Hastalarda Antibiyotik Kullanımı

Transkript

1 Karaciğer ve Böbrek Bozukluğu Olan Hastalarda Antibiyotik Kullanımı Dr.Serhat Birengel Ankara ÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

2 AKIŞ A) Karaciğer hastalığında antibiyotik kullanımı Karaciğerde metabolize olan /atılan antibiyotikler Antibiyotik hepatoksisitesi / etki mekanizması Hepatotoksik antibiyotikler B) Böbrek yetmezliğinde antibiyotik kullanımı Böbrekle atılan antibiyotikler Antibiyotik nefrotoksisitesi / etki mekanizması Nefrotoksik antibiyotikler Hemodiyaliz (HD) Sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) Sürekli renal replasman tedavisi (SRRT) Renal transplant hastası

3 Karaciğer (KC) bozukluğunda antibiyotik kullanımı Eliminasyon Biyotransformasyon metabolitler Safrayla değişmeden atılım Lipofilik antibiyotikler: Makrolidler Florokinolonlar Tetrasiklinler Kloramfenikol Rifampin Linezolid Geniş dağılım hacmi Hücreiçi patojenlere karşı etkinler Sıklıkla karaciğerde metabolize olurlar

4 Biyotransformasyon Karaciğere ulaşan antibiyotik ya esas ilaç ya da önilaçtır. Enzimatik reaksiyonlarla oksidasyona uğrayabilir metabolitler (sitokromp450, sitokrom P450 redüktaz, NADPH, ) Asetillenmeyle inaktivasyon Transferasyonla konjugasyon» Etkin ilaç / metabolit» İnaktif konjuge ilaç / metabolit

5 KC bozukluğunda antibiyotik metabolizması sonuçları KC yapısını bozan-hepatosellüler hasar yapan durumlarda Hepatitler Akut viral Kronik aktif Alkolik Toksik KC içi ve dışı şant oluşan durumlarda (örn. sirotik hasta) KC de metabolize olan antibiyotikler etkilenir.

6 PZ-INR uzaması Düşük serum albümin düzeyi Assit varlığı Hepatik ensefalopati varlığı KC de metabolize olan antibiyotiğin yarı ömrünü etkiler yan etki-toksisite Enzim eksiklikleri, metabolit oluşumunu azaltabilir, etkin ilaç oluşamayabilir / atılımı azalır, Konjugasyon bozulabilir İstenen etki sağlanamaz.

7 Antibiyotiklerin hepatoksik etkileri 1. Karaciğer hücre hasarı 2. Kolestatik etki 3. Aminotransferazlarda yükselme 4. Karaciğer yağlanması 5. Hepatit gelişimi / akut kronik 6. Karma

8 Hepatotoksik antibiyotikler Hepatosellüler hasar Kolestaz ALT /AST yükselmesi Yağlanma Hepatit Ampisillin* Eritromisin Amoksisillin* Tetrasiklin Sülfonamidler Kloramfenikol Sefalosporinler Karbenisillin Antimon bil. Nitrofurantoin Klindamisin Kotrimoksazol Sikloserin Sülfonamidler Amoksisillin +klavulanik asit Kotrimoksazol Kloksasillin Nitrofurantoin Amfoterisin B Ketokonazol İNH PAS PZA RİF Etionamid Zidovudin Nitrofurantoin

9 KC hastalığında antibiyotik kullanımı-prensipler Şu sorular cevaplanmalıdır: 1. Kullanılacak antibiyotiğin karaciğer hastalığı üzerine etkisi i nasıldır? etkili / nötr / zararlı 2. Hastalık nedeniyle antibiyotiğin toksik etkisine duyarlılık artabilir mi? hepatit, kolestaz, gelişimi 3. KC hastalığı nedeniyle antibiyotik metabolizmasında değişiklik? eliminasyon kusuru etkisizlik/toksik etki

10 Örn. sirozda antibiyotik yarı ömrü uzar, atılımı gecikir Proteinlere bağlanma azalabilir Doku dağılım ğ hacimleri artar beta laktamlar, makrolidler, bazı kinolonlar Beta laktam koagülopati, kanama riski, lökopeni (sek enf.) (sefoperazon+sulbaktam daha nadir) Aminoglikozid kullanımı ile nefrotoksisite

11 Karaciğer yetmezliğinde akut böbrek yetmezliği KC hastalığı, böbrek perfüzyonunda azalmaya yol açabilir Örn. Fulminan KC yetmezliği %30-50 akut böbrek yetmezliği (ABY) gelişebilir. Hepatorenal sendrom Akut BY gelişimi, KC yetmezliğinin geri dönüşümsüz ş olmasına yol açabilir KC yetmezliğine eşlik eden sepsis Acil tedavi

12 Yönetim Antibiyotik hepatotoksitesinin dikkate alınması, KC hastalığı nedeniyle kullanılan antibiyotiğin ekstrahepatik tik toksisite it ihtimalinin i (örn aminoglikozid id nefrotoksisitesi) dikkate alınması gerekir Nefrotoksik antibiyotiklerle kombinasyondan kaçınmak ALT, PZ, bilirubin, albümin takibi

13 Doz ayarlaması için standart öneri-formül yok PZ dikkatle izlenmelidir Bakılabilirse serum antibiyotik düzeyi Terapötik etkiden ödün vermeden doz azaltılabilir direnç! En az istenmeyen etki yaratacak antibiyotik seçimi Ekstrahepatik yoldan elimine olan antibiyotik kullanımı

14 KC hastalığı varlığında doz modifikasyonu gerekebilen antibiyotikler SEFTRİAKSON KLİNDAMİSİN KLORAMFENİKOL İZONİAZİD RİFAMPİSİN RİFABUTİN TELİTROMİSİN METRONİDAZOL FUSİDİK ASİT TİGESİKLİN ABAKAVİR DELAVURDİN EFAVİRENZ İNDİNAVİR LOPİNAVİR NELFİNAVİR NEVİRAPİN SAKİNAVİR RİMANTADİN İTRAKONAZOL VORİKONAZOL

15

16 Böbrek yetmezliğinde antibiyotik kullanımı Antibiyotiklerin böbreklerden atılımı: 1. Glomerüler filtrasyon (GF) 2. Tübüler transport / sekresyon, ekskresyon Hidrofilik antibiyotikler: Beta-laktamlar l Penisillinler Sefalosporinler Karbapenemler Monobaktamlar Glikopeptidler Aminoglikozidler Sınırlı dağılım ğ hacmi Hücreiçi patojenlere karşı etkisiz Değişmemiş ilaç olarak böbrekten atılım

17 Antibiyotiklerin nefrotoksisite mekanizması 1. Direkt parenkimal (tübüler hasar) 2. İnterstisyel nefrit 3. Böbrek dışı nedenlerle toksisite Toplayıcı sistemde (tübüler) obstrüksiyon, presipitasyon Hemolize bağlı

18 Böbrek yetmezliğinde (BY), GF yapan nefron sayısı GF Hızı antibiyotiğin ekstrarenal metabolizması (emilim,dağılım, parçalanma) bozulur ve atılımı serum düzeyi yan etki, toksisite! Tübüler sekresyon, transport azalınca antibiyotik birikimi yan etki, toksisite! BY antibiyotik yarılanma ömrü (T 1/2 ) doz ayarlaması!!!

19 Nefrotoksik etkili bazı antibiyotikler Direkt tübüler hasar İnterstisyel nefrit Tübüler obstrüksiyon, presipitasyon Hemoliz Aminoglikozidler Vankomisin Asiklovir Sülfonamidler Klasik Amfoterisin B Penisilinler Sülfonamidler Nitrofurantoin Tetrasiklinler Sefalosporinler Kinin / kinidin Siprofloksasin Sülfonamidler Rifampisin

20 BY de antibiyotik kullanımının temel prensipleri A. Antibiyotik kullanımı için BY derecesi belirlenmelidir Kreatinin klirensi (KrKl)! B. Antibiyotik dozu belirlenir (rehberler) Yükleme dozu ile verilen antibiyotiklerde doz değiştirilmez, ancak Ödem, asit yüksek doz yükleme Dehidratasyon yükleme dozunun azaltılması İdame dozlarında değişiklik yapılır

21 Doz belirleme yöntemleri 1. Doz azaltılır, dozların uygulanma aralığı değişmez. Sabit kan ilaç düzeyi sağlanmasının istendiği durumlarda tercih! kan dolaşım yolu enf., kateter t ilişkili bakteremi 2. Dozların uygulanma aralığı artırılır, uygulanan doz değişmez Yarılanma ömrü uzun olan antibiyotiklerde tercih! Vankomisin 3. Doz azaltımı + doz aralığının ğ artırılması

22 Doz belirleme Bazı antibiyotiklerde doz değişikliği hesaplanırken kan ilaç düzeyleri takip edilmelidir örn.vankomisin (Serum düzeyi >10 mg/dl) Proteine bağlanma ğ oranı serum düzeyi toksik etki gelişimi ş kolay. Diyaliz ile vücuttan antibiyotik kaybı olabilir! 1. diyaliz sonrası ek doz 2. dozu diyalizden sonra uygulama 3. periton diyaliz sıvısı ile kaybın hesaplanmasıyla günlük ilave doz

23 Kreatinin klirensi (KrKl) BY derecesi KrKl ye göre belirlenir: Kreatinin, kas yıkım ürünü olup, vücuttan temizlenmesi glomerüler filtrasyonla gerçekleşir. Normal kreatinin değerleri 0,6-1,2 mg/dl; >2,0 BY düşünülür. ş KrKl, GFH nin bir göstergesidir. Bir dakikada d kreatininden i temizlenen plazma hacmi (ml/dk). N: ml/dk. Böbrek hastalıklarında KrKl azalır.

24 KrKl hesabı Kreatinin klirensi = (140 - yaş) x ( ideal kilo*) (x 0.85 kadınsa) 72 x serum kreatinini(mg/dl) *İdeal kilo = 50kg g( (kadınsa 45kg) + [(boy** cm) x 2.3kg] ** Boy > 152.4cm ise 2.54 cm Cockcroft D, Gault MD. Nephron, 16:31-41, 1976

25 Örnek KrKl A) E, Yaş:40, Boy: 160cm, SKreat:1,4mg/dl KrKl= (140-40) 40) x [50+( ,4) 152 x 2,3/2,54] = (72x1,4) 100x [74,99] = 86,8 86,4 B) Yaş 70 70x [56.92] = 46,1 86,4? Kilo 90kg A) 100 x 90 /86.4 = 104,2 B) 70 x 90 / 86,4 = 72,9

26 Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmeyen antibiyotikler AZİTROMİSİN SEFTRİAKSON SEFOPERAZON+SULBAKTAM MOKSİFLOKSASİN AMFOTERİSİNB LİPİD KOMPLEKS VE LİPOZOMAL METRONİDAZOL KLİNDAMİSİN KLORAMFENİKOL LİNEZOLİD DOKSİSİKLİN TİGESİKLİN RİFABUTİN KETOKONAZOL İTRAKONAZOL, PO VORİKONAZOL, PO KASPOFUNGİN ANİDULAFUNGİN MİKAFUNGİN NELFİNAVİR PRİMETAMİN NEVİRAPİN SAKİNAVİR RİBAVİRİN ABAKAVİR DELAVURDİN İNDİNAVİR LOPİNAVİR EFAVİRENZ

27 Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması-örnek KrKL N <10 KOTRİMOKSAZOLİ / 12 - / 18 / 24 MEROPENEM 1000 / / / 24 AMİKASİN 1000/24 500/24 250/24 250/48-72 PİPERASİLLİN+ TAZOBAKTAM / / / / 8 SEFEPİM 2000 / / / 24 SEFTAZİDİM 2000 / 8 / 8-12 / /48 SİPROFLOKSASİN 400 / / / 12 TEYKOPLANİN / 24 - / 48 / 72 VANKOMİSİN 1000 / 12 - / / 4-7G

28 HD ile antibiyotik eliminasyonu Antibiyotikler, hemodiyaliz membranından diyalizöre diffüzyonla geçebilmektedir: Membran yüzey genişliği, Membran deliklerinin çapı, Akım hızı Antibiyotiğin molekül ağırlığı, Serumda antibiyotiğin sürekliliği, Hidrofilik antibiyotik, Proteine bağlanma oranı, Diyaliz sıvısının özellikleri

29 HD sonrası verilmesi uygun olan antibiyotikler Aminoglikozidler Sefuroksim Na Gatifloksasin Gemifloksasin Klaritromisin Kolistin Daptomisin Metronidazol Telitromisin Amoksisillin, ampisillin Amp.+sulbaktam Penisillin G Piperasillin+tazobaktam Flukonazol Flusitozin Kinini İzoniazid Etambutol Asiklovir Adefovir Didanozin Famsiklovir Gansiklovir Lamivudin Stavudin Valasiklovir Zalsitabin Zidovudin

30 HD sonrası ekstra doz verilmesi gereken antibiyotikler Sefazolin Sefepim Sefotaksim Seftizoksim i Sefoksitin Seftazidim Amoksisillin+klavulanat Azteronam Piperasillin Tikarsillin Tikarsillin+ klavulanat The Sanford guide to antimicrobial therapy. 2009, 39. baskı.

31 Sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) Periton diyaliz sıvı (PDS) akım hızı düşüktür üktü antibiyotik tik uzaklaştırılması ş SAPD ile PDS litresi başına günlük kaybedilen miktara göre hesaplanan antibiyotik sistemik uygulanır. Peritonitte intraperitoneal antibiyotik uygulaması PDS protein içeriği içine verilen antibiyotik düzeyi

32 Sürekli renal replasman tedavisinde (KRRT) antibiyotik kullanımı Yoğun bakım, kan-dolaşım yolu enfeksiyonlu hastalarda KrKl 30 ml/dk civarına çıkarabilmektedir: Antibiyotiklerin atılımı Verilen dozla sağlanan antibiyotik konsantrasyonları düşük kalabilir tedavi başarısızlığı, direnç

33 Renal transplant hastasında antibiyotik kullanımı İmmunsüpresif kullanan hasta! Tx sonrası erken,orta ve geç dönemde gelişen enfeksiyon morbidite ve mortalitesi önemli Takrolimus-sirolimus-siklosporin: Karaciğerde metabolize olur. Penisillinler, sefalosporinler, glikopeptid ve kinolonların bu ajanlarla kullanımı mümkündür doz ayarı İmipenem(+silastatin) siklosporin nefrotoksisitesi

34 Yönetim Öyküde nefrit yapmış antibiyotik kullanılmamalı Doz değişikliği KrKl dikkate alınarak yapılmalı En az toksik antibiyotik seçilmeli Antibiyotik grubu içinde toksisitesi en az olan tercih edilmeli Yeterli hidrasyon sağlanmalı Serum düzeyleri takip edilmeli Antibiyotikler uygun yolla, yöntemle ve sürede uygulanmalı Bazal kreatinin i bilinmeli, haftalık ktakiplerde 0.5 5ml/dk artış uyarıcı olmalı

35