Disulfiram. Naltrekson. Naltrekson uzamış salınımlı enjekte edilebilen süspansiyon XR NTX (extended release) DL NTX (poly laktid polimer)

Transkript

1 Bağ ml l k Tedavisinde Kullan lan İlaçlar Doç. Dr. Cüneyt Evren Bak rköy Ruh Sağl ğ ve Sinir Hastal klar Eğitim ve Araşt rma Hastanesi, Alkol ve Madde Araşt rma, Tedavi ve Eğitim Merkezi (AMATEM)

2 Kurum ve Kuruluşlar ile İlgili Bildiri Araşt rmac olarak: YOK Dan şmanl k l k: YOK Konuşmac olarak: YOK

3 Alkol Bağ ml l ğ nda FDA Onayl Farmakolojik Tedavi Disulfiram Naltrekson Akamprosat Naltrekson uzamış salınımlı enjekte edilebilen süspansiyon XR NTX (extended release) DL NTX (poly laktid polimer)

4 Disulfiram (Antabus): Aversiyon Temelli Farmakoterapi Disulfiram Etanol Asetaldehid Asetat Alkol dehidrojenaz Asetaldehid dehidrojenaz (ALDH) Hastaya ilac n özellikleri anlat l r. Sadece yoğun terapi program n n bir parças olarak T bbi supervizyon alt nda (Mutschler ve ark., 2008).

5 Disulfiram (Antabus) Tam ay kl ğ sağlayan ilaç Dürtüsel kullan m, zaman kazand rma, red için gerekçe Disulfiram n etkisi belirsiz ve seyir belirleyicileriyle (nüks) ilgili daha çok olumsuz veriler (C seviyesi) (Garbutt ve ark., 1999) Kalp hastal ğ, diyabet, CVH, Kc ve böbrek yetmezliğinde önerilmemektedir. Erken dönemde fatal hepatit. Deliryum, depresyon, anksiyete, mani ve psikoz (dopamin beta hidroksilaz inhibisyonu) Akamprosat/naltreksonla kombine edilebilecek, depreşmeden korumada ikinci s ra tedavi 24 saat sonra, 1 hafta önce. Doz mg/gün.

6 Naltrekson: µ Opioid Reseptör Antagonisti Bir kaç gün 25mg/g, 1 hafta içinde 50mg/g (6 ay süre ile) Opioid bağ ml l ğ nda 2 hafta öncesi opioid kesilmeli Karaciğer fonksiyonu üzerine etki? Diğer yan etkiler bulant, kusma, uykusuzluk, baş ağr s ve sinirliliktir. Yemek sonras. Belirtiler varsa doz azaltma/semptomatik Başlang çta Kc enzim (ve GGT ile KDT) tetkikleri. Ayda bir tekrar. (Normalin 4 5 kat kontrendike).

7 Oral Naltrekson Ağır İçiciliğe Depreşmeyi Azaltır 12hf k sa 19 çal şma meta analiz (A seviyesi) seviyesi) (Bouza ve ark., 2004) Depreşmede %38 azalma. Tam ay kl k lehine ama anlaml değil Depreşmeye kadar geçen süre, içilen gün oran, içilen günde içilen miktar, ay k gün, tedavi s ras nda toplam alkol ve GGT ve SGOT seviyesi gibi ikincil seyir de daha iyi Psikososyal destekle (eğitimsel / bilişsel davran şç / motivasyon artt r c terapi / uygunsa AA / ilaca uyumu ve yan etkileri değerlendirme ve laboratuar tetkikleri) ve tedaviye uyumlu hastalarda etkin

8 XR NTX (380mg, IM) %75 75 i (49/65) 2. yi; %62 62 si (40/65) ise 3. enjeksiyonu yapt rm ş. Median içki/gün 4.1 den (95% CI=2.9 =2.9 6) 3. ay süresinde 0.5 e (0 1.7) düşmüştür. Birinci basamakta t bbi destek kapsam nda etkili.

9 Akamprosat: Glutamat inhibitörü ve GABA düzenleyicisi? Günde 3 kez 666mg (3X2) (60 kilo alt 2X2) sonra sabit kan seviyesine 5 ila 7 gün içinde ulaş r. İyi tolere edilir. GİS belirtiler (bulant, ishal) en s k bildirilen yan etkiler. Hiperkalsemili hastalara verilmez. Karaciğer yetmezliği, diazem, disulfiram ve alkolle kullan m farmakokinetiğini değiştirmez. Böbrek yetmezliği at l m n etkiler.

10 Akamprosat Ayıklık Oranlarını Arttırır: Meta analiz analiz Sonuçları Avrupada yap lan ve etkinliği değerlendiren 19 çift kör plasebo kontrollü çal şman n %80 80 i tedavi etkinliğini göstermiş (A seviyesi) (Roesner ve ark. 2008). Amerikadaki çal şmalar da desteklemiştir (metadoloji farkl ) Çal şmalar n bir k sm tedavi sonras 12 ay süre ile relapsdan koruduğunu bildirmiştir (Sass ve ark., 1996). BDT ile birlikte tek baş na BDT ye göre etkili (Feeney ve ark. 2002).

11 Akamprosat vs Naltre altrekson 157 ar nd r lm ş alkol bağ ml s randomize naltrekson (50 mg/g) ya da akamprosat amprosat (1,665 1,998 1,998 mg/g). Alkol kullan m, aşerme ve yan etkiler 3 ay haftal k sonras nda 2 haftada bir değerlendirilmiş (Rubio ve ark., 2001) Çok merkezli tek kör 1 y ll k çal şma Naltrekson Akamprosat İlk içkiye kadar ortalama kumulatif ay k gün 44 gün 39 gün İlk depreşmeye süre ( 5 içki/g) Y l sonu ay kl k Kumulatif ay k gün say s Bir kerede içilen içki say s Aşerme şiddeti Ağ r içilen gün % Disulfiram kullanma Psikososyal terapi gruplar na kat lma 63 gün 42 gün %41 %17 > < < < < >

12 Özelliklerin K yaslamas Etkinlik saptamayan çal şmalar Ay kl ğ n artmas Azalm ş ağ r içicilik Program Etkinin başlamas Aşerme şiddetli ise etki Uzun süreli etkinlik Uyum Psikososyal destek Fenotipik Aşerme tipi Naltrekson Var Belki Evet Kontrollü H zl Evet Hay r Değişken Tip II Ödüllenme Uyaranların tetiklediği Olumlu pekiştirme Opioderjik Dopaminerjik Akamprosat Var Evet Belki Ay kl k Yavaş Hay r Evet İyi Bağ ms z Lesch tip I (+II) Rahatlama Stresin tetiklediği Olumsuz pekiştirme GABA erjik Glutamaterjik Naltrekson ve akamprosat seyir üzerine etkisi farkl polimorfizmler için test edilmiş (opioid, dopamin, glutamat ve GABA reseptörleri). Anlaml polimorfizmler DRD2, GABRA6 ve GABRB2 geni. OPRM1 polimorfizmi için eğilim (Ooteman ve ark., 2009).

13 COMBINE çal şmalar : Naltrekson+Akamprosat Farkl etki mekanizmas ve hedef nörotransmitterler Kombinasyon güvenli: Diyare (%13.8) ve bulant (%5.6) Kombinasyon akamprosattan etkili, naltreksondan değil (Kiefer ve ark. 2003). Avustralya da aç k randomize olmayan çal şmada: Kombinasyon etkili (naltrekson+bdt de etkili) (Feeney ve ark. 2006) Amerikan COMBINE: T bbi destek + Naltrekson/+BDT plaseboya göre etkili ama akamprosat değil. Naltreksondan etkili değil il (Anton ve ark. 2006) Bir y l takipte t bbi destek ve naltrekson/+bdt üstün (Donovan ve ark Donovan ve ark. 2008) Kombinasyon, t bbi destek+naltreksona üstün değil ama kar/zarar hesab na göre tercih edilebilir (Zarkin ve ark. 2008)

14 Alkol Bağ ml l ğ ve Komorbidite Disulfiram: Psikozu artt rma ihtimali kayg uyand r yor (dopamin B hidroksilaz inhibe eder) (Kingsbury ve ark. 1990) Akamprosat şizofreni+ab komorbiditede etkili (Tek ve ark., 2008) Alkol bağ ml l ğ olan şizofrenik hastalarda naltrekson faydal olabilir (Petrakis ve ark. 2004) TSSB olanlarda tedavi ile (naltrekson, disulfiram veya kombinasyon) plaseboya göre daha iyi alkol seyri, TSSB belirtilerinde düzelme, daha fazla yan etki (Petrakis ve ark. 2006) Bipolar I ve II+ alkol bağ ml l ğ 12 hafta ek tedavi naltrekson (50mg/g) ya da plasebo (Brown ve ark. 2009)

15 Bağ ml l k Tedavisinde SSRI Depresyona etkili, alkol kullan m na etki belirsiz (fluoksetin fluoksetin) Depresyonu yoksa etkisiz Tip A da sertralin (geç başlang ç, patoloji şiddeti az) plaseboya göre daha fazla ay kl k; Tip B de fark yok (Pettinati ve ark. 2000) (bazen kötü seyir, fluvoksamin Ondansetron (Zofran):Antiemetik 5 HT3 antagonisti. Erken başlang çl alkolizmde (4mcg/kgX2/g+BDT) (Johnson ve ark. 2000; Kranzler ve ark. 2003) fluvoksamin) (Chick ve ark. 2004)

16 SSRI ve Naltrekson SSRI cevap vermeyen depresif bağ ml larda naltrekson, Alkol kullan m ve isteğinde azalma. Depresif belirtilerde düzelme eğilimi (Salloum ve ark., 1998) Depresif ve anksiyete belirtileri için antidepresan kullananlara ek naltrekson ile içilen gün azalm ş (Krystal ve ark., 2008) Esitalopram (Stella ve ark., 2008) Sertralin Esitalopram Sertralin (50 100) 100) (O Malley ve ark., 2008; Farren ve ark., 2009) Ondansetron ve naltrekson erken başlang çl larda (küçük kontrollü) aşerme ve alkol al m n azaltm ş (Johnson ve ark. 2004)

17 GABA ve Glutamat: Antikonvülsanlar Karbamazepin (yoksunlukta lorazepama eş (Malcolm ve ark. 2002), ar nd r lma sonras aşermede azalma) (C seviyesi) Valproat (D seviyesi, ağ r içiciliğe nüksü azaltabilir) Gabapentin (GABAerjik transmisyonunu normalize eder) Komorbidite: SAB, OKB ve TSSB Topiramat (B seviyesi) GABAerjik (artma) ve glutamaterjik (azalma) sistemlere etki, DA sal n m n n inhibisyon (erken ve geç başlang çl larda) (Johnson ve ark. 2007) Topiramat (300 mg/g e g e artt rma), naltrekson (50 mg/g) ya da plasebo 12 hafta n=155 (Baltieri ve ark. 2008)

18 Dopamin Genç şizofren + alkol ve kokain için Geriye dönük bir çal ş şmada (gece verilen 25 ila 200mg) AB + TSSB olan hastalarda ortalama ay k kal nan gün say s ve azalm ş hastaneye yat ş şlarla ilişkili bulunmuştur (Monnelly ve ark. 2004) 12 hafta ÇKPKÇ Tip B (erken erken) alkol bağ ğ ml ml lar lar nda 400/mg gece alkol içilen gün say s ve alkol aşermesinde azalma sağlad lad ğ bildirilmiştir (Kampman ve ark. 2007) Bipolar I+alkol bağ ml l ğ : Lityum ya da divalproeks e eklenen ketiapin plaseboya göre anlaml fark yok (Stedman ve ark. 2010). için (Weisman 2003)

19 Vergne ve Anton. Aripiprazole: a drug with a novel mechanism of action and possible efficacy for alcohol dependence. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2010;9:50 4. Sonuçlar umut verici ama belirsiz. Aripiprazol ipiprazol ün ödül/aşerme ve dürtüsel davran ş ile ilişkili frontal rontal sub subkorti ortikal devrelerde var say lan aktivit tivitesi Aripiprazol Naltrekson: (n=75) ar nd r lma sonras 50mg naltreks kson and 5 15 mg aripiprazol 16 hafta. (Martinotti ve ark. 2009) Ay k kalan depreşen oranlar farkl l k göstermedi. Aripiprazol ile daha uzun ay kl k. Aşerme puanlar naltrekson için daha iyiydi (Martinotti ve ark. 2009).

20 Vaka 44 yaş nda işadam. HT öyküsü (158/98 mmhg) İşte ve evde stres tatmin etmeyen uyku Moral bozukluğu var ama depresyon yok Laboratuar: MCV=102 fl (80 100), GGT=110 U/L (9 58) 58), ALT=60 U/L (7 41), AST=45 U/L (12 38) Daha önce b rakma girişimi yok. Galiba fazla içiyorum Akşamdan kalma işe geçikme. Hafta sonlar maç sonras sarhoş eve gelme, çocuklar n önünde eşiyle tart şma Sorunlu alkol kullan m 25 yaş öncesi başlam ş

21 Naltrekson Orta şiddetli AB: günlerin %50 sinden fazlas nda içen. 5 içki/g fazla içen ve alkolle ilişkili sorunlar olan. Bir kaç ay tam ay kl k sağland ysa ilaç kesilebilir. Takipte (4 6 ay) aşermede artma/içme tekrar tekrar başla İlk 3 4 ayda arada içmeler olursa daha uzun süre tedaviye devam (kronik tedavi modeli) değerlendirilmeli. Tedaviye rağmen ağ r içmeye devam ederse doz 100mg/g e ç k labilir ya da uzun etkili form (uyumsuzluk?) Diğer ilaçlar ile birlikte kullan m

22 Buprenorfin: Parsiyel mü agonisti Buprenorphine = SUBUTEX Buprenorphine + Nalokson = SUBOXONE 2 mg 0.5 mg 8 mg 2 mg (Türkiye de yok) Opioid bağımlılığı için tedavi almayı kabul etmiş 15 yaş+ ergen ve erişkinler Kombinasyon IV kullan m azaltm ş ama ortadan kald rmam ş; klinisyen dikkatli ve seçici olmal (Mammen ve Bell, 2009) (Mammen ve Bell, 2009).

23 BUPRENORFİNİN, μ RESEPTÖRÜNDEKİ ETKİSİ μ resept eptörleri için yüksek affinite Eroin gibi birçok diğer tam agonistin yerini değiştirir (geri çekilme). Reseptörden yavaş ayrılır. µ reseptörü µ reseptörü Eroin Tam agonist Buprenorfin Parsiyel etki Geriçekilme semptomlar Tam agonist (eroin) yokluğunda, buprenorfin reseptörlere bağlanır ve pekiştirici etki oluşturur. Normal hissetme Son eroin dozundan sonra 6 saat isterseniz: Eroin µ reseptörü Buprenorfin Aş r dozdan ölümler, riskli davran şlar, HIV ya da Hepatit riski azal r, işlevsellik artar. Kappa antagonistik: negatif etkileri önleyebilir (depres depresyon yon).

24 TAVAN ETKİSİ NEDENİYLE AŞIRI DOZDA SOLUNUM DEPRESYONU RİSKİ AZDIR* Tam agonistlerden farklı olarak, buprenorfinin agonist etkisi bir tavana ulaşır. Doz aş m nda solunum depresyonuna yol açma potansiyeli daha azd r. Tavan, beraberinde alkol veya diğer santral sinir sistemi depresanlar kullan ld ğ nda veya buprenorfin suistimal edildiğinde bozulur. OPİOİD RESEPTÖR AKTİVİTESİNE DAYALI SOLUNUM DEPRESYONUNDA DEĞİŞİKLİK 1 Opioid agonist etki boyutu Tam agonist.ör., morfin, eroin Parsiyel agonist ör., Suboxone Antagonist ör., nalokson Solunum depresyonu için eşik Opioid dozu

25 Buprenorfin: Parsiyel mü agonisti 2 ila 4mg dil alt başlan r, günler içinde doz 8 ila 16 mg a artt r l r (tek veya alternatif günler) En yüksek doz 32 mg d r, TR de 24 mg Hastalara dan şmanl k sağlay n z. İlk ay 1/hafta görmek tedaviye uyum ve psikososyal yaklaş m aç s ndan önemlidir. Sonra ayda 1 kez izlenir. Hastan n SBX aniden b rakmas durumunda gün civar çekilme başlar ve 5. gün zirveye ç kar, 10. gün biter

26 TEŞEKKÜRLER