SİROZLU, HBV ve HCV POZİTİF HASTALARDA GELİŞEN KARACİĞER DIŞI KANSERLERİN ÖZELLİKLERİ

Transkript

1 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI GASTROENTEROLOJİ BİLİM DALI SİROZLU, HBV ve HCV POZİTİF HASTALARDA GELİŞEN KARACİĞER DIŞI KANSERLERİN ÖZELLİKLERİ YANDAL UZMANLIK TEZİ Dr. Enver AKBAŞ Ankara,

2 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI GASTROENTEROLOJİ BİLİM DALI SİROZLU, HBV ve HCV POZİTİF HASTALARDA GELİŞEN KARACİĞER DIŞI KANSERLERİN ÖZELLİKLERİ YANDAL UZMANLIK TEZİ Dr. Enver AKBAŞ Tez Danışmanı Doç. Dr. Murat KORKMAZ Ankara, 2012 Bu çalışma (Proje no: KA 12/ 52) Başkent Üniversitesi Araştırma Fonunca desteklenmiştir. 2

3 TEŞEKKÜR Başkent Üniversitesinin kurucu rektörü Sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal a bana ve tüm Başkent Üniversitesi çalışanlarına sağladığı imkânlardan dolayı teşekkür ederim. İhtisasımın bir kısmında birlikte çalıştığımız her anlamda yetişmemde çok önemli katkıları olan ve şimdi ebediyete intikal etmiş olan değerli hocamız Prof. Dr. Uğur Yılmaz a tanrıdan rahmet diliyor aziz hatırasını saygıyla anıyorum. İhtisas eğitimim boyunca gösterdikleri yakın ilgi ve destek nedeni ile Gastroenteroloji Bilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr. Haldun Selçuk ve tez hocam Doç. Dr. Murat Korkmaz a, asistanlığım boyunca bilimsel ve manevi anlamda önemli desteklerini gördüğüm değerli arkadaşlarım Dr. Serkan Öcal, Dr. A. Emre Yıldırım ve Dr. Reskan Altun a teşekkürü bir borç bilirim. Başkent Üniversitesi ne bağlı diğer hastanelerde çalışan gastroenteroloji bilim dalı öğretim üyesi hocalarıma ve Gastroenteroloji Bilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Ender Serin e eğitimimize katkılarından dolayı teşekkür ederim. Birlikte geçirdiğimiz üç yıl boyunca uyumlu ve verimli çalışmamızda önemli paya sahip endoskopi ünitesi hemşireleri Yeşim Bilici, Hülya Öncüden, Tülay Erbaş, Esen Hekim, Serap Polat ile endoskopi teknisyeni Huriye Doğan ve ünitede çalışan tüm personele teşekkür ederim. Bana desteğini esirgemeyen sevgili eşim Rabia ve çocuklarım Berke ve Arda ya sevgilerimle i

4 ÖZET Sirozlu hastalarda hepatosellüler karsinom görülme sıklığı artmasına rağmen bazı karaciğer dışı kanserlerin de görülme sıklığının arttığını bildiren yayınlar vardır. Hepatit B ve C pozitif hastalarda karaciğer dışı kanserlerin sıklığını araştıran sınırlı sayıda araştırma mevcuttur. Türkiye de siroz, kronik hepatit B ve kronik hepatit C li hastalarda karaciğer dışı kanserlerin sıklığı bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı Ocak 1995 ile Kasım 2011 yılları arasında hastanemize başvuran siroz, hepatit B ve C tanısı almış hastalarda karaciğer dışı kanser sıklığının tayin edilmesidir. Ocak 1995 ile Kasım 2011 yılları arasında hastanemize başvuran 1076 sirozlu, 792 HBV ve 768 HCV pozitif hastanın verileri retrospektif olarak incelendi. Sirozlu hastalarda 46, hepatit B pozitif hastalarda 37 ve hepatit C pozitif hastalarda 41 vakada karaciğer dışı kanser tesbit edildi. Bu hastalara ait kanser insidans oranları hastanemizin 2005 ve 2006 yılı genel kanser insidans oranları ile karşılaştırıldı. Sirozlu hastalarda erkeklerde yaklaşık olarak 4.5 kat, kadınlarda ise 11 kat, toplamda ise 7 kat karaciğer dışı kanser görülme sıklığı artmış idi. Sirozlu hastalarda kanser adlarına göre bakıldığında akciğer kanserlerinde 8.5 kat, kolon kanserlerinde 2.5 kat, pankreas kanserlerinde 6 kat, mide kanserlerinde 15.5 kat, meme kanserlerinde 12 kat, renal hücreli karsinomlarda 12 kat, safra kesesi kanserlerinde 32 kat, mesane kanserlerinde 9 kat, lenfomalarda 32 kat atış söz konusu idi. HBV pozitif hastalarda karaciğer dışı kanserlede erkeklerde 5.6 kat, kadınlarda 9.4 kat, toplamda ise 8 kat risk artışı mevcuttu. Kanser bölgelerine göre bakıldığında hematolojik maligniteler yaklaşık 50 kat, GİS maligniteleri ve baş-boyun maligniteleri yaklaşık 9 kat, toraks-meme maligniteleri 6,5 kat, genitoüriner sistem maligniteleri ise yaklaşık 2,5 kat artmış idi. Kanser adlarına göre bakıldığında HBV pozitif hastalarda lenfomalar yaklaşık 30 kat, akciğer kanserleri 17 kat, pankreas kanserleri 16 kat, kolon ve mide kanserleri 8,5 kat artmış idi HCV pozitif hastalarda karaciğer dışı kanserler erkeklerde 6.5 kat, kadınlarda 11.8 kat, toplamda ise 9.3 kat artmış idi. Kanser bölgelerine göre bakıldığında baş-boyun kanserlerinde 7 kat, toraks-meme kanserlerinde 5.6 kat, GİS kanserlerinde 7.5 kat, hematolojik kanserlerde 65 kat, GÜS kanserlerinde 5.4 kat artış mevcuttu. Kanser adlarına göre bakıldığında ise akciğer kanserlerinde 11.8 kat, kolon kanserlerinde 5.4 kat, mide kanserlerinde 4.3 kat, meme kanserlerinde 3.3 kat, böbrek kanserlerinde 11.3 kat, NHL da ii

5 23 kat artış mevcuttu. Bu artmış insidans oranlarına siroz, HBV ve HCV dışında bazı hastalarımızın kronik renal yetmezlikli, bazılarının da transplantasyon nedeniyle immünsüpressif tedavi alıyor olmasının kısmen katkısı olduğu olduğu kanaatine varıldı. Sonuç olarak siroz, HBV ve HCV li hastalarda karaciğer dışı kanserlerin görülme sıklığı önemli oranda artmış olarak bulundu. Anahtar kelimeler: Siroz, kronik hepatit B, kronik hepatit C, karaciğer dışı kanserler iii

6 ABSTRACT (Characteristics of extrahepatic cancers developed in Cirrhosis, HBV and HCVpositive patients) While incidence rate of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis increasing, some studies also indicate increased incidences of some extrahepatic cancers. There are only a small number of studies on incidence rates of extrahepatic cancers in Hepatitis B and Hepatitis C-positive patients. The incidence rates of extrahepatic cancers in cirrhosis, chronic hepatitis B and chronic hepatitis C patients in Turkey are unknown. The aim of this study is to determine incidence rates of extrahepatic cancers in cirrhosis, hepatitis B and hepatitis C patients registered in our hospital between January 1995 and November The data of 1076 patients with cirrhosis, 792 HBV-positive patients and 768 HCV-positive patients registered in our hospital between January 1995 and November 2011 were examined retrospectively. Forthysix, 37 and 41 extrahepatic cancer incidences were detected among cirrhosis, HBV-positive and HCV-positive patients, respectively. Extrahepatic cancer incidence rates for these patients were compared with the overall cancer incidence rates for the years 2005 and 2006 recorded in our hospital. The findings indicated that incidence rates of extrahepatic cancer increased by about 4.5 times in male patients with cirrhosis, by 11 times in female patients with cirrhosis and by 7 times overall. Analysis of incidence rates by types of cancer among patients with cirrhosis revealed that lung cancer incidences increased by 8.5 times, colon cancer incidences increased by 2.5 times, pancreas cancer incidences increased by 6 times, gastric cancer incidences increased by 15.5 times, breast cancer incidences increased by 12 times, renal cell carcinoma incidences increased by 12 times, bile duct cancer incidences increased by 32 times, bladder cancer incidences increased by 9 times and lymphoma incidences increased by 32 times. Among HBV-positive patients, incidence rates of extrahepatic cancer increased by 5.6 times in males, by 9.4 times in females and by 8 times overall. Analysis with respect to cancerous zones indicated that hematological malignancies increased by about 50 times, GIS and head-neck malignancies increased by about 9 times, thorax-breast malignancies increased by 6.5 times and genitourinary system malignancies increased by about 2.5 times. Analysis of incidence rates by types of cancer among HBV-positive patients revealed that lymphoma incidences increased by about 30 times, lung cancer incidences iv

7 increased by 17 times, pancreas cancer incidences increased by 16 times and colon and gastric cancer incidences increased by 8.5 times. For HCV-positive patients, incidence rates of extrahepatic cancer increased by 6.5 times in males, by 11.8 times in females and by 9.3 times overall. Analysis with respect to cancerous zones indicated that head-neck malignancies increased by 7 times, thorax-breast malignancies increased by 5.6 times, GIS malignancies increased by 7.5 times, hematological malignancies increased by 65 times and genitourinary system malignities increased by 5.4 times. Analysis of incidence rates by types of cancer among HCVpositive patients revealed that lung cancer incidences increased by 11.8 times, colon cancer incidences increased by 5.4 times, gastric cancer incidences increased by 4.3 times, breast cancer incidences increased by 3.3 times, kidney cancer incidences increased by 11.3 and Non-Hodgkin's lymphoma (NHL) incidences increased by 23 times. These increased incidence rates were also partially attributed to the immunosuppressive treatments received by some of these patients due to transplantation and due to chronic renal failure. As a result, incidence rates of extrahepatic cancer were found to have significantly increased in patients with cirrhosis, HBV and HCV-positive patients. Key words: Cirrhosis, chronic hepatitis B, chronic hepatitis C, extrahepatic cancers v

8 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... i ÖZET... ii ABSTRACT... iv İÇİNDEKİLER... vi KISALTMALAR ve SİMGELER DİZİNİ... vii ŞEKİLLER DİZİNİ... ix TABLOLAR DİZİNİ... x 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER SİROZ ve KANSER HBV ve KANSER HCV ve KANSER HASTALAR ve YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ve ÖNERİLER KAYNAKLAR vi

9 KISALTMALAR ve SİMGELER DİZİNİ HBV HCV EBV HIV HSK KDK HL NHL NAYK NASH GİS ÜS KVH AKH PBS PSK DNA RNA KS HPV AIDS KLL RF GOR İST Hepatit B Virusu Hepatit C Virusu Ebstein-Barr Virusu Human İmmundeficiency Virus Hepatosellüler Karsinom Karaciğer Dışı Kanserler Hodgkin Lenfoma Non-Hodgkin Lenfoma Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Non-Alkolik Steatohepatit Gastrointestinal Sistem Üriner Sistem Kronik Viral Hepatit Alkolik Karaciğer Hastalığı Primer Biliyer Siroz Primer Sklerozan Kolanjit Deoksiribonükleik Asit Ribonükleik Asit Kaposi Sarkomu Human Papiloma Virüsü Akkiz İmmün Yetmezlik Sendromu Kronik Lenfostik Lösemi Romotoid Faktör HCV pozitif insan serumuyla çapraz reaksiyon veren, şempanze cdna sından izole edilmiş gen İmmünsüpressif Tedavi vii

10 KHF BHK SHK MM MHC ER Konjenital Hepatik Fibrozis Bazal Hücreli Kanser Skuamöz Hücreli Kanser Multiple Myeloma Majör Histokompatabilite Endoplazmik Retikulum viii

11 ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 1. HCV ve onkogenez Şekil 2. KDK tanılı hastaların cinsiyet, siroz, HBV ve HCV gruplarına dağlımı grafiği Şekil 3. Sirozlu ve KDK li hastaların siroz etyolojisine göre dağılım grafiği Şekil 4. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser bölgelerine göre dağılım grafiği Şekil 5. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser adlarına göre dağılım grafiği ix

12 TABLOLAR DİZİNİ Tablo 1. İnsan tümör virüslerinin ana özellikleri... 6 Tablo 2. Kronik HCV infeksiyonunun karaciğer dışı bulguları... 9 Tablo 3. Çalışmada incelenen HBV, HCV ve sirozlu hastaların dağılım tablosu Tablo 4. HBV, HCV ve sirozlu olup KDK tanısı alan hastaların dağılım tablosu Tablo 5. Ortalama izlem süreleri Tablo 6. HBV pozitifliğinin durumuna göre KDK hastalarının dağılımı Tablo 7. HCV pozitifliğinin durumuna göre KDK hastalarının dağılımı Tablo 8. Sirozlu hastalarda Child evresine göre KDK dağılımı Tablo 9. Sirozlu hastalarda KDK lerin siroz etyolojisine göre dağılımı Tablo 10. HBV pozitif hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı Tablo 11. HBV pozitif hastalarda KDK lerin adlarına göre dağılımı Tablo 12. HCV pozitif hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı Tablo 13. HCV pozitif hastalarda KDK lerin adlarına göre dağılımı Tablo 14. Sirozlu hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı Tablo 15. Sirozlu hastalarda KDK adlarına göre hastaların dağılımı Tablo16. HBV pozitif ve KDK li hastalarda risk faktörleri Tablo 17. HCV grubunda immünsüpressif tedavi altında KDK gelişen hastalar Tablo 18. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser gelişim bölgelerine göre insidans oranları Tablo 19. Sirozlu ve KDK li hastaların kanser adlarına göre insidans oranları Tablo ve 2006 yılı siroz, HBV, HCV pozitif hastalarda KDK tanılı hastalar Tablo 21. HBV pozitif hastalarda tanı konan KDK li hastaların oranları x

13 Tablo 22. HCV pozitif hastalarda da tanı konan KDK li hastaların oranları Tablo 23. Siroz lu hastalarda da tanı konan KDK li hastaların oranları Tablo 24. Kanser bölgelerine göre hastanemizin 2005 ve 2006 yıllarına ait kanser insidans oranları Tablo 25. Kanser adlarına göre hastanemiz 2005 ve 2006 yıllarına ait kanser insidans oranları xi

14 1. GİRİŞ Siroz; ilerleyici karaciğer fibrozunun, karaciğer mimarisinin bozulması ve rejeneratif nodüllerin oluşumuyla karakterize geç evresi olarak tanımlanabilir. Erken evrede karaciğer hastalığının altta yatan nedenine yönelik spesifik tedavilerle siroz düzelebilir veya geri dönebilir. Fakat ileri evrelerde siroz genellikle geri dönüşümsüz olarak kabul edilir ve bu durumda tedavide tek seçenek karaciğer transplantasyonu olabilir. Sirozlu hastalar değişik komplikasyonlara yatkınlık gösterirler ve bu kompikasyonlar onların yaşam süresini belirgin olarak kısaltır (1). Sirozlu hastalarda hepatosellüler karsinom (HSK) gelişme riski belirgin olarak artmaktadır. Kronik hepatitlerin çoğu formunda da HSK gelişim riski siroz kadar olmasa da bir miktar artmaktadır. Kronik hepatit B virüs (HBV) ve kronik hepatit C virüs (HCV) infeksiyonu olan hastalarda siroz yokluğunda da HSK gelişebilir. Etyolojik açıdan bazı tip sirozlarda HSK gelişimi için nisbeten daha artmış bir risk söz konusudur. HBV, HCV, nonalkolik yağlı karaciğer (NAYK) ve hemokromatozis nedenli sirozlarda en yüksek risk söz konusu iken otoimmün hepatit ve Wilson Hastalığı nedenli sirozlarda daha az oranda bir risk mevcuttur (2). Son zamanalarda yapılan birkaç araştırmada sirozlu hastalarda karaciğer dışı kanserler (KDK) in de arttığı ileri sürülmektedir. Fakat sirotik olmayan değişik formdaki HBV ve HCV pozitif hastalarda KDK lerin artıp artmadığı bilinmemektedir. Berman ve arkadaşlarının 952 sirotik hastada karaciğer ve karaciğer dışı kanserleri araştıran kohort çalışmasında 1,3 ve 5 yıllık izlemde HSK in isidans oranları sırasıyla %1.2, 4.4, ve 7.8 iken, KDK isidans oranları 1, 3 ve 5 yıllık izlemde sırasıyla %2.2, 4.5, ve 6.8 oranlarında idi. Burada KDK insidans oranlarının HSK insidans oranlarına yakın olduğu göze çarpmaktadır. En sık görülen karaciğer dışı kanserler sırasıyla meme, akciğer ve lenfoma idi. HSK ve KDK in insidans oranları sirozun etyolojisine göre belirgin olarak farklılık göstermekteydi (3). Kalaitzakis ve arkadaşlarının 1019 sirozlu hastada yaptığı çalışmada ise sirozlu hastalarda normal popülasyona kıyasla kolanjiokarsinoma 13 kez, özofagus kanserleri 8 kez, pankreatik kanserler 5 kez, kolorektal ve akciğer kanserleri ise 4 kez daha sık görülmekteydi. Kolanjiokarsinoma görülme oranı non-alkolik sirozlularda artmış iken diğer KDK ler alkolik sirozlularda daha fazla oranda görülmekte idi (4). 1

15 Kronik HBV ve HCV infeksiyonu formlarında normal popülasyona göre HSK görülme sıklığının artmakta olduğu bilinmesine rağmen KDK sıklığının artıp artmadığı bilinmemektedir. Hepatit virüslerinin karaciğere özel ilgisi olduğu bilinmesine rağmen dolaşan kan ile vücuttaki tüm organlara ulaştıkları da bir gerçektir. Kronik HBV ve HCV nin HSK dışındaki diğer vücut kanserlerini tetikleyip tetiklemediği net değildir. Bu çalışma ile siroz, HBV, HCV pozitif hastalarda tesbit edilen baş-boyun, toraks, GİS, genitoüriner sistem ve hematolojik vb. kanserlerin verilerinin değerlendirilmesi planlandı. Sirozlu hastalarda KDK lerin ülkemiz için ilgili kanser insidans oranlarına göre artıp artmadığının ortaya konması amaçlandı. Ayrıca bu çalışmanın verileri doğrultusunda sirozun evresi, etyolojisi, süresi, transplantasyon yapılıp yapılmadığı, eşlik eden HSK nın varlığı değerlendirip sirotik hastalarda KDK için hastanemiz ve ülkemize ait veriler elde edilmiş olacaktır. HBV ve HCV pozitif hastalarda da aynı değerlendirmelerin yapılıp HBV ve HCV nin taşıyıcı, kronik hepatit ve siroz olmasına göre verilerin değerlendirilmesi amaçlandı. 2

16 2. GENEL BİLGİLER 2.1. SİROZ ve KANSER Hepatosellüler karsinom (HSK) dünya üzerinde en sık görülen beşinci kanser olup, kanserden ölümlerde ise üçüncü sırayı almaktadır. Hepatosellüler karsinoma (HSK) insidansı giderek artmaktadır. Siroz HSK için bilinen bir risk faktörüdür ve vakaların yaklaşık %80 kadarı sirotik zeminde gelişir (5). Mevcut kılavuzlarda hali hazırda sirozlu hastalarda HSK gelişimi açısından tarama ve yakın takip önerilmektedir. Daha önce yapılan çalışmalar sirozlu hastalarda HSK için özellikle ilk taramanın en önemli adım olduğunu ortaya koymaktadır (6,7). Ancak negatif bir tarama sonucundan sonra izlemin değerli olup olmadığı tam net değildir. Negatif bir tarama koruyucu değer taşır ve en azından kısa dönemde HSK gelişim riskininin önemli ölçüde azalmış olduğunu gösterir. Kronik viral hepatit (KVH), alkolik karaciğer hastalığı (AKH) ve herediter hemokromatozis HSK gelişimi açısından iyi bilinen risk faktörleridir (8,9). Son araştırmalarda otoimmün hepatit ve non-alkolik steatohepatit (NASH) e bağlı sirozlarda HSK gelişimi açısından artmış risk olduğunu ortaya koymaktadır (10-14). Fakat primer biliyer siroz (PBS), primer sklerozan kolanjit (PSK) ve alfa-1 antitripsin eksikliği nedeniyle gelişen sirozlarda HSK gelişim insidansı daha düşüktür. Genel olarak farklı etyolojilere bağlı sirozlarda HSK açısından izlem klinik pratikte aynıdır, fakat altta yatan nedene göre farklı izlem de söz konusu olabilir. HSK dışında, sirozlular karaciğer dışı kanserler (KDK) açısından da risk altında olabilirler. Child B alkolik sirozlularda yapılan yeni bir çalışmada ortalama 4 yıllık bir izlemde %10 karaciğer dışı kanser gelişme insidansı olduğu ortaya konmuştur (15). Bazı çelişkili sonuçlar olmasına rağmen önceki çalışmalarda da PBS hastalarında KDK açısından artmış bir risk olduğu saptanmıştır (16-19). Sirotik hastalarda yapılan büyük kohortlu iki Avrupa çalışmasında KDK açısından 2 kat artmış risk bulunmuştur (20,21). Sirozlu hastalarda kanser riski hormonal seviyelerdeki değişimler, karsinojenlerin azalmış metabolizması ve immün yanıttaki değişmeler gibi farklı nedenlere bağlı olabilir. Sirozun HSK dışında ayrıca KDK açısından bir risk faktörü olup olmadığı PBS dışında iyi araştırılmış bir konu değildir (22, 23, 24). Sirozun östrojen metabolizmasını değiştirdiği ve sirozlu erkek hastalarda hiperöstrojenizm sonucu jinekomasti ve testiküler atrofiye yol açtığı bilinmektedir. Kadınlarda yapılan yeni çalışmalar sirozun menstrüel düzensizlik, artmış spontan abortus sıklığı ve erken menapoza yol açtığını ortaya koymuştur (25). 3

17 Bununla birlikte karaciğer lipid ve suda çözünen ilaçların metabolizmasında ve öteki kimyasalların eliminasyonunda majör rol oynar. Sirozlu hastalarda immün fonksiyonlardaki değişiklikler ile artmış infeksiyon riski de bilinmektedir (26). Primer biliyer siroz (PBS) otoimmün etyolojili olduğu düşünülen kronik kolestatik bir karaciğer hastalığıdır ve portal ve periportal inflamasyon yoluyla ilerleyici safra duktus hasarı yapar. Sonuçta ilerleyici fibrozisle birlikte siroz gelişir. Öteki otoimmün hastalıklarla ilişkili olduğu bilinmesine rağmen karaciğer dışı kanserlerle ilişkisi hala tartışmalı bir konudur lerde Avrupa ve Amerika dan yapılan çalışmalarda PBS ve meme kanseri arasında kuvvetli bir ilişki olduğu bildirilmiştir (27,28,29). Bozulmuş immün sistem dahil farklı muhtemel mekanizmaların bu hastalarda meme kanseri gelişiminde rol oynadığı ileri sürülmüştür (28,30) larda yapılan çalışmalar bu sonuçları tam olarak doğrulamamıştır (31,32,33,34). Primer biliyer siroz ile bir veya birden fazla malignite arasındaki ilişkinin gösterilmesi veya reddedilmesi bu hastaların yönetimini de etkileyecektir. Bu riski arttığı belirtilen malignite veya maligniteler için riskli gruplardaki kişilerin fazladan izlenmesi anlamına gelecektir. Deutsch ve ark. tarfından yapılan 212 hastalık bir kohort çalışmada sirozlu (PBS evre 4) hastalarda erken evre PBS (PBS evre 1-3) olanlara göre 6 yıllık izlemde HSK riski belirgin olarak yüksek bulunmuştur. KDK için HSK kadar olmasa da artmış bir risk bildirilirken PBS evresi ile KDK gelişim riski arasında bir ilişki yoktur. Bu çalışma PBS li hastalarda KDK gelişim riski açısından açık bir sonuç ortaya koymamıştır (35). KDK lerin sirozlu ve özellikle de alkolik sirozlulardaki insidansı genel popülasyonla kıyaslandğında oldukça yüksek bulunmuştur. 120 adet alkole bağlı Child B sirozlu hastada yapılan yeni bir çalışmada 4 yıllık izlemde KDK gelişme oranları hayli yüksek bulunmuştur (36). Alkolik sirozlu hastaların üçte ikisinde karaciğer dışı maligniteler; baş-boyun, akciğer ve özofagus yerleşimli bulunmuştur. Bu alkol kullanımın sigara kullanımı ile beraber artmış KDK oranlarından sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. Berman ve arkadaşlarının 952 sirozlu hastada yapıkları bir kohort çalışmanın sonuçlarına göre negatif bir tomografi taramasından sonra kolon kanseri açısından 7-10 yıllık sürelerle tarama yapmak ve sadece riskli grupları kolonoskopiyle taramak önerirlerken HSK için ise böyle uzun aralıklı güvenli sürelerin söz konusu olmadığını ileri sürmüşlerdir (3). Başka bir çalışmada ise alkol kullanımı artmış rektal kanser insidansı ile ilişkili bulunurken, alkolik sirozlularda artmış meme kanseri oranlarının artmış östrojen 4

18 seviyesinden ziyade alkolün direkt karsinojenik etkisiyle olduğu ileri sürülmüştür. Sirozlu hastalarda diğer karaciğer dışı kanserlerin de arttığı belirtilip buna alkol ve sigara kullanımının katkısına dikkat çekilmiştir (37) HBV ve KANSER Hepatit B virüsü (HBV) dünya üzerine 300 milyondan fazla insanı infekte etmiştir ve dünyada karaciğer hastalıklarının ve karaciğer kanserlerinin en sık nedenidir. HBV küçük bir DNA virusudur ve bazı özellikleri retrovirüs ailesine benzer (38, 39). Hepadnaviridae ailesinin prototip virusudur. Sekanslarına göre HBV, A dan H ye kadar sekiz genotipe ayrılır. Her bir genotipin farklı coğrafik bir dağılımı vardır. Bu yüzyılın başlarında yapılan ilk araştırmalardan sonra viral ajanların hayvanlardaki onkojenik rolleri ortaya konmuştur (40,41). Virusların insan kanserlerinin etyopatogenezindeki rolleri de uzun zamandan beri ileri sürülen hipotezlerdendir. Fakat geçen on yılda rekombinant DNA teknolojisindeki ilerlemeler ve neoplastik dokulardaki viral sekansların saptanması ile ilgili teknik gelişmeler bu alanda önemli keşiflerin yapılmasına olanak sağlamıştır. Artan sayıda kliniko-epidemiyolojik ve virolojik çalışmalarda spesifik virusların insan kanserlerindeki muhtemel rolleri en azından kanser vakalarının %15 inde ortaya konmuştur (42). Virusların potansiyel onkojenik aktiviteleri iki kısımda incelenebilir; adenovirus, Simian virüs 40 ve polyoma virüs gibi insanları infekte edebilen ama sadece laboratuvar ortamında kanser oluşturabilen viruslar ve insan kanser dokularından izole edilebilen kansere yol açan viruslar. Son zamanlarda tümör virolojisi gibi geniş bir bilim alanında bazı olayları anlamamıza neden olan önemli gelişmeler oldu. Hepsinin başında onkogenezin hücre yapısında çok sayıda genetik değişikliklere ihtiyaç duyan çok basamaklı bir süreç olduğu ortaya çıktı (42, 43, 44). Bunlar iki önemli fenomenin sonucunda oluşmaktaydı; ras familyası gibi hücresel çoğalmayı tetikleyen onkogenlerin aktivasyonu ve neoplastik dokuların growth deregülasyonu na yol açan tümör süpressör genlerin inhibisyonu. p53 ve retinablastom genleri en önemli ve en fazla araştırılmış tümör süpressör genleridir (45, 46, 47, 48). Bu genlerin negatif regülatör etkilerinin bozulması devamlı olarak kanser gelişimine yol açmaktadır. Neoplastik hücrelerdeki öteki değişliklikler de, örneğin anjiyogenez regülatör proteinleri ile matriks metalloproteinaz ve katepsinler gibi enzimlerin aşırı ekspresyonu neoplastik hücrelerin yayılımı yoluyla kanserin diğer dokulara yayılımına neden olabilirler (44). Viruslar insan kanserlerinin patogenezinde infeksiyöz ajanlar arasında en sık rol alan sınıftır. Fakat bu virüs ilişkili bütün tümörlerin genel özelliği virusla infekte olmanın malignite gelişiminde tek başına yeterli olmamasıdır. 5

19 Öteki çevresel, infeksiyöz ve/veya konak-genetik faktörler, hormanal ve immünolojik faktörler de malign transformasyon için gereklidirler. Sonuç olarak infekte kişlilerin çok az bir kısmında bir malignite gelişir ve bu çoğunlukla uzun bir latent periyod sonucunda olur. Muhtemelen çoğu virusların onkojenik potansiyelleri normal hayat sikluslarını sürdürmelerinin bir yan etkisi olarak ortaya çıkar. Bu viral proteinlerin indirekt etkisi olarak konak hücrelerinin replikasyonunu uyarması ve virüs replikasyonunu kolaylaştırarak viral infeksiyonun devamı için apopitozun baskılanması yoluyla olur (41). Tablo 1 de insan kanserlerinin gelişiminde sıklıkla rol oynayan virusların özellikleri verilmiştir. Tablo 1. İnsan tümör virüslerinin ana özellikleri Viruslar Virus Familyası Genom İlgili İnsan Kanserleri Hepatit B virusu Hepadnavirdae DNA Hepatosellüler karsinoma, hematolojik maligniteler Hepatit C virusu Flavivirdae RNA Hepatosellüler karsinoma, B-hücreli NHL Ebstein-Barr Virusu Herpesviridae DNA Burrkit lenfoma, nazofaringeal karsinoma, immünoblastik lenfoma, HL, NHL KS-ilgili İnsan Herpes Virusu İnsan T-hücreli Lösemi 1 Virusu Herpesviridae DNA Kaposi sarkomu Retroviridae RNA Erişkin T-hücreli lösemi HIV virusu Retroviridae DNA EBV ilişkili immünoblastik lenfoma, NHL, HPV ilişkili anogenital kanserler Human Papilloma Virusu Papovaviridae DNA Anogenital ve oral kanseler, konjoktiva kanseri, cilt yassı hücreli kanseri Human papilloma virus (HPV) geniş bir gruba sahip bir DNA virusudur ve bazı HPV tipleri (tip 16, 18) anogenital kanserlere yol açarlar. İlave olarak HPV, oral kavite ile ilişkili karsinomlar, üst solunum ve sindirim sistemi kanserleri, konjuktiva tümörleri ve cildin yassı hücreli kanserlerinin gelişimine de katkıda bulunabilirer (49, 50,51). Herpes viruslar insan vücudunda her yerde bulunan patojenlerdir ve bunların bazı tipleri belirgin lenfotropizm ile karakterizedir ve sıklıkla lenfoproliferatif hastalıklarla 6

20 ilişkilidirler (52,53). Primer infeksiyondan sonra herpes viruslar infekte hücrelerde latent olarak kalırlar; bu özellikleri herpes virusların yüksek prevalansına katkıda bulunur. Herpes viruslar immün baskılı konaklarda veya sağlıklı kişilerde reaktive olabilir ve sekonder infeksiyonlara yol açabilirler. İn vitro Ebstein Barr virüsü insan ve primat B lenfositlerini infekte edebilir ve bu onu bu hücre ortamında ölümsüzleştirir. Oysa ki in vivo lenfoid ve epitelyal hücreler onun öncelikli dokularıdır. Bu özel tropizm EBV nin Afrika Burkitt Lenfoması ve nazofaringeal lenfoma gibi öteki lenfomalardaki rolünü açıklar (52, 54,55,56). AIDS le ilişkili ve ilişkisiz neoplazilere yol açan Kaposi sarkomu ilişkili human herpes viruslar insanlarda tümör-virus ilişkisinin bir diğer önemli örneğidir (57). Retroviruslar sıklıkla hayvanlardaki kanserlerden sorumludurlar, fakat yalnızca ikisi (insan T hücreli lösemi virüsü ve HIV) insanlardaki kanserlerle ilişkilidir. İnsan T hücreli lösemi virüsü, infekte kişilerin yalnızca %1-4 ünde gelişen akut hematolojik bir malignite olan ve her zaman kötü bir prognoza sahip olan erişkin T-hücreli lösemiye neden olur (58). HIV ile infekte kişilerde virusun direkt onkojenik aktivitesinden ziyade kronik immün süpresyona bağlı kanserler gelişebilir (59). HIV infekte kişilerde EBV ilişkili lenfoma, Kaposi sarkomu ve HPV ilişkili anogenital kanserler gelişebilir. HBV ilişkili kronik hepatit veya siroz hepatosellüler karsinoma için artmış bir risk taşır (60,61). Siroz karaciğer kanseri gelişimi için predispozan bir faktör olmasına rağmen bazı klinik araştırmalar HBV nin direkt onkojenik etkisini ortaya koymuştur. Özellikle sirotik olmayan kronik HBV li hastalarda HSK riskinin artmış olarak tesbit edilmesi bunu düşündürmektedir (44,61). HBV genomu konak genomuna integre olur, böylece insersiyon mutasyonları meydana gelebilir ve bu HSK gelişiminde önemli bir faktördür. Diğer yandan viral HBx antijeni ve p53 arasındaki etkileşme ile bazı p53 bağımlı hücresel fonksiyonların ortadan kalkması onkojenik süreçte önemli faktörlerden biridir (62). Heimann ve ark 1971 de ilk defa karaciğer sirozu ile lenfoproliferatif hastalıklar arasında yakın bir ilişki buldular. Patogenezde rol alan hepatotropik viruslardan HBV ve HCV nin muhtemel rolü olduğu ileri sürülmüştür (63). Virusun hematopoetik hücrelere olan ilgisine bakarak HBV ye bağlı hepatit ve sirozlu hastalarda gelişen bazı hematolojik malignitelerin patogenezinde HBV nin rolü olduğu söylenebilir (64). HBV adından da anlaşıldığı üzere hepatotropik virüstür ve hepatositler içerisinde çoğalır. Günümüzdeki mevcut bilgiler ışığında HBV nin lenfoma gelişimindeki muhtemel rolü düşünüldüğünde virusun hemotopoetik ve lenfoid hücreleri infekte edip buralarda da replike olduğunu bilmek önemlidir. Çok sayıdaki deneysel çalışmalar bunu ortaya koymuştur. HBV nin karaciğer dışında da bulunduğu yerler vardır ve HBV nükleik asitlerinin lenf nodu, dalak, 7

21 gonadlar, tiroid bezi, böbrek, pankreas ve sürrenal bez gibi dokularda akut infeksiyon esnasında varlığı gösterilmiştir (131,132). Lenfositler ve ilgili lenfoid hücre tipleri göz önüne alındığında HBV periferik kandaki mononükleer hücrelere bağlanır (133) ve ayrıca hemopoetik hücreleri ve bunların öncülerini de infekte edebilir (134,135). Akut ve kronik HBV infeksiyonu esnasında HBV DNA periferik kan mononükleer hücrelerinin bütün majör subgruplarında tesbit edilmiştir (136,137). HBs Ag ve HBc Ag periferik kan mononükleer öncü hücrelerinde de saptanmıştır (138, 139). Bu bulgular lenfoid sistemin HBV için önemli bir rezervuar olduğunu ortaya koymaktadır (140). Gizli hepatit kavramı konusunda tam bir görüş birliği yoktur. Hepatit B yüzey antijeni (HBs Ag) negatif hastalarda HBV DNA nın pozitif saptanması olarak tanımlanabilir. Bu durumda çoğu zaman anti-hbc pozitif olarak bulunur. Fakat bazen de HBV için diğer bütün serolojik markerlerin negatif olduğu hastalarda anti-hbc ve/veya anti-hbs pozitifliği olarak tanımlanmaktadır. Gerçekte ise gizli HBV infeksiyonu viral geçişten de sorumlu olan düşük dereceli viral replikasyonu gösterir. Bu durumda HBV DNA serum ve periferik kan mononükleer öncü hücrelerinde, akut viral hepatitten sonra klinik, biyokimyasal ve serolojik tam bir iyileşme oluncaya kadar 70 ay boyunca saptanabilir (141). Bu sürekli düşük dereceli viral replikasyon bazı kanser tiplerinin onkogenezine kısmen de olsa katkı sağlıyor olabilir. HBV non-hodgkin lenfoma ilişkisi HCV kadar iyi araştırılmamış bir konu olsa da yapılan çalışmaların büyük çoğunluğunda HBV infeksiyonu ile NHL arasında pozitif ilişki gösterilmiştir. Sadece iki çalışmada bunun aksi iddia edilmektedir. Anderson ve arkadaşlarının Amerikan toplumunda yaptığı geniş katılımlı bir epidemiyoloji çalışmasında ise HBV infeksiyonu ile hiçbir hematolojik malignite arasında pozitif ilişki gösterilememiştir (142). Buna benzer şekilde sekiz Avrupa ülkesinin hastalarında yapılan bir vaka-kontrol çalışmasında HBs Ag pozitifliği ile NHL, HL ve multiple myeloma arasında önemli bir ilişki ortaya konamamıştır (143). Fakat unutmamak gerekir ki HBV infeksiyonu prevalansı Amerika ve Avupa toplumlarında çok düşüktür ve bu da sonuçları etkileyecek bir faktördür. Başka ilginç bir çalışmada ise Marcucci ve arkadaşları NHL hastaları arasında normal kontrollere göre çok daha yüksek ve istatistiksel olarak anlamlı oranda anti-hbc-pozitif ve anti-hbs-negatif hasta saptadılar (144). HBV infeksiyonu esnasında virusun kan yoluyla bütün vücuda yayılıyor olması, akut ve kronik infeksiyon esnasında bir çok organ ve dokuda HBV DNA ve viral DNA partiküllerinin sapatanabilir olması HBV nin hematolojik malignitelere ek olarak bir çok solid organ kanserinin gelişiminde de katkı sağlıyor oabileceğini akla getirmektedir. Yeterince iyi araştırılmamış 8

22 olan bu konuda yapılacak prospektif vaka-kontrol çalışmaları, epidemiyolojik çalışmalar ve moleküler çalışmalar HBV infeksiyonunun solid organ kanserlerinin gelişimindeki muhtemel rolüne de ışık tutacaktır HCV ve KANSER Dünya üzerinde 180 milyondan fazla insan HCV ile infektedir ve bu toplam dünya nüfusunun %3 ünü oluşturur. HCV transfüzyon sonrası gelişen hepatit ve sporadik olarak parenteral yolla geçen hepatitlerin en sık nedenidir (65). Yapısal virüs proteinlerinin tanısı için ikinci kuşak ELİSA ve RİA teslerinin geliştirilmesi ile tanısal amaçlı HCV antikorlarının saptanmasında önemli gelişmeler olmuştur. İlaveten PCR metodu ile HCV infeksiyonu esnasında viral RNA sinyallerinin kan ürünlerinden tayin edilmesi sağlanmıştır (66).HCV tek zincirli bir RNA virüsü olup belirgin bir genetik değişkenliğe sahiptir. Viral genom quasispecies denilen heterojen HCV RNA moleküllerinden oluşan karışık bir popülasyondur (67,68). Bu özelliği viral infeksiyonun modülasyonuna ve belirgin olarak kalıcı olmasına neden olur. Kronik HCV infeksiyonu dünyada giderek yaygınlaşmaktadır. HCV pozitif kişilerin %50-75 inde gizli bir seyre sahip olan kronik infeksiyon gelişir ve bu klinik durum yavaşça ilerleyerek kronik hepatit ve siroza neden olur (69). Bu özelliklerine ilaveten kronik HCV infeksiyonu, virusa karşı bir aşı olmaması ve radikal bir tedavisinin de bulunmaması nedeniyle çok sayıda infekte kişinin de varlığı göz önüne alındığında ciddi bir hastalıktır. Bunların yanında HCV infeksiyonunun geniş bir immün-lenfoproliferatif hastalık grubuyla da muhtemelen ilgisi vardır (70,71,72,73). Tablo 2 de kronik HCV infeksiyonuna eşlik eden immün aracılıklı ve/veya lenfoproliferatif hastalıklardan oluşan karaciğer dışı bulgular özetlenmiştir. Tablo 2. Kronik HCV infeksiyonunun karaciğer dışı bulguları Kronik HVC İnfeksiyonuna Eşlik Eden Karaciğer Dışı Bulgular -Mikst kriyoglobülinemi -Membranoproliferatif glomerülonefrit -B hücreli NHL -İdyopatik B hücreli NHL -Akciğer fibrozisi -Porfiria kutanea tarda -Otoimmün tiroiditis -Liken planus -Mooren korneal ülserler -İnsülin direnci ve diyabetes mellitus gelişimi -Otoantikor gelişimi 9

23 HCV hepatotropik ve lenfotropik virüstür. Bu yüzden infekte T ve B lenfositlerin kronik infekte kişilerde görülen hastalığın en azından bir kısmından sorumlu olduğu düşünülmektedir (74,75,76). HCV yalnız başına veya öteki (infeksiyon, çevresel ve genetik) faktörlerle beraber bazı farklı immünolojik değişiklikleri tetikleyebilir. Viral antijenler moleküler taklit veya otoantijenlerin değiştirilmesi yoluyla immün sistem için kronik stimuluslar oluşturabilirler. Şekil 1 de kronik HCV ile tetiklendiği düşünülen insan kanserleri arasındaki mekanizmalar özetlenmektedir. Şekil 1. HCV ve onkogenez Yukarıda bahsedilen lenfotropizm ve hepatotropizme göre HCV onkojenik potansiyelini iki farklı yolla, B hücreli neoplazilere ve karaciğer kanserine yol açarak göstermektedir (74,75,76). Virusun 1987 de izole edilmesinden beri HCV ile ilişkili karaciğer hastalığı HSK a yatkınlık oluşturan en sık etken haline geldi (77,78). Genellikle HSK gelişimi için HCV infeksiyonunun üzerinden uzun bir zaman geçmesi gereklidir (79). HCV nin kendisi, HBV ko-infeksiyonu, alkol kullanımı, yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak HSK gelişimi için bir risk faktörüdür (80). HCV ile ilgili HSK un onkogenezi tam olarak anlaşılamamıştır; tümör süpressör genlerin kaybı, proto-onkogenlerin veya spesifik büyüme faktörlerinin aktivasyonu gibi değişik hipotezler ileri sürülmüştür. Uzamış karaciğer nekrozu ve siroza yol açan rejenerasyon gelişimi, hepatik karsinogenezde çok adımlı süreçte en önemli olay gibi görünmektedir (79). Fakat son araştırmalar göstermiştir ki HCV ile infekte kişilerde sirozun ara basamağı olmaksızın da HSK gelişebilir ki bu 10

24 hastaların bazılarında sadece biyopsiyle gösterilebilen hafif inflamatuar değişiklikler mevcuttur (81,82). HCV genotiplerinin analizinde tip 1b nin HSK gelişen hastaların büyük bir kısmında var olduğu görülmüştür (81). Genotip 1b hepatitin daha şiddetli klinik seyri ve alfa-interferona daha az cevap ile ilgilidir. İnterferon tedavisinin HSK gelişiminde muhtemel önleyici etkisi nedeniyle siroz olmayan hastalarda mutlaka tedavi verilmelidir. Özellikle sitopatojenik HCV mutantlarının öteki eksojen ve/veya konakçı faktörlerinin de katkısıyla uzun zaman periyodunda siroz gelişmemiş zeminde HSK oluşumunda rol aldığı düşünülmektedir. İlginç olarak HCV-pozitif mikst kriyoglobülinemi nadir olarak HSK ile komplike olmaktadır (83). Özellikle tip 2a da olduğu gibi bazı spesifik genotipe sahip HCV li hastalarda HSK ın düşük prevalansı özellikle genetik ve eksojen faktörlerin kombinasyonuyla ilgili olabilir (84,85). HCV virusunun lenfotropizmi virusla bazı immün-lenfoproliferatif hastalıklar arasındaki ilişkiyi açıklayabilir. Dolaşan immün komplekslerin ve antikorların varlığı sıklıkla monoklonal gammapatiler, kronik lenfositik lösemi (KLL) ve düşük grade li NHL larda görülen otoimmün bulguları açıklar. B hücreli neoplazilerde serum monoklonal romatoid faktör (Ig M RF) pozitif saptanabilir. Çok sayıda klinik araştırma HCV nin otoimmün ve B hücreli lenfoproliteratif hastalıklarla yakından ilişkili olabileceğini ortaya koymuştur. Mikst kriyoglobülinemi tip 2 bu tip kompleks kombinasyonları için bir model sayılabilir (72,86,87). Değişik toplumlarda yapılan çok sayıda çalışmalarda mikst kriyoglobülinemi ile HCV infeksiyonu arasında %80 ile %90 arasında değişen oranlarda güçlü bir ilişki saptanmıştır (71,87). Dahası NHL ile komplike olsun yada olmasın, mikst kriyoglobülinemi hastalarında periferik lenfositlerde, kemik iliğinde ve lenf nodlarında viral repliklasyonun saptanması, HCV nin bu hastalıklardaki muhtemel rolü ile ilgili hipotezi güçlendirmektedir. Mikst kriyoglobülinemide HCV nin tetikleyici faktör olarak identifikasyonu virusun bu hastalığa eşlik eden hematolojik maligniteler ve muhtemelen de idyopatik lenfomadaki rolünü akla getirmektedir (75,87). İlk defa 1994 yılında bir İtalyan çalışmasında değişik grade li B hücreli lenfomalı hastaların üçte birinde serum ve periferik lenfositlerde replikasyona uğrayan HCV tesbit edildi (88,89). Bu bulgular özellikle HCV infeksiyonunun HL lardaki prevalansının (%3) normal sağlıklı popülasyona (%1,5) kıyaslandığında iki misli fazla olması nedeniyle önemliydi. Yapılan çalışmalarda ilginç olarak HCV genomik sekanslarının varlığı, hem idyopatik B hücreli lenfomalalarda hem de HCV ile ilişkili malign lenfomalarda serum ve neoplastik dokular (kemik iliği ve lenf nodu) da tesbit edilmişti (90,91,92). Son zamanlarda değişik ülkelerde yapılan bir çok 11

25 çalışmada HCV ile ilişkili lenfomaların yaygın olarak bulunması HCV nin dağılımındaki coğrafik heterojeniteden kaynaklanmaktadır. İngiltere de yapılan çalışmalarda ise HCV lenfoma yakın ilişkisi gösterilememiştir. İskoçya da aynı coğrafik alanda yapılan iki NHL serisinde HCV markerleri tamamen negatif iken (93,94), Brind ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise HCV ve hematolojik maligniteler arasında sporadik bir ilişki tesbit edilmişti (95,96). Benzer sonuçlar diğer Avrupa ülkelerinden yapılan yayınlarda da bildirilmiştir (97,98). Heimann ve ark. nın Belçika da yaptığı patoloji çalışmalarında hepatotropik viruslardan özellikle HBV ve HCV nin NHL da rolü olduğu ileri sürülmüştür (99). Benzer sonuçlar Japon çalışmalarından da bildirilmiştir (100). HCV infeksiyonu daha sık olarak kronikleştiği ve lenfositlerde latent infeksiyon olarak kaldığı için lenfoma oluşumunda diğer hepatotropik viruslardan daha fazla rol alıyor olabilir. HCV ve NHL arasında ilişki geniş katılımlı bir çalışmada İtalyan hastalarında da gösterilmiştir. Benzer tarzda Amerikan ve Japon çalışmalarında da B hücreli lenfoma hastalarında öteki hematolojik malignitelerden (HL, T hücreli lenfoma, KLL, multiple myeloma) daha yüksek HCV prevalansı gösterilmiştir (101,102,103). Tanaka ve arkadaşlarının yaptığı 592 hastayı içeren geniş serili yeni bir epidemiyolojik çalışmada NHL hastalarında HSK gelişimi için artmış bir risk söz konusu idi; ilginç olarak bu hastalardan HCV seropozitifliği saptanmış %88 lik büyük bir kısmında NHL yı takiben HSK gelişmiş idi (104). HCV hepatotropizmi nedeniyle HCV pozitif NHL hastalarının çoğunda karaciğer tutulumu gözlenmektedir. Aslında kronik hepatit veya siroz NHL ile komplike mikst kriyoglobülinemi hastalarının %80 gibi büyük bir kısmında gözlenmektedir. Oysa ki idyopatik HCV pozitif NHL hastalarında karaciğer hastalığının görülme sıklığı %16-50 arasında değişmektedir. HCV tek zincirli bir RNA virüsü olup replikasyonunda DNA aracılığı yoktur ve bu yüzden HCV nükleik asit sekanslarının konak DNA sına integrasyonu HBV nin aksine yoktur. Bu yüzden HCV nin onkogenik potansiyeli indirekt mekanizmalar ile olur. Bu durumda HCV lenfositlerde latent infeksiyon halindeki DNA herpetik virusları (EBV ve human herpetik virüs gibi) reaktive ediyor ve bu yolla lenfomageneziste rol oynuyor olabilir (105). Fakat son zamanlarda yapılan sınırlı sayıda çalışma bu hipotezi desteklememektedir; NHL hastalarında lenfotropik viruslarla ko-infeksiyon tam olarak açıklanamamış bir durumdur (106). Bir başka muhtemel mekanizma da HCV infeksiyonu virüs epitopları ile moleküler benzerlik yoluyla konağın immün mekanizmalarını harekete geçiriyor olabilir. Bu ihtimal HCV pozitif kişilerde anti-gor antikorlarının saptanması nedeniyle ileri sürülmüştür, ki bu antikorlar HCV ve konak nükleer antijenlerinin her ikisi 12

26 için de spesifiktir. GOR sadece kanser hücrelerinin nükleuslarında saptanan bir nükleer antijen olup aşırı ekspresse edilir ve GOR geni bir onkogen olabilir. GOR geninin ekspresyonunda HCV nin muhtemel rolü yeterince araştırılmamış bir konudur (107,108,109). HCV ilişkili mikst kriyoglobülinemi tip 2, B hücreli monoklonal aşırı çoğalma ile karakterizedir ve gerçek bir lenfomaya dönüşebilir. Virüs nedenli benign lenfoprolifersyon ve maliginite arasındaki bağlantının önemli bir örneğidir. Ellis ve arkadaşlarınınnın bildirdiği bir vakada mikst kriyoglobülinemi tip 2 li ve bcl-2 gen mutasyonu gösteren bir hastada 7 yıllık izlemden sonra Ig M romatoid faktörde ani bir yükseliş gözlenmiş olup bu yükselme hastada lenfoma olmaksızın gelişen sekonder bir genetik kırılma olan myc onkogen e bağlıydı (110). Mikst kriyoglobülinemide gözlenen benign monoklonal proliferasyon hastalığın belirleyici özelliğidir. Spesifik gen, lenfositlerin proliferasyon ve/veya ölümüne neden olarak B hücre aşırı çoğalmasına yol açıyor olabilir. Bu durumda, bcl-2 apopitozisi inhibe edebilir ve bu da sıklıkla benign ve malign B hücre neoplazilerine yol açar (111,112,113). Bcl-2 genindeki bu kırılma uzamış hücre ömrüne yol açmak suretiyle lenfositleri, myc onkogen inin translokasyonu gibi bir başka genetik kırılmaya maruz bırakabilir ve sonuç olarak yüksek grade li lenfomalarda olduğu gibi lenfositlerin daha malign karakter kazanmasına neden olabilir (114). Böylece HCV infeksiyonunun malignitelerin çok basamaklı patogenezinde rol alan bir çok faktörden biri olduğu söylenebilir (115). 13

27 3. HASTALAR ve YÖNTEM Bu çalışma Başkent Üniversitesi Tıp ve Sağlık Bilimleri Araştırma Kurulu tarafından onaylanmış (Proje no: KA12/ 52) tır. Ocak 1995 ile Kasım 2011 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara Hastanesi ne başvuran 19 yaşından büyük erişkin hastalardan siroz, HBV veya HCV pozitifliği nedeniyle takip ve tedavileri yapılanlar çalışmaya alındı. Çalışma retrospektif bir çalışma olup değerlendirme için bu hastaların geriye dönük verilerinden faydalanıldı. Ocak 1995 ile Kasım 2011 tarihleri arasında hastanemize başvuran 1076 sirozlu, 792 HBV ve 768 HCV pozitif hastanın kayıtları düzeni olarak tutulmuş arşiv dosyaları incelendi. Takip boyunca elektronik ortamda kaydedilmiş laboratuvar kan tetkikleri, radyolojik inceleme sonuçları, patoloji örneklerinin kayıtları değerlendirildi. Kayıtları düzenli olarak tutulmamış veya bir süre takip edildikten sonra merkezimizin takibinden çıkmış vakalar değerlendirilmeye alınmadı. Dış merkezlerde düzenli olarak takip edildikten sonra merkezimize başvurup takip ve tedaviye alınan hastalardan geçmiş tarihli verilerine ulaşılabilenler de çalışmaya ve değerlendirilmeye alındılar. Siroz, HBV ve HCV tanısı almadan önce kanser tanısı alanlar çalışmanın dışında tutuldular. Hastalara siroz, HBV, HCV ve karaciğer dışı kanser (KDK) tanıları; serolojik tetkikler, biyokimyasal tetkikler, radyolojik incelemeler, patolojik değerlendirmeler ile konuldu. Sirozun etyolojisi, Child evresi, siroz tanı yaşı, sirozun kaçıncı yılında KDK tesbit edildiği, izlem süresi, KDK bölgesi ve adı, yapılan tedavi şekli, ilgili kanser gelişimi için risk faktörlerinin varlığı, hastaya transplantasyon yapılıp yapılmadığı, immün süpressif tedavi (İST) alıp almadığı ve eşlik eden hepatosellüler kanser (HSK) varlığı kayıt altına alındı. HBV ve HCV pozitif hastalarda taşıyıcı, kronik hepatit ve siroz olma durumu değerlendirilerek HBV ve HCV nin tanı yaşı, infeksiyonun kaçıncı yılında KDK tesbit edildiği, izlem süresi, KDK bölgesi ve adı, yapılan tedavi şekli, ilgili kanser gelişimi için risk faktörlerinin varlığı, hastaya transplantasyon yapılıp yapılmadığı, immün süpressif tedavi alıp almadığı ve eşlik eden hepatosellüler kanser (HSK) varlığı kaydedildi ve değerlendirildi. Sirozlu, HBV ve HCV pozitif hastalarda KDK insidansının artıp artmadığı değerlendirilmek istediğimizden dolayı hastanemize ait bir kontrol grubu oluşturmayı planladık ve 2006 yıllarında hastanemize başvuran, sirotik olmayan, HBV ve HCV negatif olan 18 yaşından büyük bütün hastalar arasında kanser tanısı konulan ve Türk Kanser Araştırmaları Derneği ne bildirimi yapılan hastaların verilerini değerlendirerek hastanemizin ilgili kanser 14

28 türleri için insidans oranlarını hesapladık ve bu oranları sirozlu, HBV ve HCV pozitif olup KDK tesbit edilen hastaların kanser insidansları ile karşılaştırdık. Kontrol grubu olarak ayrıca T.C. Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi Başkanlığı ve Kanser Erken Teşhis, Tarama ve Eğitim Merkezi (KETEM) in Ankara ve Türkiye için yayımladığı yıllık kanser insidans oranlarını da kullandık. İstatistiki analizler için SPSS for Windows 15.0 programı kullanıldı. Veriler sayı, yüzde ve insidans olarak değerlendirilip karşılaştırmalar yapıldı. 15

29 4. BULGULAR Çalışmada tarihleri arasında hastanemize başvuran 19 yaş ile 90 yaş arasında 689 erkek ve 387 kadın olmak üzere toplam 1076 sirozlu hastanın retrospektif verileri değerlendirildi ve bu hastalar arasında 29 erkek (%63) ve 17 (%37) kadın olmak üzere toplam 46 hastada karaciğer dışı (KDK) tesbit edildi. HBV grubunda ise 563 erkek ve 229 kadın omak üzere toplam 792 hasta arasından 29 erkek (%78) ve 8 kadın (%21) olmak üzere toplam 37 hastada KDK tesbit edildi. HCV grunundaki hastalarda ise 449 erkek ve 319 kadın olmak üzere toplam 768 hastanın verileri incelendi ve 27 erkek (%65) ve 14 kadın (%35) olmak üzere toplam 41 hastada KDK tesbit edildi. Bu veriler aşağıda tablo 3 ve tablo 4 de özetlenmektedir. Aşağıdaki şekil-2 de ise KDK tesbit edilen hastaları cinsiyet, siroz, HBV ve HCV gruplarına dağılımı grafiksel olarak gösterilmektedir. Tablo 3. Çalışmada incelenen HBV, HCV ve sirozlu hastaların dağılım tablosu Tanısı Erkek Kadın Genel Toplam HBV pozitif HCV pozitif Siroz Genel Toplam Tablo 4. HBV, HCV ve sirozlu olup KDK tanısı alan hastaların dağılım tablosu Sayı Yüzde (%) Toplam HBV pozitif Erkek Kadın HCV pozitif Erkek Kadın SİROZ Erkek Kadın

30 Yüzde Erkek Kadın Şekil 2. KDK tanılı hastaların cinsiyet, siroz, HBV ve HCV gruplarına dağlımı grafiği Hastaların HBV, HCV ve siroz tanı yaşları ile ilgili kanserlerin tanı yaşları ve ortalama izlem süreleri ile ilgili veriler aşağıdaki gibidir; HBV li olup KDK tanısı konan hastalarda HBV tanı yaşı 19 ile 66 arasında değişmekte olup ortalama 52.5±16.6 idi. KDK tanı yaşı 22 ile 85 arasında değişmekte olup ortalama 57.4± 13.9 idi. HCV li olup KDK tesit edilen hastalarda HCV tanı yaşı 19 ile 73 arasında değişmekte olup ortalama 50.5±14 idi. Bu grupta KDK tanı yaşı 24 ile 85 arasında değişmekte olup ortalama 55.3±14.6 idi. Sirozlu olup KDK tanısı konan hastalarda yaş 19 ile 91 arasında değişmekte olup ortalama 57.5±16.6 idi. Bu grupa yer alan hastalarda kanser tanı yaşları 22 ile 91 arasında değişmekte olup ortalama 60.3±14.8 idi. Ortalama izlem süreleri ve ilgili tanı konduktan sonra KDK gelişinceye kadar geçen süreler göz önüne alındığında ise HBV li hastalarda ortalama izlem süresi 1 ile 31 yıl arasında değişmekte olup ortalama 8.1 yıldı. Bu hastalarda HBV tanısından sonra KDK gelişmesi için geçen süre 1 ile 31 yıl arasında değişmekte olup ortalama ise 5,2 yıl idi. HCV li hastalarda ortalama izlem süresi 1 ile 31 yıl arasında değişmekte olup ortalama 8,4 yıl idi. Bu hastalarda HCV tanısından sonra KDK gelişmesi için geçen süre 1 ile 30 yıl arasında değişmekte olup ortalama ise 4,9 yıl idi. 17

31 Sirozlu hastalarda ortalama izlem süreleri 1 ile 30 yıl arasında değişmekte olup ortalama 6.4 yıl idi. Siroz tanısı konduktan sonra KDK gelişimi için geçen süre 1 ile 16 yıl arasında değişmekte ortalama 3,2 yıl idi. İzlem süreleri aşağıda tablo 5 te gösterilmektedir. Tablo 5. Ortalama izlem süreleri Grup Ortalama izlem süresi (yıl) KDK gelişinceye kadar geçen ortalama süre (yıl) HBV HCV Siroz HBV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda taşıyıcılık %37,8, kronik HBV infeksiyonu %29.7 ve siroz %32.4 oranında idi. Bu dağılım aşağıda tablo 6 da gösterilmektedir. Tablo 6. HBV pozitifliğinin durumuna göre KDK hastalarının dağılımı Sayı Oran (%) Gerçek oran (%) Toplam oran (%) Kronik HBV 11 29,7 29,7 29,7 Taşıyıcı 14 37,8 37,8 67,6 Siroz 12 32,4 32,4 100,0 Toplam ,0 100,0 HCV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda taşıyıcılık %39 kronik HCV infeksiyonu %31.7 ve siroz %29.3 oranında idi. Bu dağılım aşağıda tablo-7 de gösterilmektedir. Tablo 7. HCV pozitifliğinin durumuna göre KDK hastalarının dağılımı Sayı Oran (%) Gerçek oran (%) Toplam oran (%) Taşıyıcı 16 39,0 39,0 39,0 Siroz 12 29,3 29,3 68,3 Kronik HCV İnfeksiyonu 13 31,7 31,7 100,0 Toplam ,0 100,0 18

32 Sirozlu olup KDK tesbit edilen hastalarda Child evresine göre hastaların dağılımı, Child A %32.6, Child B %30.4 ve Child C %37 şeklinde idi. Bu aşağıda tablo-8 de gösterilmektedir. Tablo 8. Sirozlu hastalarda Child evresine göre KDK dağılımı Sayı Oran (%) Gerçek oran (%) Toplam oran (%) Child A 15 32,6 32,6 32,6 Child B 14 30,4 30,4 63,0 Child C 17 37,0 37,0 100,0 Toplam ,0 100,0 KDK tesbit edilen hastalarda sirozun etyolojisi gözönüne alındığında dağılım %32.6 kriptojenik, %2.2 konjenital hepatik fibrozis, %2.2 NAYK, %21.7 HCV, %26.1 HBV, %6.5 alkol, %2.2 Wilson Hastalığı, %4.3 primer biliyer siroz ve %2.2 kist hidatiğe sekonder gelişmiş siroz idi. Bu veriler aşağıda tablo-9 da gösterilmektedir. Tablo 9. Sirozlu hastalarda KDK lerin siroz etyolojisine göre dağılımı Sayı Oran Gerçek oran Toplam oran (%) (%) (%) Kriptojenik 15 32,6 32,6 32,6 Konjenital Hepatik Fibrozis 1 2,2 2,2 34,8 Non-Alkolik Yağlı Karaciğer 1 2,2 2,2 37,0 HCV 10 21,7 21,7 58,7 Alkol 3 6,5 6,5 65,2 Wilson Hastalığı 1 2,2 2,2 67,4 HBV 12 26,1 26,1 93,5 Primer Biliyer Siroz 2 4,3 4,3 97,8 Kist Hidatik 1 2,2 2,2 100,0 Toplam ,0 100,0 19

33 Yüzde Sirozlu hastalarda KDK lerin siroz etyolojisine göre dağılım grafiği aşağıda şekil 3 te görülmektedir. Siroz etyolojisi Şekil 3. Sirozlu ve KDK li hastaların siroz etyolojisine göre dağılım grafiği HBV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin gelişim bölgelerine göre dağılımı aşağıdaki tablo 10 daki gibidir. Tablo 10. HBV pozitif hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı Sayı Oran (%) Gerçek oran (%) Toplam oran (%) Ekstremite 4 10,8 10,8 10,8 Baş-boyun 4 10,8 10,8 21,6 Toraks-Meme 7 18,9 18,9 40,5 GİS 10 27,0 27,0 67,6 Hematolojik 7 18,9 18,9 86,5 ÜS 3 8,1 8,1 94,6 Primeri Bilinmeyen 1 2,7 2,7 97,3 Jinekolojik 1 2,7 2,7 100,0 Toplam ,0 100,0 20

34 HBV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin adlarına göre dağılımı yukarıda tablo 11 de gösterilmektedir. Tablo 11. HBV pozitif hastalarda KDK lerin adlarına göre dağılımı Sayı Oran (%) Gerçek oran (%) Toplam oran (%) Sarkom 2 5,4 5,4 5,4 Tiroid Ca 2 5,4 5,4 10,8 Akciğer Ca 6 16,2 16,2 27,0 Melanom 1 2,7 2,7 29,7 Kolon Ca 5 13,5 13,5 43,2 Pankreas Ca 2 5,4 5,4 48,6 Non-Hodgkin Lenfoma 1 2,7 2,7 51,4 Mide Ca 2 5,4 5,4 56,8 Multiple Myeloma 2 5,4 5,4 62,2 Bazal Hücreli Ca 1 2,7 2,7 64,9 Skuamöz Hücreli Ca 1 2,7 2,7 67,6 Hodgkin Lenfoma 3 8,1 8,1 75,7 Prostat Ca 1 2,7 2,7 78,4 Kemik Ca 1 2,7 2,7 81,1 Meme Ca 1 2,7 2,7 83,8 Böbrek Ca 1 2,7 2,7 86,5 Larinks Ca 1 2,7 2,7 89,2 Endometrium Ca 1 2,7 2,7 91,9 Lösemi 1 2,7 2,7 94,6 Safra Kesesi Ca 1 2,7 2,7 97,3 Mesane Ca 1 2,7 2,7 100,0 Toplam ,0 100,0 21

35 HCV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin gelişim bölgesine göre dağılımı aşağıdaki tablo 12 de gösterilmektedir. Tablo 12. HCV pozitif hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı Sayı Oran (%) Gerçek oran (%) Toplam oran (%) Ekstremite 2 4,9 4,9 4,9 Baş-boyun 3 7,3 7,3 12,2 Toraks-meme 6 14,6 14,6 26,8 GİS 8 19,5 19,5 46,3 Hematolojik 9 22,0 22,0 68,3 ÜS 6 14,6 14,6 82,9 Jinekolojik 2 4,9 4,9 87,8 Cilt Ca 5 12,2 12,2 100,0 Toplam ,0 100,0 HCV pozitif olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin adlarına göre dağılımı aşağıdaki gibidir. Bu veriler aşağıda tablo 13 de gösterilmektedir. Tablo 13. HCV pozitif hastalarda KDK lerin adlarına göre dağılımı Sayı Oran (%) Gerçek oran (%) Toplam oran (%) Sarkom 2 4,9 4,9 4,9 Tiroid Ca 3 7,3 7,3 12,2 Akciğer Ca 4 9,8 9,8 22,0 Kolon Ca 3 7,3 7,3 29,3 Non- Hodgkin Lenfoma 3 7,3 7,3 36,6 Mide Ca 1 2,4 2,4 39,0 Multiple Myeloma 2 4,9 4,9 43,9 Skumöz Hücreli Ca 5 12,2 12,2 56,1 Hodgkin Lenfoma 1 2,4 2,4 58,5 Prostat Ca 2 4,9 4,9 63,4 Meme Ca 2 4,9 4,9 68,3 Böbrek Ca 3 7,3 7,3 75,6 Endometrium Ca 1 2,4 2,4 78,0 Lösemi 3 7,3 7,3 85,4 Safra Kesesi Ca 1 2,4 2,4 87,8 Mesane Ca 1 2,4 2,4 90,2 Kolanjiyosellüler Ca 3 7,3 7,3 97,6 Serviks Ca 1 2,4 2,4 100,0 Toplam ,0 100,0 22

36 Sirozlu olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin gelişim göre dağılımı aşağıdaki gibidir. Bu tablo 14 de gösterilmektedir. Tablo 14. Sirozlu hastalarda KDK bölgesine göre hastaların dağılımı Sayı Oran (%) Gerçek oran (%) Toplam oran (%) Ekstremite 2 4,3 4,3 4,3 Baş-boyun 3 6,5 6,5 10,9 Toraks-meme 6 13,0 13,0 23,9 GİS 9 19,6 19,6 43,5 Hematolojik 12 26,1 26,1 69,6 ÜS 8 17,4 17,4 87,0 Jinekolojik 2 4,3 4,3 91,3 Cilt Ca 4 8,7 8,7 100,0 Toplam ,0 100,0 Sirozlu olup KDK tesbit edilen hastalarda kanserlerin adlarına göre dağılımı aşağıdaki gibidir. Bu tablo 15 de gösterilmektedir. Tablo 15. Sirozlu hastalarda KDK adlarına göre hastaların dağılımı Sayı Oran (%) Gerçek oran (%) Toplam oran (%) Sarkom 1 2,2 2,2 2,2 Tiroid Ca 2 4,3 4,3 6,5 Akciğer Ca 4 8,7 8,7 15,2 Kolon Ca 2 4,3 4,3 19,6 Pankreas Ca 1 2,2 2,2 21,7 Mide Ca 5 10,9 10,9 32,6 Multiple Myeloma 5 10,9 10,9 43,5 Bazal Hücreli Ca 3 6,5 6,5 50,0 Prostat Ca 3 6,5 6,5 56,5 Meme Ca 1 2,2 2,2 58,7 Böbrek Ca 3 6,5 6,5 65,2 Larinks Ca 1 2,2 2,2 67,4 Endometrium Ca 1 2,2 2,2 69,6 Lösemi 1 2,2 2,2 71,7 Safra Kesesi Ca 1 2,2 2,2 73,9 Mesane Ca 3 6,5 6,5 80,4 Skuamöz Hücreli Ca 1 2,2 2,2 82,6 Lenfoma 6 13,0 13,0 95,7 Over Ca 1 2,2 2,2 97,8 Primeri bilinmeyen Ca 1 2,2 2,2 100,0 Toplam ,0 100,0 23

37 HBV pozitif olup KDK gelişen hastalarda kanser gelişiminde katkısı olabilecek bazı risk faktörleri mevcuttu. İki hastada (%5.4) kolon kanseri gelişimi açısından risk olarak kolon polibi mevcuttu. Hastaların 5 tanesine (%13.5) transplantasyon yapılmış ve immün süpressif tedavi almakta olup KDK bu zeminde gelişmişti. Transplantasyon yapılmış hastaların 4 tanesi karaciğer, 1 tanesi ise böbrek nakli olmuştu. Bir hastada (%2.7) ise risk faktörü olarak kronik böbrek yetmezliği mevcuttu. Bunların dışında kayıt altına alınmış ve tesbit edilebilen risk faktörü yoktu. Bu veriler aşağıda tablo 16 da gösterilmektedir. Tablo16. HBV pozitif ve KDK li hastalarda risk faktörleri Sayı Yüzde (%) Kolon polibi 2 5,4 Sigara 5 13,5 Transplantasyon+ İmmün süpressif tedavi Kronik Böbrek Yetmezliği 5 13,5 1 2,7 Risk yok 24 64,9 Toplam ,0 HCV li olup KDK gelişen hastalarda kanser gelişiminde katkısı olabilecek risk faktörleri aşağıdaki gibiydi. Kolon kanseri gelişen hastalardan 2 sinde (%4,9) risk faktörü olarak kolon polibi mevcuttu. Bir hasta sigara içmekteydi ve bu hastada akciğer kanseri gelişmişti. 18 hasta (%43,9) kronik böbrek yetmezliği tanısı almış idi. Bunlardan 4 hasta (%9.8) böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyalize girmekteydi. 15 hastada (%36,6) renal transplantasyon veya karaciğer transplantasyonu nedeniyle immünsüpresif tedavi altındayken malignite gelişmişti. Bunlaradan biri karaciğer 14 tanesi ise böbrek nakli idi. İmmünsüpresif alan hastaların oranları aşağıda tablo 17 de gösterilmektedir. Tablo 17. HCV grubunda immünsüpressif tedavi altında KDK gelişen hastalar Sayı Oran (%) Gerçek oran (%) Toplam oran (%) İmmünsüpressif tedavi almayanlar 26 63,4 63,4 63,4 İmmünsüpressif tedavi alanlar 15 36,6 36,6 100,0 Toplam ,0 100,0 24

38 HBV pozitif hastalarda 37 hastanın 5 inde (%13.5), HCV pozitif hastalarda 41 hastanın 1 inde (%2.4), sirozlu hastalarda ise 46 hastanın 5 tanesinde (%10.9) KDK e eşlik eden değişik evrelerde HSK mevcuttu. HBV, HCV ve siroz grubunda KDK li hastalarda kanser bölgelerine göre insidans oranları aşağıdaki aşağıda tablo 18 de görüldüğü gibidir. Tablo 18. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser gelişme bölgelerine göre insidans oranları Sayı/ İnsidans/ Sayı/ İnsidans/ Sayı/ İnsidans/ erkek erkek kadın kadın total total HBV KDK BÖLGESİ Ekstremite 3 0, , ,00505 Baş-boyun 3 0, , ,00505 Toraks-meme 6 0, , ,00884 GiS 8 0, , ,01263 Hematolojik 5 0, , ,00884 ÜS 3 0, , ,00379 Primeri bilinmeyen 1 0, , ,00126 Jinekolojik 0 0, , ,00126 Toplam 29/563 0, /229 0, /792 0,04672 Ekstremite 1 0, , ,00260 Baş-boyun 1 0, , ,00391 Toraks-meme 4 0, , ,00781 HCV KDK BÖLGESİ GiS 4 0, , ,01042 Hematolojik 7 0, , ,01172 ÜS 5 0, , ,00781 Jinekolojik 0 0, , ,00260 Cilt Ca 5 0, , ,00651 Toplam 27/443 0, /319 0, /768 0,05339 Ekstremite 2 0, , ,00186 Baş-boyun 1 0, , ,00279 Toraks-meme 4 0, , ,00558 SİROZ KDK BÖLGESİ GiS 4 0, , ,00836 Hematolojik 7 0, , ,01115 ÜS 8 0, , ,00743 Jinekolojik 0 0, , ,00186 Cilt Ca 3 0, , ,00372 Toplam 29/689 0, /387 0, /1076 0,

39 ekstremite başboyun toraks m gis hematolojik güs primer? jinekolojik ekstremite başboyun toraks m gis hematolojik güs jinekolojik cild ca ekstremite başboyun toraks m gis hematolojik güs jinekolojik cild ca Aşağıda şekil 4 de HBV, HCV pozitif ve sirozlu hastalarda tesbit edilen KDK lerin gelişim bölgelerine dağılımı grafiksel olarak gösterilmektedir. 0,016 0,014 0,012 0,01 0,008 0,006 0,004 0,002 0 erkek kadın total hbv hcv siroz Şekil 4. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser bölgelerine göre dağılım grafiği HBV, HCV ve siroz grubunda KDK li hastaların kanser adlarına göre insidans oranları aşağıda tablo 19 da görüldüğü gibidir. Tablo 19. Sirozlu ve KDK li hastaların kanser adlarına göre insidans oranları HBV Sayı/e İnsidans/erkek Sayı/k İnsidans/kadın Sayı/t İnsidans/total Sarkom 2 0, , ,00253 Tiroid Ca 1 0, , ,00253 Akciğer Ca 6 0, , ,00758 Melanom 0 0, , ,00126 Kolon Ca 3 0, , ,00631 Pankreas Ca 2 0, , ,00253 Non-Hodgkin Lenfoma 1 0, , ,00126 Mide Ca 2 0, , ,00253 Multiple Myelom 1 0, , ,00253 Bazal Hücreli Ca 1 0, , ,00126 KDK Skuamöz Hücreli Ca 1 0, , ,00126 ADI Hodgkin Lenfoma 2 0, , ,00379 Prostat Ca 1 0, , ,00126 Kemik Ca 1 0, , ,00126 Meme Ca 0 0, , ,00126 Böbrek Ca 1 0, , ,00126 Larinks Ca 1 0, , ,00126 Endometrium Ca 0 0, , ,00126 Lösemi 1 0, , ,00126 Safra Kesesi Ca 1 0, , ,00126 Mesane Ca 1 0, , ,00126 Toplam 29/563 0, /229 0, /792 0,

40 HCV KDK ADI Sayı/e İnsidans/erkek Sayı/k İnsidans/kadın Sayı/t İnsidans/total Sarkom 2 0, , ,00391 Tiroid Ca 1 0, , ,00391 Akc Ca 4 0, , ,00521 Kolon Ca 1 0, , ,00391 Non-Hodgkin Lenfoma 3 0, , ,00391 Mide Ca 1 0, , ,00130 Multiple Myeloma 1 0, , ,00260 Hodgkin Lenfoma 0 0, , ,00130 Prostat Ca 2 0, , ,00260 Meme Ca 0 0, , ,00260 Böbrek Ca 2 0, , ,00260 Endometrium Ca 0 0, , ,00130 Lösemi 3 0, , ,00391 Safra Kesesi Ca 1 0, , ,00130 Mesane Ca 0 0, , ,00130 Kolanjiyosellüler Ca 1 0, , ,00391 Skuamöz Hücreli Ca 5 0, , ,00651 Serviks Ca 0 0, , ,00130 Toplam 27/449 0, /319 0, /768 0,05339 SİROZ KDK ADI Sayı/e İnsidans/erkek Sayı/k İnsidans/kadın Sayı/t İnsidans/total Tiroid Ca 0 0, , ,00186 Akciğer Ca 4 0, , ,00372 Kolon Ca 0 0, , ,00186 Pankreas Ca 0 0, , ,00093 Mide Ca 3 0, , ,00465 Multiple Myeloma 2 0, , ,00465 Bazal Hücreli Ca 2 0, , ,00279 Prostat Ca 3 0, , ,00279 Meme Ca 0 0, , ,00093 Böbrek Ca 3 0, , ,00279 Larinks Ca 1 0, , ,00093 Lösemi 1 0, , ,00093 Safra Kesesi Ca 1 0, , ,00093 Mesane Ca 2 0, , ,00279 Skuamöz Hücreli Ca 1 0, , ,00093 Lenfoma 4 0, , ,00558 Over Ca 0 0, , ,00093 Primeri Bilinmeyen Ca 1 0, , ,00093 Endometrium Ca 0 0, , ,00093 Sarkom 1 0, , ,00093 Toplam 29/689 0, /387 0, /1076 0,

41 tiroid ca akc ca kolon ca pankreas ca mide ca myelom mm bazal h.li bcc ca prostat ca meme ca böbrek ca larinks lösemi safra k ca mesane ca skuamöz skuamoz h.li ca cc lenfoma over ca primer?ca endomet ca m.fibröz sarkom h Aşağıda şekil 5 te HBV, HCV ve sirozlu hastalarda tesbit edilen KDK lerin adlarına göre dağılımı grafiksel olarak gösterilmektedir. 0,008 0,007 0,006 0,005 0,004 0,003 0,002 0,001 0 erkek kadın total siroz Şekil 5. HBV, HCV pozitif ve sirozlu olup KDK gelişen hastaların kanser adlarına göre dağılım grafiği HBV, HCV ve sirozlu hastalarda 2005 ve 2006 yılında tanı konulan KDK tesbit edilip bu kanserlerin insidans oranları hastanemizin bu yıllara ait total kanser isidans oranları oranları ile karşılaştırma yapılacağı için önemlidir ve 2006 yıllarında tanı konmuş KDK ler aşağıda tablo 20 de gösterilmektedir. Tablo ve 2006 yılı siroz, HBV, HCV pozitif hastalarda KDK tanılı hastalar 2005 yılı toplam hasta sayıları Tanı Kodu Erkek Kadın Genel Toplam HBV HCV Siroz Genel Toplam yılı toplam hasta sayıları Tanı Kodu Erkek Kadın Genel Toplam HBV HCV Siroz Genel Toplam