıllarda daha net anlaşılacağı kesindir. KOAH lı hastaların çoğunda havayolu hiperreaktivitesi vardır. Kronik havayolu obstrüksiyonunun temelinde Astmatik bünye (atopi, IgE ve eozinofil yüksekliği) bulunduğunu, dış kaynaklı bir faktör, örneğin sigara içiminin etkisiyle de kronik havayolu obstrüksiyonunun ortaya çıktığı ileri sürülmektedir. Bir risk faktörü olarak cinsiyetin KOAH gelişimindeki rolü iyi bilinmemektedir. Geçmişte yapılan çalışmaların çoğunda KOAH prevalansı ve mortalitesinin kadınlara göre erkeklerde daha yüksek olduğu saptanmıştır. Son yıllarda gelişmiş ülkelerde yapılan çalışmalar hastalık prevalansının kadın ve erkeklerde hemen hemen eşit olduğunu göstermektedir. Bu durum muhtemelen sigara içme davranışlarındaki değişmeyi yansıtmaktadır. Bununla birlikte bazı çalışmalarda kadınların sigara dumanının etkilerine erkeklerden daha duyarlı oldukları ileri sürülmektedir. Bu durum, kadınlar arasında sigara içenlerin oranının hem gelişmiş, hem de gelişmekte olan ülkelerde giderek artması nedeniyle önemli bir sorun oluşturmaktadır. KOAH DA DOĞAL SEYİR KOAH lı hastalarda FEV 1 hastadan hastaya değişmekle birlikte hızla, genellikle yılda 50 ml den çok azalır. Normalde ise bu azalma ml kadardır. Fletcher ve Peto nun çalışmaları, sigara içenlerin yalnız %10-20 sinin sigaraya duyarlı olduğunu ortaya koymuştur. İçilen sigara miktarı arttıkça mortalite artmaktadır. Sigarayı bırakanlarda ise akciğer fonksiyonlarındaki azalma normal hızına düşmektedir. Bu sonuçlar, ABD de yapılan Akciğer sağlığı çalışması ile doğrulanmıştır.

9 100 Sigara içmeyenler FEV 1 (beklenenin yüzdesi) Sakatlık Ölüm Sigaraya duyarlı içiciler (KOAH) Sigarayı bırakmış olanlar (45 yaşında) Sigarayı bırakmış olanlar (65 yaşında) Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1: Şekil 3. Sigara içimi ile akciğer fonksiyonu ve yaş arasındaki ilişki KOAH DA KLİNİK KOAH nın en belirgin semptomları olan öksürük ve balgam çıkarma, hastalığın başlangıcından beri mevcuttur. Ancak şiddeti hafif olduğundan başlangıçta hasta tarafından önemsenmez ve sigara içimine bağlanır. Balgam çıkarma başlangıçta sadece sabahları söz konusu iken, zamanla günün diğer saatlerinde de görülmeye başlar. Günlük miktarı genellikle ml. kadardır. Sürekli, bol ve pürülan balgam bronşektaziyi düşündürmelidir. Normalde beyaz-gri mukoid özellikte olan balgamın miktarının artması; renginin sarı veya yeşile dönmesi solunum yolu enfeksiyonunun en güvenilir bulgusudur. KOAH ataklarında bol, genellikle pürülan balgam bazen kanlı olabilir. Hastalarda başlangıçta ağır eforlarda, daha sonraları günlük yaşantıda ortaya çıkan nefes darlığı vardır. Genellikle 50 yaş üzerinde belirginleşen nefes darlığı görüldüğünde sıklıkla orta ve ileri derecede hava yolu obstrüksiyonu ile uyumlu fonksiyon bozukluğu vardır. KOAH da hışıltılı (wheezing) solunum görülür. Hışıltılı solunum ve dispne yanlışlıkla astma olarak değerlendirilebilir. Hastalık ilerledikçe yıllık atak sayısı artar. İleri aşamalarda hipokseminin sonucu olarak siyanoz gelişir.bronşitin egemen olduğu olgularda hipoksemi ile birlikte hiperkapni de oluşur. Sabahları ortaya çıkan baş ağrısı hiperkapniyi düşündürmelidir. Hipoksemik ve hiperkapnik hastalarda sağ kalp yetmezliği ve ödem gelişmektedir. KOAH ın ileri aşamalarında anoreksi ve kilo kaybı görülebilir. Amfizemin egemen olduğu olgularda kilo kaybı daha sık görülür. Kilo kaybı akciğer fonksiyonlarının daha da kötüleşmesine neden olur. KOAH DA FİZİK MUAYENE Yıllardır KOAH olgularının klinik görünümlerini iki ayrı prototipte sembolize etme yaklaşımı mevcuttur. Buna göre amfizem ağırlıklı KOAH vakaları (A tip KOAH, pink puffer); bronşit ağırlıklı

10 KOAH vakaları (B tip KOAH, blue bloater) şeklinde ikiye ayrılmıştır. Ancak günümüzde bu yaklaşım pek dikkate alınmamaktadır. Çünkü çoğunlukla pür A tipi veya B tipi hastalara rastlamak nadirdir ve bu ayırımın pratikte bir yararı yoktur. KOAH ta semptomlarda olduğu gibi, fizik muayene bulguları ile hava yolu obstrüksiyonu arasındaki ilişki zayıftır. Erken dönemde ekspiryum uzunluğu saptanabilir ve zorlu ekspirasyonda hışıltılı solunum duyulabilir. Obstrüksiyon ilerledikçe istirahat solunumunda da hışıltılı solunum duyulabilir. Aşırı havalanmaya bağlı olarak göğüs ön-arka çapı artar. Diyafragma hareketleri sınırlanarak göğüs ekspansiyonunda azalma olur. Sonorite artar. Solunum sesleri azalır, ronküsler ve özellikle bronşitik tiplerde ve alevlenmelerde raller duyulabilir. Kalp sesleri özellikle amfizemin egemen olduğu olgularda derinden ve hafiflemiş olarak duyulur. Hastalık ilerlediğinde, KOAH hastaları öne eğik otururken kollarını dışa doğru açarak ve vücut ağırlığını avuçlarına yükleyerek nefes darlığını azaltacak duruma geçerler. Bu pozisyonda boyun ve omuz bölgesindeki yardımcı solunum kaslarını daha etkin kullanabilirler. Çoğu hasta dudaklarını büzerek (büzük dudak, pursed lips) ekspiryum yapar. Alt interkostal aralıklarla paradoksal içe çekilme (Hoover belirtisi) görülebilir. Bu dönemde hastalarda hipokseminin belirtisi olarak siyanoz görülebilir. Kronik kor pulmonale gelişmesi ile periferik ödem, juguler venöz dolgunluk, karaciğerde büyüme ve hassasiyet bulguları ortaya çıkar. KOAH ataklarında hava yolu obstrüksiyonu daha da arttığı için atak nedenine ve diğer patolojilere bağlı ek muayene bulguları saptanabilir. Atağın şiddeti taşipne, taşikardi, yardımcı solunum kaslarının kullanımı, siyanoz ve solunum kaslarının disfonksiyonu veya yorgunluk belirtileri ile kabaca değerlendirilebilir. Hiperkapninin klinik bulguları güvenilir değildir. Ağır hiperkapnide asteriksis (flapping tremor) olabilir. Atak tanısında semptom ve bulguların duyarlılığının düşük olması nedeniyle diğer tanı yöntemlerinin kullanılması gerekir. KOAH DA TANI Kronik öksürük, balgam çıkarma ve nefes darlığı olan hastada sigara, mesleki toz ve kimyasallarla karşılaşma ve ev içi aşırı dumana maruz kalma gibi risk faktörleri varsa KOAH tanısı konulabilir. Tanı spirometre ile doğrulanmalıdır. KOAH ta tanı, evreleme ve izlem için solunum fonksiyon testleri kullanılır. Spirometreden başka kullanılan diğer testler statik akciğer volümleri, reversibilite, diffüzyon kapasitesi ve bazen PEF metredir. Derin bir inspiryumdan itibaren zorlu bir ekspiryum yapılmasıyla akım-volüm veya volümzaman düzleminde spirogramın kayıt edilerek değerlendirilmesi çok değerli bilgiler verir. FEV 1 hastalığın ileri evrelerinde daha belirgin olmak üzere her zaman düşüktür. KOAH ın evresini belirlemede ve izlemde en çok kullanılan parametredir. FEV 1 /FVC oranı küçük havayolu obstrüksiyonu göstermede FEV 1 e göre daha duyarlıdır. Bu nedenle KOAH ın erken tanısında daha değerlidir. FEV 1 ve FEV 1 /FVC oranı KOAH ın evrelemesinde birlikte kullanılır. Ekspiratuvar akım hızları (FEF25,FEF50,FEF25-75) küçük hava yolu obstrüksiyonunu iyi göstermekle birlikte standart sapması kişiden kişiye değiştiği için yaygın kullanılmaz. Reversibilite testleri KOAH, astma ayırıcı tanısında yıllardır kullanılmaktadır. Ancak günümüzde KOAH ta tek bir reverzibilite testinin yeterli olmadığı zaman içersinde birçok kere yapılması gerektiğini bilmekteyiz. KOAH lı hastaların yaklaşık 1/3 kısa etkili ß 2 agonistlere, 1/3 ü ipratropium bromüre daha iyi yanıt vermektedir. Her iki ilacın kombinasyonu ile yapılan reverzibilite testinde FEV 1 deki değişiklik daha fazla olmaktadır. İngiliz Toraks Derneği

11 uzlaşı raporunda, 400 mg salbutamol veya eşdeğeri Terbütalinle FEV 1 de 400 ml lik mutlak artışın; astma olarak değerlendirilmesi önerilmiştir. Reversibilite testi alevlenmelerden 6 hafta kadar süre sonra stabil KOAH ta kurallara uyularak yapılmalıdır. KOAH için kısmi reversibilite oranı FEV 1 de %12 lik, mutlak değer olarak 200 ml lik düzelme olarak ortaya konmaktadır. KOAH lı hastalarda rezidüel volüm artar ve inspiratuvar kapasite azalır. Vücut pletismografı veya standart spirometreye bazı ilaveler yapılarak akciğer volümleri ölçülür. İnspiratuar kapasite hava hapsi ile yakından ilişkilidir. Dispne ve ekzersiz toleransı ile çok iyi korelasyon gösteren bir parametredir. TLC TLC IC Hacim IRV IC V T FRC/EELV ERV RV FRC/EELV *FRC=TGV Normal KOAH Şekil 4. Akciğer volüm parametreleri Difüzyon kapasitesi, amfizemde alveolo-kapiller yatak kaybına bağlı olarak azalmıştır. Astımda ise normaldir. Hava yolu direnci, akciğer kompliansı, egzersiz testleri ve arter kan gazı analizleri kullanılan diğer yöntemlerdir.

12 Elastik lif hasarı (amfizem) Ekspiratuvar hava akımı kısıtlanması Hava yolu darlığı (kronik bronşit) Hava hapsi Egzersiz toleransında azalma Dispne Yaşam kalitesinde azalma Şekil 5. Hava Hapsi, Dispne; Egzersiz Toleransı ve Yaşam Kalitesi KOAH DA RADYOLOJİ VE DİĞER LABORATUAR ÇALIŞMALARI Hafif, hatta orta KOAH ta anlamlı değişiklikler saptanamazken, hastalık ilerledikçe, özellikle amfizemin egemen olduğu KOAH ta ve alevlenmelerde belirginleşen radyolojik bulgular görülür. Havalanma artışına bağlı olarak diyafragmalar düşük konumda, bazen çentikli ve düzleşmiş, kostadiyafragmatik sinüsler genişlemiş, kostalar daha paralel ve interkostal mesafede genişleme saptanır. Vertikal çap artmış, kalp gölgesi dik ve dar olarak görülür. Hiluslarda vasküler gölgelerde artış görülürken periferik akciğer alanlarında damar gölgeleri azalmıştır. Daha fazla apekslerde olmak üzere büller saptanabilir. Lateral grafide retrosternal ve retrokardiyak havalı alanlar genişlemiştir. Kronik bronşitin egemen olduğu hastaların çoğunda akciğer grafisindeki bulgular siliktir. Kor pulmonalenin varlığında hiler damarlar belirgin ve kalp gölgesi genişlemiştir. KOAH ın erken tanısında, yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografide (YRBT) parankim içerisinde, vasküler yapıların azalmasına bağlı olarak dansite düşüklüğü saptanır. YRBT KOAH ın erken tanısında, eşlik eden bronşektaziyi göstermede, volüm azaltıcı cerrahi veya transplantasyon düşünülen olgularda yapılır. Spiral anjio BT ise akciğer tromboembolisi ya da malignite düşünülen olgularda yapılmalıdır. KOAH tanı ve izleminde EKG, kan sayımı, balgam incelemesi, solunum kas fonksiyonları, pulmoner HT ölçümü, uyku çalışması, yaşam kalitesi ölçümleri, nefes darlığı indeksleri ve nadiren alfa-1 antitripsin ölçümleri yapılabilir. KOAH DA TEDAVİ HEDEFLERİ VE TEDAVİ STRATEJİSİ

13 KOAH tedavisinin hedefleri ; Hastalığın ilerlemesini önlemek Semptomları gidermek Egzersiz toleransını artırmak Sağlık durumunu iyileştirmek Komplikasyonları önlemek ve tedavi etmek Alevlenmeleri önlemek ve tedavi etmek Mortaliteyi azaltmak olarak ortaya konmuştur (GOLD). Bu hedefleri gerçekleştirmek için önerilen tedavi stratejisi ise; Sigaranın bıraktırılması Çevresel ve mesleki maruziyetin önlenmesi Stabil KOAH tedavisi Alevlenmelerin tedavisi başlıklarını içerir (GOLD). Sigaranın Bıraktırılması: KOAH tedavisinde ilk ve en önemli adım sigaranın bıraktırılmasıdır. Yıllık FEV 1 kaybını azaltan etkinliği kanıtlanmış, en ekonomik tek tedavi girişimi sigaranın bıraktırılmasıdır. Her hekim hastasının sigara içme durumunu mutlaka sorgulamalıdır. Sigaranın bırakılmasını teşvik edici 5 dakikalık bir konuşma bile içenlerin %5-7 sinin sigarayı bırakmasını sağlayabilir. Sigaranın bırakılması yönündeki teşvikler yetersiz kalırsa aşağıdaki Tablo 5 deki strateji uygulanmalıdır. Günümüzde ilaç tedavisi olarak nikotin yerine koyma ve/veya bupropion önerilmektedir. Günde taneden fazla sigara içenlerde en sık nikotin cilt bantları, nikotin sakızları, nikotin nazal spreyleri ve nikotin inhalerleri kullanılmaktadır. Stabil olmayan koroner arter hastalığı, yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü veya inme ve tedavi edilmemiş, aktif ülseri olanlarda tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Ülkemizde bulunan 7,14 ve 21 mg lık nikotin bantları hastanın içtiği sigara sayısı göz önüne alınarak ortalama 2 ay kadar kullanılmaktadır. Bupropion HCL (Zyban) 1998 den beri ABD, Kanada ve Meksika da sigarayı bıraktırmak amacıyla kullanılmaktadır. Antidepresan olan bu ilaç hem sigara içme isteğini, hem de nikotin yoksunluk semptomlarını azaltmaktadır. Epilepsi nöbet öyküsü olanlarda tedavide dikkatli olunmalıdır. Son yıllarda ülkemizde de kullanılan ilacın ortalama kullanım süresi 2 ay kadardır. Sigaranın birden bırakılması, azaltılarak bırakmaya göre daha başarılıdır. Sayısı giderek artan sigara bıraktırma polikliniklerimizde, bu iki farmakolojik yaklaşım tek veya birlikte kullanıldığı zaman 1 yıl sonunda sigarayı bırakma oranları yaklaşık % civarındadır.

14 1.SORUN: 2.ÖNERİN: Tablo 5. Sigarayı Bırakmak İsteyen Hastaya Yardım Stratejileri 3.DEĞERLENDİRİN: 4.YARDIM EDİN: 5. DÜZENLEYİN: Muayeneye gelenler arasından sigara içenleri sistematik olarak belirleyin. Poliklinik düzeyinde HER hastanın HER muayeneye gelişinde sigara içme durumunun sorgulanmasını ve kaydedilmesini sağlayan bir sistem uygulayın. Sigara içen her hastayı ısrarla bırakmaya teşvik edin Sigara içen her hastayı açık, güçlü ve bireyselleştirilmiş önerilerle, bırakması konusunda teşvik edin. Hastanın sigarayı bırakma girişimine ne kadar istekli olduğunu belirleyin. Sigara içen her hastaya şu anda (örneğin bir ay içinde) sigarayı bırakma girişimi için istekli olup olmadığını sorun. Bırakma girişimindeki hastaya yardım edin. Bir bırakma planı için hastaya yardımcı olun, pratik önerilerde bulunun, tedavi sırasında sosyal destek sağlayın, hastanın tedavi dışında sosyal destek elde etmesine yardımcı olun, özel durumlar dışında yararı saptanmış bir ilaç tedavisi önerin, ek materyaller sağlayın. Bir sonraki görüşmeyi planlayın. Bir sonraki görüşmeyi (telefonla ya da yüz yüze) planlayın. Çevresel ve Mesleki Maruziyetin Önlenmesi: İşyerlerinde çeşitli maddelere maruz kalmanın azaltılması veya ortadan kaldırılması önemlidir. Hastalık saptandıktan sonra kişinin işyerinden ayrılması gerekebilir. Ev içi ve dışı hava kirliliği, irritan toz ve gazlarla karşılaşma KOAH semptomlarını arttırmakta ve alevlenmeye yol açabilmektedir. İyi havalanmayan evlerde, iç ortam hava kirliliğini azaltmak için gerekli önlemler alınmalıdır. Hava kirliliğinin yoğun olduğu günlerde hastaların evden çıkmaması önerilmelidir. Stabil KOAH Tedavisi: Hasta ve yakınlarına eğitim verildikten sonra uzun süreli tedavide ilaçlar, akciğer rehabilitasyonu, uzun süreli oksijen tedavisi ve mekanik ventilasyon desteği yer alır. Farmakolojik tedavi İlaç tedavisinin amacı bronkodilatasyonu sağlamak, enflamasyonu azaltmak, balgamın atılmasını kolaylaştırarak hastanın nefes darlığını gidermek ve egzersiz toleransını artırmaktır. Tedavinin temelini bronkodilatatör ilaçlar oluşturur. Uzun süreli bronkodilatatör tedavisinin, KOAH ın doğal seyrini değiştirdiği yönünde yeterli kanıt yoktur. Gelip geçici semptomları olanlarda gerektikçe semptomları sürekli olanlarda düzenli olarak kullanılmalıdır. ß 2 -agonistler, antikolinerjikler, teofilin ve kombinasyon tedavileri arasında yapılacak seçim, ilaçların bulunabilirliğine

15 ve hastaların hem semptomlarındaki iyileşmeye hem de yan etkiler açısından vereceği bireysel yanıta bağlıdır. Kısa etkili bronkodilatatörlerle yapılan düzenli tedavi daha ucuzdur, ancak uzun etkililere hasta uyumu daha iyidir. Kombinasyon tedavileri daha etkilidir. Teofilin peroral alındığı ve ucuz olduğu için daha az bronkodilatasyon yapmasına rağmen kullanılmaktadır. Ancak potansiyel toksisitesi göz önünde bulundurulmalıdır. 1. Beta 2 -agonistler: Kısa ve uzun etkili ticari preparatları olup, inhalasyonla, oral ve nadiren parenteral yolla kullanılır. ß 2 adrenerjik agonistler etkilerini, hücre içi siklik adenozin 3-5 monofosfat (CAMP) ın düzeyini artıran adenil sıklazın aktivasyonu ile gerçekleştirirler. ß 2 agonistlerin insan mast hücrelerinden mediyatör salınımını engelleyerek inflamasyonu baskıladıkları da düşünülmektedir. Ancak bu etki kortikosteroidler kadar belirgin değildir. Ayrıca submukozal bezlerden mukus sekresyonunu ve havayolu epitelinden iyon transportunu artırarak mukosiliyer klirensin artışına neden olmaktadır. ß 2 agonistler inhalasyon yolu ile (ölçülü doz inhalatör, kuru toz inhalatör veya nebulizasyon) oral ya da parenteral olarak uygulanabilirler. İnhalasyon yolu süratle etki gösterdiği ve oral ya da parenteral kullanıma oranla yan etkilerin daha az olması nedeniyle tercih edilmektedir. Kuru toz (DPI) ve ölçülü doz (MDI) inhalatörlerin avantaj ve dezavantajları bulunmaktadır. Ölçülü doz inhalatörler, daha küçük boyuttadır ve daha çok doz içerirler, ancak birçok hasta için zor olan el ve nefes alma koordinasyonu gerektirir. Buna karşın, kuru toz inhalatörlerde hasta nefes aldığında ilaç aktiflendiğinden inhalasyon için senkronizasyon gerektirmez. Bu tip kullanım için 30 L/dk lık bir inspiratuvar akım yeterli olmaktadır. Bu özellik hastalar için büyük kolaylık sağlamakta ancak maliyet de artmaktadır. Kısa etkili inhaler ß 2 agonistler dakikalar içinde etki gösterip dk.da maksimum düzeye ulaşır ve etkileri 4-6 saat kadar sürer. Genellikle iyi tolere edilir, ancak tedavi başlangıcında sıklıkla görülen hafif tremor tedavi süresince de devam edebilmektedir. Uzun yıllardır kullanılmasına rağmen genellikle yan etkiler nedeniyle maksimal dozdan kaçınılmakta ve etkili bronkodilatasyon sağlanamamaktadır. ß 2 -agonistlerin etkinliğini değerlendirmek için birçok çalışma salbutamol ile yapılmıştır. Salbutamol, KOAH lı olgularda FEV 1, dispne ve yaşam kalitesinde plaseboya göre anlamlı iyileşme sağlamıştır. Terbutalin de salbutamole benzer şekilde KOAH da FEV 1, dispne ve yaşam kalitesinde plaseboya göre anlamlı iyileşme sağlar. Uzun etkili ß 2 -agonistler; Havayolu düz kaslarında uzun süreli bronkodilatatör etki gösterirler. Düz kaslardaki genişleme, adenilat siklaz aktivasyonu sonucu düz kas hücresindeki intrasellüler camp konsantrasyonunun artışına bağlıdır. Bronkodilatatör etkileri yanısıra, düz kas proliferasyonunu inhibe ederek havayollarındaki yeniden yapılanmayı da en azından invitro olarak önleyebilmektedir. Hücresel düzeyde de özellikle KOAH lı olgularda vasküler endotele nötrofil yapışmasını ve nötrofillerden mediyatör salınımını engelleyici, mikroorganizmalara karşı epitel hücrelerini koruyucu ayrıca mukosiliyer transportu artırıcı etkileri de vardır. Uzun etkili ß 2 -agonistlerde etki başlama süresi değişkenlik gösterir. Formoterol 5 dk.da etki gösterir ve 9-12 saat kadar bu etki devam eder. Salmeterol ise 20 dk.da etki gösterir ve bu etki 12 saatten uzun sürer. Formoterol; Orta derecede lipofilik özelliği nedeniyle bronş düz kası lipid katmanları arasında kalabilir. Sıvı fazda da bulunabildiğinden β 2- reseptörlerin hızlı aktivasyonuna neden olur. Bu şekilde etkisi hızlı başlar. Bağlandığı membranlardan yavaş bir şekilde ayrılarak β 2- reseptörlerde etkisini uzun süre devam ettirir. Formoterolün önerilen dozu, ölçülü doz inhalatör veya inhalasyon kapsülleri ile günde iki kez 9-12 µg dır. Semptomlar yeterli düzeyde kontrol edilemediğinde ise bu doz ikiye katlanır. Formoterolün akciğer fonksiyonları üzerindeki etkisi, kısa etkili β 2 agonistlerden daha fazladır. Formoterolün, salmeterole göre avantajı, etkisinin kısa etkili β 2 agonistler gibi hızlı başlaması ve doz arttıkça bronkodilatatör etkisinde de artışın görülebilmesidir. Salmeterol Xinafoate; Salmeterol veya xinaphoic asit ayrı ayrı emilir, dağılır ve elimine edilirler. Salmeterol lipofilik özelliği nedeniyle hücre membranındaki β 2 reseptörlere uzun süreli olarak bağlanır

16 ve bu bölgenin uzun süreli stimulasyonu sonucu etkisini sürdürür. Astımda 12 saat kadar bronkodilatasyona neden olur, allerjene karşı erken faz yanıtını inhibe eder. Geç faz yanıtın ve hava yolu aşırı duyarlılığın inhibisyonu daha uzun süre almaktadır. KOAH lı olgularda salmeterolün solunum fonksiyonları üzerine pik düzeyde etkisi saatler arasındadır ve etki süresi 12 saat ve üzerinde devam eder. Salmeterol ile uzun süreli tedavide akciğer hiperinflasyonunda, dispnede ve alevlenme sayısında azalma ve yaşam kalitesinde artış bildirilmiştir. β 2 -agonistlerin yan etkileri; oral ya da parenteral uygulamaya göre inhalasyon yolu ile daha az görülmektedir. Toksisite, doza bağlıdır ve ekstrapulmoner β 2 reseptörlerin aktivasyonu ile ortaya çıkar. Kardiyovasküler yan etkiler ise en ciddi yan etkilerdir. Kan basıncında artış, taşikardi, aritmiler, çarpıntı, kas hücrelerindeki β 2 reseptörlerin uyarılmasına bağlı titreme görülebilir. Titreme, günlük 100 µg dozda, 50 µg dozuna göre daha belirgindir. β 2 agonistler pulmoner vazodilatasyonu ve ventilasyon-perfüzyon uyumsuzluğunu artırarak arteriyel oksijen basıncında geçici ve az miktarda düşmeye neden olabilmektedirler. β 2 agonistler, metabolik yan etkilere de sahiptir. Potasyumun hücre içinde yer değiştirmesi ile hipokalemi, ayrıca yüksek dozlarda serum glikoz, insülin, laktat, prüvat ve serbest yağ asitlerinde artış görülebilir. Tablo 6. Stabil KOAH da kısa ve uzun etkili inhale Beta 2 agonistlerin günlük dozları Beta 2 Agonist ÖDİ KTİ Nebülizatör solüsyonu Kısa etkili Terbutalin 250 µg, 4-6 saatte, 1-2 kere 500 µg, 4-6 saatte, 1 kere (10 µg/ml solüs.), 0.5 ml. 4-6 saatte 1 kere Salbutamol 100 µg, 4-6 saatte, 1-2 kere 200 µg, 4-6 saatte, 1-2 kere (2.5 µg/2.5 ml solüs.),2.5 ml. 4-6 saatte 1 kere Uzun etkili Salmeterol 25 µg, 50 µg, 12 saatte, 2-4 kere 12 saatte, 1-2 kere Formoterol 12 µg, 12 µg, 12 saatte, 1-2 kere saatte, 1-2 kere 2.Antikolinerjikler: İnsan akciğerinde değişik fizyolojik fonksiyonlara sahip 5 tip muskarinik reseptör bulunmaktadır. M 1 reseptörler peribronşiyal kolinerjik iletimi sağlayarak bronkokonstrüksiyona neden olur. Düz kas hücreleri ve submukozal bezlerde bulunan M 3 reseptörler düz kas kontraksiyonu ve mukus sekresyonuna neden olur. M 2 reseptörler ise diğer iki reseptörün aksine vagal bronkokonstrüksiyonu önler. Kolinerjik sinir uçlarında bulunan M 2 reseptörleri, asetilkolin salıverilmesini inhibe ettiğinden, bir gerialım inhibitör reseptörü (otoreseptör) görevini görür. Böylece M 2 reseptörlerinin blokajı, insan havayollarında asetilkolin salıverilmesini artırır. Atropin ve İB, nonselektif muskarinik antagonistler olduğundan M 1 ve M 3 reseptörler kadar M 2 reseptörlerini de bloke eder. Bu nedenle M 1 ve M 3 reseptörlerini selektif olarak bloke edecek, muskarinik reseptör antagonsitlerinin geliştirilmesine çalışılmıştır. Antikolinerjik ilaçlar kolinerjik refleks sonucu ortaya çıkan vagal tonusu inhibe eder, ancak histamin ve lökotrienler gibi bronkokonstriktör mediyatörlerin direkt etkisini önleyemezler. Bugün için ülkemizde, tiotropium bromide dışında muskarinik reseptörler için selektif antikolinerjik ajan bulunmamaktadır.

17 İpratropium Bromür (İB); Oronazal mukozadan emilimi azdır ve yutulan kısmının da emilimi kötüdür. İpratropiumun inhalasyonundan sonra serum seviyeleri oldukça düşüktür, pik seviyeye 1-2 saatte ulaşır, yarı ömürleri ise yaklaşık 4 saattir. Mukus hipersekresyonunu azaltabilir. Ancak İB ün yüksek dozda bile mukosiliyer fonksiyonlar üzerinde etkisi saptanmamıştır. Etki süresi 6-8 saattir. Genellikle 4-6 saatte bir 2-4 puf kullanılır. Acı tat, ağız kuruluğu, idrar yapamama, kabızlık, göze kaçtığında glokom ve refleks bronkokonstrüksiyon gibi yan etkileri çok azdır. Tiotropium Bromür (TB); IB a benzer yapıda, M 2 reseptörlerinden hızlı ve M 1 ve M 3 reseptörlerinden yavaş ayrılan kuarterner amonyum bileşiğidir. İn vivo ve in vitro olarak uzun etki süresine sahiptir. Tek bir doz, kolinerjik tonusa karşı 72 saat üzerinde etki gösterirken, 24 saatin üzerinde bronkodilatasyon sağlamaktadır. Yan etkileri minimaldir ve İB ün yan etkilerine benzer. Kalp atım sayısını veya kan basıncını etkilemez. Tiotropium bromür inhaler kapsül olarak toz şeklinde bulunmakta ve 24 saatte bir uygulanmaktadır. Uzun etkisi, yan etkilerinin azlığı ve vagal kolinerjik tonusu önlediği için KOAH ta ilk seçenek gibi görülmektedir. Antikolinerjikler KOAH lı olgularda diğer ilaçlara kıyasla daha etkili bronkodilatatörlerdir. İpratropium bromür (IB) ün zirve bronkodilatatör etkisi 3-4 saatte ortaya çıkar, salbutamol ve diğer kısa etkili β 2 agonsitlere göre etkisi daha uzun sürer. Asemptomatik ya da arada semptomu olan kişilerde düzenli antikolinerjik tedavi önerilmemektedir. Daha ciddi KOAH ı olan olgularda düzenli antikolinerjik tedavi akciğer fonksiyonlarındaki kaybı önleyemez ancak semptomatik rahatlama sağlayabilir. Virütik enfeksiyonlardan sonra görülen bronşitlerde artmış kolinerjik vagal tonu düzelttiği için bu ilaçlar kullanılmalıdır. KOAH lı olgularda kombinasyon tedavisinin daha iyi bronkodilatasyon sağladığı gösterilmiştir. Kombinasyon tedavisi ile kortikosteroid tedaviye ihtiyaç da azalmıştır. Sonuç olarak kombinasyon tedavisi, tek başına yüksek doz kullanımından daha etkili bulunmuştur. Kombinasyon tedavisinin bir avantajı da tedavi sırasında ortaya çıkabilecek yan etkilerin de az olmasıdır. Salbutamolün etkisi kısa sürede başlarken, IB ün etkisi daha uzun süreli olmaktadır. Kombinasyon tedavisi ile etki kısa sürede başlamakta ve oldukça uzun süre devam etmektedir. Hasta uyumunun sağlanması ve maliyet açısından da yararlıdır. 3.Metilksantinler: Metilksantinler KOAH tedavisinde uzun yıllardan beri kullanılmaktadır. Metilksantinlerin en yaygın olarak kullanılan formu teofilindir. Bugüne kadar birçok etki mekanizması öne sürülmüştür. Bu etki mekanizmaları : Nonselektif fosfodiesteraz enzim inhibisyonu Adenozin reseptör antagonizması Kateşolamin salınımının stimulasyonu Mediyatör inhibisyonu (Prostaglandinler, TNF-α) İntrasellüler kalsiyum salınımının inhibisyonu Nükleer translokasyonun inhibisyonu Histon deasetilaz aktivitesinin artırılması (kortikoseroidlerin etkinliğini artırıcı etki) Teofilinin serum konsantrasyonu ile havayolu fonksiyonu arasında yakın bir ilişki vardır. 10 mg/l altındaki dozlarda tedavi edici etkisi azdır, 25 mg/l üzerinde ise yan etkiler görülmektedir. Bu nedenle terapötik doz mg/l arasında olmalıdır. Ancak bronkodilatasyon dışı etkileri, 10 mg/l dozun altında da görülür. Teofilinin terapötik dozu, kişiden kişiye göre değişkenlik gösterir çünkü ilacın klirensinde farklılıklar olmaktadır. Ayrıca bronkodilatatörlere yanıt değişkenliği nedeniyle akut bronkokonstrüksiyonda daha yüksek konsantrasyonlara gereksinim duyulabilmektedir. Karaciğer mikrozomal enzim sistemi ile metabolize olduğundan klirensini etkileyen faktörler bulunmaktadır: Artmış Klirens: Enzim indüksiyonu (rifampisin, fenobarbital,etanol) Sigara içimi Yüksek protein, düşük karbonhidratlı diyet Çocukluk çağı

18 Azalmış Klirens: Enzim inhibisyonu (simetidin, eritromisin, siprofloksasin, allopurinol, zileuton) Konjestif kalp yetmezliği Karaciğer hastalığı Pnömoni, viral enfeksiyonlar, aşılanma Yüksek karbonhidratlı diyet İleri yaş Damar içi yoldan önerilen doz 5-6 mg/kg (20-30 dakikada yavaş infüzyon), idame dozu ise 0.5 mg/kg/saattir. Hasta önceden teofilin alıyor ve klirensi azaltan faktörler varsa serum düzeyi kontrol edilmelidir. Oral yavaş salınımlı preparatlar sabit bir hızda emildikleri ve saat boyunca sabit plazma düzeyi sağladıklarından tercih edilmektedirler. KOAH lı olgularda, β 2 agonistler ile kombine kullanıldığında spirometrik değerlerde herhangi bir düzelme sağlamadan egzersiz toleransını artırarak yarar sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca teofilin hava hapsini azaltmakta ve periferik havayolları üzerinde etki göstermektedir. Periferik havayolları üzerindeki etkisi, spirometrik değişiklik yapmadan hastanın semptomlarında azalmaya neden olması ile açıklanmıştır. Kas yorgunluğu üzerindeki etkisi henüz kesinlik kazanmamıştır. İndükte balgamdaki nötrofilleri azaltması, anti-inflammatuvar etkisi olduğunu da göstermektedir. Düşük dozda uygulandığında ortaya çıkan anti-inflammatuvar etkisinin, hastalığın ilermesini engellemede rolü olduğu düşünülmektedir. Teofilin, fosfodiesteraz enzim inhibisyonu ile etkisini gösterdiğinden, β2-agonistler ile etkileşim göstermesi beklenmektedir. β 2 agonistlerin tekrarlayan dozlarda kullanımı, ilaca karşı tolerans gelişimine neden olmaktadır. Teofilinin, teorik olarak tolerans gelişimini engellediği düşünülmektedir. Teofilinin, β 2 agonistler ve ipratropiuma eklenmesi ile maksimum bronkodilatasyon sağlandığı bildirilmektedir. Klinik olarak belirgin yarar sağlamasına rağmen, plazma düzeyi 20mg/l dozun üzerine çıkıldığında yan etkiler ortaya çıkmaktadır. Karaciğerde teofilinin metabolizmasını sağlayan CYP1A2 enzimini inhibe eden makrolid, kinolon grubu antibiyotikler, simetidin ve fluvoksamin kullanımında teofilinin klirensi artmaktadır. Başağrısı, bulantı, kusma, gastroözefagial reflü, dispeptik yakınmalar, diürez, daha yüksek konsantrasyonlarda ise konvülziyonlar, kardiyak aritmi ve ölüm görülebilir. 4.Antienflamatuarlar: Stabil KOAH tedavisinde kromonların etkisi gösterilememiştir. İnhale steroidlerin kısa ve uzun süreli kullanımının KOAH taki yeri hala tartışmalıdır. Son yıllarda yapılan ISOLDE, EUROSCOP, COPENHAGEN CITY ve Kuzey Amerika Çalışma Grubu sonuçlarına bakıldığında 3 yılı aşan sürede inhale steroidlerin KOAH ta yıllık FEV 1 kaybını hemen hemen etkilemediği gösterilmiştir. Ancak çalışmaların en az ikisinde semptomları azalttığı, yaşam kalitesini ve alevlenmeleri azalttığı gösterilmiştir. Son yıllarda inhale steroid ve uzun etkili β 2- agonist kombinasyonunun yararlarını gösteren birçok çalışma yayınlanmıştır. Kanada ve İngiltere den bildirilen gözlemsel çalışmalarda iki ilacın birlikte verilişinin hastaneye yatış sayısını ve mortaliteyi azalttığı bildirilmiştir. Tek bir inhalerle 24 hafta süreyle verilen salmeterol/fluticasone kombinasyonunun KOAH da obstrüksiyonu azalttığı özellikle semptomları azaltarak yaşam kalitesini artırdığı gösterilmiştir. Ortalama FEV 1 değeri beklenenin %45 i olan 1465 hastada yapılan çift-kör, plasebo kontrollu, çok merkezli TRİSTAN çalışmasında (17) 1 yıl süreyle verilen salmeterol/flutacasone kombinasyonunun her iki ilacın tek tek verilişine göre daha etkili olduğu kanıtlanmıştır. FEV 1 ve yaşam kalitesine olan olumlu etkilerine ek olarak özellikle alevlenmeleri %25 oranında azalttığı görülmüştür. Budesonide/formoterol kombinasyonu ile yapılan 1 yıl süreli çiftkör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir diğer çalışmada da benzer sonuçlar alınmıştır. Ortalama FEV 1 değeri %36 olan ağır KOAH lı 812 kişide yapılan bu araştırmada kombinasyon tedavisinin, komponentlerine göre daha üstün olduğu gösterilmiştir. GOLD, inhale kortikosteroidlerin düzenli kullanımını, bu ilaçlara spirometrik yanıtı olduğu gösterilen semptomatik KOAH hastalarında ve ağır, çok ağır ve sık alevlenme gelişen KOAH lılarda önermektedir.