Dr.Cengiz CEYLAN Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Bölümü

Transkript

1 Dr.Cengiz CEYLAN Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Bölümü 1

2 Lizozomal depo hastalıkları içinde en sık izlenen hastalıklardan biridir İnsidansı ortalama birdir Glukoserebroside enziminin yokluğundan kaynaklanır Bu enzim glikosfingolipid komplexinin yıkımından sorumlu bir enzimdir 2

3 3

4 32 yaşında kadın bir hastada splenomegali ve dalakta büyük atipik hücreler saptayarak Primary epithelioma of spleen 4

5 Major tutulan organlar dalak karaciğer akciğer kortikal ve kemik iliği kısımları 5

6 6

7 7

8 Glukoserebrosidaz geni(gba) 350 farklı mutasyon sonucu asit beta-glukosidaz üretimi, kinetiği bozulur lizozomal fonksiyonlar azalır glukozilseramid birikimi artar Fonksiyonu bozuk olan betaglukozidaz lizozomlara M6PR yolu ile giremez Beta glukozidaz birikimi ile sadece makrofaj fonksiyonlarında bozulma olmayıp pro ve anti inflamatuvar sitokin ve kemokin üretimi olur 8

9 9

10 10

11 11

12 Tip I, SSS bulguları mevcut değil Tip II, infantil başlangıçlı olup nörolojik tutulum mevcut Tip III nörolojik bulgular daha azalmış olarak izlenir 12

13 TİP 1 TİP 2 TİP 3 Başlangıç yaş Sistemik özellikler SSS özellikleri Çocukluktan ileri yaşa kadar herhangi bir zaman HSM, kanama, sitopeni,gamopati, kemik ağrısı, osteopeni Neonatal,infant Çocuklukadölosan Non immun hidrops Konj ictiyozis Parkinsonda artma Nörolojik spastisite, strabismus HSM,Büyüme geriliği, kapak kalsifikasyonu, kifoz Kognitif fonk. Azalma,myoklon ik nöbet Yaşam durumu Normale yakın 2 yaş altı Çocukluktan orta yaş tedavi Enzim replasman Substrat redüksiyon bifosfonat Palyatif tedavi Enzim replasman BMT 13

14 14

15 15

16 16

17 17

18 18

19 19

20 Psödo gaucher hücreleri KML, hemoglobinopatiler ve mikobakteriler de izlenebilmekte Lipid yüklü makrofajlar Niemann pick vb. hastalıklarda izlenebilir 20

21 21

22 Trombositopeni,koagulopati Anemi Splenomegali Gamopati ve malignensi 22

23 Hipersplenizm Ki tutulumu Bozulmuş megakaryopoez 23

24 Sentez azalır Tüketim artar Plt aktivasyonunda/adezyonunda defektler Artmış fibrinoliz Plt immun yıkımı 24

25 Splenektomi olmayan plt düzeyi hastalarda 85 x 10 9/l Hastaların % 26 da < 60 bin olarak izlenmiş Charrow J. Archives of Int Med 2000; 160: 2835 Splenektomi olan hastalarda plt düzeyi 214 bin olup sadece % 14 trombositopeni mevcuttu 25

26 Hastaları % 20 plt agregasyonların da bozulma tespit edildi ve ERT ile bunlar düzeldi Spectre G. BJH 2011; 153: plt kendisi lizozom içermekte ve GBA eksikliği fonksiyonlarına bozulmaya neden olabilmekte 26

27 Trombositler 100 bin altında ERT Splenektomi olanda 1 yılda trombositler normale döner Splenektomi olmayanlarda Trombositler tedavi ile kat artar İlginç olan tedavide gecikme olan hastalarda trombositlerin >120 bin üzerine çıkması yıl vs 5.36 yıl 27

28 Hastaların % 56 izlenmekte Hipersplenizm Ferritin yüksekliği belirgindir ve HFE mutasyonları buna katkıda bulunabilir Hepsidin disregulasyonu Artmış eritropoez B12 eksikliği Hemoliz ve membran anormallikleri 28

29 ERT EPO ile ilgili veriler sınırlı ay içinde kadın ve çocuklarda 11 g/dl üstü, erkeklerde 12 g/dl üstü hedeflenmeli 29

30 % 90 hastada izlenir Dalağın infiltrasyonu ve inflamasyon sonucu Kolelitiazis olasılığı mevcut olup usg kontrolü ERT Splenektomiden kaçınılması gerekir İlk bir yılda dalağın % küçülmeli 2-5. yılda % küçülmeli 30

31 % hastada izlenebilir Poliklonal veya monoklonal olabilir IgG anormallikleri daha sıktır Myelom riski normal populasyona göre kat oranında artmaktadır 31

32 Kronik proinf. süreç mikroçevre stimülasonuna bağlı klonal gelişim oluşabilmekte Il-6 düzeylerinde artış saptanmış Glikosfingolipidler tarafından Pro-proliferatif hücre sinyallerinin artması ile predispozisyon oluşmakta 32

33 MGUS, myeloma gibi yönetilir Poliklonal artışlar ERT ile düzelebilir ERT GD1 de oluşan malignensiler üzerine etkileri, risk düzeyi bilinmemektedir 33

34 Faktör II, V,VII,IX,X eksiklikleri rapor edilmiştir XI eksikliği askenazi hastalarında sıktır En sık V,X, II eksikliği izlenir % 42 hastada uzamış PT % 38 uzamış APTT saptanmış Trombin-antitrombin kompleksi % 46 hastada artar buda tüketime bağlı faktör eksikliklerini gösterir 34

35 Splenomegali mevcut hastalarda fibrinoliz artmakta Gaucher hücre aktivitesini gösteren serum Chitotriosidase seviyesi ile D-dimer arasında korelasyon saptandı ve DIC olmadan doğal antikoagulan, proinflamatuvar sitokinler, fibrinoliz arasında ilişki gösterildi Mitrovic M. Platelets 2012; 23:

36 Myeloma dışında lösemi, glioblastoma, akciğer kanseri HCC 36

37 Kullanılan tedaviler ile antikanser immun cevabın advers etkisi nedeni ile oluşabileceğine dair hipotezler mevcut İnvariant NK hücreleri(inkt) glikosfingolipid komplekslerini tanıyabilir Bu glikosfingolipid antijenlerinin tedavi ile blokajı inkt aracılıklı antitümör aktiviteyi bloke edebilir 37

38 38

39 YIKIMDA OLUŞACAK SUBSTRATI AZALTMA ENZİMİ ARTIRMA GLKFOS SENTEZİ GLİKOZİLSERAMİD SENTAZ İNHB GEN TEDAVİSİ BMT GBA TRANS FONKSİYONEL GLKOLPD KOMPONENTİ LİZOZOMDA GLİKOSFİNGOLİPİD YIKIMI ER GBA ARTIŞI KİMYASAL ŞAPERON GLKFOS LİZOZOMA TRANSPORTU LİZOZOMDA GBA ARTIŞI MANNOZ RES YOLU İLE EKZOJEN ENZİM ALIMI 39

40 GENERİK imiglucerase Velaglucerase alfa Taliglucerase alfa miglustat eliglustat İlaç ismi Cerezyme VPRIV elelyso Zavesca actelion Genz onay özelliği Rekombinat GBA Rekombinant GBA Rekombinant GBA glikozil seramid sentaz inh Glikozilser amid sentaz inh Veriliş yolu IV IV IV Oral 3x1 Oral 2x1 anaflaksi <%1 % 1 % 2 hayır hayır gebelik C B B X Belli değil 40

41 Karaciğer, dalak ve hematolojik bozukluklar 1-4 yılda normale gelir Kemik lezyonları daha uzun yıllar içinde normale gelebilir Enzim replasman tedavisinin Nörolojik bulgulara etkisi mevcut değil Eliglustat kan beyin bariyerini geçebilmekte 41

42 Enzim artırma tedavisi olarak da adlandırılmakta ER da mutant enzimlere bağlanarak normal enzim dengesinde düzenleme yapmaktadırlar 42

43 11 y kız çocuk, sırt ağrısından yakınıyor ve birkaç hafta vücut alçısında kalıyor Herhangi bir araştırma yapılmıyor 26 yaşında Gaucher teşhis ediliyor kız kardeşindede GD saptanıyor Hafif HSM mevcut, hb 13 g/dl,plt 135 bin iskelet tutulumu araştırılmıyor Tedavi gereksimi duyulmuyor 4 yıl sonra sol femurda ciddi kemik ağrısı 43

44 Hb 10.3 g/dl plt 121 bin karaciğer 1.4 kat artmış, dalak volümü 7.5 kat artmış ve iskelet lzy çocukken ağrı olan yerde T7 fraktür, MRI femurda avasküler nekroz DEXA T skor -2.8 ERT başlanıyor sol kalça replasmanına gidiyor 44

45 45

46 Gaucher hastalığı saptanan bir hastada aile taraması yapılmalı Altta yatan kemik hastalığı hepatik splenik semptomlara odaklanmadan dolayı atlanabilir 46

47 20 yaşında bir hastada HSM ve artmış karaciğer enzimlerinden dolayı kronik karaciğer hastalığı araştırılıyor Tetkikler normal bulunuyor ve splenektomiye hasta gidiyor çocuklukta kemik ağrısı mevcut ve osteomyelit olarak takip ediliyor 26 yaşında kriptojenik siroz olarak takip ediliyor 47

48 58 yaşında anemi, trombositopeniye bağlı kanama nedeni ile tetkiklerinde gaucher tanısı konuyor Lökosit glukoserebrosidaz düzeyi düşük bulunuyor 38 yıl tanısız izlem önemli 48

49 30 yaşında askenazi erkek hasta hipolipidemi Total kolesterol 89 mg/dl; LDL 42, HDL 29 Ferritin yüksekliği tespit ediliyor 1041 ng/ml Hb g/dl, WBC 7800 ul, plt ul, bilurubin 1.23 mg/dl ailede parkinson hast mevcut kc biyopsisinde gaucher h mevcut 49

50 50

51 Ferritin yükseliği nedeni ile hemakromatozis ön tanısı ile yapılan biyopsilerde gaucher tanısı konulabilir Hipolipidemi ve ferritin yüksekliği yaygın izlenir 51

52 72 yaşında erkek hasta ciddi trombositopeni tetkiklerinde ITP tanısı alıyor Steroid tedavisine yanıtsız Öncesinde diz hasarı ve kalça ağrısından bahsediyor Ki kontrolü ile gaucher tanısı alıyor 52

53 53