Çocukluk Çaðýnda Steroide Dirençli Nefrotik Sendromda Önemli Bir Neden: Fokal Segmental Glomeruloskleroz ve Tedavi Yaklaþýmlarý

Transkript

1 Klinik Pediatri, 2004;3(1): Çocukluk Çaðýnda Steroide Dirençli Nefrotik Sendromda Önemli Bir Neden: Fokal Segmental Glomeruloskleroz ve Tedavi Yaklaþýmlarý Uz. Dr. Süleyman KALMAN* TANIM Nefrotik sendrom çocukluk çaðýnda 24 saatlik idrarda 40 mg/m 2 /saat ya da 50 mg/kg/gün üzerinde proteinüri, hipoalbuminemi ve ödemle karakterize bir klinik antitedir. Hiperlipidemi, lipidüri, bazen hipertansiyon gibi klinikopatolojik durumlar bu üç ana patolojinin sonucudur. Ödem ve proteinürinin birlikteliði uzun zamandýr bilinmesine karþýn, ancak 1827'de Richard Bright bu bozukluðun böbreðe baðlý olarak çýkabileceðini bildirmiþ ve hastalýk uzun süre onun adý ile anýlmýþtýr. 18. ve 19. Yüzyýllarda hastalýðýn tedavisinde civa içeren bileþikler ile remisyon için sýtma ve kýzamýk gibi hastalýklarýn stimule edilmesi gibi yöntemler kullanýlmýþtýr. 1939'da sülfonamidlerin, 1944'te penisilinlerin yaygýn olarak kullanýma girmesi ile sendroma baðlý en ciddi komplikasyon olan enfeksiyonlardan kaynaklanan morbidite azalmýþtýr. 1950'lerde ise steroidlerin kullanýma girmesi sonucu tedavide çok yüz güldürücü sonuçlar alýnmaya baþlamýþtýr. Ancak bir süre sonra hastalarýn bir kýsmýnýn steroid tedavisine yanýt vermediklerinin belirlenmesi ile "steroide dirençli" kavramý ortaya çýkmýþtýr (Tablo 1). * GATA Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, ANKARA Literatürde steroide direnç konusunda farklý tanýmlar bulunmaktadýr. Bunlardan 4 hafta 60 mg/m 2 /gün oral steroid tedavisini takiben, 4 hafta daha 45 mg/m 2 /günaþýrý steroid tedavisiyle remisyonun saðlanmamasýný "steroide direnç" olarak kabul eden görüþ daha yaygýndýr. Steroide dirençli nefrotik sendromlu hastalar enfeksiyon, tromboz gibi risklerle birlikte kronik böbrek yetmezliði açýsýndan da önemli risk taþýmaktadýrlar. 31

2 KALMAN S. Tablo 1. Nefrotik sendromda kullanýlan tanýmlar Remisyon: Ýdrar protein ekskresyonunun 3 ardýþýk gün boyunca 4 mg/m 2 /saat altýnda veya dipstik ile 0 veya eser olmasý Steroide yanýt: Yalnýzca steroid tedavisi ile remisyonun saðlanmasý Sýk relaps: Baþlangýçtaki iyileþme sonrasý 6 ay içinde 2 veya daha çok, 1 yýl içinde 4 veya daha çok relaps Steroid baðýmlýlýðý: Steroid tedavisi sýrasýnda ya da steroid kesildikten sonraki 2 hafta içinde ortaya çýkan relaps Steroid direnci: Dört haftalýk 60 mg/m 2 /günlük prednizolon tedavisine raðmen cevapsýzlýk (bazen bu süre 40 ya da 45 mg/m 2 /gün alterne (günaþýrý) steroid tedavisi ile sekiz haftaya deðin uzatýlmaktadýr) Erken yanýtsýzlýk: Ýlk nefrotik sendrom epizodundaki tedaviye yanýtsýzlýk Geç yanýtsýzlýk: Daha önce steroidle remisyona sokulmuþ bir hastada geliþen steroid direnci Geç cevap verme: Hastanýn remisyona steroid dýþýnda baþka bir ilaç kullanmaksýzýn dört haftalýk 60 mg/m 2 /günlük prednizolon tedavisinden sonra girmesi EPÝDEMÝYOLOJÝ Ýdiyopatik nefrotik sendrom prevalansý 'de 16 olarak bildirilmektedir. Uluslararasý Çocuk Böbrek Hastalýklarý Çalýþma Grubu (ISKDC) ilk taný sonrasý hastalarýn önemli bir bölümünün steroide yanýt verdiðini saptamýþtýr. Buna göre baþlangýçtaki 8 haftalýk steroid tedavisine %78.1 oranýnda yanýt alýnmaktadýr. Bu olgularýn %91.8'i minimal deðiþiklik hastalýðý (MCD), kalan %8.2 ise diðer histopatolojilere sahiptir. Hastalar histopatolojik kategorilere ayrýldýðýnda baþlangýç steroid tedavisine minimal deðiþiklik hastalýðý %93.1, fokal segmental glomeruloskleroz (FSGS) %29.7, membranoproliferatif glomerulonefrit (MPGN) %6.9 oranýnda yanýt vermektedir. FSGS tanýsý almýþ 75 hastayý beþ yýl boyunca izleyen bir çalýþmada %37 inatçý proteinüri, %23 kronik böbrek yetmezliði, %21 son dönem böbrek yetmezliði geliþtiði saptanmýþtýr. Son 20 yýlda nefrotik sendrom insidansý sabit kalmakla birlikte FSGS tanýlý hasta sayýsý artmaktadýr. Çocukluk çaðýnda kronik böbrek yetmezliði etiyolojisini araþtýran yurdumuzda yapýlmýþ bir çalýþmada reflü nefropatolojisi %32.4 ile baþta gelirken, onu %22.2 ile glomerüler hastalýklar izlemekte ve glomeruler hastalýklar içinde de FSGS'nin yeri giderek artmaktadýr. Tablo 2. FSGS'nin nedenleri 1. Ýdyopatik MCD'den ilerleme 2. Sekonder Vesikoüreteral reflü HIV enfeksiyonu ve AIDS Maligniteler Masif obesite Eroin kullanýmý Soliter böbrek Orak hücreli anemi Herediter nefropatiler Kronik tranplant rejeksiyonu ETÝYOLOJÝ FSGS'de olgularýn çoðu idiyopatik olmakla birlikte minimal deðiþiklik hastalýðýndan progresyon en önemli neden olarak görülmekte ve bazý araþtýrmacýlara göre ayný klinikpatolojinin farklý spektrumlarýný temsil etmektedirler (Tablo 2). PATOGENEZ Patogenezde rol oynayan etkenler dört ana grupta ele alýnmaktadýrlar: 1. Humoral etkenler 2. Hemodinamik etkenler 3. Podosit zedelenmesi 4. Genetik predispozisyon Humoral mekanizmayý destekleyen bulgular IgM ve C3 içeren depozitlerin renal biyopsi örneklerinde saptanmasý ve immunosupressifler ve plasmaferez gibi tedavi yaklaþýmlarý ile proteinürinin azalmasýdýr. Ayrýca bazý hastalarýn serumlarýndan "FSGS Faktör" izole edilmiþ ve bu ratlara enjekte edildiðinde proteinüriye yol açtýðý gözlenmiþtir. Hemodinamik faktörlerin glomeruler hipertansiyon ve artmýþ transmural basýnç gradiyenti ile FSG geliþimine katkýda bulunduklarý düþünülmektedir. Podositlerdeki füzyon, adezyon ve kopmalar, Brown kapsülü ve pariyetal epiteliyal hücreler arasýnda sineþilere yol açar. Sonuçta oluþan bu segmental skleroz global sklerozise doðru ilerlemektedir. Genetik predis- 32

3 ÇOCUKLUK ÇAÐINDA STEROÝDE DÝRENÇLÝ NEFROTÝK SENDROMDA ÖNEMLÝ BÝR NEDEN: FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ VE TEDAVÝ YAKLAÞIMLARI Oral prednizolon 2 mg/kg/gün Yanýt (+) oral prednizolon 1.5 mg/kg/günde Yanýt (-) metilprednizolon 30 mg/kg günaþýrý (maksimum 1 gr) 3 kez Yanýt (-) Steroide dirençli FSGS'de tedavi protokolü IIa veya IIb Þekil 1. FSGS'te steroid kullanýmý tedavi protokolü-1. pozisyonda HLA-DR4 sýklýðý ile hastalýk arasýnda korelasyon olduðunu savunan yazarlar vardýr. eksikliðini ekarte ettikten sonra ve genellikle albuminle birlikte yapýlmasý önemlidir. PATOLOJÝ Patolojik deðiþikliklerin ilk baþladýðý yerin jukstamedüller glomeruller olmasý nedeni ile sadece kortekste glomerulleri içeren renal biyopside tanýnýn gözden kaçabileceði unutulmamalýdýr. Iþýk mikroskobunda glomeruler hilustan baþlayan glomerullerin bir bölümünü (fokal) ve tutulan glomerülün de bir parçasýný ilgilendiren (segmental) lezyonlar görülür. Ýmmunofloresan incelemede granüler IgM ve C3 depolanmasý mevcut olup, elektron mikroskopide ayaksý çýkýntýlarda füzyon görülür. TEDAVÝ FSGS'de optimal tedavinin zorluðu tedavilerin çoðunun ampirik olmasý, prospektif kontrollü çalýþmalarýn azlýðý bu konuda bir görüþ birliði oluþmasýndaki zorluklarýn temelini oluþturmaktadýr. Bu baðlamda diðer sendrom tiplerinde olduðu gibi dikkatli anamnez ve muayene, destek tedavisi, akciðer ödemi, konjestif kalp yetmezliði, bakteriyel peritonitin neden olabileceði karýn aðrýsý, tromboz, hipertansiyon ve volüm eksikliði konularýnda dikkatli olunmalýdýr. Destek tedavisinin ana unsurlarýný tuz kýsýtlamasý ve diüretikler oluþturmaktadýr. Diüretik kullanýmýnýn intravasküler volüm Alkilleyici ajanlar Alkilleyici ajanlardan siklofosfamid ve klorambusil hücre DNA'sýna penetre olarak etki etmekte, steroide baðýmlý ve steroide dirençli nefrotik sendrom tiplerinde kullanýlmaktadýr. Siklofosfamid tedavisine olumlu yanýt bildirimi kýsýtlý olmakla birlikte, Kanada grubu %48 oranýnda tam ya da kýsmi remisyon bildirmiþtir. Ýntravenöz siklofosfamidin altý ay süresince aylýk pulse uygulamalarýnýn steroide dirençli nefrotik sendromlu MCD'de %100 remisyon saðladýðý, ancak %40'ýnda relaps gözlenmesine karþýn bunlarýn da steroide duyarlý forma dönüþtüðü gözlenmiþtir. Oral siklofosfamid 2-3 mg/kg/gün tek dozda, intravenöz sikofosfamid ise mg/m 2 dozunda önerilmektedir. Hemorajik sistit, lökopeni ve gonodal toksisite en önemli yan etkisidir. Kümülatif dozu 225 mg/kg'dir. Klorambusil ise steroid ve siklofosfamide dirençli grupta %80 remisyon saðlarken %40 relaps ortaya çýkmýþtýr. Önerilen doz 0.2 mg/kg/gün dür. Kümülatif dozu 1000 mg'yi geçmemelidir ve uzun süre kullanýmda malignite oluþturma riski vardýr. Kombinasyon tedavisi Son dönemde dikkati çeken önemli bir tedavi yak- 33

4 KALMAN S. laþýmý ana fikrini yüksek doz pulse metilprednizolonun oluþturduðu prednizon, siklosporin ve siklofosfamidden oluþan tedavi kombinasyonlarýdýr. Tune ve Mendoza'nýn önerdiði 18 aylýk tedavi protokolünün olumlu sonuçlarý bildirilmekte, Çocuk Nefrolojisi Derneði tarafýndan da FSGS'de bu protokoller önerilmektedir. Steroidler oral kullanýmdaki yüksek dirence karþýn tedavide yine de ilk seçenenek olarak önemlerini korumaktadýr (Þekil 1, Tablo 3, 4). Ýntravenöz yüksek doz steroid ve siklosporinle tedavi edilmiþ, ortalama 6.33 yýl izlenen 32 hastanýn 21'inde (%65.6) tam remisyon, 3'ünde (%9.4) hafif proteinüri, 2'sinde (%6.3) orta düzeyde proteinüri, 6'sýnda (%18.8) tedaviye yanýtsýzlýk saptanmýþtýr. Tedaviyle tam remisyon saðlanamayan 11 hastanýn 5'inde kronik böbrek yetmezliði, 3'ünde de son dönem böbrek yetmezliði saptanmýþtýr. Tedavinin katarakt (%22), geliþme geriliði (%17), hipertansiyon (%17), lökopeni (%19) ve sýk gastrointestinal sistem rahatsýzlýðý gibi yan etkileri vardýr. Nefrotik düzeydeki proteinüri ilk 10 haftalýk protokolü takiben halen devam ediyorsa bu tedavi protokolüne 11. haftadan itibaren siklofosfamid 2 mg/kg/gün 8-12 hafta süre ile eklenir. Siklosporin Fokal segmental glomerülosklerozun patogenezindeki immün aracýlýklý mekanizma nedeniyle T- lenfositlerin interlökin-2 (IL-2) ve diðer lenfokinleri üretmesini inhibe eden siklosporinden tedavide yararlanýlmaktadýr. Remisyon oranlarý % arasýnda geniþ bir aralýktadýr. Tejani ve arkadaþlarý FSGS'li 12 çocuktan 4'ünde tam, 8'inde ise kýsmi remisyon saðlamýþlardýr. Ponticelli ve arkadaþlarýnýn çalýþma sonuçlarýnýn desteði ile yaklaþýk %60 hastada tam veya kýsmi remisyon oluþabileceði öne sürülmüþtür. Ancak tedavinin yan etkileri önemlidir. Hipertrikoz bulantý-kusma, baþaðrýsý, gingival hiperplazi gibi minör yan etkilerin yanýsýra, hipertansiyon, hiperkalemi, nefrotoksik olmasý nedeniyle ilerleyici intersitisiyel fibrozis ve tübüler atrofi gibi major yan etkiler de vardýr. Ýlaç kesiminden sonra ortalama %42 oranýnda relaps tanýmlanmýþtýr. Angiotensin döndürme (converting) enzimi (ACE) inhibitörleri Ýntraglomerüler kapiller basýncý, efferent arteriorlu Tablo 3. Steroid dirençli FSGS'te tedavi protokolü - IIa Haftalar Metilprednizolon* Prednizon** mg/kg 3 kez /hafta mg/kg/hafta 1.5 mg/kg/günaþýrý mg/kg/2 hafta 1 mg/kg/günaþýrý mg/kg/ay 0.5 mg/kg/günaþýrý mg/kg/2 ay 0.5 mg/kg/günaþýrý *Maksimum doz 1000 mg, **Maksimum doz 60 mg dilate etmek yoluyla, düþürerek etki ederler. Proteinüriyi yaklaþýk %50 oranýnda azalttýðý ve selektif hale getirdiði yolunda yayýnlar olmakla birlikte nefrotik sýnýrdaki proteinüriyi engelleyemez. Ayrýca serum lipid düzeylerini azaltýcý, renoprotektif etkileri nedeniyle de yararlý olmaktadýr. Hiperlipidemi ve lipid düþürücü ajanlar Hiperlipideminin glomerüler filtrasyon bariyerinin geçirgenliðini deðiþtirerek, glomerüloskleroz ve tubulointersitiyel fibrozisi ilerlettiði düþünülmektedir. Hidroksimetil glutaril-coa redüktaz inhibitörleri, kolesterol, LDL, trigliserid düzeylerini azaltmakta, ancak proteinüri ve renal fonksiyonlarda düzelmeyi etkilememektedir. Tedavide LDL-aferez tedavisi de denenmiþ, 8 hastanýn 5'inde ortalama 14.7 günde serum protein düzeylerinde yükselme saptanmýþtýr. Takrolimus Bir kalsinörin inhibitörü olarak IL-2 üretimini azaltýr, böylece T-hücre lenfokin üretimini inhibe ederek glomerül bazal membranýn geçirgenliðinde düzelme saðlar. FSGS'de kullanýmý hakkýnda az sayýda olgu içeren kontrolsüz çalýþmalar ve olgu sunumlarý dýþýnda yeterince bilgi yoktur. Mikofenolat Mofetil Mikofenolat mofetil (MMF) ve mizoribin inozin monofosfat dehidrogenaz enzimini inhibe ederek de novo pürin sentezini engelleyerek etki ederler. Böylelikle özellikle T ve B lenfosit proliferasyonunu inhibe ederler. Ayný zamanda endoteliyal hücrelere aktive olmuþ lenfosit adhezyonunu da adhezyon moleküllerinin glikozilasyonunu inhibe ederek yaparlar. Yakýn zamanlarda MMF'nin eriþkinlerde 34

5 ÇOCUKLUK ÇAÐINDA STEROÝDE DÝRENÇLÝ NEFROTÝK SENDROMDA ÖNEMLÝ BÝR NEDEN: FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ VE TEDAVÝ YAKLAÞIMLARI Tablo 4. Steroide dirençli FSGS'de tedavi protokolü-iib Haftalar Metilprednizolon Prednizon Siklosporin mg/kg 3x/hafta - 3 mg/kg/gün mg/kg/hafta 20 mg/m 2 /günaþýrý 3 mg/kg/gün mg/kg/2 hafta 20 mg/m 2 /günaþýrý 3 mg/kg/gün mg/kg/ay 20 mg/m 2 /günaþýrý 3 mg/kg/gün mg/kg/2ay 20 mg/m 2 /günaþýrý 3 mg/kg/gün membranöz nefropatide proteinüriyi azalttýðý ve çocuklarda da sýk tekrarlayan nefrotik sendromda relaps sýklýðýný azalttýðýný gösteren çalýþmalar vardýr. Plazmaferez FSGS'nin patogenezi hakkýndaki hipotezlerden biri de dolaþan (sirküle eden) sitokin ya da büyüme faktörü yapýsýndaki bir faktörün artmýþ glomerüler permeabiliteden sorumlu olabileceðine iliþkindir. Buna dayanarak plazmaferez hem primer FSGS'de hem de hastalýðýn renal allograftaki tekrarlamasýnda kullanýlýr. Yedi steroid ve siklosporine dirençli FSGS'li çocuk üzerinde yapýlan retrospektif bir çalýþmada, 2 hastada tam, iki hastada kýsmi remisyon saðlanmýþtýr. Hastalarýn tümü tedavi sýrasýnda intravenöz metilprednizolon almýþ, yine bir bölümüne ACEinhibitörü, antihipertansif, siklosporin ve antilipid tedavi verilmiþtir. E vitamini E vitamini böbreði reaktif oksijen moleküllerinin zararýndan koruyan doðal bir antioksidandýr. Çocuklardaki FSGS'de proteinüride %58'lik bir azalma saðladýðý bildirilmiþtir. Ancak tüm antioksidan ve renoprotektif etkilerine karþýn proteinüriyi nefrotik aralýðýn altýna düþüremez. Diðer tedavi yaklaþýmlarý ISKDC yaptýðý bir çalýþmada azatioprin ve steroid ile yalnýzca steroid alan SRNS hastalar arasýnda bir fark bulamamýþtýr. Dolayýsýyla tedavide önerilen ve kullanýlan bir ilaç olarak deðeri düþüktür. Prostoglandin sentezini inhibe ederek afferent arteriolde vazokonstruksiyon yapan ve glomerüler filtrasyon hýzýný azaltan steroid olmayan antienflamatuvar ilaçlar bazal membranýn selektivitesini korurlar. Glomerüler filtrasyon hýzýnýn %50'nin üzerinde olduðu hastalarda önerilirler. Ancak çocuk yaþ grubunda intersitisiyel nefrit yaparak proteinüriyi arttýrma gibi yan etkileri nedeniyle pek önerilmezler. Bir alkaloid olan vinkristin mikrotubuler protein tubuline baðlanarak mitozu metafazda bloke eder. Genellikle steroide dirençli nefrotik sendromda etkisiz olduðuna inanýlmaktadýr. Buna karþýn uygulandýðý hastalarda 7 hastadan 2'sinde tam remisyon saðlamýþtýr. Bir florokinolon türevi olan pefloksasinin, bakteriyel bir enfeksiyon nedeniyle tedavi edilen nefrotik sendromlu bir hastada, remisyon saðlamasýnýn gözlemlenmesi ile tedavide kullanýmýný gündeme gelmiþtir. Ancak daha sonraki çalýþmalarla bu baþarýlý etki desteklenememiþtir. Üstelik ilacýn artralji, eklemlerde efüzyon, intrakraniyal hipertansiyon, bulantý ve akut böbrek yetmezliði gibi önemli yan etkileri ortaya çýkmýþ. Sýçanlarda adriyamisin ile oluþturulan nefrotik sendrom sonrasý pefloksasin tedavisi ile ilk hafta proteinüri azalmýþ, ancak sonradan bu iyileþme süreklilik göstermemiþtir. Bir antihelmintik ajan olan levamizolun immunstimulan etkileri eskiden beri bilinmekte, sýk tekrarlayan ya da steroide baðýmlý tip nefrotik sendromlarda belirgin antiproteinürik etkileri nedeniyle baþarýyla kullanýlmaktadýr. Ancak steroide dirençli nefrotik sendromda etkisi gösterilememiþtir. Grip benzeri semptomlar, bulantý, nörolojik semptomlar ve agranülositoz gibi yan etkileri vardýr. SONUÇ FSGS çocukluk çaðý nefrotik sendromlarý arasýnda önemi giderek artan ve prognozunun kötülüðü nedeniyle kronik böbrek yetmezliði nedenleri arasýnda öne çýkmakta olan bir patolojidir. Hastalýðýn yerleþmiþ bir tedavisinin olmamasý ve ampirik tedavilerin yüz güldürücülük oranlarýnýn 35

6 KALMAN S. kýsýtlýlýðý tanýda, patogenezde ve tedavide yeni araþtýrma ve seçeneklere gereksinme göstermekte ve FSGS'nin çocuk nefrolojisinde önemli bir sorun olarak önemi giderek artmaktadýr. KAYNAKLAR 1. Beþbaþ N. Fokal segmental glomerulosklerozda tedavi yaklaþýmlarý. Primer nefrotik sendromda tedavi yaklaþýmlarý. Saatçi Ü, Beþbaþ N (ed), Çocuk Nefrolojisi Yayýnlarý, s Borel JF. Mechanism of action of cyclosporine A and rationale for use in nephrotic syndrome. Clin Nephrol 1991; 35: Briggs WA, Choi MJ, Scheel PJ. Successful mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease. Am J Kidney Dis, 1998; 31: Delucci A, Acno F, Rodriguez E et al. Enalapril and prednisone in children with nephrotic-range proteinuria. Pediatr Nephrol, 2000; 14: Elhence R, Gulati S, Kher V et al. Intravenous pulse cyclophosphamide-a new regimen for steroid-resistant minimal change nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 1994; 8:1. 6. Elzouki AY, Jaiswal OP. Evaluetion of cholorambucil therapy in steroid dependent and cyclophosphamide-resistant with children nephrosis. Pediatr Nephrol, 1990; 4: Franke D, Zimmering M, Wolfish N et al. Treatment of FSGS with plasma exchange and immunoadsorption. Pediatr Nephrol, 2000; 14: Fyrdryk J, Queerfeld U. Idiopathic steroid resistant nephrotic syndrome. ESPN Handbook, Cochat P (ed), ESPN 2002; s Geary DF, Farine M, Thorner P et al. Response to cyclophospamide in steroid -resistant focal segmental glomerulosclerosis: a reappraisal. Clin Nephrol, 1984; 22: Kher KK. Nephrotic Syndrome. Clinical Pediatric Nepphrology, Kher KK, Makker SP (ed), McGraw-Hill Book Co, Singapore, 1992; s Korbet SM. Primary focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol, 1998; 9: Lieberman KV, Tejani A. A randomized double-blind placebo-controlled trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol, 1996; 7: McBryde K, Kershaw DB, Smoyer WE. Pediatric steroidresistant nephrotic syndrome. Curr Probl Pediatr, 2001; 31: Mendoza SA, Tune BM. Treatment of childhood nephrotic syndrome. Treatment of childhood nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol, 1992; 3: Muso E, Mune M, Fuji Y et al. Low density lipoprotein apheresis therapy for steroid-resistant nephrotic syndrome. Kidney Int, 1999; 56: Niaudet P. Steroid-resistant idiopathic nephrotic sydrome. Pediatric Nephrology, Barrat TM, Avner ED, Harmon WE (ed), 4th ed. Baltimore, Lippincott Williams Wilkins, 1999; s Ponticelli C, Rizzoni G, Edefoni A et al. A randomized trial of cyclosporine in steroid resistant idiopathic nephrotic syndrome. Kidney Int, 1993; 43: Süleymanlar G. Primer glomerüler hastalýklar. Nefroloji El Kitabý, Akpolat T, Utaþ C, Süleymanlar G (ed), 3. Baský, Ýstanbul, Nobel Týp Kitabevleri, 2000; s Þirin A, Emre S, Alpay H ve ark. Etiology of chronic renal failure in Turkish children. Pediatr Nephrol, 1995; 9: Tahzib M, Frank R, Gauthier B et al. Vitamin E treatment of focal segmental glomerulosclerosis: results of an openlabel study. Pediatr Nephrol, 1999; 13: Tune BM, Kirpekar R, Sibley RK et al. Intravenous methylprednisolone and oral alkylating agent therapy of prednisone-resistant pediatric focal segmental glomerulosclerosis: Along-term follow up. Clin Nephrol, 1995; 43:84. 36