L P D ÇALIfiMA GRUBU. birtak m kar fl k uyar

Transkript

1 Türk Kardiyoloji Derne i L P D ÇALIfiMA GRUBU Prof. Dr. Nergiz Domaniç Ayarlanmas nda stanbul Üniversitesi birtak m kar fl k uyar Cerrahpafla T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal ve kimyasal madde etkileflimlerinin bafl rolü ald metabolizman n gündemini y llarca, gece açl sonras ndaki tablo olufltururken, son y llarda dikkatler, postprandiyal (pp) durum, baflka bir deyiflle bir ö ün s ras ya da sonras ndaki dönem üzerinde odaklanm flt r. Gerçekte tam fizyolojik olmamas na ra men, oral glukoz tolerans testi bu durumun bir modeli olarak kullan lagelmifltir. Epidemiyolojik çal flmalarda, oral glukoz tolerans bozuldu u zaman, kardiyovasküler riskte artman n efllik etti i gösterilmifltir. 1 Koroner kalp hastal (KKH) ile pp lipemi aras nda ba nt varl 1950 li y llardan beri bilinmesine karfl n, aterosklerozun di er araflt rma alanlar ile k yasland nda pp metabolizma çal flmalar erken döneminde say l r. Konu ile ilgili enine kesitsel çal flmalar n birço unda, asemptomatik ve semptomatik aterosklerozu öngörmede, pp lipemi derecesi ya da tek bir trigliserid (TG) de erinin, açl kta bak lan risk faktörlerinden ba ms z bir yere sahip oldu u gösterilmifltir. 2 Yaflam m z n büyük bir k sm n n tokluk da geçti i göz önünde tutulursa, ailesel hiperlipoproteinemi yoklu unda aterojenezin pp bir fenomen oldu u biçimindeki bir tan mlama 3 pek de yanl fl say lmaz. Pp lipemi kiflinin TG metabolizma kapasitesinin bütününü yans t r. Özellikle diabetes mellitusun efllik etti i kardiyovasküler hastal klardan korunma ve tedavide, pp durumdaki bozukluklar n düzeltilmesi de, stratejinin bir parças n oluflturmal d r. TG transportunu etkiledi i bilinen ya da kuflkulan lan say s z genetik ve çevresel etkenler pp lipemi derecesine katk da bulunur. Klinik uygulamada, ana lipoprotein lipidleri olan, TG ve kolesterolün plazma konsantrasyonlar na yo unlafl lm flt r. Bunlar n her ikisi de suda erimedi inden plazmada lipoprotein partikülleri içinde dolafl rlar. Kolesterol (K) esas itibariyle düflük dansiteli lipoprotein (LDL), TG ve çok düflük dansiteli lipoprotein (VLDL) partiküllerinde bulunur. TG ler hemen tüm plazma lipoproteinleriyle tafl nd ndan, flilomikron, flilomikron kal nt lar (remnants), VLDL ve orta dansiteli lipoproteinler (IDL) gibi oldukça heterojen bir grubun temsilcisidirler; hem açl k hem de tokluk durumunda farkl bir risk profiline iflaret ederler. Açl kta TG de eri, ayn bir kiflide farkl ç kabilece i gibi, TG den zengin çeflitli lipoproteinlerle, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) ve LDL partiküllerinin metabolizma ve yap s aras ndaki yak n iliflki, bunlar n aterojenik potansiyelini de farkl k lmaktad r. Asl nda plazma TG düzeyinin gerçekte neyi gösterdi i de karmafl kt r. Açl kta TG lerin en önemli temsilcisi VLDL,

2 Ayarlanmas nda birtak m kar fl k uyar ve kimyasal madde etkileflimlerinin bafl rolü ald metabolizman n gündemini y llarca, gece açl sonras ndaki tablo olufltururken, son y llarda dikkatler, postprandiyal (pp) durum, baflka bir deyiflle bir ö ün s ras ya da sonras ndaki dönem üzerinde odaklanm flt r. Gerçekte tam fizyolojik olmamas na ra men, oral glukoz tolerans testi bu durumun bir modeli olarak kullan lagelmifltir. Epidemiyolojik çal flmalarda, oral glukoz tolerans bozuldu u zaman, kardiyovasküler riskte artman n efllik etti i gösterilmifltir. 1 Koroner kalp hastal (KKH) ile pp lipemi aras nda ba nt varl 1950 li y llardan beri bilinmesine karfl n, aterosklerozun di er araflt rma alanlar ile k yasland nda pp metabolizma çal flmalar erken döneminde say l r. Konu ile ilgili enine kesitsel çal flmalar n birço unda, asemptomatik ve semptomatik aterosklerozu öngörmede, pp lipemi derecesi ya da tek bir trigliserid (TG) de erinin, açl kta bak lan risk faktörlerinden ba ms z bir yere sahip oldu u gösterilmifltir. 2 Yaflam m z n büyük bir k sm n n tokluk da geçti i göz önünde tutulursa, ailesel hiperlipoproteinemi yoklu unda aterojenezin pp bir fenomen oldu u biçimindeki bir tan mlama 3 pek de yanl fl say lmaz. Pp lipemi kiflinin TG metabolizma kapasitesinin bütününü yans t r. Özellikle diabetes mellitusun efllik etti i kardiyovasküler hastal klardan korunma ve tedavide, pp durumdaki bozukluklar n düzeltilmesi de, stratejinin bir parças n oluflturmal d r. TG transportunu etkiledi i bilinen ya da kuflkulan lan say s z genetik ve çevresel etkenler pp lipemi derecesine katk da bulunur. Klinik uygulamada, ana lipoprotein lipidleri olan, TG ve kolesterolün plazma konsantrasyonlar na yo unlafl lm flt r. Bunlar n her ikisi de suda erimedi inden plazmada lipoprotein partikülleri içinde dolafl rlar. Kolesterol (K) esas itibariyle düflük dansiteli lipoprotein (LDL), TG ve çok düflük dansiteli lipoprotein (VLDL) partiküllerinde bulunur. TG ler hemen tüm plazma lipoproteinleriyle tafl nd ndan, flilomikron, flilomikron kal nt lar (remnants), VLDL ve orta dansiteli lipoproteinler (IDL) gibi oldukça heterojen bir grubun temsilcisidirler; hem açl k hem de tokluk durumunda farkl bir risk profiline iflaret ederler. Açl kta TG de eri, ayn bir kiflide farkl ç kabilece i gibi, TG den zengin çeflitli lipoproteinlerle, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) ve LDL partiküllerinin metabolizma ve yap s aras ndaki yak n iliflki, bunlar n aterojenik potansiyelini de farkl k lmaktad r. Asl nda plazma TG düzeyinin gerçekte neyi gösterdi i de karmafl kt r. Açl kta TG lerin en önemli temsilcisi VLDL, toklukta flilomikronlard r. G dalarla al nan TG lerin barsaktan karaci ere geçifli s ras nda oluflan flilomikronlar n dokulardaki y k m ürünleri flilomikron kal nt lar d r. fiilomikron ve VLDL gibi TG den zengin büyük lipoproteinler, endotelden geçemezler. O nedenle kendi bafllar na aterojenik de illerdir. Oysaki bunlar n kal nt lar, aterosklerotik damar hastal nda önemli rol üstlenirler. 3,4-9 Aterosklerozun ilerlemesi, TG lerin bizzat kendisinden çok, farkl çap ve içerikte, VLDL, IDL, lipoprotein B dahil baz partikülleri içeren TG'den zengin özel kal nt lar ve apolipoprotein C-III gibi marker larla iliflkilidir. 10 Seri arteryel görüntüleme çal flmalar, bir yandan TG ve KKH aras ndaki ba lant y, öte yandan trigliseridden zengin lipoproteinlerin aterosklerozun ilerlemesindeki katk lar n gözler önüne sermifltir

3 nsan aterosklerotik plaklar nda, trigliseridden zengin lipoproteinler, VLDL ve IDL bulundu unu aç klayan histopatolojik kan tlar da mevcuttur. da pp lipemiden etkilendi i anlafl lm flt r. Pp LDL nin oksidatif modifikasyona hassasiyetinin artmas onu daha da aterojen duruma getirmektedir. Koroner kalp hastal klar n n birço unda, yaln z LDL-K yükselmesi de il, HDL-K azalmas, TG artmas ve abart l pp lipemi dahil lipid risk faktörlerinin bir kümesi söz konusudur Lipid risk kümesi bulunan hastalarda, LDL nin peroksidasyonunun kilit ad m oldu u; ufak ve yo un LDL partiküllerinin, büyük ve hafif LDL parçac klar na göre LDL reseptörlerine daha i reti ba land bilinmektedir. 4,18,23 flte bu özellik onlar n yar ömrünü uzat r, oksidatif de iflime u ramalar n ve doku makrofajlar ndaki çöpçü reseptörlerine tutunmalar n kolaylaflt r r. Endojen TG den zengin lipoproteinlerin gerçek kal nt partikülü olan LDL, TG metabolizmas ndaki h zl de iflikliklerden etkilenmeyen, pasif bir seyirci gibi kabul görürken, günümüzde LDL metabolizmas n n LDL partiküllerinin çap rutin klinik laboratuvarlarda direkt ölçülemezse de, plazma TG'leri ve ufak yo un LDL aras ndaki iliflkiden fikir edinilebilir: TG konsantrasyonunun %132 mg, özellikle de %176 mg n üzerinde olmas durumunda, ufak yo un LDL partiküllerinin bulunma olas l yüksektir. 4,25 LDL partiküllerinin yap s heterojendir ve LDL-K düzeyi, LDL partikül say s ndan sorumlu de ildir. Ancak, apo B ölçümü ile LDL partikül say s hakk nda bilgi edinilebilir. 9 Apo B ölçümü standardize edildi inde ne zor, ne de pahal d r. Rutin bir test olarak kullan lmas na karfl ç kan tart flmalara bir son verilmesinin zaman gelmifltir. 9,25 Trigliseridden zengin lipoproteinleri ay rmada kullan lan üç ayr yöntem, fiziksel ve kimyasal Kaynaklar 1. Lefebvre PJ, Scheen AJ. The postprandial state and risk of cardiovascular disease. Diabetic Medicine. 1998;15(4): Patsch W, Fanger B, Esterbauer H et al. Postprandial lipemia and coronary risk. Curr Atheroscler Dep. 2001;2(3): Zirversmit DB. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation. 1979;60: Griffin BA, Freeman DJ, Tait GW et al. Role of plasma triglyceride in the regulation of plasma low density lipoprotein (LDL) subfractions: relative contribution of small, dense LDL to coronary heart disease risk. Atherosclerosis. 1994;106: Crouse JP, Parks JS, Schey EM et al. Studies of low density lipoprotein molecular weight in human beings with coronary artery disease. J Lipid Pes. 1985;26: Austin MA, Breslow JL, Nennekens CH et al. Low-density lipoprotein subclas patterns and risk of myocardial infarction. JAMA. 1988;260: Gardner CD, Fortmann SP, Krauss BM. Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. JAMA. 1996;276: Mykkanen L, Kuusisto J, Baffner SM et al. LDL size and risk of coronary heart disease in elderly men and women. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19: Sniderman AD, Scantlebury T, Cianflone K. Hypertriglyceridemic Hyperapo B: The unappreciated atherogenic dyslipoproteinemia in type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2001;135: Hodis HN, Mack WJ. Triglyceride-rich lipoproteins and progression of coronary artery disease. Curr Opin Lipidol. 1995;6: Krauss PM, Williams PT, Brensike J et al. Intermediate-density lipoproteins and progression of coronary of coronary artery disease in hypercholesterolemic men. Lancet. 1987;2: Mack WJ, Krauss PM, Hodis HN. Lipoprotein subclasses in the Monitored Atherosclerosis Pegrisson study (MAPS): treatment effects and relation to coronary angiographic progression. Arterioscler Thromb Biol. 1996;16: Hodis HN, Mack WJ, Azen SP et al. Triglyceride and cholesterol-rich lipoproteins have a differential effect on mild/moderate and severe lesion progression as assessed by quantitative coronary angiography in controlled trial of lovastatin. Circulation. 1994;90: Alaupovic P. David Pubinstein Memorial Lecture: the biochemical and clinical significance of the interrelationship between very low density and high density lipoproteins. Can J Biochem. 1981;59: Le NA, Gibson JC, Ginsberg HN. Independent regulation of plasma apolipoprotein CII and CIII concentrations in very low density lipoproteins: implications for the regulation of the catabolism of these lipoproteins. J Lipid Res. 1988;29: Alaupovic P, Mack WJ, Knight-Gibson C et al. The role of triglyceride-rich lipoprotein families in the progression of atherosclerotic lesions as determined by sequential coronary angiography from controlled clinical trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17: Alaupovic P, Knigh-Gibson C, Wang C et al. Isolation and characterization of an apoa-ii-containing lipoprotein (LP-A-II:B complex) from plasma very low density lipoproteins of patients of with Tangier disease and type V hyperlipoproteinemia. J Lipid Res. 1991;32: O'Keefe JN, Lavie CJ, McCallister BD. Insights into the pathogenesis and prevention of coronary artery disease. Mayo Clin Proc. 1995;70: The Bezafibrate Infarction Prevention Study Group. Israel. Lipids and lipoproteins in symptomatic coronary heart disease. Circulation. 1992;86: Ginsburg GS, Safran C, Pasternak BC. Frequency of low serum HDL in hospitalized patients with "desirable" total cholesterol levels. Am J Cardiol 1991;68: Miller M, Seidler A, Kwiterovich PO et al. Long term predictors of subsequent cardiovascular events with coronary artery disease and "desirable" levels of plasma total cholesterol. Circulation. 1992;86: Phillips NB, Waters D, Havel PJ. Plasma lipoproteins and progression of coronary artery disease evaluated by angiography and clinical events. Circulation 1993;88: Slyper AH. Low density and atherosclerosis: unraveling the connection. JAMA. 1994;272: Campos H, Genest JJ Jr, Blijlevens E et al. Low density lipoprotein size and coronary artery disease. Arterioscler Thromb. 1992;12: Griffin BA, Minihane AM, Furlonger N et al. Inter-relationship between small, dense low-density lipoprotein (LDL), plasma triacylglycerol and LDL apoprotein B in atherogenic lipoprotein phenotype in free living subjects. Clin Sci (Colch). 1999;97: Blankenhorn DN, Alaupovic P, Wickham E et al. Prediction of angiographic change in native human coronary arteries and aortocoronary bypass graphs: lipid and non-lipid factors. Circulation. 1990;81: Bissett JK, Wyeth PP, Matss JP et al. Plasma lipid concentrations and subsequent coronary occlusion after a firsk myocardial infarction. Am J Med Sci. 1993;305:

4 nsülin Direnci Sendromu ve Aterojenik Dislipidemi Prof. Dr. Sezer Karc er Münibo lu stanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü Kardiyoloji Anabilim Dal Obezite, glukoz intolerans veya diyabet, hipertansiyon, ateroskleroz yayg n olarak birlikte bulunan hastal klard r. Baz lar bu birlikteli e nsülin Direnci Sendromu ad n vermifltir. Reaven Metabolik Sendrom X diye isimlendirmifltir. Aterotrombojenik Sendrom, Metabolik Kardiyovasküler Sendrom ve son zamanlarda da Kardiyovasküler Dismetabolik Sendrom (Tablo 1), Kardiyometabolik Risk Sendromu gibi isimler verilmifltir. nsülin direnci sendromu, koroner kalp hastal (KKH) patojenezinde önemli rolü olan de iflkenler serisini kapsamaktad r. Bunlar hipertansiyon, glukoz intolerans, insülin direnci ve hiperinsülinemi, aterojenik dislipidemi (yüksek trigliserid düzeyi, düflük HDL kolesterol düzeyi, yüksek küçük LDL partikülleri), santral obezite, prokoagülan durum (azalm fl fibrinolitik aktivite (artm fl trombosit agregabilitesi ve tromboksan sal n m, yüksek fibrinojen düzeyi, yüksek plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PA -1) düzeyi, düflük t-pa düzeyi), hiperürisemi ve mikrovasküler anjinad r. Kardiyometabolik Risk Tablo 1. Kardiyovasküler Dismetabolik Sendrom D 1-Dislipidemi Açl k trigliserid >140 mg/dl veya HDL kolesterol <40 mg/dl veya LDL partikül büyüklü ü <260 A R 2- nsülin direnci Açl k plazma glikozu 110 mg/dl veya NIDDM O 3-Obezite BMI >25 kg/m 2 veya Bel/kalça >0.85 veya Bel >100 cm P 4-Yüksek kan bas nc Sistolik kan bas nc 140 mmhg veya Diyastolik kan bas nc 90 mmhg Sendromu terimi yukar dakilere ilaveten albüminüri, sol ventrikül hipertrofisi ve endotel disfonksiyonunu da kapsamaktad r. 1-3 Metabolik sendrom s kl kla ileri yafllarda görülür, erkeklerde kad nlardan daha s k görülür. Toplumda prevalans, yafl ve araflt rmaya al nan örne in etnik kökenine ba l olarak %25 ile %80 aras nda de iflir. nsülin direnci, hiperinsülinemi, glukoz intolerans veya NIDDM, abdominal obezite, hipertansiyon ve dislipidemi erken kardiyovasküler hastal a zemin haz rlayan metabolik bozukluklard r. nsülin Direnci Metabolik sendromda esas suçlunun insülin direnci oldu u kabul edilmektedir. 1-3 nsülin direnci ve hiperinsülinemi, abdominal obezite ve sempatoadrenal aktivite, risk faktörleri yuma n n ve aterojenik sonuçlar n n alt nda yatan mekanizma olarak ileri sürülmektedir. nsülin direnci sendromunda glukozun depolanmas bozulur, kanda glukoz düzeyi yükselir, fazla glukoz karaci erde ya a dönüfltürülür. Sonuçta trigliserid düzeyi artar. nsülin direnci durumunda plazma FFA oksidasyonunda da defekt vard r. Obezite (abdominal obezite) ve Dislipidemi Obezite tek bafl na kardiyovasküler risk faktörü de ildir. Özellikle vücutta ya dokusunun da l m ; insülin direnci ile iliflkili lipoprotein metabolizmas bozukluklar n n etiyolojisinde rol oynar. Abdominal obezitede kardiyovasküler risk artm flt r. nsülin ya dokusunun kapiller endotel hücrelerinde bulunan, lipolizi artt ran lipoprotein lipaz (LPL) enzimini yeteri kadar 4

5 suprese edemedi inden, abdominal ya hücrelerinden esterifiye olmam fl ya asitlerinin (FFA) sal n m n da engelleyemez. Ayr ca omental ya, insülinin antilipolitik etkisine derialt ya hücrelerinden daha az hassast r. Her iki flekilde aç a ç kan FFA n n az bir k sm hemen ya hücresinde tutulur ve tekrar esterifiye edilerek trigliserid haline dönüfltürülür. Büyük bir k sm da albümine ba lanarak sistemik sirkülasyona girer. Sirkülasyondaki FFA n n bir k sm iskelet adelesi taraf ndan al narak az bir k sm enerji kayna olarak kullan l r, insülin direnci nedeniyle büyük bir k sm da ya olarak depolan r. Sirkülasyondaki di er k sm karaci er taraf ndan al n r bir k sm oksidasyona u rar enerji haline dönüflür, büyük bir k sm da trigliseride dönüfltürülerek VLDL trigliserid halinde sirkülasyona verilir. Görüldü ü gibi insülin direnci durumunda, ya asidi oksidasyonunda defekt nedeniyle hem karaci erde çok düflük dansiteli lipoproteinlerin (VLDL) sentezi ve sekresyonu artmakta, hem de karaci erde ya toplanmakta, ayr ca karaci erin insülin ekstraksiyonu engellenmekte, sonuçta plazma insülin, VLDL ve LDL düzeyleri yükselmektedir. Bu tablo bize aterojenik dislipideminin alt nda yatan nedenin karaci erde afl r ya yüklenmesi oldu u izlenimini vermektedir. Ayr ca lipid toplanm fl karaci erde LPL etkisini ve VLDL nin karaci erde tutulmas n azaltan apo-c-iii yap m da artmaktad r. Abdominal obezite ve insülin direncinin trigliserid yap m üzerine etkisi önemlidir. Çünkü bu yol aterojenez ile direkt iliflkili olan lipid metabolizmas üzerindeki di er etkilere arac l k eder. 1-8 Aterojenik Lipoprotein Fenotip Metabolik sendrom X in aterojenik dislipidemisi aterojenik lipoprotein fenotip veya lipid triad olarak isimlendirilir. Lipid triad ; yüksek trigliserid düzeyi, düflük HDL düzeyi ve artm fl küçük yo un LDL partikülleri ile (hafif yüksek veya normal LDL düzeyi) karakterizedir. Plazma FFA Ya dokusu FFA KC TG Küçük yo un LDL HDL3 HL HDL2 CE HL CETP TG LPL LDL CE VLDL CETP fiekil 1. nsülin direncinde FFA metabolizmas 5

6 Yüksek total kolesterol düzeyi sendrom X in karakteristik bulgusu de ildir. Kolesterolün serum düzeyi normal veya hafif yüksektir. Düflük dansiteli lipoprotein (LDL) düzeyi genellikle normal s n rlar içindedir veya normale yak nd r (<130 mg/dl). Yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) düzeyi erkekte <35 mg/dl, kad nda <45 mg/dl dir. LDL/HDL oran genellikle yüksektir (>3.5). Açl k trigliserid düzeyi genellikle >150 mg/dl dir. Obezlerde insülin direnci ve hiperinsülinemi nedeniyle karaci erde ya (trigliserid) toplanmas endotel hücrelerinde hepatik lipaz sentezini artt r r. Aksine lipoprotein lipaz (LPL) enziminin aktivitesi azalm fl oldu undan, trigliseridden zengin lipoproteinlerin yüksek düzeyde oluflu HDL deki kolesterol esterini tüketir. Trigliseridden zengin lipoproteinlerin (VLDL ve flilomikronlar) içindeki trigliseridin, kolesterol ester transport protein (CETP) enzimi arac l ile LDL ve HDL içindeki kolesterol esterleri ile de iflimi sonucu LDL ve HDL partikülü içindeki kolesterol esteri d flar ya tafl n r, yerine trigliserid girer. Düflük dansiteli lipoprotein ve HDL içindeki yeni kazan lm fl trigliserid, hepatik lipaz ile ya asidi ve gliserol fleklinde hidrolize olur. LDL ve HDL partikülleri küçülür. Küçülen HDL partikülü daha az kolesterol ihtiva eder (fiekil 1). Bu arada HDL nin ana yap sal k sm olan apo-ai kayb da olur. Hiperinsülinemi ile apo-ai aras nda iliflki zay f olmas na ra men, hiperinsülinemi ve HDL/protein oran aras nda belirgin bir ba vard r. Bu ba insülin direnci ve hiperinsülineminin; HDL nin kompozisyon ve metabolizmas n n de iflmesinde rol oynad n göstermektedir. 1,5-7 Prematüre koroner arter hastal olan kiflilerde görülen izole düflük HDL kolesterol s kl kla VLDL ve LDL metabolizmas anormallikleri ile birlikte bulunur. zole düflük HDL kolesterol variant lipid triad n gösterir. 1 Yukar da belirtildi i gibi; yüksek trigliserid, di er lipoproteinlerde modifikasyonlar meydana getirir: küçük LDL partikülleri meydana getirir ve HDL düzeyini düflürür. Bunun yan nda prokoagülan bir durum meydana getirerek KAH riskini artt r r. 1,5-8 LDL partiküllerinin küçülmesi ile aterojenik dislipidemiye ba ms z bir risk faktörü eklenmifl olur. Genellikle ölçülen LDL kolesterol düzeyi çok yüksek bulunmamas na ra men, partiküllerin küçük oluflu nedeniyle daha fazla LDL partikülünü kapsamaktad r. Küçük, yo un LDL partiküllerinin say s LDL kolesterol düzeyinden daha fazla KKH riski ile iliflkilidir. LDL partikül say s n n fazlal riskde ba ms z bir artmaya neden olur. 1, Küçük LDL partikülleri 3 nedenle aterojeniktir; normal büyüklükte LDL ye göre daha kolay arter duvar içine girer, ekstraselüler matrikste retansiyona duyarl d r, özellikle oksidasyona hassas oldu undan, aterojenitesi daha artar. Bu özellikler aterojenezi artt r r. Yüksek trigliserid düzeyi aterojenik lipoprotein fenotipin LDL ve HDL parametreleri ile birlikte aterojenik etkisini gösterir. 8 Epidemiyolojik çal flmalarda HDL kolesterol düzeyi ile KKH riski aras nda kuvvetli ters bir iliflki oldu u görülmüfltür. Çal flmalar düflük HDL nin aterosklerozun gerçek, ba ms z nedeni oldu unu göstermifltir. Düflük HDLdüzeyi s kl kla artm fl küçük LDL partikülleri ve artm fl VLDL düzeyi gibi di er lipoprotein anormallikleri ile birlikte bulunur. 8 Yüksek Tablo 2. Metabolik Sendromun Dislipidemisi Abdominal ya nsülin direnci FFA Apo B Hepatik lipaz Trigliserid Küçük yo un LDL-K HDL-K 6

7 LDL ve IDL düzeyinin, KKH riskini artt rd bilinmektedir. Yüksek VLDL düzeyinin KKH ya katk s belirsizdir. Yaln z küçük VLDL partiküllerinin (VLDL remnantlar ) aterojenik potansiyelinin LDL ve IDL ninkine eflit oldu u ileri sürülmektedir. Kolesterolden zengin VLDL remnantlar, trigliseridden zengin büyük VLDL partiküllerinden daha aterojeniktir. Yine de yüksek düzeyde VLDL trigliserid VLDL kolesterol düzeyinden ba ms z olarak aterosklerozu h zland r r, 1,5-7,10 NO antiaterojenik ve antitrombotiktir. Trombosit agregasyonunu azalt r. Aterojenik risk faktörleri endotelyal disfonksiyona neden olurlar. Hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, sigara içme ve östrojen eksikli inde oldu u gibi kardiyometabolik sendromun bütün risk faktörlerinin varl nda endotelyal disfonksiyon görülür. Aterosklerozda da bazal NO yap m azalm flt r. Serbest radikaller yap m n azaltarak ve NO yu NO2 ye okside ederek NO düzeyini azalt rlar. 5 Sonuç olarak; metabolik sendrom mültifaktöryel etiyolojiye sahiptir. nsülin direnci sendromunun tüm parametreleri KKH, strok, periferik vasküler hastal k ve böbrek yetersizli i gibi makrovasküler aterosklerotik anormalliklerin riskini artt rd için bu sendromun erken tan nmas ve tedavisi önem kazanmaktad r. Hiperinsülinemi, insülin direnci sendromunun di er komponentleri ile etiyolojik olarak iliflkili olabilir. Metabolik sendromun aterojenez üzerine etkisini belirlemek gittikçe önemi artan bir ihtiyaçt r. Metabolik sendromun tedavisinde KKH riskini azaltma ilk planda düflünülmelidir. Bu nedenle tedaviye yaklafl m 3 maddede s ralanabilir. Birinci olarak; metabolik sendromlu hastada aterojenik lipoproteinlerin düzeylerini azaltma tarz, klinik çal flmalar n verilerine göre belirlenmelidir. kinci olarak; direkt insülin direncinin tedavisi di er risk faktörlerinin tedavisini de kapsamal d r. Üçüncü olarak; ilk iki yaklafl mla risk faktörlerinin genetik orijinli olabilece i veya kontrol edilemedi i zaman tedavi kiflinin risk faktörlerine yöneltilmelidir. Birinci madde için; statinler aterojenik dislipidemi için uygun ajanlard r. kinci madde için; insülin direncinden sorumlu metabolik dengesizli in düzeltilmesi için, kilo kontrolü ve fizik aktivitenin artt r lmas, insülin direncini azaltmak için metformin gibi ilaçlar n kullan lmas uygundur. nsülin direncinin azalt lmas na yönelik gayretlerle spesifik risk faktörleri düzelmezse, tedavi direkt bu risk faktörlerine yöneltilmelidir. 5,7 Kaynaklar 1. Grundy SM: Hypertriglyseridemia, aterogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1998;81(4A):18B-25B 2. Donahue RP, Abbot RD, Bloom E, Reed DM, Yano K: Central obesity and coronary heart disease in men. Lancet 1987;1: Wild RA: Obesity, lipids, cardiovascular risk, and androjen excess. Am J Med 1995;98(SUPPL 1a):1a-27S-1A32S 4. Kaplan NM; The deadly quartet: upper body obesity, glucose intolerance hypertrigliceridemia and hypertension. Arc ntern Med 1989;149: Fagan TC. The cardiovascular dysmetabolic syndrome. Am J Med 1998;105(1A):77S-82S 6. Kelley CDP: Understanding syndrome X. What it is and how to prevent it. Clinician Reviews 1997;7(10):55-58, 63-65, 69-70, 74, 76, 78, Grundy SM: Pathogenesis of atherojenic dyslipidemia. Drug Benefit Trends 200;12(5): Criqui MH, Colomb BA. Epidemiologic aspects of lipid abnormalities. Am J Med 1998;105suppl 1A):48S-57S 9. Krause RM. Triglycerides and atherogenic lipoproteins: rationale for lipid management. Am J Med 1998;105(suppl 1A) 58S- 62S: Wilson PWF, Kannel WB, Silbershatz D'Agostina BR: Clustering of metabolic factors and coronary heart disease. Arch Intern Med 1999;159:

8 Anti-Oksidanlar ve Koroner Kalp Hastal Doç. Dr. Mustafa fian Çukurova Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal Anti-oksidanlar(AO), günümüzde içinde bulunduklar besinler, yayg n kullan m özellikleri ve koroner kalp hastal (KKH) koruma ve tedavisindeki yeri sebebiyle ilgi çekmeye devam etmektedir. AO, içinde bulundu u bir ortamda, okside edilebilen bir maddeye göre daha az bulunmas na ra men, o maddenin oksidasyonunu önleyen veya geciktiren madde olarak tan mlanabilir. AO fizyolojik rolü, kimyasal reaksiyonlar sonucunda ortaya ç kan serbest radikallerin dokuya zarar n önlemektir. Oksidatif stresin ateroskleroz, kronik böbrek yetersizli i ve diabetes mellitus gibi hastal klar n patojenezinde önemli oldu u anlafl lm flt r. Oksidatif stres, serbest radikaller yoluyla doku zararlanmas na yol açmaktad r. En s k doku zarar na yol açan serbest radikaller, hidroksil ve süperoksit radikalleridir. Serbest radikaller endojen veya eksojen çevre faktörleriyle oluflabilir. Ultraviyole fl k deride reaktif oksijen molekülleri oluflturur. Ozon ve nitrojen dioksit gibi solunan gazlar bronkoalveoler s v da serbest radikal oluflumuna ve antioksidan eksikli ine sebep olabilir. Sigara duman nda, binlerce toksik madde ile birlikte bol miktarda serbest radikal de bulunur. Paraguat, parasetamol, bleomisin ve antrasiklinler gibi kimyasal maddeler de serbest radikal oluflumu ile doku zarar na sebep olabilir. Bu doku zararlanmas n önleyen, AO koruyucu sistemler de bulunmaktad r. Bafll ca koruyucu sistemler, AO enzimler (katalaz, glutatyon peroksidaz ve redüktaz, süperoksit dismütaz), zincir bozan AO (aköz faz; askorbat=c vitamini, ürik asit, albümin ve lipid faz; alfa tokoferol=e vitamini, tokotrionoller, beta karoten, retinol=a vitamini). Flavonoidler, meyve, sebze, çay ve flarapta bulunan AO grubudur. Epidemiyolojik baz çal flmalar flavonoid tüketimiyle, KKH s kl n n azald n göstermektedir. 1 Oksidatif Zarar n Sonuçlar Serbest radikal oluflumu ve AO koruyucu sistemler aras ndaki dengesizlik sonucu oluflan oksidatif stresin, lipidler, proteinler ve nükleik asitler dahil olmak üzere genifl kapsaml bir moleküler hasara yol açt bilinmektedir. Lipoprotein parçac klar ve membranlar, tipik olarak lipid peroksidasyonuna u ray p, k sa zincirli aldehitler ve çeflitli hidroksitler ve hidroperoksitler gibi ürünler oluflturmaktad r. 2 Bu ürünlerin ço u lipid peroksidasyonunun göstergesi olarak ölçülebilir. 3 Protein ve nükleik asitlere oksidatif stresin verdi i zarar da amino asitlerin veya nükleotidlerin modifikasyonuna yol açmakta ve hücre disfonksiyonuna sebebiyet verebilmektedir. Oksidatif stresin ateroskleroz, inflamasyon, 4 baz kanserler 5 ve yafllanma prosesleri 6 gibi patogenetik olgularda rol oynad öne sürülmüfltür. Bu kan n n oluflmas nda temel olarak vücut s v lar nda artan miktarlarda serbest radikal hasar n n yan ürünlerinin ve bilhassa lipid peroksidasyon göstergelerinin bulunmas rol oynam flt r. Fakat, lipid 8

9 peroksidasyonunun hücre ölümünde kaç n lmaz olarak olufltu u da unutulmamal d r. Ateroskleroz ve Oksidatif Stres Ateroskleroz oksidatif stresin, önemli rolü oldu unu ortaya koyan örneklerden biridir. Hiperkolesteroleminin ateroskleroz için majör risk faktörü oluflturdu u kabul edilmektedir. Aterojenez araflt rmalar nda önemli geliflmelerden biri aterosklerotik plak oluflumunda, okside LDL'nin önemli bir ad m oluflturdu unu anlamak olmufltur. 7 Erken aterosklerotik lezyonlarda, makrofajlardan köpük hücrelerinin oluflmas do al LDL'den de il, LDL'nin çeflitli kimyasal reaksiyonlarla oksidasyonundan sonra meydana gelir. LDL'nin in vivo oksidasyonu kan tlanm flt r. Bu olay serbest radikaller ve baz enzimler sayesinde bafllat l r ve h zland r l r. LDL oksidasyonunun arter duvar ndaki mikroortamda, AO tükendi i zaman meydana geldi i düflünülmektedir. 8 Damar duvar ndaki bütün hücreler -endotel ve düz kas hücreleri, makrofajlar ve lenfositler- LDL'yi modifiye edebilirler. 9 Oksidize LDL'nin makrofajlar taraf ndan h zla fagosite olmas ndan baflka özellikleri de bulunur. LDL'nin okside formlar dolafl mdaki makrofajlar ve düz kas hücreleri için kemotaktik etki gösterir ve monositlerin endotele yap flmas nda ve subendotelial bofllu a girmesine sebep olur. 10 Ayn zamanda okside LDL arteriyel endotel hücreleri için sitotoksik olup nitrik oksit sal n m n ve buna ba ml endotel kaynakl vazodilatasyonu inhibe eder. 11 Okside LDL'nin vazomotor cevaplar de ifltirmede ve hatta hastal kl damarlarda vazospazma katk da bulunabilece i düflünülebilir. Unstabil angina, karotis aterosklerozu ve akut miyokard infarktüsünde normal flah slara göre daha yüksek miktarda plazma immünoreaktif okside LDL bulunmufltur. 12 Okside LDL arter duvar hücrelerini kemotaktik faktörler, adezyon molekülleri, sitokinler ve geliflme faktörlerini art rarak pla n geliflmesinde bir rol oynayabilir. 13 Örne in, monositler ve makrofajlar IL-1 beta ve TNF-alfa gibi baz sitokinler salg lar. Bu sitokinler aterosklerotik lezyonda bulunmufltur. Monosit-endotel adezyonunu artt rd bilinmektedir. IL-1 betan n prokoagülan aktiviteyi stimüle etti i, makrofajlarda kolesterol esterifikasyonunu stimüle etti i ve trombosit kaynakl büyüme faktörü arac l yla düz kas hücrelerinin proliferasyonunu uyard gösterilmifltir. 14 TNF-alfa ise makrofajlar n ve düz kas hücrelerinin apoptozuna sebebiyet vererek nekrotik çekirde in oluflmas na katk da bulunur. Makrofajlar ayn zamanda doku faktörü salg lar. Bu faktör kan koagülasyon kaskad nda önemli bir bafllat c d r. Hem IL-1 beta, hem de TNF-alfa adezyon moleküllerinin (VCAM-1, ICAM-1 ve E- selektin gibi) ekspresyonunu stimüle eder. Sözü geçen inflamasyon, geliflme ve kemotaktik faktörlerine cevap olarak, fibröz pla n oluflumunda merkezi bir olgu olan düz kas hücre migrasyonu ve daha sonra da proliferasyonu oluflur. Böylelikle daralan lümende oluflan plak fissürünü öncelikle trombositlerin adezyonu ve agregasyonu takip eder ve sonuçta miyokard infarktüsü riskini artt ran bir trombüs oluflur. 15 Koroner Kalp Hastal ve Antioksidan Çal flmalar AO besinlerin KKH riskini azaltabilme özelli i oldu una dair çeflitli bulgular vard r. Aterosklerozun hayvan modelleriyle yap lan çal flmalarda AO kullan m n n hastal azaltt görülmüfltür. 16 Sa l kl kiflilerde veya KKH tan l hastalarla yap lan çal flmalarda AO kullan m n n serbest radikal seviyelerini düflürdü ü ve LDL'yi oksidasyona karfl 9

10 korudu u gözlenmifltir. 17 E vitamininin en etkin anti-oksidan oldu u görülmüfltür. Betakaroten ve C vitamini ise sadece birkaç çal flmada oksidasyon bafllama zaman n geciktirmifltir. Genifl kapsaml epidemiyolojik çal flmalar n, AO al m n n yetersizli inde di er risk faktörleri için düzeltmeler yap ld ktan sonra kalp-damar hastal klar riskini yükseltti ini ortaya koymas d r. 18 Epidemiyolojik veriler bilhassa E vitamini konusunda güçlü görünmektedir. 1991'de Avrupa toplumunda yap lan MONICA çal flmas nda, alfa-tokoferol konsantrasyonu ile KKH mortalitesi aras nda istatistiksel anlaml bir iliflki görüldü (p<0.002). 19 Amerika'da iki izleme çal flmas AO al m yla KKH riski aras ndaki iliflkiyi incelemifltir erkek sa l k personelini içeren birinci çal flmada iki y ldan daha fazla günde en az 100 IU/gün E vitamini alanlar n, almayanlara göre KKH relatif riskinin yafl, koroner risk faktörleri, C vitamini ve betakaroten al m gibi etkenler için düzeltmeler yap ld ktan sonra %37 azald n gösterdi bayan hemflireyi içeren ikinci çal flma KKH riskinin %41 azald n buldu. 21 Ayn flekilde yafl, sigara kullan m, fliflmanl k, egzersiz, hipertansiyon, kolesterol, postmenopozal östrojen tedavisi, aspirin, C vitamini ve beta-karoten için gerekli düzeltmeler yap ld nda bu olumlu etkinin de iflmedi ini gösterdi. Yüksek miktarda E vitamini içeren besin al m n n ise KKH riskini anlaml bir flekilde düflürmedi i görüldü. C vitamininin KKH ile iliflkisi, erkek sa l k personelini içeren izleme çal flmas nda C vitamini al m n n daha düflük bir KKH riskine yol açmad n göstermifl, hemflireleri içeren çal flmada ise böyle bir etki bulunmakla birlikte, bu etki multivitamin kullan m için düzeltme yap ld nda görülmemifltir. C vitamini al m ile kardiyovasküler mortalite aras nda ters bir iliflki oldu unu gösteren ve hastay içeren bir prospektif çal flma bulunmaktad r. 22 Ancak bu etki de ayn flekilde bu çal flma da kullan lan multivitamin preparatlar ndaki C vitamini d fl ndaki di er AO kaynaklanabilir. Diyetteki yüksek beta-karoten miktar n n da azalm fl KKH riski ile iliflkilli oldu una ait bulgular vard r. Hemflirelerin prospektif sa l n inceleyen Amerikan çal flmas nda diyetle A vitamini ve beta-karoten al m n n ve ek vitamin al m n n KKH s kl ile hafif bir iliflkisi oldu u görüldü. Hennekers ve ark., beta-karoten al m n n en yüksek oldu u kiflilerde, en düflük olanlara göre KKH riskinde %22'lik bir azalmaya neden oldu unu hesaplad. 23 Bu çal flmalar n aksine bulgular da bulunmaktad r. Finlandiya'da yap lan Alfa-Tokoferol Beta- Karoten kanser önleme çal flmas (ATBC), a r sigara tiryakisi olan erke i kaps yordu ve 5-8 y l aras nda E vitamini (50 mg/gün) veya beta-karoten (20 mg/gün) tedavisinin KKH morbidite ve mortalitesini azaltmad n ortaya koydu. 24 E vitamini alanlarda KKH ölüm oran nda azalma görülmedi ancak beyin kanamas ndan ölüm oran %50 artt. Beta-karoten alanlarda ise KKH ölüm oran %11 artt. Daha önce M geçirmifl bir alt grup incelendi inde ne alfatokoferol alanlarda ne de beta-karoten alanlarda majör koroner olaylar n oran azalmad. Bu alt çal flman n son noktas randomizasyondan sonra ortaya ç kan majör koroner olay idi. E vitamini kullananlarda ölümle sonuçlanmayan M riski %38 azald. Beta-karotenin ise ölümle sonuçlanan M riskini %75 artt rd görüldü. 25 Çin'de yap lan ve hastay içeren bir kanser koruma çal flmas nda kötü beslenen Linxian sakinleri 5-25 y l boyunca kombine olarak 15 mg/gün beta-karoten ve 30 mg/gün E vitamini ve 50 mg/gün selenyum almak için randomize edildiler. Bu çal flman n sonucunda total mortalite de 10

11 %9, mide kanserinde %21 ve serebrovasküler mortalitede ise istatistiksel olarak anlaml olmayan %10'luk bir azalma görüldü. 26 Amerika'da erkek doktorun 12 y l takibini içeren bir çal flmada doktorlara gün afl r 50 mg beta-karoten veya plasebo verildi. yi yap lm fl olan bu çal flmada iyi beslenen toplumlarda böyle bir ilavenin herhangi bir yarar olup olmayaca sorguland. Bireysel sonuçlara ve kardiyovasküler ölümün kombine son noktas na da anlaml bir etki göstermedi i saptand. 27 Greenberg ve arkadafllar 50 mg/gün beta-karoten ilavesinin 1720 erkek ve bayan hastaya etkisini araflt rd. Bu çal flman n ortalama süresi 4.3 y l, izleme çal flmas n n ortalama süresi ise 8.2 y ld. 28 Çal flman n bafl nda plazma beta-karoten de erleri en yüksek olanlar n, en düflük oranlara göre daha az ölüm riskine sahip oldu u görüldü. Ancak ilave tedavinin kardiyovasküler mortaliteye bir etkisinin bulunmad gözlendi. Hodis ve ark. günde 100 IU E vitamini alan erkeklerde yap lan randomize, plasebo kontrollü Kolesterol Düflüren Ateroskleroz Çal flmas n (CLAS) retrospektif olarak de erlendirdiklerinde koroner arter lezyonlar n n ilerlemesinde anjiyografik olarak azalma görüldü ünü, fakat C vitamini al m n n hiçbir fayda vermedi ini buldular. 29 Cambridge çal flmas nda (CHAOS), anjiyografik olarak KKH kan tlanan 2002 hastaya 268 mg/gün veya 537 mg/gün alfatokoferol verildi. 30 Ortalama tedavi süresi 1.4 y ld. Bu tedavi plasebo ile karfl laflt r ld nda non-fatal M riskini %77 azaltt, ancak alfa-tokoferol grubunda kardiyovasküler mortalitede anlaml olmasa da bir art fl oldu u gözlendi. Di er bir randomize çal flma M öykülü hastay içeren GISSI-P çal flmas idi. 3.5 y l boyunca hastalar randomize olarak ya n-3 PUFA (günde 1 g), ya E vitamini (günde 300 mg), ya her ikisini, ya da plasebo ald lar. E vitamini alanlarda ölüm, non-fatal M ve inme gibi primer son noktalar n riskinin %11 azald ancak bu etkinin istatistiksel olarak anlaml olmad görüldü. Ayn flekilde, KKH ölüm ve nonfatal M relatif riskinde anlaml olmamakla birlikte %13 ve inme için %5 azald görüldü. 31 HOPE çal flmas nda 32 ise kardiyovasküler komplikasyonlar için yüksek riski olan (KKH veya diyabet art baflka bir risk faktörüne sahip) 9541 hasta ortalama 4.5 y l boyunca randomize olarak ya günde 268 mg E vitamini ya da plasebo veya ayr ca, ya ACE inhibitörü ya da plasebo ald lar. E vitamini ilavesinin KKH ölüm, M veya inme gibi kardiyovasküler sonuçlara etkisi görülmedi. E vitamininin primer koruma rolünü inceleyen bir çal flma olan ATBC'de ve sekonder koruma rolünü inceleyen üç büyük çal flman n ikisinde E vitamininin yarar kan tlanamad. Sonuç Oksidatif stresin, aterosklerozun meydana geliflinde ve ilerleyiflinde rol oynad ortaya konmufltur. Ancak KKH koruma ve tedavisinde, AO kullan larak yap lan çal flmalar, beklenen sonuçlar vermemifltir. Bu çal flmalar yeterli de ildir ve aterosklerozun niteli i ve yayg nl, yaflam tarz ve al flkanl klar gibi faktörler üzerinde daha fazla çal flma yapmak gerekmektedir. Sonuç olarak, KKH koruma ve tedavisinde, anti-oksidanlar n kullan lmas için günümüzde yeterli kan t bulunmad kan s nday z. 11

12 Kaynaklar 1. Hertog MGL, Kromhout D, Aravanis C et al: Flavonoid intake and long-term risk of coronary heart disease and cancer in the 7 countries study. Arch Intern Med 1995;155: De Zwart LL, Meerman JN, Commandeur JM et al: Biomarkers of free radical damage applications in experimental animals and in humans. Free Radic Biol Med 1999;26: Liu T, Stern A, Roberts LJ et al: The isoprostanes: novel prostaglandin-like products of the radical-catalyzed peroxidation of arachidonic acid. J Biomed Sci 1999;6: Rosenfeld ME: Inflammation, lipids, and free radicals: Lessons learned from the atherogenic process. Semin Reprod Endocrinol 1998;16: Hecht SS: Tobacco smoke carcinogens and lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999;9: Ashok BD, Ali R: The aging paradox; free radical theory of aging. Exp Gerontol 1999;34: Witztum JL, Horkko S: The role of oxidized LDL in atherogenesis: immunological response and antiphospholipid antibodies. Ann N Y Acad Sci 1997;811: Heinecke JW: Mechanisms of oxidative damage of low density lipoprotein in human atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1997;8: Folcik VA, Nivar-Aristy RA, Krajewski LP et al: Lipoxygenase contributes to the oxidation of lipids in human atherosclerotic plaques. J Clin Invest 1995;96: Navab M, Imes S, Hama S et al: Monocyte transmigration induced by modifications of LDL in cocultures of human aortic wall cells is due to induction of monocyte chemotactic protein I synthesis and is abolished by HDL. J Clin Invest 1991;88: Hessler JR, Robertson AL, Chisolm GM: LDL cytotoxicity and its inhibition by HDL in human vascular smooth muscle and endothelial cell culture. Atherosclerosis 1979;32: Salonen JT, Yla-Herttuala S, Yamamoto R et al: Autoantibody against oxidized LDL and progression of carotid atherosclerosis. Lancet 1992;339: Kita T, Kume N, Ishii K et al: Oxidized LDL and expression of monocyte adhesion molecules. Diabetes Res Clin Pract 1999;45: Huang YH, Schafer-Elinder L, Wu R et al: Lysophosphatidylcholine (LPC) induces proinflammatory cytokines by a platelet-activating factor (PAF) receptor-dependent mechanism. Clin Exp Immunol 1999;116: Raines E, Ross R:Multiple growth factors are associated with lesions of atherosclerosis: Specificity or redundancy? Bioessays 1996;18: Verlangieri AJ, Bush MJ: Effects of d-alpha-tocopherol supplementation on experimentally induced primate atherosclerosis. J Am Coll Nutr 1992;11: Estherbauer H, Puhl H, Dieber-Rotheneder M et al: Effect of antioxidants on oxidative modification of LDL. Ann Med 1991;23: Riersma RA, Wood DA, MacIntyre CA et al: Risk of angina pectoris and plasma concentrations of vitamins A, C and E and carotene. Lancet 1991;337: Gey K, Puska P, Jordan P, Moser UK: Inverse correlation between plasma vitamin E and mortality from ischaemic heart disease in cross-cultural epidemiology. Am J Clin Nutr 1991;53 (Suppl):326S-34S 20. Rimm EB, Stampfer MJ, A Ascherio A et al: Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med 1993;328: Stampfer MJ, Hennekens CH, Manson JE et al: Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1993;328: Enstrom JE, Kanim LE, Klein MA: Vitamin C intake and mortality among a sample of the United States population. Epidemiology 1992;3: Gaziano JM, Hennekens CH: The role of beta-carotene in the prevention of cardiovascular disease. Ann N Y Acad Sci 1993;691: Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group: The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl. J Med 1994;330: Rapola JM, Virtamo J, Ripatti S et al: Randomized trial of alpha-tocopherol and beta-carotene supplements on incidence of major coronary events in men with previous myocardial infarction. Lancet 1997;349: Blot WJ, Li JY, Taylor PR et al: Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in the general population. J Natl Cancer Inst 1993;85: Omenn GS, Goodmen GE, Thornquist MD et al: Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl, J Med 1996;334: Greenberg ER, Baron JA, Karagas MR et al: Mortality associated with low plasma concentration of beta-carotene and the effect of oral supplementation. JAMA 1996;275: Hodis HN, Mack WJ, LaBree L et al: Serial coronary angiographic evidence that antioxidant vitamin intake reduced progression of coronary artery atherosclerosis. JAMA 1995;273: Stephens NG, Parsons A, Chofield PM et al: Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge heart antioxidant study (CHAOS). Lancet 1996;347: Valagussa F, Franzosi MG, Geraci E et al: Dietary Supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infaction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354: The Heart Outcomes Preventation Evaluation Study Investigators: Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. New Engl J Med 2000;342: TÜRK KARD YOLOJ DERNE Lipid Çal flma Grubu Yaz flma Adresi Ortaklar cad. Aksu apt. 4/7 Mecidiyeköy stanbul Tel: / Faks: Web Sayfas : Yönetim Kurulu Prof. Dr. Lâle TOKGÖZO LU Prof. Dr. Vedat SANSOY Doç. Dr. Nefle ÇAM Doç. Dr. Mustafa fian Doç. Dr. Muzaffer DE ERTEK N Bu bülten in katk lar yla bas lm flt r.