Kolesistektomi sonrasi kolestaz nedeni olarak Dubin-Johnson sendromu; olgu sunumu ve literatür incelemesi

Transkript

1 CASE REPORT OLGU SUNUMU İzm Üniv Tıp Derg 2014; 2:22-26 Izm Univ Med J 2014; 2:22-26 Kolesistektomi sonrasi kolestaz nedeni olarak Dubin-Johnson sendromu; olgu sunumu ve literatür incelemesi Dubin-Johnson syndrome cause of cholestasis after cholecystectomy; a case report and review of the literature Mustafa Özsoy 1, Bahadır Celep 1, Taner Özkececi 1, Ogün Ersen 1 1 Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Afyon, Türkiye Sorumlu Yazar/Corresponding Author: Dr. Mustafa Özsoy Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Afyon, Türkiye e-posta: dr.mustafaozsoy@gmail.com Geliş Tarihi/Received: Kabul Tarihi/Accepted: Özet Dubin Johnson Sendromu (DJS) veya diğer adıyla Sprinz-Nelson Sendromu, stres ile tetiklenen kronik hafif derecede konjuge hiperbillirubinemi yapan herediter bir hastalıktır. En sık geç ergenlik veya erken erişkinlik döneminde tanı alırlar. Hastalar kaşıntısız bir sarılık, müphem karın ağrıları, bulantı kusma ve halsizlik gibi belirtilerle başvururlar. Fizik muayenede genelde sarılık dışında bir bulgu yoktur ancak bazen hepatomegali de eşlik edebilir. Hastalık genellikle yavaş seyirli olup kronik karaciğer yetmezliğine sebep olmaz. Tedavisinde rifampisin ve usodeoksikolik asit kullanımı gündemde olsa da halen optimal bir tedavisi bulunamamıştır. Bu makalede semptomatik kolelithiazis nedeniyle laparoskopik kolesistektomi uygulanan bir hastada sebat eden konjuge hiperbillirubinemi nedeni olarak DJS literatür verileri eşliğinde sunulmuştur. Anahtar kelimeler: Dubin-Johnson sendromu; kolelithiazis; kolestaz; kolesistektomi Abstract Dubin Johnson syndrome (DJS), also known as Sprinz-Nelson syndrome is a hereditary disease characterized by conjugated hiperbillirubinemi induced by chronic mild stress. DJS are frequently diagnosed during late adolescence and early adulthood. The patients apply with an itching jaundice, vague abdominal pain, nausea and vomiting. Physical examination is usually accompanied by jaundice, but sometimes hepatomegaly can find out. The disease is usually indolent and does not cause chronic liver failure. Although rifampicin and usodeoksikolik acid may be used in a therapy, the optimal treatment is not still found out. In this article we presented DJS to cause of persistent conjugated hiperbillirubinemi in patient undergoing laparoscopic cholecystectomy because of symptomatic cholelithiasis with literature data. Key words: Dubin-Johnson syndrome; cholelithiasis; cholestasis; cholecystectomy. Giriş DJS otozomal resesif geçişi olan, ağırlıklı olarak direkt hiperbilirubinemiye yol açan nadir görülen bir hastalıktır. 2,5 ay ile 56 yaş arasında vakalar bildirilmiş olsa da hastalar en sık geç ergenlik veya erken erişkinlik döneminde tanı alırlar (1). DJS genellikle asemptomatik görülse de hastalar sarılık, bulantı-kusma veya karın ağrısı gibi bulgularla da başvurabilirler. Semptomların ortaya çıkmasını alkol, sepsis, gebelik, oral kontraseptif kullanımı, aşırı fiziksel aktivite gibi nedenler provoke eder. DJS lu hastalarda, 10q24 kromozomunun kodladığı MRP2/cMOAT geninin mutasyonu 22

2 sonucunda safra asiti dışındaki organik anyonların safra kanalına atılımı bozulur. İntrahepatik bir kolestaz gelişir ancak hiperbilirubinemi ılımlı düzeylerde kalmasına karşın son dönem karaciğer hastalığı gelişmez. Tedavisinde rifampisin ve usodeoksikolik asit kullanımı gündemde olsa da halen optimal bir tedavisi bulunamamıştır (2). Kliniğimizde mirizzi sendromu düşünülerek kolesistektomi yapılan hastanın postoperatif dönemde konjuge hiperbillirubinemi değerlerinde gerileme olmamıştır. Hastanın kliniği, anamnezi ve tetkik sonuçları doğrultusunda hiperbillirubineminin sebebi olarak DJS saptanmıştır. Bu çalışmada kolestaz tablosu ile başvuran hastalarda ayırıcı tanıda konjuge hiperbillirubinemi yapan DJS'yi literatür bilgileri eşliğinde tartışmayı amaçladık. duvar kalınlığı 5 mm olup artmış olarak ölçüldü ve içerisinde safra kesesini tama yakın dolduran, en büyüğü 10 mm olup safra kesesi boynuna oturan taşlarla uyumlu ekojeniteler saptandı. Üst abdominal magnetik rezonans görüntülemelerinde sol hepatik duktusta biliyer konfluense yakın lokalizasyonda yaklaşık 2 mm lik fokal luminal daralma izlendi ve striktür lehine yorumlandı (Şekil 1). Olgu Sunumu 31 yaşındaki erkek hasta, karın ağrısı ve bulantı-kusma şikâyetleri ile başvurdu. Fizik muayenede skleraları ve cildi ikterik görünümdeydi. Hastanın özgeçmişinde geçirilmiş ameliyat, ek hastalık, ilaç kullanımı veya madde bağımlılığı öyküsü yoktu. Hastanın soy geçmişinde özelliğe rastlanmadı. Fizik muayenesinde vital bulguları normaldi, sağ üst kadranda hassasiyet ve murphy bulgusu saptandı. Laboratuar incelemeleri lökositoz (11.400/mm 3 ), direkt hiperbilirubinemi (3,59 mg/dl) ve hafif protrombin zamanı yüksekliği (17,2 sn) dışında normal sınırlardaydı. İdrarda bilirubin negatifti. Serum seruloplazmin, folat ve ferritin düzeyleri normal sınırlardaydı. Anti HBs 1000 miu/ml saptandı. Diğer hepatit markerları (HbsAg, anti-hbs, anti-hbc Igm, Anti-Hbc IgG, Anti-HIV) ve otoimmün paneli (ANA/ASMA/AMA-2/LC-1/LKM-1/SLA-LP) negatifti. Malignitelere yönelik hastadan alınan karsiyoembriyojenik antijen (CEA), alfa feto protein (AFP) ve kanser antijeni 19-9 (CA19-9) normal sınırlardaydı. Karın ultrasonografi görüntülemesinde karaciğer boyutları normal, intrahepatik ve ekstrahepatik safra yolları doğaldı. Safra kesesi Şekil 1: Manyetik rezonans görüntülemede safra kesesi içerisinde multiple taşlar görülmektedir. Sistik kanalda inferior bağlanım varyasyonu mevcuttu. Semptomatik kolelithiazise yönelik hastaya laparoskopik kolesistektomi operasyonu planlandı. Eksplorasyonda safra kesesi distandü ve iltihaplı durumda olduğu gözlendi. Koledoğa bası tespit edilemedi. Operasyon sırasında karaciğerde siyah renkte pigmentasyon saptanması üzerine kolesistektomiyle beraber karaciğer biyopsisi de alındı. Biyopsi sonucunda karaciğerde hepatositler içinde safra pigmenti saptandı (Şekil 2). Izm Unıv Med J 2014; 2:

3 Şekil 2: Karaciğer biyopsisin mikroskopik incelemesinde hepatositler içerisinde melanin benzeri pigment birikimi görülmektedir. (HEx200) Hastanın progresif seyretmeyen, kolestaza benzer persistan konjuge hiperbillirubinemi yapan DJS veya Rotor Sendromları ile uyumlu olabileceği düşünüldü. Bu sendromlara yönelik üriner koproporfirin düzeyini saptamak amaçlı idrarda koproporfirin tetkiki yapıldı. Koproporfirin I/koproporfirin III oranı 15,8 olarak DJS ile uyumlu saptandı. Üriner koproporfirin tetkiki sonucu, karaciğer biyopsi sonucu, laboratuar bulguları ve anamnezi ile beraber hastaya DJS tanısı konuldu. Tartışma Hiperbilirubinemi nedeniyle başvuran hastalarda ilk olarak ekarte edilmeye çalışılan ekstrahepatik biliyer sistem patolojileridir. DJS, Tıkanma ikteri düşünülen ve etiyolojisi ortaya konulamamış hastalarda, kolelithiazisi taklit eder tarzda sağ hipokondriumda künt ağrı ve hassasiyet de yapabilen bir patolojidir (3,4). DJS lu hastalarda genelde hepatik fonksiyon testleri normal düzeylerde iken konjuge hiperbillirubinemi mevcuttur. Direkt billirubin değerleri %3-10 mg arasında olabilir ancak sıklıkla %5 mg ın altındadır (5). Ayrıca DJS lu hastalar üzerinde yapılan birçok çalışmada faktör VII eksikliği de rapor edilmiştir (6). Bu eksikliğe bağlı olduğunu düşündüğümüz protrombin zamanında uzama olgunun laboratuar tablosunda mevcuttu. Sendromun moleküler temelinde ise kromozom 10q24'te lokalize ABCC2 geninin homozigot veya heterozigot mutasyonundan kaynaklanan, ATP bağımlı kanaliküler bir taşıyıcı protein olan "multidrug resistence releated protein 2/human canalicular multispecific organic anion transporter (MRP2/cMOAT)'ın yokluğu veya eksikliğidir (7). Sadece karaciğerde konjuge edilen billirubin değil safra tuzu dışındaki tüm organik anyonların hepatositlerin kanaliküler membranından geçişinde bozukluk vardır. Yapılan araştırmalarda bu hastalarda safra asiti atılımı normal olarak tespit edilmiştir (8). Bu nedenle DJS'li hastalarda kaşıntı semptomlar arasında yoktur. Olgumuzda da sarılığa rağmen kaşıntı semptomu mevcut değildi, DJS'li hastalarda görülebilen hepatomegali bu vakada mevcut değildi. DJS'li hastalarda yapılan hepatobiliyer sintigrafide karaciğer yoğun olarak uzun süre görüntülenebilirken, safra kesesi gecikmiş olarak görüntülenir (9). Bu tür kliniği olan hastalarda ise her ikisi de konjuge hiperbillirubinemi yapan Dubin-Johnson ile Rotor sendromunun ayrımını yapmak önemlidir. DJS de karaciğer histopatolojik incemelerde normal görünümde olmasına rağmen hepatosit lizozomlarında biriken melanin benzeri pigment nedeni ile makroskopik olarak siyah-koyu kahve görünümdedir (10). DJS'de karaciğerde görülen pigmentasyon Rotor sendromunda mevcut değildir. DJS hastalarının hepatobilier sintigrafisinde safra kesesinin gecikmiş görüntülenmesi tipik iken rotor sendromunda karaciğer ve safra kesesi sintigrafide görüntülenemez (12). Bu sendromların ayrımında üriner koproporfirin atılım düzeylerine de bakılabilir. DJS'da total üriner koproporfirin atılımı normalken, %25 olması gereken üriner koproporfirin I düzeyi %80 olarak ölçülür. Normalde 1:3 olan koproporfirin 1 in koproporfirin 3 e oranı belirgin artmış ve 4:1 olmuştur. Bunun aksine Rotor sendromlu hastalarda total üriner koproporfirin düzeyi ortalama %300 oranında artarken koproporfirin 1 oranı azalmaktadır. Izm Unıv Med J 2014; 2:

4 Hastamızda yapılan üriner koproporfirin tetkiki sonucunda idrarda koproporfirin I/koproporfirin III oranı 15,8 olarak DJS ile uyumlu idi. DJS'de bromosulphophtaleinin (BSP) intravenöz enjeksiyondan bir süre sonra pik yapan plazma BSP seviyesi 45. dakikada normale geriler. Fakat 90. dakikadan sonra bir ikinci pik oluşur. Anyon atılımı bozukluğunun yanı sıra hepatositlere organik anyonların alımının da bozuk olduğu gösterilen rotor sendromunda ise ikinci pik görülmez. Safra kesesi taşları olan DJS'li birçok olgu bildirilmiştir (11). Yapılan çalışmalarda bu hastalara yapılan kolesistektomi operasyonu sonrasında billirubin değerlerinin düşmediği hatta bazı vakalarda arttığı gözlenmiştir. Hastamızda kolesistektomi operasyonu sonrasında billirubin değerleri artış göstermiştir (preoperatif total/direkt billirubin:3.52/1.27 mg/dl, postoperatif 1. gün total/direkt billirubin: 4.53/3.55 mg/dl). DJS da fiziksel stres ile billirubin seviyelerinin artış gösterdiği düşünüldüğünde, cerrahi sonrasında artan değerler cerrahinin yarattığı travmatik etkiye bağlanmıştır. Sonuç olarak tıkanma ikteri kliniğiyle başvuran, kolelithiazis tanılı ancak laboratuar tetkiklerinde ALP(alkalen fosfataz)- GGT(gamma glutamil transferaz) değerleri normal olan, görüntüleme yöntemlerinde intra-ekstrahepatik safra yollarında patoloji saptanmayan olgularda laparoskopik kolesistektomi operasyonu sonrasında yüksek bilirubin değerlerine rastlandığında DJS'nin varlığı akılda tutulmalıdır. Kaynaklar 1.Shani M, Seligsohn U, Gilon E, Sheba C, Adam A. Dubin-Johnson syndrome in Israel. I. Clinical, laboratory, and genetic aspects of 101 cases. Q J Med. 1970; 39(156): Corpechot C, Ping C, Wendum D, Matsuda F, Barbu V, Poupon R İdentification of a novel 974c g nonsense mutation of the mrp2/abcc2 gene in a patient with dubinjohnson syndrome and analysis of the effects of rifampicin and ursodeoxycholic acid on serum bilirubin and bile acids. American J Gastroenterology 2006; 101: Kondo T, Kuchiba K, Shimizu Y. Metabolic fate-of exogenous delta amino levulinic acide in dubin-johnson syndrome. The J of Lab Clin Med. 1979; 94(3): Zhou L, Liu C, Bai J, Dong S, Wei J. Dubin Johnson syndrome with cholecystolithiasis and choledocholithiasis. International Journal of Surgery Case Reports 2013; 4(7): Irwin MA. On the natural and excretion of the hepatic pigment in the D.J.S. Gastroenterology 1979; 76(5): Cohen RM, Zivelin A, Amit YF, Kovalski V, Rosenberg N, Seligsohn U. Age estimates of ancestral mutations causing factor VII deficiency and Dubin Johnson syndrome in Iranian and Moroccan Jews are consistent with ancient Jewish migrations. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18(2): Pacifico L, Carducci C, Poggiogalle E, Caravona F, Antonozzi I, Chiesa C, Maggiore G. Mutational analysis of ABCC2 gene in two siblings with neonatal-onset Dubin Johnson syndrome. Clinical Genetics 2010; 78: Paulusma CC, Kool M, Bosma PJ, Scheffer GL, ter Borg F, Scheper RJ, Tytgat GN, Borst P, Baas F, Oude Elferink RP. A mutation in the human canalicular multispecific organic anion transporter gene causes the Dubin Johnson Syndrome. Hepatology 1997; 25(6) Andrew JM, Jeffrey DH. Hepatobiliary scintigraphy in an exacerbation of Dubin- Johnson Syndrome. Clin Nucl Med. 2001; 26(7): Mzabi-Regaya S, Chadli-Debbiche A, Ben BE, Gritli S, Goutallier-Ben FC, Khalfallah MT. Dubin-Johnson syndrome: molecular basis and pathogenesis. Tunis Med 2002; 80(4): Izm Unıv Med J 2014; 2:

5 11.Conde MA, Ramírez FJ, Panero JF, Marchena GJ. The Dubin-Johnson syndrome and cholelithiasis. Rev Esp Enferm Dig. 1993; 84(4): Kurt İ, Haşimi A, Öztürk Ö, Günhan Ö. HBsAg-positive patient with Dubin-Johnson Syndrome: a case report. Gulhane Medical Journal 2013; 55: Izm Unıv Med J 2014; 2: