VİRAL AŞILAR ve GÜNCEL DURUM. Selim BADUR, PhD GSK-Gelişmekte Olan Ülkeler AŞI BİLİMSEL DANIŞMANI

Transkript

1 VİRAL AŞILAR ve GÜNCEL DURUM Selim BADUR, PhD GSK-Gelişmekte Olan Ülkeler AŞI BİLİMSEL DANIŞMANI

2 Sunum Akışı Gözlemler... Aşıların getirileri Engeller Etki mekanizmaları Alışıla gelenin dışındaki etkileri Etkinliğe ait yeni parametreler - mikrobiyota - genetik faktörler

3 Vahşi Poliovirüs & cvdpv olguları Country Wild poliovirus Onset of most recent case Total WPV (All type1) cvdpv Onset of most recent case Total cvdpv* Wild poliovirus type 1 cvdpv type 1 cvdpv type 2 Endemic country 1 Excludes viruses detected from environmental surveillance. 2 Onset of paralysis 29 july july 2015 Nigeria NA 0 16-May Madagascar NA 0 29-May-15 9 South Sudan NA 0 12-Sep-14 2 AFR 0 29-May Pakistan 30-Jun Dec-14 2 Afghanistan 27-Jun NA 0 Somalia 11-Aug-14 1 NA 0 EMR 30-Jun Dec-14 2 Global 30-Jun May *cvdpv1 in Madagascar, cvdpv2 in all other countries. NA: most recent case had onset of paralysis prior to rolling 12 months. Data in WHO HQ as of 28 Temmuz 2015

4 MMWR 2015;64: 1271

5 Pak Watan, 19 Aralık 2015

6 The Nation, 18 Aralık 2015

7

8

9

10

11

12

14 AŞILAR İmmünoloji ilkelerinin, sağlık alanındaki en başarılı uygulamasıdır WHO Eradikasyondan önce fatalite oranı %10-9 aralık 1979 da : Eradikasyon tamamlandı

15 Aşılamayla Kontrol Altına Alınmış Enfeksiyon Hastalıkları 1. Çiçek (eradike edildi) 2. Difteri 3. Tetanoz 4. Boğmaca 5. Kızamık 6. Kabakulak 7. Hib 8. Polio (%99 azaltıldı) 9. Sarı ateş 10. Rubella 11. Tifo 12. Kuduz

16 Aşının Getirileri Her yıl > 100 milyon bebek aşılanıyor Son 20 yılda > 20 M ölüm önlendi Her yıl D,B,T ve Kızamığa bağlı her yaşta 2.5 M ölüm önleniyor Her yıl 4.5 M ölüm önleniyor IVB Strategic Plan , WHO

17 Örnekler

18 Polio Aşısı Uygulamasında Gelinen Nokta

19 Polio Eradikasyonu Konusunda Gelişmeler

20 Syrian Arab Republic: put polio risk above all other interests December 2013 The push to immunize all children against polio has been hampered by the ongoing crisis in the Syrian Arab Republic. WHO and UNICEF have appealed to all parties to cooperate, including through temporary pauses in hostilities where needed, to allow vaccination campaigns to take place and for all children to be protected. When Dr Salah Salem Haithami, a medical officer with WHO, heard that polio had reappeared in the Syrian Arab Republic, his first thought was: can I go there to help? He had been working for a dozen years on polio eradication in Sudan, but just days later he was deployed to Damascus. Polio cases in Syria The first suspected polio cases in Syria were flagged on 17 October On 29 October the Government of Syria announced that wild poliovirus had been isolated from 10 paralyzed children in Deir Ez Zour, one of the most fiercely contested areas of the country. Even before this laboratory confirmation, health authorities across the region had begun the planning and implementation of a comprehensive outbreak response. That campaign started on 24 October.

21 OPV AŞILAMASI ŞIRNAK ŞANLIURFA MARDİN GAZİANTEP KİLİS HATAY ADANA 0-59 aylık tüm çocuklara 1 ay arayla 2 doz OPV Kapı-kapı dolaşarak (mopp-up) Kamplar: MALATYA OSMANİYE KAHRAMANMARAŞ ADIYAMAN

22 MMWR 2015;64: 1271

23 Trivalan OPV-Bivalan OPV Dünyada son 10 senelik süre içerisinde Tip-2 Poliovirüs kaynaklı vaka görülmemiştir. Son zamanlarda Tip içeren trivalan oral aşı üretimi buna bağlı olarak azaltılmış, üretim bivalan (Tip 1-3) aşıya odaklanmıştır Trivalan aşıdan bivalan aşıya geçildikçe ve bivalan kullanımı arttıkça Aşı derivesi Tip 2 polio vakaları ortaya çıkmaktadır. Bu da yine tip-2 oral aşı virüsü ile kontrol altına alınmaktadır. Ortaya çıkan bu mecburi durum karşısında Rutinde Trivalan yerine Bivalan aşının satın alınıp kullanılması gerekecektir

24 DSÖ aşı takviminde yalnızca OPA kullanılmasını artık tavsiye etmemektedir - Yalnızca OPA kullanan ülkeler takvimlerine en az bir doz IPA eklemelidirler. - IPA eklemenin ana hedefi tip-2 nin global olarak oral aşıdan kaldırılması sürecinde bağışıklık geliştirerek topa dan bopa ya geçişi kolaylaştırmaktır. -IPA nın kullanımındaki temel amaç: çok azda olsa gerçekte önemli bir risk olan cdpv2 yi geçiş sürecinde ve sonrasında azaltmaktır. - IPA aynı zamanda tip 1 ve 3 e karşı bağışıklığı da arttıracaktır.

25

26 Her yıl kadar kızamığa bağlı ölüm aşılama ile önleniyor

27 Global Kızamık Bildirimleri ve Kızamık İçeren Aşı Kullanımları, number of cases KAMPANYALAR immunization coverage (%) 10 0 Number of cases WHO/UNICEF estimates

28 Kızamık İçeren Aşıları kullanan Ülkeler ve Aşılama Oranları (2014)

29

30 DSÖ-Avrupa Bölgesinde KIZAMIK : % Lowest measles cases recorded Bulgaria, France, Ukraine, Turkey, REDUCTION

31 Dr Andrew Wakefield Lancet 1998;351: 637

32 Ancak bu arada, Avrupa nın bazı gelişmiş ülkelerinde, örneğin İngiltere de aşı oranı %95 den <%80 lere düştü ve 2008 de ilk kez kızamık endemisi bildirildi 20 den fazla ölüm İngiltere, İrlanda: MMR aşısına ilgi azalır; kızamıktan ölümler... Hollanda ( ): Kızamıktan ölümler

33 Kızamık ve Kızamıkçık Eliminasyon Stratejileri (Türkiye, )

34 30509

35

36 Türkiye de Kızamık Olguları Yıl Olgu(n)

37 Kızamık Olgularının Yaşa Göre Aşılanma Durumlarının Dağılımı (TR , n=8272)

38 HAV Enfeksiyonunun Coğrafik Dağılımı ve değişen küresel bulaşma paterni Insidans #Yüksek (>150/10 5 ) #Yüksek ila orta #Orta (15-150/10 5 ) # Dü ük (5-15/105 ) #Çok dü ük <5/10 5 ) # #Geçi Artmış duyarlılık ve değ i en #bula ma paterni

39 Hepatit A Epidemiyolojisinde Değişim Sonucu Genç yaş grubunda sirkülasyonda gerileme Bu yaş grubunda duyarlı nüfusta artış Doğal bağışıklığı olanlar ileri yaşa kayar Toplumda adolesanlarda ve erişkinlerde salgınlar görülmeye başlar.

40 Hepatit A Morbidite ve Mortalitesi (Türkiye, ) Morbidite hızı (1/ ) 15,7 0,06 15,43 0,04 15,05 0,07 9,64 0,14 12,4 0,06 12,81 0,03 9,78 0,07 0,04 9,99 10,01 Mortalite hızı (1/ ) 6,99 0,04 0, ,76 0,03 0,2 0,1 0 Turkish MoH

41 Vaccine 2011;29: 625

42 Ulusal Bağışıklama Programında HepA Aşısını Kullanan Ülkeler, 2010 Hayır (182 ülke veya %94) #Source: WHO/IVB database, 193 WHO Member States. #27 October 2011 Evet : 11 ülke veya %6 -Arjantin, Bahreyn, Çin, Yunanistan, İsrail, ve Kazakistan, Panama, Katar, Suudi Arabistan, Uruguay, ABD The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. WHO All rights reserved

43 ABD de hepatit A ya Karşı Uygulanan Aşılama Stratejisinin Etkisi #Tüm Hepatit A İnsidansı* #(ABD, ) Cases/100, vaccine licensure 1996 ACIP recommendations 1999 ACIP recommendations 2006 rate = 1.2 * - per population ' ' '05 Year One ABD deki dose vaccine coverage çocuklarda rose from 17% to 47% ya between grubu ve in 12-23m kademeli old toddlers(8 sentinel sites). olarak kitle aş ılaması uygulamasını takip eden Full 2 dose vaccine coverage rose from 1% to 15%#+#MMWR 29th#July, 2010) #yıla göre akut hepatit A insidansı*, #Wasley A, et al. MMWR Surveill Summ Mar 21;57(2):1-24 #MMWR 29 th Jully, 2010

44 İsrail de Bildirilen HAV Hastalığında Azalma vs İnsidans/100,000 Yerli ,9 58,5 37,1 47, ,4 31,3 18,4 TOPLAM 2006 vs % ,7 2,3 2,2 2, ,1 #Aş ı kapsaması: ~ %90 ı 1 doz alıyor; > %80 i 2 doz alıyor

45 Hepatit A aşısı neden Türkiye nin UAP na eklendi? Hijen ve sanitasyon şartlarının iyileştirilmesi Vaka sayısını azaltırken, Temas yaşı arttı İleri yaş gruplarında Hepatit A enfeksiyonu daha ciddi bir klinik tablo ve artan ölüm riski gösterir, Türkiye şu an orta düzey Hepatit A enfeksiyon endemisitene sahip. DSÖ, orta endemik ülkelerde halk sağlığı eğitimi, sanitasyon ve geniş çapta çocukluk dönemi aşılamasını tavsiye etmektedir. Çocuklar diğer yaş gruplarındaki insanlar için kaynak olduklarından, aşılanmış çocuklar daha yaşlı kişilerin korunmasına katkıda bulunacaktır.

46 Suçiçeği Çocukluk çağının benign hastalığı BİLDİKLERİMİZ Suçiçeği çoğunlukla kendiliğinden iyileşen, selim bir çocukluk çağı hastalığıdır. Suçiçeği okul öncesi veya okulun ilk yıllarında görülür. Komplikasyonlar nadirdir.

47 Çocukluk çağının benign hastalığı Suçiçeği komplikasyonları Sekonder bakteriyel enfeksiyonlar (1/1500) İnvazif GAS enfeksiyonları (miyozit, nekrotizan fasiit ve sepsis) Pnömoni Santral sinir sistemi tutulumu serebellar ataksi, ensefalit, (1/4000) Trombositopeni, kanamalar, Purpura fulminans Artrit Hepatit Glomerülonefrit Reye sendromu Konjenital varisella sendromu Suçiçeği

48 Suçiçeği komplikasyonlarında artış Suçiçeğ i komplikasyonu nedeniyle hastane yatış ı Yaş (ortanca, yıl) Komplikasyonlarında son yıllarda artış olduğu saptanmıştır. Cinsiyet (E/K) 98/80 146/116 İmmun yetmezlik (%) Yatış süresi (gün) 6.24 ± ± 5.33 Ex sayısı - 2

49

50 Aşılama Hızlarının Yıllara Göre Göre Dağılımı (Türkiye, ) * DaBT-İPA-Hib aşısı, 2008 de uygulamaya başlandı. ** KKK aşısı, 2006 yılında, kızamık aşısıyla yer değiştirdi.

51 Aşıya Ayrılan Bütçenin (Milyon TL) Yıllara Göre Dağılımı,

52 Ulusal aşı şemamıza eklenmeye aday aşılar Rotavirus HPV Meningokok

54 Bağışıklama: Her çocuğun en doğal hakkı! En efektif yaklaşım olmasına karşın, ülkenin ekonomik düzeyi ile paralellik gösteriyor

55 Çocuk ölümlerinin %56 sı aşı ile önlenebilir hastalıklar nedeniyle Lancet, 12 MAYIS 2010

56 GAVI Nedir? * Kamu-özel sektör işbirliği ile kurulmuş olan, bağışıklama ve sağlık sistemleri konusunda çalışan bir yapı; * Çalıştığı alan, her yıl 77M çocuğun dünyaya geldiği (dünyadaki doğumların %60 ı) 73 gelişmekte olan ülke; GAVI has the ambition to immunise about 250 million children by 2015 and prevent nearly four million future deaths STRATEGIC OBJECTIVES Accelerate the uptake and use of new and underused vaccines Contribute to strengthening the capacity of integrated health systems to deliver immunisation Increase the predictability of global financing and improve the sustainability of national financing for immunisation GAVI is a merger of our comparative advantages that aims to deliver more than each of us can do if we go it alone Dr Gro Harlem Bruntland, a former Director, General of WHO and first Chair of GAVI Board Providing appropriate and affordable vaccines for the developing world

57 GAVI Tarafından Desteklenen Aşı Kampanyaları

58 Ekonomik olanaksızlıkların yanı sıra AŞILAR konusunda dile getirilen bir dizi olumsuzluk aşılara olan güveni sarsıyor ve programların aksamasına neden oluyor

59 James Gillray tarafından çizilmiş ve Anti-Vaccine Society tarafından 1802 de yayınlanmıştır

60 Nature Rev Immunol 2001;1: 160

61

62

63

64

65 Dr Andrew Wakefield Lancet 1998;351: 637

66 Sole, heroic Pioneer of The Truth!

67 MMR Kullanımı ve Otizm İnsidansı

68 Andrew Wakefield is a maverick, and a danger to the public health. Prof. Brent Taylor: Senior Colleague of A. Wakefield Royal Free Hospital (TV interview, 8 Feb 2001) Brit Med J 2011;342: 64

69

70 Aşı Karşıtı Akımların Gerekçeleri Ekonomik Kültürel Politik Felsefi Dini Diğer NEDENLER -Özgürlük kısıtlaması -Kıskançlık, egoism -Aptallık, cahillik İleri sürülen gerekçeler: bilimsel veriler yerine inanç, düşünce ve eğilimlere dayanıyor,

71 İçinde bulunduğumuz Durum... A- 4 hafta önce aşılandım B- 2 hafta önce hastalandım C- hastalığa aşı neden oldu B, A dan sonra gerçekleşti Demek ki, A, B nin nedeni!

72 BOX fenomeni! ÖRNEK: ki i - hastalık riski 1/10,000 - aş ılanma oranı % 80 Evet Hastalık Hayır Toplam Aş ılanan , ,000 Aş ılanmayan 4 39,996 40,000

73 1- ANTİJEN ZARARLI En ciddi suçlama: HB aşısı sonrası MS gelişimi Aşı uygulamaları sonucu, MS in görüldüğü yaş ve cinsiyet gruplarında değişme yok Moleküler benzerlik saptanmamış Üniversal uygulamaya ilk başlayan ülkelerde MS sayısında artış yok Kuzey-Güney ülkelerinde MS görülme sıklığı ve bu ülkelerde aşı uygulama oranları çok farklı HEPATITIS B MULTIPLE SCLEROSIS HBV Carrier rate* 8-20% High 2-7% Intermediate 0.5-2% Low - Unknown MS Prevalence** High / Intermediate 5-29/ Low <5/ Unknown -

74

75 3- ADJUVAN Vaccine 2009;27: 3921

76 4- OTOİMMÜN HASTALIKLAR yıllarında 2151 makalede olgu bildirilmiş; sadece 99 u deneysel Int Rev Immunol 2010;29: 239 ve 247

77 Örnek: Grip Aşısı ve GBS GBS sorunu yaşayanların >%99 u yakın zamanda aşı olmamış kişiler Grip aşısı sonrası görülme oranı: 1-2 / Toplumda görülme sıklığı : / Grip geçirenlerde olasılık : 40 / C. jejuni enfeksiyonu sonrası : 1/ 3.000!!!! Bu durumda,gbs sorunu yaşamamak için AŞILANMAK gerekli!

78 5- İMMÜN SİSTEME ÇOK YÜKLENİLİYOR Aşılar konağın immün sistemine aşırı yük oluşturur mu? İnsanlar her gün binlerce antijene maruz kalmakta Birden fazla kombine aşıların kullanılması güvenli Aynı zamanda aşılama ile birden fazla hastalığa karşı koruma Aşılamayı kaçıran çocukların aşılamasında avantaj sağlar

79 Son yüzyılda aşılardaki immünojen protein ve polisakkaridlerin sayısı Aş ı Protein Aş ı Protein Aş ı Protein Aş ı Protein / polisakkarid Çiçek TOPLAM ~200 ~200 Çiçek Difteri Tetanus wp Polio TOPLAM ~ ~ ~3217 Difteri Tetanus wp Polio Kızamık Kabakulak Kızamıkçık TOPLAM 1 1 ~ ~3041 Difteri Tetanus ap m Polio Kızamık Kabakulak Kızamıkçık Hib Suçiçeğ i Pnömokok Hep B TOPLAM

80 6- Narkolepsi

81 - Hipokretin (oreksin) üreten nöron sayısında azalmaya bağlı - Narkolepsi olgularında BOS daki hipokretin düzeyi çok az - Otoimmün mekanizmalarla nöronların yıkımı söz konusu - Genetik risk faktörü: HLA-DQB subtipi - H1N1 ve streptokoklar otoimmün mekanizmayı başlatıyor (mu)! «Bystander» etkisi Kan-beyin bariyerinin bozulması Moleküler benzerlik ve T hücreleri Süperantijen etkisi Lenfositlerin SSS ne göçü Otoantikorların etkisi Moleküler benzerlik ve B hücreleri

82 7- Basının olumsuz etkisi Aşılar Konusunda Gazetelerde Olumsuz Haberler... - Komplo teorilerine meraklı / yatkın bir toplum - Komplo teorilerine / sansasyonel-magazinsel haberlere meraklı bir basın... Olumsuzluk ilginçtir / Satışı arttırır Objektif habercilik dengesiz işliyor

83

84

85

86

87 Ailelerin Aklı Karışıyor... Bu hastalıkların Tehlikesi abartılıyor Doğ al yollardan bağ ış ıklık kazanmak daha iyi Hib ap Aş ılar immün Mum Meas sistemi zayıflatır VZV Hastalıklar Çocuklar için yararlıdır Adjuvanlar tehlikelidir Di Influ Çocuklara çok Erken ya larda Aş ı yapılıyor Aş ılar Alerjiyi arttırır bcg HBV

89 Vaccine 2016;34: 1139

90 İyi bir AŞI dan beklenenler Sadece oluşturduğu antikor titresi mi önemli? HAYIR: - antikorların kalitesi (avidite vs) - yanıtın belleği - T hücre yanıtını uyarma oranı - immünolojik açıdan güvenirliği - sadece sağlıklılarda değil, diğer gruplarda etkinliği önemli

91 Aşıya yanıt başlıyor... Plotkin S, Orenstein W, Offit P: Vaccines, 15 Edt, 2008

92 Protein antijenlerine karşı ekstrafoliküler ve germinal merkezde yanıt

93 İlk aşılama Rapel doz Nature Med 2005;11: S54

94 Polisakkarit antijenlerine karşı ekstrafoliküler B hücre yanıtı Nature Rev Immunol 2009;9: 213

95 Protein-Polisakkarid konjüge aşılarına karşı B hücre yanıtı Nature Rev Immunol 2009;9: 213

96 Farklı Tip Aşıların Özellikleri-1 (Ingolotti M et al : 2010)

97 Farklı Tip Aşıların Özellikleri-2 (Ingolotti M et al : 2010)

99 «Non-specific effect of vaccines» The hypothesis that vaccines have non-specific effects was formulated in the early 1990s by Peter Aaby at the Bandim Health Project in West Africa. The Bandim Health Project Office built in All live attenuated vaccines studied so far (BCG vaccine, measles vaccine, oral polio vaccine, smallpox vaccine) have been shown to reduce mortality more than can be explained by prevention of the targeted infections. In contrast, inactivated vaccines (diphtheria-tetanus-pertussis vaccine (DTP), hepatitis B vaccine, inactivated polio vaccine) may increase overall mortality espite providing protection against the target diseases.

100 Geçmişten Örnekler 19.yy da, çiçek aşısının uygulanması döneminde atopik hastalıklar, kızamık, sifilize karşıda korunma... BCG aşısına ait bulgular - Düşük ağırlıklı doğumlarda uygulanan aşı, ölümleri %48 azaltmış Kızamık aşısı ile ilgili gözlemler: - yeni yüksek doz aşı ile kızamığa karşı koruma tam - ancak kızlarda, 9. ayda verilen aşıdaki durumdan farklı bir tablo saptanmış: mortalite oranları x2!!! - benzer bir olumsuzluk DBT aşısı uygulamasından sonra da saptanmış

101 Non-specific effect of vaccines Bu etkinin saptanmasından sonra AŞI tanımı değiştirilmeli (mi) Evet, aşıların özgül hastalıklara karşı koruyucu etkileri var; ancak diğer enfeksiyon hastalıklarına olan direnci de etkileyebilirler mi? Bu durum var ise: «Non-specific effect of vaccines»

102 Heterolog T hücre yanıtı Eğitilmiş Doğal Bağışık yanıt Heterolog bağışıklıkta iki model Trends Immunol 2013;34: 431

103 Curr Opinion Immunol 2014;29: 1

104 Epigenetic imprinting modeli Curr Opinion Immunol 2014;29: 1

105 Nature Immunol 2015; 16: 927

106 Aşıya Yanıtı Etkileyen Faktörler Yaş Cinsiyet Etnisite Geçirilmiş enfeksiyon hastalıkları Mikrobiyom Genetik özellikler (GWASs = Genome-wide associations studies)

107 Nature Rev Immunol 2009;9: 185

108 GM küçük B hücresi için T yardımı az TLR lerin yönlendirdiği Th1 yanıtı zayıf Timustan yeni üretilen işlevsiz T hücre fazlalığı Translasyonel B hücre fazlalığı Yenidoğ anda İmmün Statü - Aş ıya yanıt zayıf - Aleri / astma fazla - Enf. Hast. Duyarlık fazla Epigenetik etkenler Maternal antikorların varlığı Prematüre doğum Th1 / Th2 Oranı düşük Çevresel, beslenme, in utero etkenler Fetal İmmüno regülatör yanıtın sürmesi

109 Yaşa Bağlı Olarak Doğal Bağışıklıkta Farklılıklar Nature Rev Immunol 2012;12: 63

110 Yaşamın erken döneminde protein antijenine karşı kısıtlı B hücre yanıtı Nature Rev Immunol 2009;9: 185

111 Immunity 2006;24: 4

112 Nature Immunol 2004;5:

113 Trans R Soc Trop Med Hyg 2015;109: 9 Trans R Soc Trop Med Hyg 2015;109: 1

114 Am J Epidemiol 1996;143: 718

116 Trends Mol Med 2012:18: 328

117

118 Trends Mol Med 2012:18: 328

119 Trends Immunol 2014;35: 526

120 Trends Immunol 2014;35: 526

122 Enfeksiyon Hastalıklarına Genetik Yatkınlık- S M Vidal sınıflandırması Savunma sisteminin farklı aşamalarında yatkınlık: 1- Reseptörde farklılaşma 2- IFN yanıtında farklılaşma 3- NK hücrelerinde farklılaşma 4- CD8 T lenfosit yanıtında aksama

123 Cell 1996;86: 3

124 Lancet Infect Dis 2005;5: 156

125 N Engl J Med 1995;332: 1065

126 Genes Immunity 2004;5: 122

127 Chester A. Alper, M.D., Margot S. Kruskall, M.D., Deborah Marcus-Bagley, B.S., Donald E. Craven, M.D., Aubrey J. Katz, M.D., Stuart J. Brink, M.D., Jules L. Dienstag, M.D., Zuheir Awdeh, Ph.D., and Edmond J. Yunis, M.D. MHC-II Polimorfizmi ve HBV Enfeksiyonları Aşıya yanıtsızlık HLA-DRB ve 0401 ile ilintili

128 Peptide fragment of antigen HLA DP, DQ, DR TCR

129 * Aşı sonrası bağışıklığın oluşumu ve kalıcılığı, bireysel farklılık göstermektedir: - Men C bağışıklığı, SIRP bölgesindeki değişimlerden, - TT bağışıklığı ise HLA bölgesindeki farklılıklardan etkilenmektedir.

130 Miyeloid hücre aktivasyonunu baskılama da rolü olan inhibitör protein Fagositozu Arttıran Aktivatör reseptör CD47 bağlantılı Hücre adhezyonunda Etkili reseptör Nature Rev Immunol 2006;6: 457

131 CID 2013;57: 860