Anne taraf ndan Alzheimer hastal öyküsü olan sa l kl bireylerde beyin glukoz metabolizmas nda düflüfl

Transkript

1 03_ ( ) 5/23/09 2:18 PM Page 139 Anne taraf ndan Alzheimer hastal öyküsü olan sa l kl bireylerde beyin glukoz metabolizmas nda düflüfl L. Mosconi, PhD R. Mistur, BA R. Switalski, MD M. Brys, MD L. Glodzik, MD K. Rich, MD E. Pirraglia, MA W. Tsui, MS S. De Santi, PhD M.J. de Leon, EdD Yaz flma adresi ve reprint istekleri için Dr. Lisa Mosconi, Department of Psychiatry, NYU School of Medicine, 550 First Avenue, New York, NY lisa.mosconi@med.nyu.edu; or Dr. Mony de Leon, Department of Psychiatry, NYU School of Medicine, 560 First Avenue, New York, NY mony.deleon@med.nyu.edu ÖZET Girifl: Çapraz kesitli, anne taraf ndan geç bafllang çl Alzheimer hastal (AH) öyküsü olan kognitif aç - dan normal bireylerde (NB), baba taraf ndan öyküsü olan ya da aile öyküsü olmayan AH hastalar ile k ysaland nda FDG-PET te klinik AH ile ayn beyin bölgelerinde düflük glukoz metabolizmas (SMOglk) saptanm flt r. Bu uzamsal FDG-PET çal flmas nda anne taraf ndan AH öyküsü olan NB bireylerde SMOglk n n progresif olup olmad araflt r lm flt r. Yöntemler: yafllar aras nda 75 NB bireylerin 2 y l boyunca klinik, nöropsikolojik ve FDG-PET incelemeri yap lm flt r. Bu çal flmaya 37 ailede AH öyküsü olmayan hasta (AÖ ), 9 baba taraf ndan (AÖb) ve 20 anne taraf ndan AH öyküsü olan (AÖa) hasta dahil olmufltur. SMOglk de erlerinin; AÖ gruplar aras nda bafllang çta, takip s ras nda ve uzun dönemde k yaslanmas için istatistiksel parametre haritalamas kullan lm flt r. Bulgular: Her iki zaman döneminde AÖ gruplar demografik ve nöropsikolojik özellikler aç s ndan benzer bulunmufltur. Bafllang çta ve takipte AÖa bireylerde pariyetotemporal, posteriyor singulat ve mediyal temporal kortekslerde SMOglk düflüklü ü (p <0.001) saptanm flt r. AÖa bireylerde bu bölgelerdeki düflüklük anlaml saptanm fl ve AÖ ve AÖb hastalar ile k yasland nda bu düflüklük anlaml derecede fazla bulunmufltur (p <0.005). Sonuçlar: Anne taraf ndan Alzheimer hastal (AH), normal bireylerde AH ye duyarl beyin bölgelerinde progresif SMOglk düflüklü ü saptanm flt r ve bu durumun AH gelifliminde daha yüksek risk ile iliflkili olabilece i düflünülmüfltür. Neurology 2009;72: SÖZLÜK AH = Alzheimer hastal ; ApoE-4 = apolipoprotein E-4 genotipi; SMOglk = serebral metabolik oran-glukoz; FDG-PER = 2-( 18 F)-floro-2- deoksi-d-glukoz pozitron emisyon tomografi; AÖ = aile öyküsü; AÖ- = AH için aile öyküsü negatif; AÖa = anne taraf ndan AH öyküsü; AÖb = baba taraf ndan AH öyküsü; MYTG = maksimumun yar s nda tam genifllik; GKS = global kötüleflme skalas ; GLM = genel lineer mod; HBB = hafif biliflsel bozukluk; SMMT = standardize mini mental test; MNE = McGil Nöroloji enstitüsü; mtdna = mitokondriyal DNA; NB = normal birey; PSK = posteriyor singulat korteks; PHG = parahippokampal girus; SHP = subjektif haf za problemleri. Alzheimer hastal (AH), yafla ba l nörodejeneratif bir hastal k olup, kognitif fonksiyonlarda ilerleyici kay p ile karakterizedir. leri yafltan sonra, geç bafllang çl AH için birinci dereceden aile öyküsü (özellikle ebeveynlerden biri) olmas, kognitif aç dan normal bireylerde (NB) AH için majör risk faktörüdür. 1 Ender görülen, ailesel AH formlar otozomal dominant klasik Mendelian kal t m ile geçifl gösterse bile AH, hastalar n büyük ço unlu unda belirgin bir genetik ba lant olmaks z n geç yaflta ortaya ç kmaktad r. Ancak etkilenen bireylerin birinci dereceden akrabalar nda AH olmas durumunda olmayanlara göre 4 ila 10 kat büyük risk tafl maktad rlar. 2-4 Apolipoprotein E (ApoE) epsilon 4 genotipi geç bafllang çl AH için genetik bir risk faktörü olup, AH hastalar n n yaklafl k %40 ndan az nda görülmektedir. 1 Bu da baflka faktörlerin etiyolojide ve hastal n d flavurumunda rol oynad n düflündürtmektedir. Geç bafllang çl AH hastala- 12 Kas m 2008 den itibaren elektronik bask s mevcuttur, New York University School of Medicine (L.M., R.M., R.S., M.B., L.G., K.R., E.P., W.T., S.D.S., M.J.d.L.), New York ve Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research (W.T., M.J.d.L.), Orangeburg, NY. NIH-NIA AG13616, AG12101, AG08051, AG022374, NIH-NCRR MO1RR0096 ve Alzheimer s Association taraf ndan desteklenmifltir. Beyan: Yazarlar herhangi bir ç kar çat flmas olmad n bildirirler. Copyright 2009 by AAN Enterprises Inc. 139

2 03_ ( ) 5/23/09 2:18 PM Page 140 r nda ebeveynin etkisine dair kar fl k kan tlar bulunmas na ra men, 5,6 epidemiyolojik veriler AH si olan annelerin, AH si olan babalara göre çocuklar nda AH geliflme riskinin daha büyük, ileri yafllarda kognitif performans n daha zay f oldu unu ve çocuklarda demans bafllang ç yafl n n daha belirlenebilir oldu unu göstermektedir. 7,8 AH de ebeveyn öyküsünün biyolojik mekanizmas n n nas l demans geliflim riskini artt rd bilinmemektedir. Yeni 2-[ 18 F]floro-2-deoksi-D-glukoz pozitron emisyon tomografi (FDG-PET) çal flmam zda anne taraf ndan AH öyküsü olan NB bireylerde, baba taraf ndan öyküsü olanlar ya da aile öyküsü bulunmayanlarla k yasland nda serebral metabolik glukoz oran nda (SMOglk) belirgin düflüklük görülmüfltür. 9 AH hastas annesi olan NB lerde pariyetotemporal, posteriyor singulat ve mediyal temporal kortekslerde AH hastalar nda tipik olan SMOglk düflüklü ü saptanm flt r. 9 AH de FDG-PET çal flmalar bu bölgelerde SMOglk düflüklü ü semptomlar n bafllang c ndan önce görülmekte ve hastal k progresyonu ile korele olmaktad r. 13,14 Bu 2 y ll k uzamsal FDG-PET çal flmas nda anne taraf ndan AH öyküsü olan NB bireylerde SMOglk n n progresif olup olmad araflt r lm flt r. YÖNTEMLER Kat l mc lar. Retrospektif olarak 75 klinik ve kognitif aç dan NB 2 y ll k FDG-PET muayenesi ve detayl bir aile öyküsü (AÖ) de erlendirmesine tabi tutuldu. Bireyler NYU T p Fakültesinde uzamsal FDG-PET çal flmalar na gönüllü olarak kat ld : bu gruba araflt rma ile ilgilenen ve riskleri için konsültasyon isteyenler, kognitif yak nmalar olan bireyler, efller, aile üyeleri ve di er çal flmalardaki hastalar n bak c lar dahil edildi. Tüm kat l mc lardan yaz l onam al nd. Çal flma NYU ve Brookhaven Ulusal Laboratuvar (BNL, Upton, NY) taraf ndan onayland. Bafllang çta ve takip süresince hastalara, medikal, psikiyatrik, nöropsikolojik, klinik MRG ve FDG-PET de erlendirmeleri de dahil olmak üzere 2 ay içinde standart tan sal inceleme yap ld. T bbi durumu ya da hastal k öyküsü olanlar, beyin yap s n bozabilecek, inme, diyabet, kafa travmas, nörodejeneratif hastal klar, depresyon, hidrosefali, kafa içi yer kaplay c lezyon, MRG de infarkt bulgusu olan ve psikoaktif ilaç kullanmakta olan kifliler hariç tutuldu. Tüm bireylerin açl k kan flekeri, kan bas nc, kolesterol düzeyi ve modifiye Hachinski skemi Skalas <4 idi. 15 ApoE genotipi standart PCR prosedürleri kullan larak belirlendi. Bafllang çta bireylerin yafl yafllar aras nda, e itim y l 12 y l, Global Kötüleflme Skalas (GKS) 2 16 ve standardize mini mental test 28 idi. Normal sonuçlar ile k yasland nda tüm kat l mc lar n kognitif testlerdeki performans normal s n rlar içerisinde bulundu (paragraf hat rlama, ikili iliflkilendirme, digit sembol yerlefltirme, dizayn, obje isimlendirme, WAIS sözlük testi). 13 AÖ de demans için, yafl aras, en az ndan bir birinci dereceden demans olan aile bireyinde, NYU Beyin Yafllanmas Aile Öyküsü sorgulama ölçe i kullan larak (apendiks e-1, Neurology web sitesi, belirlendi. Kat l mc lardan hasta olan aile bireyi hakk nda bir bilgi formu doldurmalar istendi ve verilen bilgiler, muayene eden nörologla yap lan görüflme s ras nda di er aile üyeleri taraf ndan da onayland. Ebeveynleri geç bafllang çl AH bafllang ç yafl na kadar (örn., 65 yafl) yaflamam fl olan kat l mc lar dahil edilmedi. Anne taraf ndan (AÖa, sadece annede AH öyküsü), baba taraf ndan (AÖb, sadece babada AH öyküsü) ve AH aç s ndan aile öyküsü olmayanlar (AÖ ) çal flmaya al nd. AH hastas olan iki ebeveyne (bir AÖa ve AÖb) otopsi yap ld ve postmortem AH tan s ald. 17 Beyin görüntülemesi. Bireylere standart 1,5 T Sigma görüntüleme (General Electric, Milwaukee, MI) ile tüm beyin MRG yap ld. Görüntülemeye 3 mm aksiyel T2 a rl kl ve T1 a rl kl h zl -gradyan-eko imaj (25 cm görüntüleme alan, eksitasyonlar n say s = matriks, 35 msn relaksasyon süresi, 9 msn eksitasyon süresi, 1.2 mm kesitler ve 60 derecelik flip aç s ) dahil edildi. Bu kesitler ile hidrosefali, kafa içi yer kaplay c lezyon, kortikal inme, subkortikal gri madde lakünleri ve orta-fliddetli derecede beyaz madde hastal klar d flland. 18 Tüm bireylere BNL de ECAT 931 taray c larda (Siemens, Knoxville, TN; 6.2 mm, maksimumun yar s nda tam genifllik (MYTG), 6.75 mm kesit kal nl 10 cm aksiyel FOV) ile PET incelemesi yap ld. Bireylere yar karanl k bir odada s rtüstü yatar pozisyonda 5 8 mci FDG iv. verildi. Görüntüler iki 10 dakikal k dilimlerde, yar kesit kal nl nda (yaklafl k 3.4 mm), 15 kesitlik PET hacimleri ile elde edildi. 19 Arteriyel kan örnekleri standart intervallerde çal flma boyunca topland ve mutlak SMOglk (μmol/100 g/dk) Solokoff modeli ile standart kinetik sabitler kullan larak hesapland. 20 Veriler filtrelenmifl geriye dönük projeksiyon ile (Fourier yeniden ba lama/2d geriye dönük projeksiyon, frekans kesim noktas 0.5 siklus/piksel ile Hanning filtresi) tekrar yap land r ld ve güçlenme, da- lma ve radyoaktif parçalanmaya, lik matrikste 1.56 mm lik piksel boyutuna göre düzeltildi. Görüntüleme analizi. FDG-PET görüntüleri statistiksel Parametrik Haritalama ( PH1, Wellcome kognitif nöroloji departman, Londra, ngiltere kullan larak yap ld. 21 Görüntüler daha yafll bir beyine göre tekrar düzenlendi ve McGill Nöroloji Enstitüsü (MNI) alan, Talairach ve Tournoux alan, 23 kullan larak 12 parametrelik affine transformasyon ve sonras nda lokal yerlefltirme ve 12 mm lik FWHM gaussian filtre ile düzgünlefltirerek normalize edildi. 22 Tüm beyin SMOglk oran <%80 olan hastalar n vokselleri dahil edildi ve sadece 30 voksel s n - r ndaki Talairach ve Tounoux koordinatlar Taliach Dameon (2.0 koordinatlar kullan larak tan mland. 23 SMOglk ölçümleri, voksel kümelerinden Marsbar arac kullan larak anlaml sonuç elde edilmeye çal fl ld ( 140 Neurology 72 February 10, 2009

3 03_ ( ) 5/23/09 2:18 PM Page 141 Tablo 1 Aile öyküsü gruplarındaki bireylerin özellikleri AÖ AÖb AÖa Sayı taki yaş, yıl Cinsiyet, K/E (%K) Eğitim, yıl ApoE 4, / (%ApoE-4) SHY, evet/hayır (%SHY) Nöropsikolojik ölçümler SMMT Dizayn Dijit sembol yerleştirme Obje isimlendirme İkili ilişkilendirme Paragraf hatırlama (7) 29/8 (78) 16 (2) 28/9 (24) 29/8 (78) 29.2 (1.1) 29.2 (0.8) 6.3 (2.4) 6.2 (2.6) 55.8 (9.3) 55.7 (10.7) 55.8 (4.8) 55.0 (5.8) 9.3 (3.4) 9.2 (3.3) 6.4 (2.4) 9 60 (6) 4/5 (44) 16 (1) 4/5 (55) 4/5 (55) 29.6 (0.8) 29.6 (0.5) 7.4 (2.0) 7.5 (2.6) 62.1 (8.5) 56.7 (14.2) 56.9 (4.7) 57.5 (2.3) 10.2 (2.4) 11.5 (3.3) 6.6 (2.7) (6) 15/4 (75) 16 (2) 10/10 (50) 13/7 (65) 29.6 (0.6) 29.7 (0.8) 6.4 (2.3) 6.5 (2.4) 56.5 (10.8) 55.5 (11.0) 54.6 (5.3) 54.3 (6.6) 8.9 (2.3) 8.5 (2.5) 6.3 (2.7) AÖ = 33.1 ± 6.5, takip: AÖb = 34.2 ± 6.3, AÖa = 33.7 ± 6.7 μmol/ 100 g/dk; takip AÖ = 37.7 ± 7.4, takip: AÖb = 32.0 ± 8.5, AÖa = 30.8 ± 5.2 μmol/100 g/dk). Daha önceden AÖ gruplar na göre SMOglk farkl - l klar gösteren beyin bölgelerini belirledi imiz için sonuçlarda p < olanlar anlaml kabul edildi ve çoklu k yaslamalar için tekrar düzeltilme yap lmad. Sonuçlar geç bafllang çl AH için di er risk faktörleri (yafl, kad n cinsiyet, e itim, ApoE-4 genotipi ve subjektif haf za problemlerinin varl ) de ele al narak tekrar gözden geçirildi. Ek olarak AÖb grubunun say s n n az olmas nedeniyle her biri dokuz kifliyi içeren, yafl, cinsiyet, e itim ve ApoE genotipi aç s ndan uygun 3 grup yarat ld. SMOglk aç s ndan grup etkilerinin belirlenmesinde Mann-Whitney rank toplama testi (α=0.05, kesin önem, tek kuyruklu) GLM ve post hoc testi kullan ld. Lineer regresyonlar bafllang ca göre gruplar aras nda istatistiksel farkl l k olufltu unda geçen y llar n belirlenmesi için kullan ld. Her grupta bafllang ç SMOglk ve y ll k SMOglk düflüflü temel al narak bafllang çta ve takipte gruplardaki beyin bölgelerinin etkisini saptamak için kullan ld. 13 Her zaman diliminde SMOglk gruplar ara nda ba ms z t testi kullan larak ölçüldü ve p < 0.05 (tek tarafl ) anlaml kabul edildi. Ebeveyni patolojik olarak AH tan s alm fl iki kiflinin alansal olarak normalize edilmifl FDG-PET görüntüleri NEUROSTAT 25 kullan larak incelendi, her bireyde SMOglk anomalileri sa l kl bireylerin FDG-PET lerinin yer ald veri bankalar ile k yasland. 26 Sonuçlar p 0.01 (tek tarafl ) ve kontrollerden elde edilen SMOglk deviasyonlar n n Z skorlar n n üç boyutlu stereotaktik yüzey projeksiyonu ile de erlendirildi. WAIS sözlük testi 6.3 (2.8) 6.8 (3.5) 6.3 (3.2) 66.5 (8.1) 72.5 (5.1) 68.0 (9.7) 67.6 (10.4) 70.3 (7.5) 67.6 (9.2) Değerler ortalama değerlerdir (SD). AÖ = aile öyküsü; AÖ = aile öyküsü negatif; AÖb = paternal AÖ; AÖa = aile öyküsü maternal; ApoE 4 = apolipoprotein E 4 genotip; AHY = subjektif hafıza yakınması; MMSE = Mini-Mental Durum Muayenesi. stastiksel analizi. Analizler SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago II) ve SPM2 kullan larak yap ld. Demografik ve nöropsikolojik ölçümlerde çal flma gruplar aras ndaki farkl l klar χ 2 test, Fisher tam olas l klar testi ve Genel Lineer model (GLM) testleri ile belirlendi. Tüm analizler için sonuçlarda p < anlaml kabul edildi. Bafllang çta ve 2 y ll k takip döneminin sonunda AÖ gruplar aras nda SMOglk farkl l klar n n belirlenmesi için GLM/univariat analiz ve post hoc t testi yap ld. GLM/tekrarlanan ölçüm analizler ve post hoc t testi zaman içinde gruplar aras ndaki farkl l klar n belirlenmesinde ve her iki AÖ grubunda uzamsal SMOglk de iflimlerini belirlenmesinde uyguland. Tüm analizler kesin SMOglk de erleri kullan larak ve bireyin global SMOglk de erlerinin kontrol edilmesinde daha önceden FDG-PET çal flmas nda benzer gruplar aras nda bölgeler farkl l klar n saptanmas nda yap ld gibi hesapland. 9,24 Analiz öncesi gruplar aras nda global SMOglk da çapraz kesitsel (F[2,63] <0.6, p > 0.55) ya da uzamsal (F[2.63] = 1.26, p = 0.20) farkl l klar n olmad n kan tlad k (bafllang ç: SONUÇLAR Bafllang çtaki 75 bireyden 66 s (37 AÖ, 9 AÖb ve 20 AÖa) çal flmaya dahil oldu. Geriye kalan dokuz kifliden birinin her iki ebeveyni, ikisinin bir kardefli, üçünün ikinci dereceden akrabas ve üçünün de ailede tan mlanmam fl demans öyküsü vard. Bu bireyler konservatif olarak hariç b rak ld. AÖ gruplar aras nda yafl, e itim ve subjektif haf za yak nmalar (SHY) aç s ndan farkl l k görülmedi (tablo 1). AÖb (%44) prevalans, AÖ ve AÖa (%78 ve %75; χ 2 = 8.3, p = 0.01) ile k yasla kad nlar aras nda daha düflüktü. ApoE 4 tafl y c lar n n prevalans AÖ (%24) AÖb ve AÖa gruplar na (%55 ve %50; χ 2 = 5.3, p = 0.07) k yasla biraz daha düflük bulundu. Bafllang çta, takipte ya da uzamsal olarak nöropsikolojik puanlar gruplar aras nda farkl - l k göstermemekteydi (tablo 1). Bafllang çta AÖa bireylerinde SMOglk AÖ ve AÖa ile k yasland nda daha düflük saptand (flekil 1). AÖ, AÖa bireyler ile k yasland - nda pariyetal, posteriyor singulat (PS), frontal kortekslerde ve parahipokampal girusta (PHG) bilateral (p < 0.001, tablo 2) düflüklük görüldü. AÖb ile k yasland nda AÖa olanlarda PS, bilateral frontal kortekslerde, sa temporal kor- Neurology 72 February 10,

4 03_ ( ) 5/23/09 2:18 PM Page 142 Şekil 1 Anne tarafından Alzheimer Hastalığı (AÖa) öyküsü olanlar ile aile öyküsü negatif (AÖ ) ve baba tarafından aile öyküsü (AÖb) grupların ve hem AÖ ve AÖb grupların kıyaslanması Beyin bölgelerinin anatomik yerleşimi ve tarifleri tablo 2 de verilmiştir. Hipometabolizma bölgeleri hacme göre ayarlanmış, normalize edilmiş superiyor, anteriyor ve inferiyor MGR kesitleri. (Neurology 2009;72: , s: 516) tekste, PHG ve hipokampusta, sol pariyetal kortekste (p < 0.001, tablo 2) SMOglk de düflüklük saptand. Bu sonuçlar, yafla, cinsiyete, e itime, ApoE 4 genotipe ve SHY ye göre düzeltildi- inde de anlaml l devam etmekteydi. AÖ ve AÖb gruplar aras nda farkl l k görülmedi. ki y ll k takip süresince AÖa bireylerde, AÖ ve AÖb gruplar na göre bafllang çtaki bölgeler ile ayn alanlarda SMOglk düflüklü ü görüldü (p < 0.001). Hipometabolizma kümeleflmeleri bafllang çtakine oranla daha belirgin görülmekteydi. Ancak SMOglk düflüklü ünün topografisi de iflmedi (bilgiler verilmemifltir). Bafllang çtaki gibi AÖ ve AÖb gruplar aras nda farkl l k görülmedi. Her iki zaman diliminde de AÖ ve AÖb gruplar ile k yasland nda AÖa bireylerinde daha yüksek SMOglk görülen baflka beyin bölgesi saptanmad. Uzamsal grup, zaman etkileflimleri etkisi bilateral PS/prekuneus, inferiyor pariyetal ve superiyor temporal kortekste görüldü (p < 0.001). Post hoc k yaslamada, AÖa olanlarda PS ve pariyetooksipital kortekslerde bafllang ca göre takipte SMOglk düflüklü ü görülmüfl di er gruplarda ise herhangi bir farkl l k saptanmam flt r (p < 0.001, tablo 3). AÖa bireylerde, AH ile iliflkili bölgelerde (örn., pariyetotemporal ve PS SMOglk) bafllang çta %13, takipte ise %23 (p < 0.001) SMOglk düflüklü ü saptand. AÖ ve AÖb gruplar ile k yasland nda bu grupta zaman içinde daha büyük oranda düflüklük görüldü (F(2.63)=17.9; p < 0.001) (flekil 2). AÖa olanlarda AH bölgelerinde y ll k SMOglk nin ortalama düflüflü AÖ olanlara ( 0.75 ± 1.5 μmol/ 100 g/dk) ve AÖb olanlara ( 0.56 ± 0.91 μmol/ 100 g/dk) göre daha büyüktü (p < 0.001). Bu durum da AÖ ve AÖb gruplar na ( %0.9 ve %1.4, p < 0.05) oranla AÖa ( %5.8) grubunda daha büyük y ll k SMOglk düflüklü ü oldu unu göstermektedir. Ek olarak tüm gruplarda frontal kortekste (p < 0.001, tablo 3) SMOglk de orta derecede düflüklük saptand, ancak bu bölgede etkileflime dair bir etki görülmedi. Hiçbir grupta zamanla SMOglk de art fl olmad. Bu üç demografik ve say ca benzer AÖ grubunun analizi AH beyin bölgelerinde yukar da bahsedilen SMOglk etkilerini desteklemektedir. AÖ ve AÖa gruplar k yasland nda, AÖa grubunda bafllang ca göre SMOglk de %17, takipte ise %25 düflüklük (Mann Whitney p = ve p = 0.002, s ras yla) ve zaman içinde SMOglk de ilerleyici düflüklük saptand (AÖa: y ll k 2.8 ± 1.1 μmol/ 100 g/dk; AÖ : 0.54 ± 2.2 μmol/100 g/dakika, Mann Whitney p = 0.005). Bu da AÖa grubunda AH ile iliflkili beyin bölgelerinde y ll k daha büyük SMOglk düflüflünü göstermekteydi (AÖa: %5 y ll k; AÖ : %1.1 y ll k, p < 0.05). SMOglk düflüflünde lineer progresyon ve sabit SEM düflünülürse AÖa da SMOglk düflüflünün, bafllang ca göre AÖ ile k yasland nda 2 ± 0.5 y l, AÖb ile k yasland nda ise 1.5 ± 0.5 y l önce anlaml l k kazand tahmin edildi (flekil e-1). Postmortem tan s do rulanm fl hastalar n çocuklar n n FDG-PET incelemesi kontroller ile k yasland nda AH si olan baban n 68 yafl ndaki NB o lunda hipometabolizma görülmedi. Buna karfl n AH si olan annenin 58 yafl ndaki k z nda ise bilateral PS ve mediyal temporal kortekste (Z puan aral : 2.3 4) ve biraz daha az miktarda olmak üzere pariyetotemporal kortekste anlaml derecede SMOglk düflüklü ü saptand (p < 0.002, flekil e-2). TARTIfiMA Daha önceden AÖa olan bireylerde AÖ ve AÖb olanlar ile k yasland nda klinik AH hastalar ile benzer beyin bölgelerinde SMOglk düflüklü ü oldu unu bildirmifltir. Sunulan bu uzamsal FDG PET çal flmas nda ise daha 142 Neurology 72 February 10, 2009

5 03_ ( ) 5/23/09 2:18 PM Page 143 Tablo 2 AÖ grupları arasında anlamlı, uzamsal SMOglk bulguları olan beyin bölgeleri Küme boyutu Koordinatlar* Z Fonksiyonel bölge Brodmann alanı AH karşılaştırmalarında AHa düşüşü Superiyor temporal girus Superiyor temporal girus İnferiyor pariyetal girus İnferiyor pariyetal girus İnferiyor pariyetal girus Superiyor temporal girus Superiyor temporal girus Posteriyor singulat girus Posteriyor singulat girus Parahipokampal girus Orta temporal girus Orta temporal girus Parahipokampal girus 28/ Angular girus 39/40 Aile öyküsü karşılaştırmalarında AHa düşüşü Orta temporal girus Orta temporal girus Superiyor temporal girus 21/ Posteriyor singulat girus Posteriyor singulat girus Superiyor frontal girus Superiyor frontal girus Hipokampus Parahipokampal girus Hipokampus İnferiyor pariyetal girus Superiyor frontal girus 10 *Koordinatlar (x, y, z) Talairach ve Tournoux atlasından 23 : x mm cinsinden, ortada sağa (+) ya da sola ( ) doğru mesafe; y anteriyor komisürden anteriyora (+) ya da posteriyora ( ) olan mesafe; z: anteriyor ve posteriyor komisürler arasındaki horizontal düzlemden superiyora (+) ya da inferiyora ( ) olan mesafe. Z değerleri en yüksek istatistiksel anlamlılık değeri p AÖ = AH için aile öyküsü; AÖ = negatif AÖ; AÖa = anne tarafından AÖ; AÖb = baba tarafından AÖ. genifl bir kohortta ayn sonuçlara ulafl p, AÖa bireylerde bu düflüklü ün takip eden 2 y l içinde artarak devam etti ini gösterdik. SMOglk deki bu düflüfl kognitif bir kötüleflmenin herhangi bir kan t ndan daha önce olmakta ve AÖ, AÖb bireylere göre anlaml derecede fazla görülmektedir. Bu sonuçlar, geç bafllang çl AH riskine göre tekrar düzeltildi inde (yafl, cinsiyet, e itim, ApoE 4 genotipi ve SHY) de anlaml saptanmaktad r. Uzunlamas na tüm AÖ gruplar nda SMOglk frontal bölgelerde düflüklük saptanmakta ve bu sonuç daha önceden yap lan NB yafll lardaki FDG-PET çal flmalar ile uyumluluk göstermektedir. 12,13,27 Ancak AÖa bireyler bafllang çta AH de tutulmas muhtemel beyin bölgelerinde hipometabolizma (pariyetotemporal ve PS korteksi) göstermekte, bu hipometabolizma di er gruplar ile k yasland nda anlaml bulunmaktad r. Regresyon analizinde SMOglk düflüklü- ünün AÖa bireylerde bafllang ç PET incelemesinden birkaç y l önce bafllad ve bunun AÖa olanlarda hayat n ilerleyen dönemlerinin bir bulgusu oldu unu düflündürtmektedir. Daha uzun takip dönemi olan ve daha genç bireylerin dahil edilece i ileri çal flmalara ihtiyaç vard r. Ebeveynde patolojik olarak do rulanm fl AH si olan iki kifli incelendi inde AÖb olan bireyde SMOglk de bir anomali saptanmazken, AÖa olan kiflide PS ve mediyal temporal kortekste ve daha az miktarda pariyetotemporal bölgede hipometabolizma saptanm flt r. Bu sonuç, AH geliflme riski yüksek olan yüksek hafif biliflsel bozukluk (HBB) hastalar ile benzerlik göstermektedir. 14,22,28 Bu beyin bölgelerindeki hipometabolizman n AH nin kognitif semptomlar nd n bafllang c ndan önce ortaya ç kt, 10,12,13 NB yafll larda 12,13 ve AH ye dönüflen HBB hastalar nda 14 hastal - n progresyonu ile iliflkili oldu u bilinmektedir. Bizim AÖa bireylerimizde takipte benzer SMOglk paterni oldu u saptanm fl ve bu progresif hipometabolizman n AH ye duyarl l a neden olan biyolojik mekanizma ile iliflkili oldu u düflünülmüfltür. Kat l mc lar m z n daha uzun dönemde takip edilmesine ve SMOglk nin AH nin öngörücüsü olup olmad na dair karar vermek için tekrar çal flmalar na ihtiyaç vard r. AÖa bireylerde erken SMOglk anomalilerinin nedeni bilinmemektedir. Geç bafllang çl AH de Mendelian kal t m olmasa da hasta bireylerin çocuklar nda hastal k riskinin artm fl olmas genetik bir komponentin oldu unu düflündürtmektedir. 1 Dahas sadece hasta annelerin çocuklar nda SMOglk anomalisi saptanmas, AH nin anneden kal t lan beyin enerji bozuklu una yatk nl k yönündeki yorumlar ile uyumludur. NB ApoE-4 tafl y c lar n n FDG PET çal flmalar nda bizim AÖa bireylerde gözlemledi imize benzer SMOglk düflüklü ü saptanm flt r. 24 Ancak bizim sonuçlar m z ApoE genotipine göre tekrar düzeltildi inde de anlaml l n korumaktad r ve bu da AÖa da SMOglk anomalilerine baflka faktörlerin de etkili oldu unu düflündürtmektedir. Glukoz metabolizmas hakk nda bilinen tüm moleküler proçesler göz önüne al nd - nda AÖa daki hipometabolizma, beyin dokusunda SMOglk de iflikliklerine yol açan mitokondriyal fonksiyonlarda defekt, artm fl oksidatif stres ve olas mitokondriyal DNA (mtdna) mutasyonlar n n bir kombinasyonu olabilir. 29 nsanlarda mtdna n n sadece anneden kal t lmas ne- Neurology 72 February 10,

6 03_ ( ) 5/23/09 2:18 PM Page 144 Tablo 3 AÖ grupları arasında anlamlı, uzamsal SMOglk bulguları olan beyin bölgeleri Küme boyutu Koordinatlar* Z Fonksiyonel bölge Brodmann alanı AÖ başlangıca göre SMOglk düşüklüğü İnferiyor frontal girus 11/ İnferiyor frontal girus Superiyor frontal girus Superiyor frontal girus 10/46 AÖb başlangıca göre SMOglk düşüklüğü İnferiyor frontal girus İnferiyor frontal girus Orta temporal girus 21 AÖa başlangıca göre SMOglk düşüklüğü İnferiyor frontal girus İnferiyor frontal girus Prekuneus Prekuneus Posteriyor singulat girus İnferiyor pariyetal girus Orta temporal girus 21/ Orta temporal girus 21/ Superiyor temporal girus Superiyor temporal girus 21/ İnsula Orta temporal girus Orta temporal girus Superiyor temporal girus 10 SMOglk SMOglk Şekil 2 Alzheimer hastalığında duyarlı beyin bölgelerinin (pariyetotemporal, posteriyor singulat korteks) uzamsal SMOglk değişiklikleri, yukarıda AÖ (beyaz daireler), ortada AÖb (beyaz üçgenler), aşağıda AÖa bireyler (siyah kareler) *Koordinatlar (x, y, z) Talairach ve Tournoux atlasından 23 : x mm cinsinden, ortada sağa ( ) ya da sola ( ) doğru mesafe; y anteriyor komisürden anteriyora ( ) ya da posteriyora ( ) olan mesafe; z: anteriyor ve posteriyor komisürler arasındaki horizontal düzlemden superiyora ( ) ya da inferiyora ( ) olan mesafe Z değerleri en yüksek istatistiksel anlamlılık değeri p AÖ = AH için aile öyküsü; AÖ = negatif AÖ; AÖa = anne tarafından AÖ; AÖb = baba tarafından AÖ. deniyle mtdna mutasyonlar ile iliflkili hastal klar n genellikle sporadik hastal klar 29 fleklinde ortaya ç kmas bu hipotezi desteklemektedir. AH de mtdna anomalileri, reaktif oksijen ürünlerinin artmas, ATP üretiminin azalmas ve amiloid-beta toksisitesinin artmas ile uyumludur. 30,31 Enerji metabolizmas n n bozuklu u, AH patogenezinde nöronlarda oksidatif mikroçevrenin de iflmesine ve böylece sinapslar n dejenerasyona daha duyarl hale gelmesine neden olabilir. 29 Oksidatif stres özellikle mediyal temporal, PS ve pariyetotemporal korteksleri tutan AH de görülen nöron kayb ile kuvvetli flekilde iliflkilidir. 32,33 Bu bölgeler bizim AÖa bireylerimizde de ilerleyici hipometabolizma göstermektedir. SMOglk oranlar ndaki düflüklü e ra men AÖa bireylerde kognitif defisit görülmemekte ve bu da ilerleyen beyin hasar n kompanse etmekte oldu unu düflündürtmektedir. AÖa da SMOglk SMOglk mol/100 g/dakika cinsinden. 2 yıl SMOglk de art fl görülmemesine ra men, istirahatte yap lan FDG PET fonksiyonel kompansatuvar mekanizmalar n incelenmesi için ideal bir araç de ildir. Bunun için özel testlerin yap laca- fmrg daha uygun olabilir. FDG-PET teki hipometabolizman n NB yafll larda kognitif defisitlerin öncesinde görüldü ü bilindi i için, 12,13 AÖa daki metabolik düflüfl de patolojik bir süreç ile iliflkili olabilir. Sonuçlar m z AH de ma- 144 Neurology 72 February 10, 2009

7 03_ ( ) 5/23/09 2:18 PM Page 145 ternal öykünün AH riskini negatif yönde etkiledi i yönündeki epidemiyolojik bilgiler ile uyumludur 5,7,8 ve klinik bulgular için biyolojik bir veri sunmaktad r. Bu hipotezin do rulanmas için bu bireylerde klinik progresyonun incelendi i ileri çal flmalara ihtiyaç vard r. Patolojik do rulama olmaks z n ebeveynde AH tan s koymam z elefltirilebilir. Biz tan sal konsensus ile AÖ t bbi kay tlar ve tan lar gözden geçirdik ve tan lar AH nin tan sal ölçütleri do rultusunda koyduk. 34,35 AÖ soru ölçeklerinin nöropatolojik bulgular ile çok uyumlu oldu u bilinmektedir. 36 Yine de kohortumuzda ebeveyni AH olmay p baflka bir tip demans olan hasta olmufl olabilece ini kabul ediyoruz. Bu da AÖ gruplar n n hatal oluflmas na ve gruplar aras ndaki farkl l klar n gücünün azalmas na neden olabilir. 30 Nisan 2008 de al nd. Son haliyle 24 Temmuz 2008 de yay na kabul edildi. KAYNAKLAR 1. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. JAMA 1997;278: Cupples LA, Farrer LA, Sadovnik AD, Relkin N, Whitehouse P, Green P. Estimating risk curves for first-degree relatives of patients with Alzheimer s disease: the REVEAL study. Genet Med 2004;6: Green RC, Cupples LA, Go R, et al. Risk of dementia among white and African American relatives of patients with Alzheimer disease. JAMA 2002;287: Silverman JM, Ciresi G, Smith CJ, Marin DB, Schnaider- Beeri M. Variability of familial risk of Alzheimer disease across the late life span. Arch Gen Psychiatry 2005;62: Edland SD, Silverman JM, Peskind ER, Tsuang D, Wijsman E, Morris JC. Increased risk of dementia in mothers of Alzheimer s disease cases: evidence for maternal inheritance. Neurology 1996;47: Ehrenkrantz D, Silverman JM, Smith CJ, et al. Genetic epidemiological study of maternal and paternal transmission of Alzheimer s disease. Am J Med Genet 1999;88: Au R, Seshadri S, Wolf PA, et al. New norms for a new generation: cognitive performance in the Framingham offspring cohort. Exp Aging Res 2004;30: Gomez-Tortosa E, Barquero MS, Baron M, et al. Variability of age at onset in siblings with familial Alzheimer disease. Arch Neurol 2007;64: Mosconi L, Brys M, Switalski R, et al. Maternal family history of Alzheimer s disease predisposes to reduced brain glucose metabolism. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104: Mosconi L, Sorbi S, de Leon MJ, et al. Hypometabolism exceeds atrophy in presymptomatic early-onset Familial Alzheimer s disease. J Nucl Med 2006;47: Minoshima S, Giordani B, Berent S, Frey KA, Foster NL, Kuhl DE. Metabolic reduction in the posterior cingulate cortex in very early Alzheimer s disease. Ann Neurol 1997; 42: de Leon MJ, Convit A, Wolf OT, et al. Prediction of cognitive decline in normal elderly subjects with 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose/positron-emission tomography (FDG/PET). Proc Natl Acad Sci USA 2001;98: Mosconi L, De Santi S, Li J, et al. Hippocampal hypometabolism predicts cognitive decline from normal aging. Neurobiol Aging 2008;29: Drzezga A, Lautenschlager N, Siebner H, et al. Cerebral metabolic changes accompanying conversion of mild cognitive impairment into Alzheimer s disease: a PET follow-up study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30: Hachinski VC, Lassen NA, Marshall J. Multi-infarct dementia, a cause of mental deterioration in the elderly. Lancet 1974;2: Reisberg B, Ferris SH, de Leon MJ, Crook T. The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J Psychiatry 1982;139: The National Institute on Aging, the Reagan Institute Working Group on Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer s disease. Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 1997;18:S1 S George AE, de Leon MJ, Kalnin A, Rosner L, Goodgold A, Chase N. Leukoencephalopathy in normal and pathologic aging: 2. MRI and brain lucencies. Am J Neuroradiol 1986;7: Bendriem B, Dewey SL, Schlyer DJ, Wolf AP, Volkow ND. Quantitation of the human basal ganglia with positron emission tomography: a phantom study of the effect of contrast and axial positioning. IEEE Trans Nucl Sci 1991;10: Reivich M, Alavi A, Wolf A, et al. Glucose metabolic rate kinetic model parameter determination in humans: The lumped constants and rate constants for [18F]fluorodeoxyglucose and [11C]deoxyglucose. J Cereb Blood Flow Metab 1985;5: Friston KJ, Frith CD, Liddle PF, Frackowiak RSJ. Comparing functional (PET) images: the assessment of significant change. J Cereb Blood Flow Metab 1991;11: Mosconi L, Tsui WH, De Santi S, et al. Reduced hippocampal metabolism in mild cognitive impairment and Alzheimer s disease: automated FDG-PET image analysis. Neurol 2005;64: Talairach J, Tournoux P. Co-Planar Stereotaxic Atlas of the Human Brain. Stuttgart: Thieme; Reiman EM, Caselli RJ, Chen K, Alexander GE, Bandy D, Frost J. Declining brain activity in cognitively normal apolipoprotein E epsilon 4 heterozygotes: a foundation for using positron emission tomography to efficiently test treatments to prevent Alzheimer s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98: Minoshima S, Frey KA, Koeppe RA, Foster NL, Kuhl DE. A diagnostic approach in Alzheimer s disease using threedimensional stereotactic surface projections of Fluorine- 18-FDG PET. J Nucl Med 1995;36: Mosconi L, Tsui WH, Pupi A, et al. (18)F-FDG PET database of longitudinally confirmed healthy elderly improves detection of MCI and AD. J Nucl Med 2007;48: Neurology 72 February 10,

8 03_ ( ) 5/23/09 2:18 PM Page Herholz K, Salmon E, Perani D, et al. Discrimination between Alzheimer dementia and controls by automated analysis of multicenter FDG PET. Neuroimage 2002;17: Nestor PJ, Fryer TD, Smielewski P, Hodges JR. Limbic hypometabolism in Alzheimer s disease and mild cognitive impairment. Ann Neurol 2003;54: Lin MT, Beal MF. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature 2006;443: Trimmer PA, Swerdlow RH, Parks JK, et al. Abnormal mitochondrial morphology in sporadic Parkinson s and Alzheimer s disease cybrid cell lines. Exp Neurol 2000; 162: Swerdlow RH, Parks JK, Cassarino DS, et al. Cybrids in Alzheimer s disease: a cellular model of the disease? Neurol 1997;49: Hirai K, Aliev G, Nunomura A, et al. Mitochondrial abnormalities in Alzheimer s disease. J Neurosci 2001;21: Valla J, Berndt JD, Gonzales-Lima F. Energy hypometabolism in posterior cingulate cortex of Alzheimer s patients: superficial laminar cytochrome oxidase associated with disease duration. J Neurosci 2001;21: McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer s Disease. Neurology 1984;34: American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition). 4 ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; Kawas C, Segal J, Stewart WF, Corrada M, Thal LJ. A validation study of the Dementia Questionnaire. Arch Neurol 1994;51: Neurology 72 February 10, 2009