Primer Glomerüler Hastalıkların Tedavisinde Rituksimab Kullanımı. Dr. Yaşar Çalışkan İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Primer Glomerüler Hastalıkların Tedavisinde Rituksimab Kullanımı. Dr. Yaşar Çalışkan İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı"

Berna Yalçınkaya
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Primer Glomerüler Hastalıkların Tedavisinde Rituksimab Kullanımı Dr. Yaşar Çalışkan İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 PAMPS: pathogen-associated molecular patterns DAMPS: damage-associated molecular patterns TLRs:Toll-like receptors NLRs: nod-like receptors Glomerüler İmmun Hasar Doğal Bağışıklık Kazanılmış Bağışıklık

3 Otoimmunite Glomerüler Hastalıklar Couser WG, Johnson RJ. Kidney Int. 2014

İmmunkompleks Birikimi Glomerülonefritler Pausi-immun Vasküler nekroz KBH, proteinüri, hematüri Fokal nekrotizan glomerulonefrit ve Subendotelyal immun kompleks birikimi Endotel hc hasarı KBH,

4 İmmunkompleks Birikimi Glomerülonefritler Pausi-immun Vasküler nekroz KBH, proteinüri, hematüri Fokal nekrotizan glomerulonefrit ve Subendotelyal immun kompleks birikimi Endotel hc hasarı KBH, proteinüri ve hematüri Lupus nefriti sınıf III ve IV ANCA-ilişkili vaskülit C3 birikimi Glomerüler hücre hasarı Asemptomatik proteinüri ve mikrosk. hematüri C3 glomerülopatisi ve ahüs Mesangial immun kompleks birikimi Mesangial hc hücre hasarı Asemptomatik proteinüri ve mikrosk. hematüri IgAN ve lupus nefriti sınıf I ve II Lineer immun kompleks birikimi Endotel hc ve podosit hasarı KBH, proteinüri ve hematüri Anti-GBM hastalığı Subepitelya immun kompleks birikimi Podosit hasarı Aşırı proteinüri Membranöz nefropati - Primer (PLA2R) - Sekonder (lupus nefriti sınıf V)

Basiliximab (chimeric) Daclizumab (humanized)

5 MONOKLONAL ANTİKORLAR Monoklonal OKT3 (Muromonab) anti-cd3 İnterlökin-2 reseptör antikorları Basiliximab (chimeric) Daclizumab (humanized) Rituximab (chimeric) anti-cd20 (+) Alemtuzumab (humanized) anti-cd52

hücre ilişkili sitotoksisite (ADCC) NK hc interaksiyonu

6 RİTUKSİMAB Kimerik anti-cd20 monoklonal ab Kompleman aracılı sitotoksisite Makrofaj fagositoz ve Ab bağımlı hücre ilişkili sitotoksisite (ADCC) NK hc interaksiyonu ADCC 1-3 gün sonra B hc başlar. 1-6 hf sonra B hc Plazma hc direkt etki

duvar kalınlaşması, IF IgG ve C3 granüler (++) Evre 1 (subepitelyal birikim) 4

7 Membranöz Nefropati Erişkinlerde NS un en sık sebebi (1/3 NS ) Ort. başlangıç yaşı 35 (E/K: 2) İmmun kompleks hastalığı, diffüz ve global kapiller duvar kalınlaşması, IF IgG ve C3 granüler (++) Evre 1 (subepitelyal birikim) 4 Patogenez Heymann nefriti (C5b-9 birikim) Hedef ag gp330 (Megalin) Ehrenreich T, Churg J. Pathol Ann, 1968

8 PLA2R podositte sentez edilir. Anti-PLA2R IgG4, Primer MN (%60-70 ) Hastalık aktivitesi ile korele. Post-tx nüks göstergesi. B lenf. birikimi CD20 mrna ekspresyonu Beck LH et al. N Engl J Med, 2009

9 Membranöz Nefropati Tedavisi

10 Prospektif gözlemsel çalışma 8 hasta (52.8 ± 19.6 yaş) Biyopsi ile kanıtlanmış IMN CrCl > 20 ml/dk Proteinüri >3.5 g/gün ( 6 ay) Öncesinde remisyon yok Konservatif tedavi + Rituksimab (375mg/m 2 x4hf) Proteinüri %60, Kreat. stabil Ruggenenti P et al. J Am Soc Nephrol, 2003

Prospektif, 15 MN hastası CrCl 30 ml/dk, Proteinüri>5 g/24 saat Son 4 ayda prednisone, CsA veya MMF son 6 ayda CP kullanan hastalar alınmıyor. Rituksimab 1 ve 15.

11 Prospektif, 15 MN hastası CrCl 30 ml/dk, Proteinüri>5 g/24 saat Son 4 ayda prednisone, CsA veya MMF son 6 ayda CP kullanan hastalar alınmıyor. Rituksimab 1 ve 15. gün 1000 mg Rutin tetkiklere ek olarak; CD19+B hc sayısı, serum Ig ve human anti-chimeric Ab düzeyleri (HACA) izleniyor. Bx interstisiyel fibrozis değerlendiriliyor. Fervenza FC et al. Kidney Int, 2008

12 Proteinüri ort 6.2 ±4.8 g (48%) 10 hasta 2. RTX dozunu alıyor Renal fonk. önemli bir değişim 2 hasta SDBY Tdv yanıtı ile total CD20+ infiltrasyon düzeyi arasında bir ilişki. İnters. fibrozis tdv yanıtına etkisi yok. Tdv yanıtı ile HACA düzeyleri ilişkisi Fervenza FC et al. Kidney Int, 2008

13 Ruggenenti P et al. JASN, 2012

14 RKÇ, kısa takip: 29 ay, Remisyon (n=35), egfr 7 ml/dk/yıl %13 kr >%50, %4 SDBY, %4 ex Relaps 18/65, ort. 42 ay sonra, 2. kür 11 remisyon Ruggenenti P et al. JASN, 2012

15 Membranöz Nefropati Rituksimab

16 Membranöz Nefropati Rituksimab GEMRITUX çalışması RTX vs destek tdv (n=80), Paris, Fransa MENTOR çalışması RTX vs CsA (n=126), Mayo Clinic, ABD STARMEN çalışması Tac+RTX vs Siklof./steroid (n=148), ERA- EDTA, Madrid, İspanya

17 Ruggenenti P et al. JASN, 2015

18 Kısmi/Tam Remisyon Tam Remisyon Ruggenenti P et al. JASN, 2015

19 Membranöz Nefropati Tedavisi

20 Fokal Segmental Glomerüloskleroz

21 supar (soluble urokinase receptor) Wei C et al. Nat Med 2011 Wada T et al. Kidney Int 2014

22 Başlangıç Tedavisi Prednizon 1mg/kg/gün ( 80 mg) veya 2 mg/kg (ga) ( 120 mg) (4hf-4 ay) Tam remisyon sağlanırsa prednizon azaltılır Steroid dirençli hastalarda prednizon dozu 6 haftada azaltılmalı Siklosporin (CsA) ya da Tacrolimus (Tac) 3-5 mg/kg/gün: 2 dozda (başlangıç hedef düzeyler ng/ml) mg/kg/gün: 2 dozda (başlangıç hedef düzeyler 5-10 ng/ml) Remisyon sağlandığında tedavi 1 yıl, sonra yavaşça doz azaltılmalı Her iki ayda bir CsA/Tac dozu %25 azaltılmalı. 6. ayda remisyon sağlanmamışsa CsA/Tac devam edilmemeli + Prednizon 0.15 mg/kg/gün (4-6 ay), sonra 4-8 haftada

23 Kronbichler A et al. Am J Nephrol. 2014

24 Guitard J et al. Nephrol Dial Transplant, 2014

25 Çocuk (n=10), Erişkin (n=20) Sık relaps eden veya steroid bağımlı Tek doz (n=28) veya 2 doz RTX (375 mg/m 2 ) 1. yıl tüm hastalar remisyonda Relaps belirgin olarak İdame steroid dozu Ort. egfr 111.3± ±29.2 ml/dk (p=0.01) Ruggenenti P et al. J Am Soc Nephrol, 2014

Suzuki J et al. J Am Soc Nephrol 2011 Gharavi A et al. Nat Genet 2011 IgA Nefropatisi En sık görülen primer GN (2.5/100.000) 2. & 3.

26 Suzuki J et al. J Am Soc Nephrol 2011 Gharavi A et al. Nat Genet 2011 IgA Nefropatisi En sık görülen primer GN (2.5/ ) 2. & 3. dekatlar, E/K: 2/1-6/1 %20-40 hasta SDBY (20 yıl) Oxidative stress (AOPP) 0. st donör biyopsi ve otopsi serilerinde IgA birikimi %20 IgAN (mesan.prolif GN) %1.6 scd89 IgA1 TfR1 TGase2

27 IgAN Tedavisi KDIGO Kılavuz Etkili: Belirsiz: Etkisiz:

30 Sethi S, Fervenza FC. N Engl J Med 2012 Membranoproliferatif Glomerülonefrit Mezangiokapiller veya lobüler glomerülonefrit Tüm GN in %7-10 u Asemp. hematüri nefritiknefrotik send. RPGN Primer veya sekonder MPGN

31 MPGN C3 GLOMERÜLOPATİSİ HCV- KRİYOGLOBULİNEMİ Patrick Walker et al., Modern Pathology, 2007 Saadoun D et al. Rheumatology, 2007

32 MPGN Tedavisi GFR normal Non-nefrotik proteinüri ACEi GFR normal Nefrotik proteinüri 1 mg/kg prednizolon /12-16 hafta Yanıt varsa doz azaltarak 6-8 ay devam Siklofos. veya MMF ile doz steroid en az 6 ay (2D) GFR ± NS ± HT 1 mg/kg prednizolon Yanıt yoksa 2 mg/kg siklofosfamid 3-6 ay Yanıt yoksa rituksimab?

33 Tek merkez, prospektif RTX (375 mg/m 2 ) Kriyoglobulinemi (n=31) (HCV +, n=4) protokolü (1, 8, 15 ve 22. g, 1-2 ay sonra + 1 doz) Roccatello D et al. Am J Nephrol, 2016

34 Sugiura H et al. Nephron Clin Pract, 2011

35 Sugiura H et al. Nephron Clin Pract, 2011

36 İ.T.F. Rituksimab Deneyimi No Hasta Yaş Cinsiyet Primer Tanı RTX Öncesi Tdv Takip Süresi Doz Sayısı RTX sonrası takip RTX Yanıtı 1 HS 54 E MN CsA+Steroid /AZA Tam 2 OT 40 E MN MMF+Steroid Eks 3 NT 50 K MN CsA+Steroid Kısmi 4 AK 35 K MN CsA+Steroid Yok 5 RK 22 K MN Tac+Steroid/Siklof./ MMF Tam 6 *SK 45 E MN Tac+Steroid 57 1 Yok 7 DÇ 36 E MN CsA+Steroid /MMF Tam 8 KO 63 E MN CsA+Steroid /MMF Kısmi 9 NÖ 69 K MN CsA+Steroid /MMF Tam 10 HK 26 K MPGN, C3GP Azatioprin+Steroid Tam 11 GD 36 K MPGN, Tip 2 MPGN Tac+Steroid/Siklof./ MMF Yok 12 HS 24 E MPGN, Tip 2 MPGN Azatioprin+Steroid /MMF Yok 13 MK 50 K HCV - Kriyoglobulinemi Yok 14 ÖŞ 57 K HCV - Kriyoglobulinemi Eks 15 Rİ 24 E MDH Tac+Steroid Kısmi 16 ŞH 21 K MDH Siklof.+Steroid / CsA / Kısmi 17 KÇ 21 E Posttx MN Tac+Steroid /MMF Tam 18 SE 21 K Posttx MN Tac+MMF+Steroid Tam 19 İK 57 E Posttx MN Tac+Steroid /MMF Tam 20 SA 28 E Posttx C3G Tac+Steroid /Azatioprin Kısmi 21 RD 47 K Posttx C3G CSA+MMF+Steroid Kısmi 22 KK 20 E Posttx FSGS Tac+MMF+Steroid Yok 23 AK 32 E Posttx FSGS Tac+MMF+Steroid Yok 24 ER 31 E Posttx IgAN CSA+MMF+Steroid Yok 25 BÜ 32 E Posttx IgAN MMF+Steroid Yok

37 Eve Götürülecek Mesajlar RTX kimerik anti-cd20 monoklonal ab ve yan etki MN de etkili ve güvenilir bir tedavi olarak görülmektedir. Anti-PLA2R RTX etkinliğini değerlendirmede kullanılabilir. MDH / FSGS de etkin, ancak optimal doz bilinmemektedir. IgAN RTX ın yeri için yeni çalışma sonuçları beklenmelidir. HCV Kriyoglob. ilişkili MPGN de başarılı sonuçlar gösterilmiştir. Tek doz 375-mg/m 2 RTX ı takiben B hc monitorizasyonuna göre ek doz yapılması önerilmektedir. Enfeksiyon profilaksisi uygulanmalıdır (P. Jiroveci, HSV, fungal inf.)

38 İlgi ve Sabrınız İçin Teşekkür Ederim

Benzer belgeler

Membranöz Nefropati: Tanı ve Tedavide Son Gelişmeler. İzzet Hakkı Arıkan Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Membranöz Nefropati: Tanı ve Tedavide Son Gelişmeler İzzet Hakkı Arıkan Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Schieppati A, N Engl J Med, 1993 Jha V, J Am Soc Nephrol, 2007 Hogan SL,