PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLARDA TEDAVI ALGORITMASı

Transkript

1 PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLARDA TEDAVI ALGORITMASı Prof. Dr. Gülşen Akman-Demir, Doç. Dr. Erdem Tüzün Mart 2011, 6. Uludağ Nöroloji Günleri, Bursa

2 GENEL ÖZELLIKLER Tümörlerin metastaz/ direkt yayılım / metabolik etkilerinin dışında sinir sistemi üzerinde otoimmun mekanizmalarla gelişen uzak etkileri K > E Kanser tanısından önce bulgu verir Tanıyı sıklıkla nörolog koyar ve kanser aranmaya başlanır

3 GENEL ÖZELLIKLER Genellikle tümör tanısından önce belirti verir Tümör benzerlerine oranla daha sınırlıdır ve sinsi seyirlidir (genellikle nonmetastatiktir) Ancak bunlar kesin kurallar değildir. Hodgkin lenfoma ile ilişkili anti-tr sendromu istisnadır: lenfoma tanısından sonra ortaya çıkar Nadiren metastatik dönemde paraneoplastik sendromla hasta karşımıza gelebilir

4 GENEL ÖZELLIKLER Klinik olarak belirti veren paraneoplastik sendrom kanserli hastaların %5 inden azında Subklinik daha sık olmalı %15-20 Paraneoplastik sendrom aranacak kanserin tipi hakkında ipucu verir + erken kanser tanısı sağlar Eğer ilişkili bir antinöronal antikor saptanmışsa bu da tümörün yerleşimi hakkında bilgi verebilir.

5 GENEL ÖZELLIKLER Subakut başlar, haftalar- aylar içinde ilerler BOS: inflamatuar özellikler gösterebilir Hücre artışı Protein artışı İgG artışı, intratekal İgG sentezi (oligoklonal bantlar) Görüntüleme sıklıkla negatiftir; geç dönemde atrofi (istisnaları: beyinsapı ensefaliti, limbik ensefalit,)

6 PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLAR Periferik sinir / kas Subakut duysal nöropati (SSN) (+ PEM) Subakut sensori-motor nöropati AIDP / CIDP Vaskülitik nöropati Lambert-Eaton send. Polimiyozit / Dermatomiyozit MG; nöromyotoni Nekrotizan miyopati Merkezi sinir sistemi Subakut serebellar dejenerasyon Ensefalomiyelit (PEM) (+ SSN) Opsoklonus -ataksi Stiff -person Beyinsapı ensefaliti Limbik ensefalit Nekrotizan miyelopati Motor nöron hastalığı Retinopati / optik nöropati

7 TIPIK (KLASIK) PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLAR Subakut serebellar dejenerasyon (SCD veya PCD) Opsoklonus myoklonus ataksi (POMA) Limbik ensefalit Subakut duysal nöronopati (SSN) Lambert-Eaton miyastenik sendromu (LEMS) Progresif ensefalomiyelit (PEM) Stiff-person sendromu

8 PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLARDA OTOANTIKORLAR Bazı tümörlere ve bazı paraneoplastik sendromlara özgü IgG yapısında otoantikorlar vardır Her otoantikor sinir siteminin belirli hücrelerinin belirli bölümleri ile immunhistokimyasal reaksiyon verir, bir de tümörle reaksiyon verir Western-blot ile spesifisitesi belirlenmelidir

9 PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLARDA OTOANTIKORLAR Sağlıklı kişilerde bulunmaz Paraneoplastik sendrom yaratmayan benzer kanserlerde ya bulunmaz, ya da çok düşük titrededir İntratekal antikor sentezi vardır. Ancak, Antikorların çoğunun pasif nakli veya aktif immunizasyonla hayvanlarda hastalık oluşturulamaz patogenezdeki rolü?? Tedaviyle antikor titresi düşse de klinik yanıt buna paralel olmayabilir.

10 PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLARDA OTOANTIKORLAR Sendrom Antikor Kanser PN ensefalomiyelit anti-hu (ANNA1) SCLC anti-cv2 SCLC, timoma ANNA3 SCLC PCD anti-yo (APCA) meme, jinekolojik anti-hu (ANNA1) SCLC APCA2 SCLC anti-tr Hodgkin POMA anti-ri (ANNA2) meme, jinekolojik Stiff-person send. anti-amfifizin meme anti-gad SCLC, meme LEMS anti-vgcc SCLC Limbik ensefalit anti-ta (Ma2) testis anti-nmdar over teratomu anti-vgkc timoma Akut görme kaybı CAR anti-recoverin SCLC Beyinsapı-serebellar anti-ma (Ma1) çeşitli Morvan send. anti-vgkc timoma

11 PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLARDA OTOANTIKORLAR Antikor Kanser Sendrom anti-hu (ANNA1) SCLC PEM / SSN anti-yo (APCA) meme, jinekolojik SCD anti-ri (ANNA2) meme, jinekolojik POMA anti-amfifizin meme stiff-person send. anti-vgcc SCLC LEMS anti-vgkc timoma Morvan send. anti-ma (Ma1) çeşitli beyinsapı-serebellar anti-ta (Ma2) testis limbik ens.-bs anti-tr Hodgkin SCD anti-recoverin SCLC CAR anti-cv2 SCLC, timoma PEM / SCD, SSN anti-gad SCLC, meme, kolon stiff-person send. ANNA3 SCLC SCD, PEM, SSN APCA2 SCLC SCD, PEM, LEMS anti-nmdar over teratomu limbik ensefalit

12 PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLARDA OTOANTIKORLAR İntraselüler antijenlere karşı Membran proteinlerine karşı anti-hu, anti-ri, anti-yo, anti-ma, anti- GAD, anti-amfifizin Daha subakut gelişim Tedaviye yanıt az/ yok Tedavi yanıtıyla antikor titresi arasında korelasyon yok İmmunhistokimya ve Western Blot ile gösterilir Hemen daima paraneoplastik mekanizma ile anti-vgcc, anti-vgkc, anti-nmdar Daha hızlı gelişim Tedaviye yanıt çok iyi Tedaviye yanıt ile antikor titresi korele Canlı hücre kültürleri veya RIA ile gösterilir Otoimmun hastalık olarak da görülebilir

13 TANI KRITERLERI Kesin paraneoplastik sendrom Nörolojik sendrom, paraneoplastik antikor ve kanserin birlikte görülmesi Klinik bulguların ve kanserin en fazla 5 yıl arayla ortaya çıkması Olası paraneoplastik sendrom olgularında diğer tanı olasılıkları da kuvvetle düşünülmeli ve araştırılmalıdır.

14 KESIN PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROM 1. Klasik sendrom ve kanser (en fazla 5 yıl arayla) 2. Tümörün tedavisi ile düzelen klasik olmayan sendrom (eşlik eden immünoterapi olmamalı ve sendrom myasthenia gravis gibi spontan iyileşebilen bir hastalık olmamalı) 3. Klasik olmayan sendrom ve kanserle (en fazla 5 yıl arayla) ve beraberinde antinöronal antikorların saptanması 4. Nörolojik sendrom (klasik veya değil), kanser yok, ama iyi karakterize edilmiş paraneoplastik antikorlar var (Hu, Yo, CV2, Ri, Ma2, amfifizin) Sendrom Antikor Kanser Tedavi Klasik + Klasik değil + Tedaviye yanıt + Klasik değil Klasik veya değil + Klasik veya değil Klasik -

15 OLASI PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROM 1. Klasik sendrom ve yüksek kanser riski, anti-nöronal antikor yok. 2. Nörolojik sendrom (klasik veya değil), kanser yok, kısmen karakterize edilmiş antinöronal antikorlar 3. Klasik olmayan sendrom, kanser var (en fazla 2 yıl arayla), anti-nöronal antikor yok Sendrom Limbik ensefalit Subakut serebellar dejenerasyon Opsoklonus-myoklonus Duysal nöronopati LEMS Dermatomyozit Bulgular VGKC antikoru negatif ve immünoterapiye yanıt yok VGCC antikoru pozitif veya LEMS ile ilişkili 5 yaşın altında veya 40 yaşın üstünde veya immünoterapiye yanıt yok 40 yaşın üstünde ve sigara içme öyküsü 40 yaşın üstünde ve sigara içme öyküsü 40 yaşın üstünde Yüksek kanser riski düşündüren bulgular

16 PARANEOPLASTIK KANAL ANTIKORLARI VGCC VGKC NMDAR AMPAR AChR

17 ANTI-VGCC ANTIKORLARI LAMBERT EATON MIYASTENIK SENDROMU (LEMS) Etyoloji: Paraneoplastik LEMS: %60 ında SCLC (veya diğer SC-Ca); SCLC li hastalarının %3 ünde LEMS; E > K Otoimmun LEMS: K>E Anti-VGCC antikorları presinaptik uçtan ach salınımı azalır EMG: tipiktir 10-20Hz repetitif stimulasyon increment Ca++ ACh Ca++ Y a-vgcc

18 ANTI-VGCC ANTIKORLARI LAMBERT EATON MIYASTENIK SENDROMU (LEMS) norma l VGC C Ca+ + AChR ACh LEMS Y AChR ACh Bugüne dek hayvan modeli oluşturulmuş tek paraneoplastik sendromdur. Deney hayvanlarında anti- VGCC injeksiyonu veya hastadan alınan IgG injeksiyonu ile hastalık oluşturur Plazmaferez ve immunsupresyona tam cevaplıdır

19 ANTI-VGKC ANTIKORLARI: MORVAN SENDROMU Etyoloji: Paraneoplastik Morvan: %20 Çoğunlukla timoma SCLC (veya diğer SC-Ca); Otoimmun Morvan Progresif davranış bozuklukları, uyku sorunları, nöbetler, periferik sinir bulguları İmmunoterapiye çok iyi yanıtlı

20 ANTI-NMDAR ANTIKORLARI İlişkili tümörler Over tm (sıklıkla teratom) Diğer bölgelerde teratom Selektif olarak hipokampus nöronlarına bağlanır Tetkik isterken belirtilmeli Western Blot-farklı antijenler (tanıda yeri yoktur)

21 ANTI-NMDAR SENDROMLARI Limbik ensefalit Genç kadın hasta Davranış değişikliği/ psikiyatrik tablolar Giderek nöbetler ve uyanıklık kusuru Ortalama 12 haftada entübasyon gereği Ağustos 05 Tedavisiz fatal seyir Tümörün çıkarılması + plazmafereze tam yanıt Ekim 05 Dalmau et al., Ann Neurol 2007;61:25-36

22 Dalmau et al., Ann Neurol 2007;61:25-36 ANTI-NMDAR SENDROMLARI 28 kadın; median yaş 32 (14-60) Prodromal semptomlar ~%90 olguda Akut davranış veya kişilik değişikliği ( psikoz ) Kısa süreli bellek kaybı, nöbetler Psikiyatrik 26 olgu Nörolojik 5 olgu Bilinç kaybı, hipoventilasyon, otonomik instabilite Katatoni (%50) Ekstrapiramidal bulgular (%75): Orofasiyal diskinezi Distoni-atetoz Otonom bulgular (%66) Yoğun bakım 25 olgu Mekanik ventilasyon (%81) ~ 12 hafta

23 Dalmau et al., Ann Neurol 2007;61:25-36 Anti-NMDAR sendromları MR: 10 limbik sistem 8 limbik sistem 2 limbik sistem + diğer 5 limbik sistem dışı 13 normal veya non-spesifik 3 bilgi yok BOS: 25 lenfositik pleositoz 3 normal 3 bilgi yok

24 ANTI-NMDAR SENDROMLARI 65 yaşında erkek 2 ay önce inguinal lenf nodu çıkarılmış, adeno ca. met., primeri araştırılıyor (hala bulunamadı) Giderek davranış değişiklikleri, uykuya eğilim, nöbet geçiriyor, günler içinde belirginleşen koma tablosu yoğun bakım Paraneoplastik sendrom ön tanısıyla plazmaferez yapılıyor uyanıyor, ancak akinetik mutistik 10 gün IVMP ardından anlamlı iletişim kurmaya başlıyor. 3 aylık rehabilitasyon sonucunda konuşabilir, destekle yürüyebilir halde NMDAR antikoru pozitif

25 PARANEOPLASTIK ENSEFALIT Klasik antikorlar: Hu, Ma2, Ri, vs. (intraselüler antijenler) Anti-VGKC (hücre membranı antijeni) Anti-NMDAR (hücre membranı antijeni) BOS da inflamatuar değişiklikler Sık Seyrek ve hafif Sık İlişkili tümörler Sık (%100) %20 olguda; timoma, KHAK Tedaviye yanıt Nadir (Ma2+ testis Ca da %30) Sık; steroid, plazmaferez, IVIg %90 olguda over teratomu Sık; steroid, plazmaferez, IVIg Antikor düzeyleri Aylarca yüksek (zayıf klinik korelasyon) Klinik düzelme ile azalır Klinik düzelme ile azalır

26 PARANEOPLASTIK NÖROLOJIK SENDROMLARDA TEDAVI Yüksek doz IV metil prednisolon: 5-10 gün; ardından: Plazmaferez veya IVIg ile indüksiyon tedavisi IVIg ile idame tedavisi Özellikle kanal antikorları bulunan hastalarda mutlaka plazmaferez veya IVIg uygulanmalı; tam cevap alınabilir Bunlara ulaşılamıyorsa siklofosfamid ile indüksiyon tedavisi Azatioprin ile idame tedavisi

27 SONUÇ Paraneoplastik nörolojik sendromlar çok seyrek görülse de tanıyı koymak genellikle nörologlara düşer Bu tanının konması henüz klinik bulgu vermemiş kanseri nerede arayacağımız hakkında ipucu verir ve kanserin araştırılıp tanınmasını sağlar

28 SONUÇ Tedavi nörolojik sendrom açısından her zaman yüz güldürücü olmasa da, bunun bazı istisnaları ile giderek daha sık karşılaşılmaktadır Mutlaka her hastada yüksek doz steroid ve plazmaferez/ IVIg denenmelidir Özellikle kanal antikorlu hastalarda mutlaka plazmaferez /IVIg denenmelidir Tedaviye mümkün olduğunca erken başlanmalıdır; yoksa kalıcı hasar yerleşebilir

29 TEŞEKKÜRLER Dr Erdem Tüzün Bio. Sema İçöz Dr. Murat Kürtüncü Dr. Melike Mutlu Dr. Erkingül Shugaiv Dr. Hakan Gürvit Dr. Haşmet Hanağası Bio. Ömer Birişik Ve diğerleri