Peptik Ülser Hastal : Etyopatogenez, Semptomatoloji, Tan ve Komplikasyonlar

Transkript

1 Tıp Eğitimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Gastrointestinal Sistem Hastal klar Sempozyumu Ocak 2001, stanbul, s Sürekli İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu Peptik Ülser Hastal : Etyopatogenez, Semptomatoloji, Tan ve Komplikasyonlar Prof. Dr. Hülya Uzunismail Peptik ülser (PÜ) asid ve pepsinin zararl etkisi ile mide ve duodenum mukozas nda oluflan, muskülaris mukozay geçen, s n rlar belirli doku kayb d r. Helicobacter pylori nin kültüre edildi i 1983 y l ndan beri PÜ ile ilgili bilgilerde ve tedavisinde büyük de ifliklikler olmufltur. PÜ nedenleri aras nda H.pylori infeksiyonu, aspirin ve NSA kullan m birinci s rada gelmektedir. Yan k, a r operasyonlar gibi büyük travmalar (stres ülserleri), Zollinger Ellison sendromu, mastositozis, antral G hücre hiperplazisi di er PÜ nedenleridir. 1-3 ÜLSER LOKALiZASYONLARI Peptik ülser en s k duodenumda gözlenir. Bu ülserlerin %95 i bulbustad r ve %90 proksimal 3 cm içersinde bulunur. Çap ço u zaman 1 cm den küçüktür, bazan 3-6 cm aras nda dev ülserler gözlenebilir. Duodenum ikinci k tas nda papillan n alt nda lokalize bir ülser varl nda Zollinger Ellison sendromu düflünülmelidir. kinci s kl kta mide ülserleri (MÜ) gözlenir, bunlar proksimal veya distal yerleflimli olabilirler. PÜ pilor kanal nda, kardiya veya hiatal herni poflu içinde, özofagusta (Barrett ülseri) de oluflabilir. 1 ETYOPATOGENEZ Normal midede asid ve pepsinin (agresif faktörler) zararl etkisi ile, koruyucu faktörler (defansif faktörler: müküs, bikarbonat sekresyonu, mide epitel hücrelerinin bütünlü ü, yenilenmesi ve kanlanmas ) aras nda denge vard r. Bu denge agresif faktörler lehine bozuldu unda bozuldu unda ülser oluflur. 1-3 Son y llarda kaydedilen geliflmelere ra men bugün hala ülser patogenezinde aç klanamam fl sorular bulunmaktad r. H.pylori ve Peptik Ülser liflkisi Bu bakteri antrumda veya tüm midede kronik aktif gastrite neden olur ve tedavi edilmedikçe de hayat boyu sürüp gider. 105

2 Hülya Uzunismail 24 çal flman n sonuçlar n de erlendiren bir metaanalizde duodenum ülserli (DÜ) olgular n %94 ünün, MÜ lü olgular n % 84 ünün antral biyopsi örneklerinde H.pylori gastriti bulunmufltur. 4 Bu birliktelik, PÜ ve H.pylori iliflkisini destekleyen verilerden biri olarak kabul edilebilir. Asemptomatik olgularla yap lan 10 y ll k prospektif bir çal flmada 133 H.pylori negatif ve gastriti olmayan kifliden 1 inde PÜ geliflirken (< %1), H.pylori gastritli 321 olgunun 34 ünde (%11) PÜ gözlenmifltir. 5 Ancak H.pylori ve PÜ iliflkisini destekleyen en kuvvetli kan t, bakterinin eradikasyonundan sonra PÜ seyrinin de iflmesi, ve tekrar n n çok anlaml olarak azalmas d r. Bir metaanalizde 686 DÜ lü olgunun sonuçlar de erlendirilmifl, 1. y l rekürrens oranlar H.pylori pozitif kalanlarda %69-72, negatifleflenlerde %4-9 olarak bulunmufltur. 204 MÜ lü olguda ise bu oranlar n %49-69 ile %1-10 oldu u saptanm flt r. Ayn flekilde kanama gibi hayati önemi olan ve en s k rastlanan komplikasyon da eradikasyonla anlaml olarak azalmaktad r. 1-3,6,7 Bakterinin tan nmas ndan çok uzun y llar önce, ülserli hastalarda gastritin varl saptanm flt r. Ülser tipleri ile gastrit fliddeti ve lokalizasyonu aras ndaki iliflkiler araflt r ld nda, duodenum ülserinde gastritin daha çok antrumda, hafif veya orta fliddette oldugu anlafl lm flt r. Mide ülserinde ise daha a r (atrofi ve intestinal metaplazi) antrum gastritinin yan nda hafif veya orta a rl kta korpus gastritinin oldu u anlafl lm flt r. Gene DÜ de korpustaki gastrit, MÜ veya H.pylori gastritli olgularla karfl laflt r ld nda çok daha hafiftir. MÜ ve H.pylori gastritli olgularda korpustaki gastrit zaman içersinde daha a r gastrite dönüflürken DÜ lü olgularda bu ilerleme çok daha yavafl olur. DÜ lü olgularda artm fl asid sekresyonuna karfl n, MÜ lü olgular n normal veya azalm fl asid sekresyonlar korpus mukozalar ndaki bu de iflikliklerle (fundik gland atrofi, M) aç klanmaktad r. 1,8 H.pylori nin dünya popülasyonunun yar s ndan fazlas n infekte etmesine ra men ancak küçük bir grupta ülser geliflmesini aç klamak amac ile, bakteriye ait virülans faktörlerle ilgili çal flmalar yap lm flt r. Cag A ve Vac A pozitif sufllar daha virüland r, çal flmalarda bu sufllarla PÜ iliflkisi araflt r ld nda, bu sufllar ülserli olgularda daha fazla oranda bulunmufl ise de ülseri bulunmayan atrofik gastritli, intestinal metaplazili olgularda da gene yüksek oranlar saptanm flt r. 1 Duodenit ve gastrik metaplazi (GM: intestinal epitelin gastrik tipte yüzey müküs hücreleri ile yer de ifltirmesi) DÜ lü olgularda fazla oranda ve yayg n bulunmufltur. GM, mide asit sekresyonunun artt Zollinger Ellison sendromlu hastalarda belirgindir. Ayr ca deney hayvanlar nda duodenum asid yükü art r larak oluflturulmufltur. Bu nedenle artm fl duodenal asidifikasyonun da bir göstergesidir. H.pylori ancak mide mukozas nda kolonize olabilen bir bakteridir, barsakta kolonize olamaz fakat GM li duodenum mukozas n infekte eder. Sadece asit sekresyonunu azaltan tedavilerde GM azal r, birlikte H.pylori eradikasyonu yap l nca bu daha belirgin hale geçer. DÜ lü olgularda, ülser çevresinden al nan biyopsilerin de erlendirildi i çal flmalar n büyük ço- 106

3 Peptik Ülser Hastal unlu unda biyopsi say s artt kça artan oranda GM ve birlikte H.pylori varl - saptanm flt r. 1-3,9 H.pylori nin postprandial gastrin sekresyonunu art rd ve bakterinin eradikasyonu ile bu de iflikli in normale döndü ü bakterinin tan mland y llarda gösterilmifltir. DÜ lü olgularda postprandial asid sekresyonu normal kiflilere göre 3-5 saat arasinda de iflmek üzere artm fl bulunmufltur. Bu etki DÜ lülerde bozulmufl inhibisyon mekanizmas na ba lanm fl ve bakterinin D hücreleri üzerine yapt etki ile aç klanmaya çal fl lm flt r. 1,10 H.pylori infeksiyonunun duodenal bikarbonat sekresyonunu azaltt ve bakterinin eradikasyonu ile bu defektin düzeldi i gösterilmifltir. 11 Bu bilgilerin fl nda H.pylori nin DÜ patogenezindeki rolü afla daki hipoteze göre aç klanmaktad r. Antrumda belirgin H.pylori gastriti (korpusta gastrit az, asid sekrete eden glandlar etkilenmemifl) postprandial gastrin ve ona ba l olarak asid sekresyonunu art rmaktad r. Bu duodenum asidifikasyonuna neden olmakta ve burada GM alanlar oluflmaktad r. H.pylori bu bölgelerde de kolonize olunca duodenit geliflmektedir. H.pylori infeksiyonu koruyucu olan duodenal bikarbonat sekresyonunu azaltmaktad r. Bir yandan mukozan n inflamasyonu ile direncinin azalmas, bir yandan asid sekresyonunun artmas ve duodenal bikarbonat sekresyonunun azalmas ile ülser oluflmaktad r. 1 Aspirin ve NSA laç Kullan m Mukozal defansif faktörler olarak adland r lan müküs ve bikarbonat sekresyonu, epitel hücrelerinin bütünlü ü, yenilenmesi ve kanlanmas nda prostoglandinlerin rolü büyüktür. Aspirin ve NSA, endojen prostoglandin sentezini inhibe ederek defansif faktörlerin azalmas na neden olurlar. Sonuç, asid sekresyonu normal veya azalm fl bile olsa (MÜ de oldu u gibi) agressif ve defansif faktörler aras ndaki dengenin birinciler lehine bozulmas d r. Bu ilaçlar MÜ lü olgular n %15-25 inde ülser oluflumundan tek bafl na sorumludurlar. 3 Asid Sekresyonu Ülser, mide suyunun asid ve peptik aktivitesi ile oluflur. En s k rastlanan iki formunda (DÜ ve MÜ), H.pylori gastriti ve NSA kullan m ülser geliflmesine yard mc olan faktörlerdir. Asid yoksa ülser yok terimi hala geçerlili ini korumaktad r. Bugün elimizde bulunan ve asid sekresyonunu baflar l bir flekilde azaltan ilaçlarla ülseri iyilefltirmemizin nedeni de budur. DÜ lü olgularda parietal hücre kütlesini gösteren maksimal asid at m normallere göre artm flt r. DÜ lü olgular n ancak 1/3 ünde bazal asid at m artm flt r. Bunun yan nda postprandial asid sekresyonu miktar artm fl ve ve süresi de uzam flt r. Gastrinin parietal hücreler üzerinde trofik etkisi vard r. Serum gastrin seviyelerinde ve asid sekresyonundaki art flta H.pylori infeksiyonunun rolü büyüktür. 1,10 Stres (a r yan k, hastal klar, operasyonlar), Zollinger Ellison sendromu, mastositoz, ülser oluflumunda artm fl asid sekresyonunun primer rolünü destekleyen hastal klard r. 107

4 Hülya Uzunismail MÜ lü olgularda asid sekresyonu normal veya azalm flt r ama gene de aklorhidri söz konusu de ildir. Burada da ülser oluflumunda asid ve peptik aktivitenin rolü büyüktür. %10 MÜ lü hastada birlikte DÜ de bulunur ve bunlar n asid sekresyonlar DÜ ye benzer. Normal veya azalm fl asid sekresyonu olanlarda ülser oluflmas, ya NSA al m veya H.pylori infeksiyonu sonucu defansif faktörlerin azalmas d r. Gastroduodenal Motilite De ifliklikleri DÜ lü olgularda, mide boflalmas n n daha h zl oldu u ve bunun duodenum asidifikasyonunu art rd ileri sürülmektedir. MÜ de mide boflalmas - n n azalmas ve duodenal s v n n mideye regürjitasyonu söz konusudur. 2 Genetik DÜ nün ailevi iliflki gösterdi i bilinmektedir. DÜ lü olgularda %50 ye varan oranlarda aile hikayesi bulunmaktad r. Ayr ca HLA B5 pozitifli i de bu hastalarda artm flt r. H.pylori eradikasyonundan sonra gastrin seviyeleri normale dönmesine ra men asid sekresyonunun bir grupta hala yüksek devam etmesi bu olgularda genetik bazda artm fl parietal hücre kütlesi varl n düflündürmektedir. 1-3 Ama H.pylori infeksiyonu aile fertlerine bulaflabilir ve neden oldugu hipergastrineminin trofik etkisi ile artm fl parietal hücre kütlesinin eradikasyondan sonra geri dönmesi beklenemez. Sigara DÜ lü olgularda sigara kullan m oran artm flt r ve sigara içenlerde ülser tekrar s kt r. Sigara, pankreas bikarbonat sekresyonunu azaltarak duodenum asidifikasyonunu art r r. 2 Alkol Alkol yüksek konsantrasyonda al nd nda mukozal hasar erozyon ve kanamalar yapar. Ama PÜ ve alkol iliflkisi konusunda veri yoktur. Alkolün asid sekresyonu üzerine etkisi de tart flmal d r. 1 Psikolojik Faktörler Stres ve ülser iliflkisi konusunda yap lan pekçok çal flma birbirini tutmayan sonuçlar vermifltir. Klasik psikosomotik teoriye göre tan mlanan ülser kiflili i art k pek geçerli gözükmemektedir. 1 Diyet Baz g dalar n ve baharatlar n dispepsi yapt bilinmektedir. Bir çal flmada diyette esansiyel ya asidlerinin eksikli i ile ülser iliflkisi kurulmaya çal fl lm flt r. Kahve, asid sekresyonunu stimüle eden ve alt özofagus sfinkter tonüsünü azaltarak reflüye neden olan bir içecektir. Afl r kahve al m n n ülser riskini art rd konusunda bilgi bulunmamaktad r

5 Peptik Ülser Hastal Kortikosteroidler Tek bafl na kortikosteroidler ülser riskini art rmazlar. NSA ile birlikte kullan ld klar nda riski art r c etkileri gösterilmifltir. 1,12 EP DEM YOLOJ Eriflkin volonterlerde PÜ s kl H.pylori pozitiflerde %1-6 aras nda de iflmektedir (endoskopik tan ). Bu veriler H.pylori negatif olanlardan 4-10 kat daha fazla bulunmufltur. Hayat boyunca DÜ oluflma olas l % 5-10 olarak bilinmektedir ve H.pylori pozitiflerde bu oran %10-20 aras ndad r. 1,13 MÜ s kl konusunda fazla veri bulunmamaktad r. Bunun nedeni asemptomatik olgular n fazlal d r. Pratik hayatta DÜ MÜ ye göre belirgin fazla bulunurken, otopsi sonuçlar ikisinin eflit oranda hatta MÜ nün biraz daha fazla oldu u fleklinde bilgiler vermektedir. 3 DÜ görülme yafl, MÜ ye göre y l daha erkendir. En s k DÜ gözlenme yafl, bat popülasyonunun verilerini içeren kitaplarda 50 dir. DÜ de kad n erkek oran daha önceki bas mlarda erkekler lehine artm fl verilirken son kitaplarda eflit olarak bildirilmektedir. KL N K DÜ kronik tekrarlayan bir hastal kt r. Olgular n %60 1., % y lda tekrarlar. Mide ülseri tekrar konusunda fazla veri olmamas na ra men birkaç çal flman n oranlar DÜ ye benzemektedir. MÜ ayn yerde tekrarlayabilir. 2,3 Epigastrik a r hem DÜ hem MÜ de en s k rastlanan semptomdur. Her iki ülserde, baz olgularda a r, sa (DÜ %7-17, MÜ%6) veya sol hipokondriumda (DÜ %3-5, MÜ %6) hissedilebilir. 1 DÜ a r s n n karakteristik özellikleri vard r. Yemekleren saat sonra bafllar. Bu nedenle de açl k a r s olarak tan mlan r. Birfleyler yiyince veya antasid al nca geçer. A r periyotlar halindedir, günlerce haftalarca veya aylarca sürebilir. Remisyon periyotlar ise haftalarca veya y llarca sürebilir en az ndan a r l devrelerden daha uzundur. Epigastrik yanma olgular n %50 sine yak - n nda bulunabilir fakat bunun d fl ndaki dispeptik yak nmalar DÜ lü olgularda MÜ ye göre daha az s kl ktad r. 1-3 MÜ a r s nda g dalar a r y art rabilir ve antasidle a r n n geçmesi her olguda bulunmayabilir. Anoreksiya olgular n yar s nda vard r ve g dalar a r oluflturuyorsa hasta zay flar. Bulant, kusma,ge irme, fliflkinlik gibi dispeptik yak nmalar s kt r. 1,2 Pilor kanal (midenin en dar bölgesi) ülserlerinde, mide boflalma güçlü ü olur. Bu nedenle g dalar a r oluflturabilir, kusma ön plana ç kabilir. fiiflkinlik, erken doyma di er yak nmalar aras ndad r. 1,2 PÜ lü olgular n %10 u semptomsuz olabilir. Bu ülserler kanama, perforasyon gibi bir komplikasyonla veya otopsi ile ortaya ç karlar. MÜ de asemptomatik olgular daha fazlad r

6 Hülya Uzunismail Fizik Muayene En s k saptanan epigastrik hassasiyettir. S kl kla ksifoid ile göbe i birlefltiren çizginin ortas nda veya biraz sa nda hassasiyet al nabilir. 2 TANI PÜ tan s için pratik uygulamada ilk tercih edilmesi gereken inceleme mide duodenum grafisi olmal d r. Burada ülser krateri görülebilir. DÜ nifli %70-80 grafik olarak saptanabilir. Çift kontras inceleme ile bu oran %90 a ulaflmaktad r. DÜ hastal n n kronik, tekrarlayan seyri nedeni ile bulbus deformasyonu s kt r. Deforme bulbusta ülser niflinin radyolojik olarak gösterilmesi güç olabilir. Bazan da küçük ve yüzeyel ülserler radyolojik olarak saptanamazlar. Radyolojik olarak DÜ nifli görüldü ünde endoskopik incelemeye gerek yoktur. H.pylori durumu invaziv olmayan testlerden biri ile araflt r lmal d r. 1-3 Endoskopik inceleme, deforme bulbus nedeni ile ülser niflinin saptanamad, hastan n yak nmalar na ra men radyolojik olarak ülser bulunmayan ve gastrointestinal kanamal hastalara yap lmal d r. Endoskopik olarak DÜ saptanan olgularda antral biyopsiler alinarak H.pylori araflt r lmal d r. Mide asid ölçümü art k uygulanmamaktad r. Zollinger Ellison flüphesi olanlarda yap l r; Bazal asid at m /maksimal asid at m hesaplan r. Bu hastalarda serum gastrini bak l r. Ayr ca operasyon planlanan PÜ lü olgular n da serum gastrini ölçülmelidir. 1 Baz mide kanserlerinin ülser fleklinde olmas nedeni ile radyolojik olarak tan nm fl bir MÜ nün endoskopik olarak incelenmesi ve çevresinden al nan mültipl biyopsilerle histopatolojik ay r c tan s n n mutlaka yap lmas gerekir. Ülserin bir mas n içersinde olmas, çevresinde kesintili veya nodüler plilerin bulunmas, çap n n 3 cm den büyük olmas radyolojik malignite kriterleridir. Ancak radyolojik olarak benign düflünülen ve endoskopik biyopsilerde veya operasyonda malignite saptanan mide ülseri oran %1-8 aras ndad r. Endoskopik inceleme s ras nda 6-8 biyopsi al nmal d r, ve özellikle de jumbo biyopsi forsepsi kullan lmal d r. Sitoloji için f rçalama yöntemi eklenebilir. Radyoloji, endoskopi ve histoloji kombinasyonu ile malign-benign mide ülser ay r c tan s %97 oran nda do ru olarak yap labilir. Endoskopik inceleme s ras nda ayr ca antrumdan da H.pylori için örnekler al nmal d r. MÜ de tedavi sonu ülserin iyileflme kontrolü endoskopik olarak yap lmal d r. 1-3 ÜLSER KOMPL KASYONLARI Medikal Tedaviye Direnç Etkili antisekreuar ilaçlar n bulundu u günümüzde, H.pylori eradikasyonu da yap l nca bu komplikasyon art k nadir olarak gündeme gelmektedir. Bu hastalarda Zollinger Ellison sendromu olas l mutlaka akla gelmeli ve araflt r lmal d r. Ayr ca Crohn hastal ve eozinofilik gastrit de göz ard edilmemelidir

7 Peptik Ülser Hastal Kanama Ülserli olgular n %15-20 sinde gözlenir. H.pylori eradikasyonunun son y llarda yayg n kullan m ile art k NSA kullan m na ba l akut eroziv gastropatiye ba l kanama oranlar PÜ kanamas n n üzerine ç km flt r. 14 PÜ ye ba l kanamal olgular n %80 inde kanama öncesi ülser semptomlar bulunur (%20 asemtomatik). Kanamal olgular n 1/3 ü daha önce 1 kez, 1/10 u da birden fazla kanamam flt r. Hastalar hematemez, melena veya ikisini birden tan mlarlar. 14 Hastan n 60 yafl n üzerinde olmas, flokun geliflmifl olmas, multipl transfüzyonun gerekli olmas ve birlikte kardiyovasküler, pulmoner hepatik veya malign bir hastal n bulunmas kötü prognoz göstergeleridir. 14,15 PÜ kanamas olgular n ço unda kendili inden durur. %5 inde ise devam eder. 13 Kanama tekrar %20-25 olguda saptan r ve bunlar n %80-90 nda kanama tekrar ilk 48 saat içersinde olur. Kanamal hastada endoskopik inceleme, hastan n hemodinamik stabilizasyonu sa land ktan sonra en k sa zamanda yap lmal d r. Hem tan hem de tedavi olana verdi i için çok de erlidir. Ayr ca kanamas durmufl bir ülserin tekrar kanama olas l da endoskopik olarak de erlendirilebilir (viz bl vessel, yap flm fl p ht yüksek tekrar kanama riski olan endoskopik bulgulard r). 14,15 Perforasyon Ülser perforasyon insidensi 7-10/ dir. Erkeklerde daha s k gözlenir (4-8/1). 15 Hasta ani bafllayan fliddetli kar n a r s ile gelir. Hasta hareketsiz yatar, solunum yüzeyelleflir. Kar n muayenede hassat r ve adele spazm nedeni ile tahta sertli i al r. Bazan tabloya flok da efllik edebilir. Karaci er matitesi kaybolur. 14 H zla lökositoz geliflir, hafifçe artm fl serum amilaz yüksekli i vard r. Tan ayakta veya sol dekübitus pozisyonda çekilmifl grafide serbest havan n bulunmas ile konur. %20 olguda serbest hava bulunamayabilir, bu durumda birkaç saat sonra ayakta düz grafi tekrarlanabilir veya gastrografin içirilerek üst gastrointestinal grafi çekilir. 14 Obstrüksiyon %2 ülser hastas nda obstrüksiyon geliflir. Bunlar n %90 nda geçirilmifl veya o s rada var olan duodenal veya pilor kanal ülseri bulunur. Birinci grupta fibrozis, ikinci grupta ise ülser kenar ndaki inflamatuar ödem ve spazm obstrüksiyonun nedenleridir. Birlikte ülser bulunan grupta, V antisekretuar tedavi, mide dekompresyonu, s v, elektrolit ve asid baz düzenlenmesi h zl bir flekilde cevap verebilir. Fibroza ba l daralmalarda cerrahi tedaviden önce antisekretuar tedavi ile balon dilatasyon uygulamas sonuç verebilir

8 Hülya Uzunismail KAYNAKLAR 1. Soll AH. Peptic ulcer and its complications. In Feldman M, Scharschmidt B, Slesenger MH. Eds. SlesengerFordtran s Gastrointestinal and Hepatic Disease: Pathophisiology, Diagnosis, Management. 6th ed. Philadelphia: Saunders, 1998; FriedmanLS, Peterson WL. Peptic ulcer and related disorders. In Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL eds. Harrison s Principles of Internal Medicine. 14th Ed. New York, Mc Graw-Hill, 1998; Soll AH, Isenberg J. Peptic ulcer disease: epidemiology, pathophisiology, clinical manifestations and diagnosis.. In Drazen JM, Gill GN, Griggs RC, Kokko JP, Mandel GL, Powell DW, Schafer AI. eds. Goldman Bennett Cecil Texbook of Medicine. 21st Ed. Philadelphia, Saunders, Kuipers EJ, Thijs JC, Festen HP. The prevalance of Helicobacter pylori in peptic ulcer disease (review). Aliment Pharmacol Ther 1995; 9(suppl 2): Sipponen P, Varis K, Fraki O. Cumulative 10-year risk of symptomatic duodenal and gastric ulcer in patient with or without chronic gastritis. Scand J Gastroenterol 1990; 25: Hopkins RJ, Girardi LS, Tuney EA. Relationship between Helicobacter eradication and reduced duodenal and gastric ulcer recurrence: a review. Gastroenterology 1996; 110: Santander C, Gravalos RG, Gomez CA, Cantreo J, Pajares JM. Antimicrobial therapy for Helicobacter pylori infection versus long term maintenance antisecretion treatment in prevention of recurrent hemorrhage from peptic ulcer: Prospective nonrandomised trial on 125 patients. Am J Gastroenrterol 1996; 91: Sipponen P, Kekki M, Seppala K, Siurala M. The relationships between chronic gastritis and gastric acid secretion. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10(suppl 1): Khulusi S, Badve S, Patel P. Pathogenesis of gastric metaplasia of the human duodenum: Role of Helicobacter pylori, gastric acid and ulceration. Gastroenterology 1996; 110: Mc Coll KE, Fullarton GM, El Nujumi AM, Brawn IL. Lowered gastrin and gastric acidity after eradication of Campylobacter pylori in duodenal ulcer. Lancet 1989; II: Hogan DL, RaiperRC, Dreilinger A. Duodenal bicarbonate secretion: Eradication of Helicobacter pylori and duodenal structure and function in humans. Gastroenterology 1996; 110: Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Corticosteroid use and peptic ulcer disease:role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991; 114: Rosenstock SJ, Jorgensen T.Prevalence and incidence of peptic ulcer disease in a Danish County-a prospective study. Gut 1995; 36: Graham DY. Complication of peptic ulcer. In Drazen JM, Gill GN, Griggs RC, Kokko JP, Mandel GL, Powell DW, Schafer AI. Eds. Goldman Bennett Cecil Texbook of Medicine. 21st ed. Philadelphia, Saunders 2000; Laine LA. HP and complicated ulcer disease. Am J Med 1996; 100: