2. ULUSAL LENFOMA-MYELOMA KONGRESİ

Transkript

1

2 2. ULUSAL LENFOMA-MYELOMA KONGRESİ Nisan 2011 WOW Kremlin Palace, Antalya Bildiri & Konuşma Özetleri 1

3 2 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi

4 İÇİNDEKİLER Önsöz... 5 Kurullar... 6 Konuşma Özetleri Poster Bildirileri İndeks

5 4 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi

6 ÖNSÖZ Değerli Meslektaşlarım, Lenfoproliferatif hastalıkların hem hematolog hem de onkologlar tarafından tedavi edilmesi nedeni ile ülkemizde ortak bir platform zemininde bu malignitelerin ele alınıp değerlendirilmesi gerekmektedir. Lenfoproliferatif hastalıkların multidisipliner bir yaklaşım içerisinde tedavi edilmesi ve özellikle hematolog ve onkologların bu alanda ciddi bir işbirliği içerisinde olmaları gerektiği açıktır. Bu nedenle hematolog ve onkologlardan oluşan büyük bir grup tarafından Lenfoma Myeloma Derneği 2009 yılında kurulmuştur. Bu hastalıkların tedavisinde hem tanı, hem tedavi hem de takip aşamasında disiplinler arası yakın işbirliği gerekmektedir. Lenfoma, Myeloma ve diğer lenfoproliferatif hastalıkların tanı ve tedavisinde ortaklaşa multidisipliner anlayış içinde çalışan hematoloji, tıbbi onkoloji, patoloji, radyasyon onkolojisi ve radyodiagnostik disiplinleri arasındaki işbirliği ve bilimsel alışverişin geliştirilmesi temel amacımızdır. İlk kongremiz olan I. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi Mayıs 2010 tarihlerinde Mirada Del Mar Hotel, Kemer, Antalya da başarı ile gerçekleştirilmiştir. Kongrede Hodgkin ve non-hodgkin lenfomalar, multiple myeloma ve kronik lenfositer lösemilerin tanı ve tedavisindeki multidisipliner yaklaşıma paralel olarak geniş bir perspektifte ele alınmıştır. Dünyadaki son gelişmelerin ülkemiz gereksinimlerine göre belirlenen konuları, bu alanda güçlü deneyim ve birikime sahip farklı uzmanlık alanlarından hekim arkadaşlarımız tarafından tartışılmıştır. Temel hedefimiz ülkemizde lenfoproliferatif hastalıklar konusunda bilimsel araştırmalara ağırlık vermek ve bu konuda çalışan arkadaşlarımıza lojistik destek sağlamak olacaktır. Bu nedenle gerek EBMT gerekse de EORTC gibi büyük gruplarla sağlayacağımız işbirliğinin ülkemizdeki bilimsel araştırmalara ivme kazandırması ve ülkemizin dünya platformunda dolgun bir şekilde temsili hedeflenmektedir. Bu kapsamda derneğimiz bünyesinde lenfoma ve myeloma çalışma grupları oluşturulmuş olup ilk çalıştayımız Ekim 2010 da başarı ile gerçekleştirilmiştir. Dileğimiz, katılan her meslektaşımızın ilgilendiği konularda bilgilerini diğer disiplinlerden hekimlerle paylaşabileceği ve düzeyli bir şekilde tartışabileceği üstün nitelikte bilimsel ortamı oluşturmaktı ve bu coşkuyu yaşamaktı. Bu coşku ve heyecanımıza ortak olmanızdan ötürü teşekkürlerimizi sunarız. Saygılarımla, Prof. Dr. Taner DEMİRER Lenfoma Myeloma Derneği Başkanı 5

7 Kongre Başkanı Dr. Taner Demirer Kongre Sekreteri Dr. Meltem Aylı Kongre Düzenleme Kurulu Dr. Rıdvan Ali Dr. İbrahim Barışta Dr. Meral Beksaç Dr. Harika Çelebi Dr. Dilek Dinçol Dr. Burhan Ferhanoğlu Dr. Gülsüm Özet Dr. Semra Paydaş Dr. Gülsan Sucak Dr. Münci Yağcı Bilimsel Komite Dr. Şahika Z. Akı Dr. Hilmi Alanyalı Dr. Necati Alkış Dr. Mustafa Altınbaş Dr. Fikret Arpacı Dr. Ferit Avcu Dr. Adnan Aydıner Dr. İbrahim Barışta Dr. Meral Beksaç Dr. Mustafa Benekli Dr. Yahya Büyükaşık Dr. Celalettin Camcı Dr. A.Türker Çetin Dr. Simten Dağdaş Dr. Mehmet Dağlı Dr. İmdat Dilek Dr. Burhan Ferhanoğlu Dr. Erdem Göker Dr. İbrahim Haznedaroğlu Dr. Mahmut İlhan Dr. Sevgi Beşışık Kalayoğlu Dr. Aziz Karaoğlu Dr. Mehmet Kitapçı Dr. Yener Koç Dr. Nahide Konuk Dr. Özlem Küçük Dr. Osman Özcebe Dr. Evren Özdemir Dr. Ahmet Özet Dr. Mustafa Pehlivan Dr. Ayhan G. Sucak Dr. Salim Başol Tekin Dr. M. Erkan Topuz Dr. Tülin Fıratlı Tuğlular Dr. Mehmet Türk Dr. Ali Uğur Ural Dr. Akın Uysal Dr. Ali Ünal Dr. Levent Ündar Dr. Aytuğ Üner Dr. Mustafa Ünlü Dr. Münci Yağcı Dr. Atilla Yalçın Dr. Mustafa Yaylacı Dr. Mustafa Yıldız Dr. Uğur Yılmaz Dr. Mehmet Yılmaz Dr. Faruk Zorlu 6

8 KONUŞMA ÖZETLERİ 7

9 MULTİPLE MYELOMA VE BÖBREK 8 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi DENİZ AYLI Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nefroloji Kliniği, ANKARA Multiple myeloma (MM) ve plazma hücre diskrazilerinde en sık karşılaşılan problemlerden biri renal fonksiyon bozukluğudur.bu hasarlanmanın oluşumunda birçok değişik faktör rol oynamakla birlikte monoklonal Ig hafif zincirleri olayın patogenezinde en önemli yeri tutar.(1) Hastalık survi ile renal hastalığın mevcudiyeti ve şiddeti arasında ciddi bir ilişki vardır. Bir yıllık hasta sağ kalımı kreatinin 1,5 mg/dl altında olan olgularda hasta sağkalımı %80 üzerinde iken kreatinin 2,3 mg/dl üzerinde olgularda bu oran %50 nin altına inmektedir. Gene renal yetmezliği iyileşen hastalarda ortalama sağ kalım 28 ayken son dönem böbrek yetmezliği gelişen olgularda sağ kalımın 4 ay civarında olduğu ifade edilmiştir.(2,3) Renal hastalığın tipleri hasarın yerine göre sınıflandırılır.(1) 1) Glomerüler; a) Primer Amiloidosis (AL daha nadir AH) b) Monoklonal İmmünglobulin depo hastalığı (Hafif zincir depolanma hastalığı, ağır zincir depolanma hastalığı veya ikisinin birlikte olduğu durumlar) c) Diğerleri (Monoklonal kryoglobülinemi, monoklonal IgG depolanmasına bağlı Proliferatif glomerulonefrit) 2) Tübüler; a) Cast Nefropatisi (Myelom Böbreği) b) Distal tübüler disfonksiyon c) Proksimal tübül disfonksiyonu yada kazanılmış Fankoni Sendromu 3) İnterstisyel a) Plazma hücre infilitrasyonu b) İnterstisyel nefrit Otopsi ve renal biyopsi çalışmalarında MM lu ve renal hastalık kliniği olan olguların %40-60 dan fazlasında myelom cast nefropatisi olduğu tespit edilmiştir.amiloid yada hafif zincir depo hastalığı oranları %5-10 arasında tespit edilmiştir. (4) Klinik olarak eğer nefrotik sendrom ve monoklonal gamapati mevcut ise hastalarda amiloidoz yada hafif zincir nefropatisi akla getirilmelidir. Amiloidozda üriner dipsitckle protein pozitifken cast nefropatisinde sıklıkla üriner dipstick testi negatiftir. Gene 24 saatlik idrarda proteinüri ve immünfiksasyon ile monoklonal hafif zincir mevcudiyeti hastalık için tanı koydurucudur. MM da renal hasara yada renal yetmezliğe yol açan diğer nedenler a) Volüm Eksikliği (cast nefropatisine katkıda bulunur yada akut tübüler nekroza yol açar) b) Hiperkalsemi c) Tübülointerstisyel nefrit d) Böbreğin plazma hücreleri ile innfiltrasyonu e) Hiperviskozite sendromu Akut renal yetmezliğine nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar renin-aldesteron sistemi blokerleri (ACE inhibitörleri anjiotensin II Reseptör blokerleri), radyokontrast madde ile pamidronat kullanımı ile infeksiyonlar yol açabilirler. Monoklonal hafif zincirlerin ekstrasellüler parankimde depolanması ile hafif zincir nefropatisi gelişir. Glomerüler, tübüler ve peritübüler kapillerlerde hafif zincirlerin lineer birikimi ile tanı konur.klinik olarak 2 gr/gün üzerinde proteinüri, mikroskopik hematüri ve renal yetmezlik sık karşılaşılır. Myelom böbreği ise glomerüllerden süzülen hafif zincirlerin distal tübüllerden salgılanan tamm horstfall proteinleri ile birleşerek özellikle henle kulbunun kalın kolunda ve tübül lumeninde silindir oluşturması ile ortaya çıkar. Nadiren silendirlerin toksik etkisi ile proksimal tüplerde hasarlanmaya yol açarak asidifikasyon ve konsantrasyon defekti ile ortaya çıkan fankoni sendromu tabloya eşlik edebilir.renal yetmezlik yada 2 gr/günden az proteinüri ve tübüler fonksiyon bozuklukları ile klinik tablo ortaya çıkabilir. Primer amiloidoz kemik iliğindeki plazma hücreleri tarafından üretilen immünglobulin hafif zincirleri veya zincir parçaları öncü proteinlerdir ve aminoasit rezüdülerinin değişimiyle AL tipi amiloid fibrillerine dönüşerek vücuttaki tüm organlarda birikime uğrar. Böbrekteki tutulum kendini nefrotik sendrom kliniği ile gösterir. Tedavi; Böbrek hastalığının şiddeti ve sıklığı önemli problem olmasına rağmen yaşam süresinin temel belirleyicisi neoplazinin tek başına kemoterapi veya otolog kemik iliği nakli ile birlikte remisyonu sağlamak ve hafif zincir yükünü azaltmak olmalıdır. Renal hastalığın tedavisi öncelikle hastalığı önlemede presipite edici faktörlerin ortadan kaldırılması (Hidrasyon, toksik

10 ilaç kullanımından kaçınılması, hiperkalsemi ve hiperüriseminin önlenmesi, zolandronik asit ibandronat verilmesi, infeksiyonların önlenmesi ve tedavisi) akut böbrek yetmezlikli olgularda plazmaferez, renal yetmezlik gelişmiş olgularda renal replasman tedavilerine başlanması (periton yada hemodiyaliz), 1 yıldan uzun süredir ekstrarenal bulgusu olmayan olgularda kadavradan renal transplantasyon uygulanabilecek tedaviler arasında düşünülmelidir.(4) KAYNAKLAR 1. Glassock RJ ; Types of renal disease in multiple myeloma UpToDate Winerals CG,Acute myeloma kidney.kidney Int 1995 ;48; Hayners RJ, et al.presentation and survival of patients with severe acute kidney injury and mulple myeloma. Nephrol Dial Transplant (4) Ashley BI;Myeloma and kidney,comprehensive clinical nephrology 4. Edition 2010;

11 10 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARINDA FİZİK TEDAVİ VE REHABİLİTASYON YAKLAŞIMI A. SİMİN HEPGÜLER Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon ABD, İZMİR Multiple myeloma(mm), en sık görülen primer maligne kemik tümörüdür. ABD de yılda yeni olgu tespit edilmektedir. MM tanısında yaş ortalaması 70 olup, yaş ilerledikçe hasta sayısı da artmaktadır. Hastalığın yaş-düzeltilmiş oranı erkeklerde 6.9/ ve kadınlarda 4.5/ dir. Siyahlarda oran beyaz nüfusun 2 mislidir(1). Birçok MM hastasında başlangıçta açıklanamayan sırt veya kemik ağrısı olur(%58). Uzun kemikler, kostalar ve pelvis etkilenir ve mültipl litik iskelet lezyonları gelişir. Hastaların %26-34 ünde patolojik kırık ortaya çıkan ilk semptom olabilir. Vertebral kompresyon kırığı, alt ekstremitelerde güçsüzlük ve paresteziye neden olabilir. MM de karpal tünel sendromu, en sık görülen periferik nöropatidir. Anoreksi, bulantı, somnolens ve polidipsi hiperkalseminin belirtileri olarak ortaya çıkabilir. Zayıflık ve keyifsizlik(%32) anemiyle birlikte olup, kilo kaybı ¼ olguda gözlenir (1). Hastaların %80 inin tanısı düz filmle konabilir. Filmde zımba ile delinmiş gibi görülen litik lezyonlar ve hastaların yarısında vertebrada kompresyon kırığı tespit edilebilir. MM nin cerrahi gerektirmeyen kemik tutuluşunda tedavi Ağrının medikal olarak kontrolu, antiresorbtif bifosfonat kullanımı, fizik tedavi ve rehabilitasyon yapılması önerilmektedir. Ağrının kontrolunda renal yan etkileri nedeniyle nonsteroid anti enflamatuar ilaçlar önerilmemekte, opiadlar tercih edilmektedir. Bifosfonatlar(BF)(clodronate, pamidronate, ibandronate, zoledronate), osteoklast-aracılı kemik rezorbsiyonunu inhibe ederler, osteoklast apopitozisine neden olurlar, ek olarak nitrojen içeren BF ler mevolanat yollu posttranslasyonel protein modifikasyonunu inhibe ederek osteoklastların olgunlaşmasını ve farklılaşmasını inhibe ederler. Bifosfonatlardan, IV pamidronate ın(pmd) 90mg (2 saatten daha uzun sürede) veya IV zoledronik asitin(zld) 4mg(15 dakikadan daha uzun sürede) 3-4 hafta ara ile kullanımı önerilmektedir(2) Cochrane analizinde, BF lerin patolojik vertebra kırığını (RR: 0.74 (%95 CI: ), p: 0.001), tüm iskeletle ilişkili bulguları(rr:0.80(%95 CI: ) p<0.0001) önlemede ve ağrıyı azaltmada (RR: 0.75(%95CI: ) faydalı olduğu saptanmıştır. İndirekt meta-analizde, bir BF nin diğer BF ye üstünlüğü gösterilememiştir (3). BF nin, IV uygulamasından sonra, ateş, miyalji, artralji ve kemik ağrısı gibi influenzaya benzer semptomlar görülebilir. Böbrek emniyeti ve çene osteonekrozu(ço), BF tedavisi sırasında dikkat edilmesi gereken durumlardır. Özellikle IV uygulanan BF ler için infüzyon süresi ve doz önemli olup, böbrek fonksiyon bozukluğuna dikkat edilmelidir(4). ÇO ise, IV BF lerin kanser hastalarında kullanımı sırasında sık olmayan fakat potansiyel olarak ortaya çıkan ciddi komplikasyondur. ÇO, ilk kez 2003 yılında, nitrojen içeren BF ile tedavi edilen metastatik kanser ve MM hastalarında görülerek rapor edilmiş, daha sonra da bu konuya ilgi artmıştır(5). Etyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte ÇO su olan hastaların daha önce veya birlikte kemoterapi, radyoterapi ve kortizon kullandıkları ve oral travma veya diş çekimi, infeksiyon gibi periodontal problemlere maruz kaldıkları gözlenmiştir. Ayrıca, ÇO nun oluşmasında BF nin tipi, toplam dozu ve süresi de önemlidir(6). Bir çalışmada 36 ay süreli ZLD kullanımının, PMD den daha fazla ÇO yaptığı(%10 & %4 p=0.002) tespit edilmiş, ZLD nin daha fazla kümülatif riskle birlikte olduğu gözlenmiştir. Prospektif kohort çalışmada, 12 ayda kümülatif HR: %1 iken, 4 yılda HR:%11 e, başka bir çalışmada ise 12 ayda kümülatif HR: %1iken, 3 yılda %6 ve 4 yılda %13 e çıktığı görülmüştür. Tüm bunlara bakarak, kanser hastalarının BF tedavisine başlamadan önce ayrıntılı diş bakısının ve önleyici tedavilerinin yapılması, aktif oral infeksiyon varsa tedavi edilmesi, yüksek infeksiyon riskinin elimine edilmesi, tedavi sırasında ise, hastaların ağız hijyenine çok dikkat etmesi ve eğer mümkünse invaziv dental girişimlerden kaçınılması önerilmektedir(2). BF le il ilgili yapılan meta-analizde ÇO oranı %0-51 arasında verilmiştir(3). Günlük oral kalsiyum ve D vitamini verilerek BF ın yaptığı hipokalsemi önlenebilir. Diğer antiresorbtif tedavi olan ve RANKL inhibisyonuna neden olan denosumabın etkisinin ZLD ile karşılaştırıldığı çalışmada, denosumabın metastatik kemik kanseri veya myelomanın iskelete olan etkilerini(patolojik kırık, kemiğe radyoterapi veya cerrahi veya spinal kord basısı) önleme ve geciktirmede ZLD ile noninferiorite gösterdiği, hipokalseminin ikisinde de benzer oranda ortaya çıktığı, her iki grupta da ÇO nun az olarak görüldüğü, denosumabın renal takip ve doz ayarlamasına gerek olmadığı tespit edilmiştir(7) Yeni myeloma tedavi ilacı, lenalinomid ve bortezomid de kemik metabolizmasında faydalı ve etkili ilaçlardır. MM de destrüktif vertebral lezyonlar, vertebrada yükseklik kaybına, spinal deformiteye, göğüs ve karın organlarının kısıtlanmasına, mobilitenin azalmasına, özürlülüğe ve sonunda akut ve kronik ağrıya neden olur. Progresif kollaps, nörolojik kötüleşme, dinmeyen ağrı veya bu üç endikasyonun kombinasyonunda cerrahi tedavi endikasyonu vardır. Fakat MM, hastalığının sistemik özelliği ve kemik kalitesinin kötü olması, komorbid durumlar ve ortalama yaşam ömrü nedeniyle major spinal cerrahi nadiren yapılmaktadır(8). Radyasyon tedavisiyle birlikte kemoterapi, BF ve analjesik tedavi, uygun pozisyonlama prensiplerinin kullanımı ve sedatif rehabilitatif ölçütler yoluyla ağrının azaltılmasına

12 çalışılmaktadır. Epidural hastalık veya kord kompresyonu varsa radyoterapi yapılmalıdır(9). Bununla birlikte radyoterapi, omuru progresif osteolitik kollapstan korumaz. Kemik rekonstrüksiyonu gecikir(10,11)ağrının rahatlatılmasında TENS ve diğer alçak frekanslı fizik ajanlarından da yararlanılabilir. Soğuk paket uygulanabilir. Ambulatuar aktivite esnasında tam destekli rijit polipropilen korse, bu korseyi kullanamayan hastalara ise, Jewet korse, omuzdan geçme bantları olan semirijit torakolomber destek cihazı verilebilir. Son yıllarda ağrılı vertebra MM tedavisinde, ağrının hızlı olarak azalması, vertebral stabilizasyon ve vertebra cismi deformitesinin ilerlemesinin durdurulmasında vertebroplasti (VP) veya kifoplasti(kp) kullanılmaktadır. VP ve KP, medikal tedaviye yanıt vermeyen akut ve subakut vertebra kırıklarında, lokal anestezi altında, floroskopik rehber eşliğinde, akrilik sementin kemik içine enjeksiyonudur. VP den sonra akrilik sementin dışarıya kaçma oranı %40 olarak verilmekte, çoğunda sement sızıntısının klinik sorun oluşturmadığı bildirilmektedir (11). VP den sonra klinik olarak belirgin komplikasyon riski oranı %1-3 olarak belirtilmekte ve iyi bir teknikle bunun da azalacağı ifade edilmektedir(8). Kifoplastiyle tedavi edilen MM li vertebra kırığı olan hastalarda, daha sonra gelişen kompresyon kırık oranı %23 olarak belirtilmiştir. Bu oran osteoporoza bağlı olarak sonradan gelişen kırık oranından(%12.5) çok fazla olup, MM de hastalığın kırığa eğiliminin daha fazla olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir(8, 12) Ağırlık taşıyan uzun kemiklerin litik lezyonlarında, profilaktik cerrahi fiksasyonla birlikte kemik içi vida veya plaklar gerekir. Kortikal destrüksiyonunun derecesi, hastanın hareketine etkisi ve ekstremite fonksiyonuna göre karar verilir(9). MM ye bağlı nöropatinin tedavisi MM li hastalarda hastalığın kendisine, kullanılan tedavi ajanlarına(bortezomib, thalidomide, vincristine) ve metabolik/ beslenme(cobalamin) eksikliğine bağlı olarak periferik nöropati gelişebilir(9). Myeloma ile ilgili nöronal hasar; nöronal infiltrasyona(amiloid veya hafif zincir depolanma hastalığına), radikülopatiye sebep olan nöronal basıya, hiperviskosite, kriyoglobulinemi, üremi ve otoimmun patolojiye bağlı olabilir. Bortezomibe bağlı tedaviye bağlı olarak gelişen nöropati ilaç kesildikten sonra da meydana gelebilir veya daha kötüleşebilir. Bortezomibe bağlı nöropati ağrılıdır, doz modifikasyonu gerekir ve çoğu hastada tedavi kesilmesini gerektirebilir. Bortezomibe bağlı nöropati ilaç kesildikten 1.9 ay sonra düzelir ve hastaların %60 ının semptomları 5.9 ay sonra ortadan kalkar (13). Talidomide bağlı polinöropati, ilacın toplam kümülatif dozuna bağlı olup, talidomid tedavisinden 12 ay sonra hastaların yaklaşık %70 inde nöropati gelişir. Yaş, uygulanan süre, doz yoğunluğu ve kümülatif doz talidomide bağlı nöropati insidansını etkiler. Lelalidomid ise talidomidden daha güçlü antienflamatuar ve antianjiogenik etkiye sahip, ikinci jenerasyon talidomid analogudur. Yapılan faz 1,2,3 çalışmalarında önemli nörotoksisiteye neden olmuyor görünmekle birlikte, kombine kullanımın yapıldığı bir faz 2 çalışmasında özellikle daha önce nörotoksik ilaçları alan kişilerde hafif-orta derece nöropati rapor edilmiştir. Genel kullanımı arttıktan sonraki sonuçlar daha önemli olacaktır. Şu anda doz rejimi araştırılan carfilzomidle ciddi nörotoksik etki gözlenmemiş, faz 2 çalışması yapılan pomalidomidde ise 3. derece nörotoksisite kaydedilmemiştir(14). Nöropatiye bağlı olarak, hastalarda parestezi ve hiperestezi gibi duysal semptomlar, parmaklarda yanıcı ve keskin ağrı, motor semptomlar ve otonomik disfonksiyon gelişebilir. Nöropati değerlendirmesinde ilk adım, hastayı ayrıntılı muayene etmek, acil olarak müdahale edildiğinde, potansiyel olarak dönüşümü olan kord basısı gibi nedenleri dışlamak, nöropati yapan başka neden varsa bunların ilaç tedavisinden sonra daha fazla olacağı göz önüne alınarak bunları saptamak ve MM ilacına bağlı nöropati gelişmişse erken olarak tespit etmektir. Tedavide, kobalamin seviyesi düşükse eksiği tamamlamak, MM ilaçlarına bağlı olarak gelişmiş nöropati ise bu ilaçlarda doz ayarlaması yapmak gerekir. Myeloma bağlı nöropati tedaviyle düzelir veya kendiliğinden düzelebilir. Semptomatik tedavinin esası ise, gabapentin veya pregabalin gibi antidepresanlar, trisiklik antidepresanlar, serotonin ve noradrenalin reuptake inhibitörleri, karbamazepin ve opioid tipi analjesiktir. Kansere bağlı nöropatide, gabapentin kullanımıyla ilgili A düzeyinde bir çalışma ve trisiklik antidepresanlar, tramadol ile ilgili B düzeyinde çalışma mevcuttur(15). Lokal lidocaine veya mentol içeren analjesik kremler, bortezomibe bağlı nöropatik ağrıya geçici olarak etki edebilir, kakao yağı da semptom rahatlamasında yardımcıdır. Sinirleri korumak için önerilen B vitamini, anti-oksidanlar (E vitamini, alpha-lipoic acid, glutathione) ve suplementler(glutamine veya acetyl-l-carnitine) teorik modellere dayanarak, farklı hastalıklardaki etkilerinden yola çıkarak veya toksik olmadığı düşünülerek kullanılmaktadır. Bu maddelerin tedavi için kullanılan ilaçları etkileyebileceği unutulmamalıdır. Söz gelimi, C vitamini, bortezomibin aktivitesine inhibitör etki yapmaktadır(16). Bu tip maddeler kullanılacağı zaman, MM yi tedavi eden doktora sorulmalı ve olur alınmalıdır. Nöropatili hastalara, kas gücünün korunması ve dengenin sağlanması için egzersiz verilmesi, günlük yaşamda ortaya çıkan zorluklarda gerekli yardımcı aletlerin reçete edilmesi gereklidir. MM de kas atrofisinin tedavisi MM li hastalar, hastalıklarının tanısından önce yakınmaları nedeniyle, tanıdan sonra da kullanılan ilaçların yan etkilerine bağlı olarak uzun süreli yatak istirahatleri yapmaktadır. Gerek uzun süreli immobilizasyona, gerek kullanılan ilaçların (ör: glukokortikoid) yan etkilerine, gerekse kök hücre nakli sırasında aktivasyonun azalmasına bağlı olarak kas güçsüzlükleri artmakta, atrofiler gelişmekte, bu nedenle hastalar daha fazla immobilize olmakta, kısır döngüye girmekte ve yaşam kaliteleri bozulmaktadır. 11

13 12 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi Glukokortikoid, hızlı kasılan tip II fibrillerinde atrofiye neden olur. Glukokortikoide bağlı kas atrofilerinde endurans ve güç azalır. Bu hastaların fizik tedavi uzmanı tarafından değerlendirilmesi yapıldıktan sonra, kişiye özel egzersizler verilerek hastanın kas gücü kazandırılmaya çalışılır(17). MM hastalarında egzersiz programıyla ilgili çalışmalar son yıllarda artış göstermiştir. Yıllarca hastaların egzersizi tolere edemeyeceği, yorgunluklarını arttıracağı düşünülürken, 1987 de Aistars, kanser hastalarında egzersize karşı gelişen fizyolojik ve psikolojik adaptasyonun, aktivite toleransını arttırdığını tespit etmiştir. Daha sonraki çalışmalarda egzersizin, yorgunluk, kemik kitlesi ve yaşam kalitesi üzerine hem gençlerde hem de yaşlılarda pozitif etkisi olduğu gösterilmiştir(18). Jones LW ve ark.(19) nın yaptığı retrospektif çalışmada, MM li 156 hastanın %6.8i aktif dönemde ve %20.4ü tedavi bitiminde ulusal egzersiz rehberini uygulamış ve yaşam kalitelerinin pozitif olarak etkilendiği ve bu dönemde daha fazla egzersiz yapanların, yaşam kalitesinin de daha fazla arttığı gözlenmiştir yılında MM li hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada, aerobik ve dirençli egzersiz yapan hastalarla, egzersiz yapmayan hastalara epoetin alfa tedavisi yapılmış ve egzersiz yapan grupta epoetin alfa tedavisinin eritrosit transfüzyonunu ve kök hücre biriktirme sayısını azalttığı tespit edilmiştir(20). Kök hücre nakli yapılan hastalarda, hastanede yatarken yapılan çalışmada bisiklet ergometresinde aerobik endurans çalışması ve günlük yaşam aktivitesi yaptırılan grupta güç, endurans, akciğer fonksiyonu ve yaşam kalitesinde kontrol grubuna göre belirgin farklılık gözlenmiştir(21) Bu çalışmalarda sonuçlar iyi olmakla birlikte çalışma gruplarının küçük olması nedeniyle sonuçları genellemek zor olmaktadır. Hollanda da kök hücre transplantasyonu yapılan MM ve Hodgkin lenfomalı hastalarda planlanan EXIST çalışması sonucunda, hem yüksek yoğunluklu egzersizlerin bu hastalara etkileri ve hemde maliyetleri hakkında daha fazla bilgimiz olacaktır(22) KAYNAKLAR 1. Nau KC, Lewis WD. Multiple myeloma: Diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2008;78: Kyle Ra, Yee GC, Somerfield MR, et al. American Society of clinical oncology 2007 clinical practice guidelines update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2007;25: Mhaskar R, Redzepovic J, Wheatley K et al. Bisphosphonates in multiple myeloma(review) Cochrane Library 2010, 3 4. Terpos E, Dimopoulos MA, Berenson J. Estabilished role of bisphosphonate therapy for prevention of skeletal complications from myeloma bone disease. Critical reviews in Oncology/Hematology 2011; 77S1: Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic [letter]. J Oral Maxillofac Surg 2003;61: Guise TA. Bone loss and fracture risk associated with cancer therapy.the Oncologist. 2006;11: Henry DH, Costa L, GolwasserF et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer(excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;22:DOI: /JCO.2010:31: Tancioni F, Lorenzetti M, Navarria P, et al. Vertebroplasty for pain relief and spinal stabilization in multiple myeloma. Neurol Sci 2010;31: Hartley-Brown MA, Sullivan DM, Baz R. State-of-the-art management of complications of myeloma and its treatment.advances in Hematology 2010; /2010/ Lee B, Franklin I, Lewis JS, Coombes RC, Leonard R, Gishen P, Stebbing J The efficacy of percutaneous vertebroplasty for vertebral metastases associated with solid malignancies. Eur J Cancer 2009 ;45(9): Lee MJ, Dumonski M, Cahill P, Stanley T, Park D, Singh KPercutaneous treatment of vertebral compression fractures:a metaanalysis of complications. Spine (Phila Pa 1976) 2009;34(11): Harrop JS, Prpa B, Reinhardt MK, Lieberman I. Primary and secondary osteoporosis incidence of subsequent vertebral compression fractures after kyphoplasty. Spine 2004;29: J. F. SanMiguel, R. Schlag, N. K. Khuageva, et al., Bortezomibplus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma, The New England Journal ofmedicine, 2008;359( 9): Delforge M, Bladė J, Dimopoulos MA,et al. Treatment-related periphreral neuropathy in multiple myeloma: the challenge continues.lancet Oncol. 2010;11: Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain:2009 revision European Journal of Neurology. 2010; /j Perrone G, Hideshima T, Ikeda H, et al. Ascorbic acid inhibits antitumor activity of bortezomib in vivo. Leukemia 2009; 23: LaPier TK. Glucocorticoid-Induced Muscle Atrophy: The Role of Exercise in Treatment and Prevention. J Cardiopulmonary Rehab 1997;17(2): Cheng DS, O Dell MW. Inpatient rehabilitation in persons with multiple myeloma-associated fractures: An analysis of 8 concecutive inpatient admission. Am Academy Physical Med and Rehabil. 2011;3:78-84) 19. Jones LW, Courneya KS, Vallance JK. Association between exercise and quality of life in multiple myeloma cancer survivors. Support Care Cancer 2004;12: Coleman Ea, Coon SK, Kennedy RL, et al. Effect of exercise in combination with epoetin alfa during high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma. Oncol Nurs Forum 2008;35(3):E Baumann FT, Kraut L, Schüle K, et al. A controlled randomized study examining the effects of exercise therapy on patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation 2010;45: Persoon S, Kertsen MJ, ChinAPaw MJM, et al. Design of the exercise intervention after stem cell transplantation(exist) study: a randomized controlled trial to evaluate the effectiveness and cost-effectiveness of anindividualized high intensity physical exercise program on fitness and fatigue in patients with multiple myeloma or (non-) Hodgkin s lymphoma treated with high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation.bmc Cancer 2010; 10:671

14 MULTİPLE MYELOMA ( MM ) - AKCİĞERLER: GÖKHAN ÇELİK Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları ABD, ANKARA MM ilişkili enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisi, venöz trombo embolinin önlenmesi, amiloidoz, MM tedavisinde kullanılan ilaçların akciğer yan etkileri, ekstrameduller plazmositom, myelamatöz akciğer tutulumu, plevra sıvısı, solunum yetmezliği, pulmoner kalsifikasyon, frenik sinir tutulumu konuları sunulacak. Enfeksiyon: MM lilerin %20 si enfeksiyonlardan kaybedilir. Sık karşılaşılan enfeksiyonlar solunum ve üriner sistem enfeksiyonlarıdır. MM de hipoglobulinemiler, ileri hastalık ya da yüksek doz steroid gibi agresif tedavilere bağlı enfeksiyonlara yatkınlık artmaktadır. İmmün globulin anomalliklerinde gram pozitif koklar streptokok pnömoni, stafilokok aureus, ve gram negatif H influenza pnömonilerine yatkınlık artmaktadır. MM daki pnömoniler altta yatan hastalığı olan toplum kökenli pnömoniler gibi değerlendirilir. Pnömoni toplum kökenli ise ampirik tedavi beta-laktam (+ beta laktamaz ihhibitörü - DRSP: > 65 yaş, komorbid hastalık, sık antibiyotik kullanımı) / 2.kuşak sefalasporin + makrolid şeklinde düzenlenmelidir. Pnömoni hastanede gelişmiş ise hastane kökenli pnömoniler için geçerli önerilere uyulur önerilir. Pnömoni hastane kökenli ise 3. kuşak antipsödomonal sefalasporin(seftazidim- 3x2 g/gün, sefeperazon- 3x1-2g/ gün) ya da 4. kuşak sefalosporin(cefepim 2-3x 1-2g/gün) + aminoglikozid(sepsis, şok, psödomonas direnci + ise ) ya da kinolon verilebilir. Ampirik antibiyotik tedavisinden önce balgam, kan, varsa plevra sıvı kültürleri alınmalıdır. Steroid tedavisi alanlarda tedaviye makrolid eklenebilir. Kanıtlı lejyonella için tedaviye rifampisin eklenir. Diffüz infiltratlı hastada tedavi kinolon / makrolid + ko-trimaksazolle yapılır. Gripten korunmak için yıllık influenza aşısı önerilir. İnfluenza riski fazla olan hastalarda proflaktik Zanamivir ( 2 x 5 mg inhalasyon) ve Oseltamivir( 2x75 mg -5 gün) kullanılabilir. İnfluenzaya etkili amantadin, rimantadin yaygın direnç nedeniyle kullanılmamalıdır. Grip tedavisinde ilk 48 saatte başlanılan bu ilaçlar 1 gün gibi kısa sürede klinik iyileşme sağlayabilir, sekonder antibiotik gerektiren bakteriyel enfeksiyonları(başta stafilokok ve diğer bakteriyel pnömoniler) önleyebilir İnfluenza Pnömokok aşısı ile MM lulaın yaklaşık % 30 unda yeterli Ak üretimi sağlanabilir. Pnömoninin önlenmesinde pnömokok aşısı orta derecede etkilidir. Yan etki riski ve maliyeti düşüktür. Antibiyotik direncini önlemede de etkili bulunmuştur. Pnömoni gelişiminin önlenmesinde önerilmektedir. İmmünglobulin düzeyleri düşük olan hastalarda enfeksiyonları önleyebilmek için tekrarlayan IVIG infüzyonları önerilmektedir. IVIG hayatı tehdit eden enfeksiyonlardan korur ve tekrarlayan enfeksiyon riskini azaltır. Bir çalışmada plesoboya( 10 pnömoni ) göre IVIG (0.4g/ kg) grubunda( 0 pnömoni ) pnömoni sıklığı belirgin az bulunmuş. Ayrıca IVIG yapılan hastalarda pnömokok aşısı ile spesifik IgG Ak üretiminin belirgin arttığı gösterilmiş. Venöz tromboembolinin(vte): Kanserde VTE riski normal populasyona göre 6 kat yüksektir. Kanserdeki platelet aktivitesi artışına ek olarak MM da hipervizkosite VTE riskini artırmaktadır. MM da genel olarak prokoagulant Ak üretimi, paraprotein-fibrin etkileşimi, endotel hasarı, kazanılmış protein C rezistansı( MM de %7 sıklıkta), kardiomiyopatiye bağlı venöz staz, immobilite, kemotörapatikler, F8 ve vwf artışı, protein S düşüklüğü tromboz riskini artırmaktadır. Eşlik eden kalıtsal ve/veya akkis trombofili varsa VTE riski çok artabilir. Özellikle yeni tanılı MM da tek ilaç Talidomid ile VTE riski < % 4 (lenalidomid de % 3)iken, yüksek doz deksametazon ve eritropoetin, ile kombine tedavide VTE riski çok artmaktadır(%10-50). Lenalidomid + deksametazon kombinasyon tedavisinde hastalara tromboflaksi verilmediğinde: - yeni tanılı MM de VTE hastaların % 6-75 oranlarında değişirken, relaps MM da VTE protrombik etki azalması nedeniyle VTE riski ( ortalama % 8, % 4 15 ) daha düşüktür. Relaps/ refrakter MM de ise benzer tedavilerde Bortezomib ile lenalidomid kombinasyonunda ise VTE oranları düşüktür. VTE riskini azaltmak için DMAH, sabit düşük doz( INR 1.5 olacak şekilde VTE sıklığını % 26 dan 13 e azaltılmış) ya da tam doz warfarin( INR : 2-3 arası ) ve aspirin kullanılmaktadır. Hematolojik malignitelerde korumada DMAH tercih edilmektedir. DMAH nin emniyet profili, laboratuar kontrolünün yokluğu, değişkenliğinin olmaması( ilaçlar, gıdalar,..) nedeniyle tercih edilmektedir. Hematolojik hastalıklarda yüksek hemoraji riski varlığında ise doz azaltılma( % 50 ) ya da geçici çözümler önerilir. Trombositopenide kanama riski daha da artığından; standart doz DMAH kullanılıyorsa sık antifxa takibi önerilir. AntiFXa IU / ml düzeylerini sağlayan dozda DMAH verilir. Trombosit sayısı < / mm 3 ise DMAH dozu yarıya indirilir( 0.4 ml(40mg) / gün), trombosit sayısı < mm 3 ise geçici süre DMAH kesilir. ASCO(American Society of Clinical Oncology) önerileri ise: DMAH ya da düzeltilmiş doz warfarinle ( INR yaklaşık 1.5 ) proflaksi öneriyor ( RKÇ yok ). En azından ilk birkaç siklus süresince effektif proflaktik antikoagulasyon kullanılması öneriliyor. Malignitede bilinen artmış platetelet aktivitesi nedeniyle warfarine ek ya da alternatif antiplatelet verilebilir. VTE riski düşükse aspirin koruyucu olabilir. Jimenez ve ark. 60 MM luda yüksek doz deksametazon + talidomid ± aspirin ile kontrollü çalışmada aspirin kolunda VTE sıklığı % 5 iken plesebo grubunda %17 bulmuşlar( 2006-American Society of Hematology Meeting) 13

15 Amiloidoz: MM da görülen amiloid birikimi AL tip primer amiloidozdur. MM luların % inde amiloidoz gelişir. AL tip amiloidoz vakalarını ise % 80 nin nedeni MM dir. Akciğer amiloidozu sitemik amiloidozun bir tutulumu olabileceği gibi sadece akciğere sınırlı da olabilir. Genellikle hekime aynı lokalizasyonda tekrarlayan pnömonilerler başvururlar. Yakınmalar amiloidin bulunduğu alana, yaygınlığa ve depolanma şekline bağlıdır. Sistemik amiloidozda yakınmalar genellikle eşlik eden restriktif amiloid kardiyomiyopatisine bağlıyken, akciğere sınırlı amiloidde ise bronşiyal ya da trakeal darlığa bağlı öksürük, sitridor, wheezing, hemoptizi ve tekrarlayan solunum enfeksiyonları şeklinde olur. Solunum yetmezliği, ARDS gelişebilir. Alveole-interstisyel amiloid ise gaz değişimini bozmayıp hastalığın geç dönemine kadar nadiren semptom verir. Trakeobronşiyal amiloid tipinde bronş/bronşiyal obstrüksiyona bağlı enfeksiyon ya da pnömoni gelişebilir. Bu tipte obstrüktif pnömoni varlığı nedeniyle aldatıcı olarak antibiotiğe yanıt alınır, ancak sonra aynı yerde pnömoni tekrarlar. Diğer amiloid akciğer tutulum tipleri interstisyel(interlobüler septal çizgiler- bal peteği) kalınlaşma, plevral kalınlaşma ve/ veya sıvı, fokal amiloidoma( nodül, kitle ), hiler ve mediastinal adenopatidir. İnterstisyel kalınlaşma organize pnömoniyle karışabilir. Amiloid nodülleri nadiren kaviteleşebilir ve kavite sık nedenleri olan kanser, tüberküloz ve mantar enfeksiyonları ile radyolojik olarak karışabilir. Toraks BT de bronşektazi ve dallanmış ağaç görünümü izlenebilir. Radyografide infiltrat ya da kitle şeklinde de olabilir. Trakeobronşiyal amiloidozun radyolojik görünümü relapsing polikondrite benzer.. Diffüz duvar kalınlaşmasına ek olarak kalsifikasyonlar içerebilir. Üst havayolunda ya da havayolunu basılayan kitle şeklinde ise obstrüktif semptomlara ( nefes darlığı, stridor, tiraj) neden olabilir. MM da antibiotiğe rağmen düzelmeyen infiltratlarda ve yüksek akım oksijen tedavisi gerektiren klinik tabloda amiloidoz da akla gelmelidir. TANI: Bronş mukoza biyopsisi, transbronşiyal akciğer biyopsisi, video yardımlı göğüs cerrahisi veya açık akciğer biyopsisi ile konur. Bronş mukozasında, damar duvarında ve interstisyumda amiloid birikimi gösterilir. Tedavi seçenekleri olarak rijit bronkoskopi ile debulking-debridman-dezobstrüksiyon, balon dilatasyon, Argon plasma koagulasyon, elektrokoter, laser ablasyon, stent ve eksternal radyoterapi(12 günde 24 Gy-orta dozda + 2 x 06 mg Kolşisin)dir. Lokal ekzisyonlar geçici etki sağlar; nüksler(nefes darlığı, öksürük, hemoptizi, ses kısıklığı) ve solunum fonksiyonlarında bozulmalar olur. Tedavide Kullanılan İlaç Yan Etkileri: MM tedavisinde organize pnömoni, hipersensitivite pnömonisi, eozinofilik pnömoni, interstisyel akciğer hastalığıfibrozis, nonspesifik interstisyel pnömoni, akut akciğer toksisitesi-ards, ödem, hemoraji, plevra sıvısı, vaskülit gelişebilir. Genellikle neden olduğu düşünülen ilacın kesilip ve /veya steroid tedavisi başlanılmasıyla düzelme olması tanı ve tedavide sık kullanılan bir yöntemdir. Ateş yokluğu ve antibiyotikle düzelme olmaması ilaç yan etksini akla getirmelidir. Tedavi öyküsü, radyolojik görünüm, bronkoalveolar lavaj sitolojisi ve histopatoloji ile tanıları konulmaktadır. Mutlak kullanılması gereken ilaçlarla birlikte steroid kullanımı yan etki riskini azaltabilir. MM da ilaç toksisiteleriyle amiloidoz, myolama akciğer infiltrasyonu, kardiyojenik pulmoner ödem ve pnömoniler karışır. 14

16 AKCİĞER TOKSİSİTESİ Organize pnömoni- İnterstisyel akciğer hastalığı İLAÇ KLİNİK RADYOLOJİ LABORATUAR TANI TEDAVİ Talidomid / Lenalidomid Bortezomib Melfalan AKUT/SUBAKUT( 7-30 gün) Öksürük, dispne, subfebril ateş, halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı İnce raller, takipne Grafi: Periferik yamalı alveolar(buzlu cam- konsolidasyon)- interstiyel, kitle, altta sık Nadir:Nodül, kitle BT: değişken, yamalı buzlu cam, lineer, retiküler DIF-BT-melfalan: İnterstisyel retiküler infiltrasyonlar Hipoksemi Restriktif tip bozukluk BAL*: Nötrofili Biyopsi:Alveol İlaç kesilir - kanallarında Steroid mason trikrom fibrobalstik tıkaçlar, etrafta enflemesyom Melfalan DİF biyopsi: interstisyel fibrozis Hipersensitivite pnömonisi Bertozomib Talidomid / Lenalidomid AKUT/SUBAKUT/KRONİK Dispne, öksürük, ateş, halsizlik, Raller Başlangıç akut: grip benzeri tablo Sıklıkla pnömoni tanısı konur Grafi:Üst orta zon milier-interstisyel BT: Sentrlobüler buzlu cam nodüller + hava hapsi-mozaik perfüzyon KRONİK: fibrozisbronşektazi, hacim kaybı HipoksemiRestriktip tip bozukluk BAL: lenfositoz, CD4/CD8 < 1.5(T8 alveolit), Hafif periferik eozinofili Biyopsi: Gevşek oluşmlu nonkazeifiye granüloma ± BOOP İlaç kesilir - steroid Eozinofilik pnömoni Talidomid Dispne, öksürük Grafi-BT: üst zonlarda yamalı periferik konsolidasyonlar HipoksemiRestriktip tip bozukluk BAL: Eozinofili BAL: Eozinofili İlaç stop + steroid NSIP Talidomid Kronik progresif dispne, Öksürük, Grafi-BT: Buzlu cam gölgeler Hipoksemi, restriktif tip fonksiyonel bozukluk, CO difüzyon azlığı Biyopsi: Peribronşiyal inflamasyon, hafif interstisyel fibrozis, makrofaj alveoliti, bazıları hemosiderin yüklümakrofaj Talidomid stop, takip, steroid ALI/ARDS Talidomid/ Lenalidomid, Bortezomib Ani başlangıçlı dispne, solunum yetmezliği Grafi-BT: bilateral peik diffüz konsolidasyon Ağır hipoksemik solunum yetmezliği P/ F < 200 BAL: Nötrofili ARDSTanı kriterleri İlaç stop. Steroid- MV- Koruyucu ventilatör stratejileri Plevra sıvısı Bortezomib Ateş, öksürük, dispne Grafi-BT: sıvı ± pulmoner infitrat hipoksemi Steroid Vaskülit DAH ( NFKB ilişkili? ) Bortezomib Ani dispne Hipoksemik solunum yetmezliği Grafi- BT: Multipl infiltrat IL-6, TNFalfa, CRP, Pauci- immün pulmonar kapillerit, Sirküle endotel hücreleri BAL: eritrosit ve az sayıda fragmente lökosit Biyopsi: enflamasyon, damar harabiyetinekroz İlaç stop, yüksek doz steroid (1g/ gün, 5 gün) 1mg/ kg PO devam Talidomid Dipne, halsizlik, göğüs ağrısı, senkop, ödem S2(P2), pansistolik TY üfürümü, ödem Grafi: Santral pulmoner arterlerde genişleme (sağ PA çapı >16, sol>18 mm), periferik dallanma azalması, transhiler mesafede artış > 0.44, kardiomegali Sağ kalp kateterizsyonu: ortalama pulmoner arter basıncı 25 mmhg Pulmoner hipertansiyon (nontrombotik) EKO-RKK Otopsi: primer ht ile uyumlu: medial hipertrofi, intimal proliferasyonkalınlaşma: İlaç değişimi *İlaç etkili ise nötrofili,cop de ise lenfositoz bulunur Küçük damar vasküliti belirtisi 15

17 16 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi Ekstramedullar Plasmasitom (Emp): Kemik iliği dışındaki plasma hücreli tümörlerdir. Mukoza ilişkili lenfoid dokudan( MALT ) gelişme eylimindedir. Akciğerdeki primer plasmasitomlar oldukça nadirdir. Sklıkla akciğer orta ya da hiler bölgelerinde kitle / nodül şeklinde görülür ve rezeksiyondan sonra tanı konur. Oldukça seyrek tutulumlar olarak diffüz interstisyel -alveolar konsolidasyon, plevra ve endobonşiyal plasmasitomlar olabilir. Göğüs duvarında ve ciltte de gelişebilir. Göğüs duvarı tutulumu komşuluk yoluyla plevraya yayılarak plevra sıvısına neden olabilir. Endobronşiyal komponeti olanlarda aynı yerde tekrarlayan pnömoniler gelişebilir. Tanısı için kemik iliğinin normal / plasma hücre sayısı < %5 olduğunun ve kemiklerde osteolitik lezyonların olmadığının gösterilmesi gerekir. Histopataolojik tanı için plasma hücrelerinin CD138, MUM1 ve CD38 boyanması diğer karışan durumlardan ayırmada önemlidir. Plazmositomaların %25-50 sinde kanda monoklonal immünoglobulinler saptanabilir. Cinsiyet eşittir, EMP li hastaların çoğunun yakınması yoktur. Pnömoni kliniğine benzer şekilde öksürük, hemoptizi, ateş yakınmaları olabilir. Radyolojik olarak nodül ve kitle görünümü EMP primer ve metastatik akciğer kanseri ile karışır. Plazmositomalılarda takipte % 40 ında MM gelişir. Tedavisi çoğunlukla rezeksiyondur(%91). Ek tedavi olarak kemo ve /veya radyoterapi ile tedavi edilir.difffüz tutulumda kemoterapi tercih edilir. Prognoz iyidir. 10 yıllık survi %70 dir. Plevra Sıvısı: MM da % 6 oranında plevra sıvısı gelişir. Genellikle benign karakterlidir. MM da plevra sıvısı terminal dönemde gelişir ve kötü prognoz belirtisidir. Bir çalışmada myelamatöz plevra sıvısı gelişimi sonrası 1 yıl içinde hastaların %90 nın kaybedildiği bildirilmiştir.ilk ve başlangıç bulgusu olarak nadir gelişir. MM plevra sıvısı gelişme mekanizması göğüs duvarı iskelet lezyonlarınından veya parankim lezyonlarından, veya mediastinal lenf bezlerinden plevraya yayılım şeklindedir. Sık karşılaşılan benign sıvı nedenleri parapnömonik sıvı( hipogamaglobulinemi, steroid kullanımı ve KT ye bağlı kemik iliği baskılanması nedeniyle ), sepsis, kalp yetmezliği, amiloidoz, pulmoner emboli, tedavide kullanılan ilaçlar, kronik böbrek yetmezliğidir. Malign tutulum ise myelomatöz ( sıklıkla IgA tipidir, sıvıda yüksek bulunur, daha az IgG tipi) plevral tutulumdur. Myelematöz tutulum sıklığı %1 civarındadır. Tanısında:1-Protein elektroforezinde monoklonal protein(tanıda başına yeterli değil) 2-Sitolojide atipik plazma hücrelerinin varlığı 3-Plevra biyopsisinde plasmasiter infiltrasyon 3 kriterinden 2 sinin olması gerekir. Ampiyemle karıştırılır. Karıştıran /ortak özellikleri: Nefes darlığı, ateş, pnömonitis, exüdatif sıvı-yüksek protein ve hücre sayısıdır. Tanıları için plevra sıvı sitolojisi gerekir. Radyolojik görünüm olarak diffüz nodüler plevra kalınlaşması ve sıvı görünümüyle de plevranın primer tümörü malign mezotelyomayla da karışabilir. Myelamatöz sıvıda binükleer görünümlü ve mitoz gösteren atipik plazma hücreleri görülür. Yine plevra sıvı protein elektroforezi de tanıda değerlidir. Palyatif tedavi tercih edilir. Myelamatöz Akciğer Tutulumu: Sıklığı çok azdır. Kötü prognoz kriteridir. Akciğer kanserlerinden ve parankimal hastalıklardan ayrımı zordur. Radyolojik olarak nodül, kitle, lenfadenopati ve infiltrasyon şeklinde görülebilir. Akciğer biyopsisinde ve bronkoalveolar lavajda plasma hücre infiltrasyonu ile tanı konur. Serum, idrar, plevra sıvısı protein-immünelektroforez ile monoklonal gama piki ve hafif zincirler gösterilir. MM in tedavisi ve solunum yetmezliği, ARDS gelişenlerde non-invaziv/ invaziv mekanik ventilasyon gerekebilir. Pulmoner Kalsiflaksis ve Metastatik Kalsifikasyon: Pulmoner parankime diffüz kalsiyum çökmesidir. Radyolojik olarak diffüz parankimal kalsifikasyon, interstisyel pnömoniye benzer görünümdedir. Hiperkalsemi tedavisinde hipokalsemik ajanlar olan.na + sulfat infüzyonu, oral Na + fosfat ve yüksek kan ph sı doku kalsifikasyonuna neden olabilir. Kalsiyum depolanması alveolekapiller blok ile ölümle sonuçlanan akut solunum yetmezliği ve ARDS ye neden olabilir. Akciğer biyopsi ile tanı konur. Histopatolojide küçük ve orta boy damarlarda mural kalsifikasyon ± tromboz gösterilir. Kalsiflaksisli hastaları cilt biyopsilerinde tipik kutanöz arteriolar kalsifikasyonlar izlenir. Kemik iliğinde şiddetli osteoklast hiperplazisi saptanır. Tedavide steroid ve zoledronate kullanılır. Mm Frenik Sinir Tutulumu- Kronik Demiyelizan Polinöropati: Diafram zayıflığı MM nin nadir bir komplikasyonudur. MM luda hiperkapnik solunum yetmezliği varlığında diafragma zayıflığı ve frenik sinir tutulumu düşünülmelidir. Maksimal inspirayuar ve ekspiratuar basınçlar azalır. Mekanik ventilatördeki hastada negatif inspiratuar basınç ölçümü de diafragma yetersizliğini gösterebilir. Diafragmanın floroskopik muayenesi ve frenik sinir stimülasyonu da diafragma zayıflığı gösterilebilir. Göğüs radyografisi ve toraks tomografisinde hacim kaybı ya da atelektazi bulguları izlenir. Tanıda EMG ve sinir ileti çalışmalarıda kullanılmaktadır. Tedavide kombine radyoterapi, kemoterapi, plasma exchange ve bazı hastalarda IVIG tedavisi başarıyla kullanılmaktadır. Diğer Tutulumlar: Vertebra ve kosta litik lezyonları( %28) en iyi direkt grafide / MRG da görülür. Kot kırıkları ve stabil olamayan göğüs duvarı nedeniyle yelken göğüs, paradoksal solunum, solunum yetmezliği gelişebilir. Kutanöz tutulum seyrek karşılaşılır. İleri hastalıkta gelişir ve kötü prognoz belirtisidir.

18 MULTİPLE MİYELOMADA KLONAL EVOLÜSYON MERAL BEKSAÇ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, ANKARA Plazma hücre hastalıklarının prototipi olan Multipl Miyeloma genetik ve klinik özellikler yönünden birbirinden çok farklı subtiplerden oluşur. Mayo Klinik tarafından geliştirilen smart kriterlerine gore olguların % 25 i yüksek risk, kalanı ise standart riske sahiptir. Hastalığın prognozunda belirleyici olduğu bilinen bu kriterlerin başında kromozomal anomaliler gelmektedir ve bunların Multipl Miyelomun öncül dönemi olan Benign Monoklonal gamopati (MGUS) aşamasında ortaya çıktığı artık genel kabul gören bir gerçektir. Son yıllarda yayınlanan iki geniş kapsamlı epidemiyolojik araştırma hemen tüm MM ların MGUS dan geliştiğini göstermiştir. MGUS, her yıl % 1 oranında MM ya transforme olmaktadır. Ancak MM ya transformasyon her zaman semptomatik MM şeklinde olmadığı gibi smoldering (sinsi) MM da gelişebilmektedir. Smoldering (sinsi) MM un semptomatik MM ya transformasyon riski ilk 5 yılda her yıl için % 10 iken daha sonraki 5 yılda bu risk % 3 e daha sonraki yıllarda ise % 1 e inmektedir. Bugün için MM patogenezi açısından en önemli sorulardan birine cevap hangi olguların transforme olma riski taşıdığı, burada rol oynayan genetik ve moleküler değişiklerin anlaşılarak özgün tedavilerin geliştirilmesi olacaktır. Bu amaçla yürütülmekte olan gen ifade profil ve tüm genom dizilim analizleri henüz sonuçlanmış ve üzerinde uzlaşılmış bir aşamaya gelmiş değildir. Akım sitometrik olarak klonal plazma hücrelerinin normal plazma hücrelere oranının değerlendirilmesi, serbest hafif zincir /normal hafif zincir veya ağır zincir oranının saptanması (Freelite veya Hevylite assay) bu konuda belirleyici olarak gösterilen ilk kriterler olarak karşımıza çıkmaya başlamış bulunmaktadır. MM un Siklin D ifadesine dayanılarak oluşturulan TC sınıflaması 7 alt grubu tanımlıyordu. HOVON-GMM araştırması ise daha çok sayıda alt grubu tanımlamış bulunyor. Bu gen ifade profilleri, klinik davranış olarak birbirinden farklılıklar gösteren ve standart prognostikler ile ayırt edilemeyen farklı klonal alt tipleri tanımlamakta. Benzer bir durum da MGUS için söz konusudur. Tüm MGUS veya sinsi MM ların MM ya transforme olmaması, erkeklerde, serbest haifi zincir oran (normalden artma veya azalma),serum M komponentinin >1.5 g/dl veya IgA tipinde olanların daha kolay MM ya dönüşebilmesi gözlemleri sonucunda şu farklı MGUS tipleri ileri sürülmektedir: IgM MGUS, non-igm MGUS ve hafif zincir MGUS. Bu tipler arasında en iyi bilinen non_igm MGUS olup % 69 u IgG den oluşur ve her yıl MM ya dönüşme oranı % 1 dir. Ig-M MGUS ise genelde Walenström Makroglobulinemisi veya lenfomaya dönüşürken hafif zincir-mgus ise hafif zincir MM ya dönüşebilmektedir. Klonal dönüşüm bu aşamada önceden tahmin edilebilir bir tipe ama önceden tahmin edilmesi daha zor bir zamanlamada gerçekleşmektedir. Sinsi MM un IgM tipindeki karşılığı sinsi Waldenström Makroglobulinemisi ile hafif zincir MGUS için ise idiyopatik Bence-Jones proteinürisidir yılında PETHEMA grubu kemik iliği plazma hücre yüzdesi, M komponent miktarı ve akım sitometrik olarak klonal/normal plazma hücre oranına dayanarak yüksek riskli sinsi MM yı tanımladılar. Bu olgularının randomize olarak tedaviye karşılık gözlem sonucunda tedavinin semptomatik MM gelişimini istatistiksel anlamlı oranda engellediğini gösterdiler. Bu kriterler takip süresinde tedavi gerektirecek MM olgularının tümünü belirleme gücüne henüz sahip değil. Bu bulgular yüksek riskli olguların erken tedavisinin gereğini gösterirken daha seçici ve agresif klonları saptayabilen belirleyicilerin geliştirilmesi gerektiğini göstermektedir. Mayo Klinik MGUS ların fenotipik değil ama davranış yönünden iki farklı tipini tanımlamış bulunuyorlar: evolving (ilerleyen) veya stabil MGUS. İlerleyen MGUS un baştan itibaren MM olduğu ve MGUS un, MM un erken aşaması olduğu görüşü mevcuttur. Ancak stabil MGUS olarak uzun süre aktivite göstermeyen MGUS un birden davranış değiştirerek doku hasarı bulguları ile MM ya dönüştüğü de deneyimli merkezlerin gözlemidir. Bu nedenle MGUS olgularını izlerken serum ve idrar M komponenti stabilken bile kemik, böbrek vb doku hasarı yönünden yakından izlenmelidir. MM olgularında kemik iliği ile plasmasitoma dokusundaki plazma hücrelerinin genotipik özellikleri arasında fark olduğuna dair de bulgular mevcuttur. Örneğin kemik iliğinde t(4;14 ) ve p53 del, paravertebral plazmasitomada sadece p53 del saptanan bir hastanın kemik iliğinde remisyon elde edilirken tedaviye dirençli plazmasitomaya yol açması hastalığın farklı klonal değişimlerle seyrettiğini göstermektedir. MM da ve MM gelişimi öncesi MGUS aşamasında ortak olan genetik anomaliler arasında primer IgH translokasyonları, hiperploidi, Siklin D deregülasyonu, 13q del ve hatta NRAS mutasyonları ile epigenetik anomaliler bulunmaktadır. Ancak görülme sıklıkları arasında farklılık olabilmektedir: 13 q del MGUS ta %25 sıklıkta MM da ise % 50 sıklıkta görülmektedir. Aktif MM aşamasında KRAS ve FGFR3, NFkB aktive eden mutasyonları, ikincil IgH translokasyonları ortaya çıkarken daha ileri aşamalarda once myc ifadesinde artış daha sonra myc yeniden düzenlenmeleri ile p18,p53 ve Rb gen inaktivasyonu, 1p ve 1q del veya amplifikasyonu ortaya çıkmaktadır. Bu farklı genetik özellikler hastalığın ilerleyen aşamalarında daha dirençli, daha az diferansiye ve kemik iliği stromasına gereksinimi azalan kendine yeterli klonlara dönüşmesine yol açmaktadır. Bu sürecin son aşaması plazma hücreli lösemidir. Plazma hücrelerinde gözlenen klonal değişimin kemik iliği stromasında ve hatta dolaşan endotelyal öncül hücrelerde de ortaya çıktığına dair kanıtlar bulunmaktadır. Tüm bu özellikler MM yı şifa başarısı en zor hastalıklardan biri yapmaktadır. Hastalığın farklı alt tiplerinin ve gelişiminin anlaşılması tamamlanmadan tedavinin mutlak başarıya ulaşması mümkün olamayacaktır. 17

19 AMİLOİDOZİS (KLİNİK) 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi MAHMUT İLKER YILMAZ Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Nefroloji BD, ANKARA Kongo kırmızısı boyanmasından sonra polarize mikroskopta yeşil birefringes gösteren, ekstrasellüler, solubl olmayan, fibriler yapıda protein depolanması ile karakterize sistemik bir depo hastalığıdır. Değişik amiloid prekürsörlerinden karaciğerde sentez edilir. Modern sınıflandırmada 25 insan amiloid fibril proteini tanımlanmıştır. 1. Primer amiloidozis (AL amiloidozisi) prekürsörü ağır ve hafif zincirler 2. Sekonder amiloidozis (AA amiloidozisi) prekürsörü amiloid A proteini 3. Herediter amiloidozis (AF amiloidozisi) prekürsörü transthyretin 4. Diyaliz amiloidozisi (AH amiloidozis) prekürsörü β2 mikroglobulin Primer amiloidozis, kemik iliğinde plazmasitoz, serum ve idrarda monoklonal gamopati ile birlikte olan bir plazma hücre hastalığıdır. En fazla Multipl Miyelom un seyrinde görülmektedir. Sekonder amiloidozis, FMF, romatoid artrit, inflamatuvar barsak hastalıkları, Behçet hastalığı, osteomiyelit, tüberküloz, bronşektazi, kronik maligniteler gibi kronik inflamatuvar ve infeksiyöz hastalıklardan yıllarca sonra ortaya çıkan bir durumdur. Renal hücreli karsinom ve Hodgkin lenfomada görülür. Renal tutulum %85 oranında nefrotik sendrom tablosu ile kendini gösterir. FMF, otosomal resesif geçişli olup ırk özelliği gösterir (Türk, Ermeni, Yahudi, Arap). Peryodik gelen akut ataklar ile seyreden akut bir inflamasyondur. Akut batın tablosu ile karşınıza gelebilir (peritoneal irritasyon). Sıklıkla akut apandisit ve diğer cerrahi akut batın tabloları ile karışır. Solunum ile artan batıcı yan ağrısı (plevral irritasyon), artrit-artralji, yaygın ekstremite ağrıları ve ateş sıklıkla görülen bulgularıdır. Amiloid fibrin oluşumunda, heparan sulfat proteoglikan ve kondroitin sulfat proteoglikan ile glukoz aminoglikanlar, S.Amiloid A ile etkileşerek AA amiloidogeneziste kritik bir basamak oluşturmaktadır. Hem-oksijenaz (HO-1) pozitif fibroblastlar, geç dönem amiloid fibril birikimi ile birliktedir. apoe,glukoz aminoglikanlar (özellikle heparin), proteoglikanlar (özellikle biglikan) Beta 2 mikroglobuline bağlı amiloid fibrillerini stabilize etmektedir. Sistein proteaz inhibitörü, sistatin-c, vasküler amiloid depolarının başlıca birleşenidir. Belirtileri Hangi organın ne oranda tutulduğuna bağlı olarak değişkenlik gösterir. 1. Böbrek- Ödem, böbrek Yetersizliği, Nefrotik Sendrom 2. Kardiyak-restriktif kardiyomiyopati ritim, iletim bozuklukları, Konjestif Kalp Yetmezliği, ani ölüm 3. GİS- malabsorbsiyon, kanamalar, kilo kaybı, gastroparezi, psödoobstrüksiyon, malabsorpsiyon, diyare, assit 4. Tiroid- hipotiroidi 5. Akciğer amiloidozisi, İnterstisiyel Akciğer Hastalığı, Hiler Adenopati, Mediastinal Adenopati 6. Lenforetiküler sistem-lenfadenopati, splenomegali, hepatomegali 7. Santral ve periferik SS- epilepsi, polinöropati, karpal tünel sendromu 8. Makroglossi 9. Tromboemboli 10. Demans (Alzheimer Hastalığının gelişiminde rol oynayabilir) Generalize amiloidozisi olanlarda prognoz kötüdür. Myeloma eşlik edenlerde prognoz daha da kötüdür. Sistemik reaktif amiloidoziste prognoz daha iyidir. Altta yatan hastalığın kontrolüne bağlıdır. Tedavi sonrası biriken amiloidin rezorbsiyonu çok enderdir. 18

20 AMİLOİDOZİSTE LABORATUVAR YAKLAŞIMI YAHYA R. LALELİ Düzen Laboratuvarlar Grubu, ANKARA Monomerik formdaki proteinlerin doğal koruyucu yapısının kaybolmasıyla kısa segmentlerinin yapışkan kesimlerine ait beta bölgelerinin birbirleriyle oluşturdukları bağlar nedeniyle üçüncül yapılarının bozulması; proteinlerin yanlış katlanmasına, çözünürlük ve fonksiyonlarının kaybına ve bunların amiloid olarak adlandırılan fibriler levhalar halinde, hücre dışı alanlarda, muhtemel toksik fonksiyonel işlevleri olan yapılar oluşturmalarına sebep olur. Kongo kırmızısıyla boyanan, polarize ışıkta yeşil çift kırılma (birefringence) veren bu amiloid prekürsör (amiloidojenik) proteinlerin oluşturduğu bu fibriler yapılara amiloma ve oluşan bu hastalığa da amiloidozis denmektedir. Amiloidozisin yaşilişkili hastalıklarda sık görülmesi ve prekürsör protein ne olursa olsun amiloid birikiminin yapısal olarak aynı olması, korunmasız duruma çıkan 6 amino asitlik spesifik segmentin çapraz β-kıvrımı göstererek fibriller oluşturması, amiloidozis hastalığının kaçınılmaz, ayrıca birçok proteinin aynı bölgede β-tabakası yapısı alabilmesi ile ailevi formlarda geçişin dominant olması, proteinlerin aldığı bu amiloid formunun kazanılmış bir durum değil, proteinlerin tanımlanmış bir hali olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle amiloid birikimini proteinlerin yapı ve çevre etkileriyle değişmekle beraber doğal yaşlanmanın sonucu olarak da kabul edebiliriz. Amiloidozis tanısı organ veya yağ dokusunda amiloid proteinlerin özgül boyalarla gösterilmesi, immunohistokimyasal yapısının belirlenmesi ve amiloid proteinin tanımlanmasına dayanır. Amiloid Panelinde diğer konuşmacılar amiloid oluşumunun patolojisini, kliniğini ve tedavisini sunacaklardır. International Society of Amyloidosis, amiloidozise sebep olan amiloid fibril protein nomenklatürü nü yayınlamıştır [1]. Amiloid protein yapısı ve bu proteini oluşturan prekürsör proteini baz alarak yapılmış olan bu sınıflamada, hastalığın yaygınlığına (sistemik veya lokal) ve ortaya çıkan sendrom veya ilgili organın tanımına yer verilmiştir (1). Sunumumuzda bu nomenklatürde yer alan 27 fibriler proteinden; insanda amiloidozise en sık sebep olan prekürsör proteinleri baz alarak oluşturulan aşağıdaki gruplardan, mümkün olduğu kadar laboratuvar tecrübemizle birleştirdiğimiz örnekleri sizlerle paylaşmak istiyoruz. Amiloid tanısı doku bazlı olmasına rağmen, klinik biyokimya laboratuvarında prekürsör olan proteinlerin yukarıdaki sınıflama çerçevesinde irdelenmesi, vücut sıvılarında tiplerinin gösterilmesi, düzeylerinin ölçülmesi, serumda gösterilmesi ve düzeylerinin takibi, tedavinin etkinliğini ve prognozu belirleme yönünden pratikte uygulama alanı bulmaktadır. Laboratuvar olarak Amiloidozis kapsamını; i. Amiloid protein ve prekürsör, ii. Tutulumun sistemik veya lokal oluşu, iii. Birincil veya ikincil kökenli oluşu göz önüne alınarak incelediğimizde sunu kapsamı aşağıdaki başlıklar altında toplanabilir. a. a) b) c) d) Plazma hücresi diskrazisi ilişkili amiloidozlar İkincil nedenlerle oluşmuş amiloidozlar Kronik diyaliz nedenli oluşan amiloidozis Kalıtsal (ailevi) amiloidozlar İmmunoglobulinlerin hafif veya ağır zincir proteinin sistemik veya lokal oluşturduğu myeloma ilişkili AL veya AH primer amiloidozis: Tanısı, organ veya yapı dokusundaki amiloid birikiminde biyokimyasal ve immunohistokimyasal olarak monoklonal hafif zincir proteini üreten plazma hücresinin gösterilmesine dayanır. Daha ziyade ufak, yassı kemik iliği plazma hücreleri klonlarında üretilen ve dolaşıma salınan monoklonal hafif zincir proteinlerinin fibriler formda böbrek, kalp, karaciğer ve periferik sinir sisteminde çökmesi bu organlarda ilerleyici şekilde fonksiyon kaybına ve ölüme sebep olmaktadır. Amiloidojenik proteinlerin serum ve idrarda gösterilmesi ve bunların seviyeleri hastalığın takibi ve tedaviye cevabı belirlemek için gereklidir. İmmunohistopatolojik yöntemlerle AL amiloidozis tanısı konmuş vakalarda yapılan geriye dönük araştırmalarda, atılan hafif zincir proteinlerinin düzeyleri ve bu düzeylerin oranları ile yüksek rezolüsyonlu immünfiksasyon elektroforezi (HR-IFE) bulgularının kombinasyonunun, AL amiloidozunun belirlenmesinde %100 hassasiyete (sensitiviteye) ulaşmakta olduğu rapor edilmiştir. [2] Laboratuvarımızdan istenen kan ve idrar HR-IFE ve k-l nicelik isteklerinin nedenleri hakkında maalesef bilgimiz yoktur. Buna rağmen son 16 ay içinde yukarıdaki kapsamda yapılmış çalışmadan idrar k/λ oranı >4,5 (n=211) ve <0,75 (n=115) olan vakalardan elde edilen sonuçlar, serum ve idrar IFE bulguları yönünden değerlendirilmiş ve içlerinden AL amiloidozis tanısıyla uyumlu olabilecekler gruplanarak, örnekler sunuma hazırlanmıştır. İkincil (sekonder) amiloidozis: b. Kronik hastalıklara sekonder olarak (Apo)serumAA proteininin sistemik ve lokal (tenosinovit) AA amiloidozis oluşturması. Romatoid Artrit, Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF), Hodgkin s lenfoması ve tüberküloz gibi kronik inflamasyonla giden hastalıklarda oluşan ikincil amiloidozlarda, serum amiloid protein A (SAA) nın serum düzeyi tutulum şiddeti ve tedavinin etkinliği, I 123 veya Tc 99 işaretli formu ise organ dağılımı ve hastalığın yaygınlığı hakkında bilgi oluştururken, kombinasyonu prognostik belirleyici olarak kullanılabilir. [3] AA protein birikimleri, inflamatuar bir protein olan SAA nın N terminal ucundan oluşmakta ve inflamasyona paralel yükselmektedir. SAA nın izo formu olan SAA1 ise bu yüzden inflamasyonda HDL nin yüksek ölçülmesinin sebebini oluşturmaktadır. 19

21 c. d. FMF amiloidozis oluşumunun en önemli etkenlerinden olup SAA1 düzeyi mortaliteyle ilişkilidir. FMF de klinik semptomların görülme prevalansı gözlenen mutasyonlarla ilişkili olduğu gibi amiloidozis oluşumu gene mutasyonlarla ilişkili fakat penetrasyon gücünden farklı ilişki göstermektedir. [4] Sunuda laboratuvarımızda son 3 yılda vakadan elde edilen SAA sonuçlarının dağılımı ve FMF polimorfizmi taramalarından (n=773) elde ettiğimiz neticeler sunulacaktır. Bu sonuçlara göre %40 ve %18 sıklıkla belirlediğimiz M691V ve M6801 mutasyonlarında amiloidozisin yüksek olması ülkemizde FMF tanısının prognostik değerini ve uygulanacak tedavinin etkinliğini belirlemek için mutasyon tipinin belirlenme gereğini ortaya koymaktadır (yayınlanmamış verilerimiz). Uzun süreli diyalize bağlı amiloidozis (DRA): DRA vakalarında gözlenen prekürsör, Aβ 2 -mikroglobulin (Aβ 2 m) amiloid proteindir. Böbrek yetmezliği düzeyi ile kan β 2 m düzeyi arasında ters ilişki mevcuttur. DRA nın erken klinik semptomları olan karpal tünel sendromu- CTS, mafsal ağrıları ve geç oluşan visseral patolojilerle β 2 m arasında net olarak bir ilişki gösterilememiştir. [5] β 2 m N terminal ucu ile kolajen I arasındaki yüksek afinite ph bağımlı olduğundan eklem semptomları da değişim göstermektedir. Düzen Laboratuvarlar Grubu verilerinden serum β 2 m isteğinin dağılımına baktığımızda %78 inin 50 yaş üzerindeki toplumdan, ancak %8 inin ise 20 yaş ve altındaki toplumdan istenildiği görülmektedir. İleri yaşlarda tedaviyle takip edilen vakalarda kreatinin düzeyi ile β 2 m düzeyinin farklı seyrettiği gruplar olduğu belirlenmiştir. Kreatinin düzeyinde etkin değişme beklenmeyen durumlarda, β 2 m seviyesinin yetmezliğin ve amiloid birikiminin takibinde kullanıldığı görülmektedir (yayınlanmamış verilerimiz sunulacaktır). Kalıtsal (ailevi) nedenli amiloidozis: Fibrinojen, transtiretin (prealbümin), Apo A-I ve Apo A-II gibi hepsi karaciğerde sentezlenen amiloidojenik proteinlerin tek amino asit değişimine yol açan mutasyonlara bağlı olarak otozomal dominant karakterde, geç çıkan amiloid birikimleridir. Bu müşterek karakter regülasyonun kazanılmış değil, protein regülasyonuna bağlı olduğunu, aynı moleküler ağırlıklı β-plak teşekkülünün fibriler yapı teşekkülü için önemli olduğunu düşündürmektedir. Vakalarda klinik semptomlara göre olası varyant formlar, örneğin amiloidotik polinöropatilerin mevcudiyetinde transtiretin (TTR) proteininin varyant formları, moleküler düzeyde izoelektrik odaklama ve kütle spektrometrisi kullanarak belirlenebilir. Bilinmeyen bir mutasyonun belirlenmesinde klinik, patolojik ve moleküler (amiloid protein izolasyonu ve karakterizasyonu, genomik DNA izolasyonu) çalışmaların tümüne ihtiyaç vardır. Bir kısmı fonksiyonel olan kalıtsal amiloidozisde klinik olarak tedavinin takibi ve prognostik değerlendirmesi fonksiyonel ürünlerin düzeyinin ölçümü ile yapılabilir. d.1. AFib, Fibrinojen α-zinciri AFib fenotipi kökenli amiloidozisin bugün için Avrupa da en sık rastlanan ailevi kökenli sistemik amiloidozis olduğu belirlenmiştir. Klinik ve genetik araştırmalara dayanarak, AL tipine nazaran daha yavaş ilerlediği ve daha ziyade böbreği tuttuğu bildirilmişse de, böbrek tutulumundan önce gözlenen ateroskleroz, kardiyak ve visseral dokulara ait bulgular, hatta nörolojik veriler AFib in yalnızca nefropatik olmadığını göstermektedir.[6] d.2. APro, ACal, AIAPP gibi endokrin ürünlerinin (sırasıyla prolaktin, kalsitonin, islet amiloid polipeptit) amiloid karakterde hücre dışına yerleşmeleriyle oluşan amiloidozis APro amiloidozunda fibriler çökme, glukozaminoglikan (GAG) yapısında ön lobda, asiniler yapı ve damar çevresinde interstisyel mesafede gözlenmektedir. Amiloidojenik olsun veya olmasın bu alanda bazal zarla ilgili fibronektin, kolajen IV ve laminin kaynaklı amiloid birikimleri gösterilmiştir. ApoE tipi yalnızca amiloidojenik vakalarda GAG ve bazal zar proteinlerinden oluşmuş olarak inflamasyona bağlı, amiloid-aa veya Alzheimer hastalığı nedenli amiloid AB olarak bulunmaktadır. [7] d.3. Transtiretin (prealbumin) prekürsör proteininin ATTRV mutantının oluşturduğu amiloid protein ATTR veya ATTRV30M amiloidozis Kalıtsal nedenli amiloidozisler içinde en sık rastlanan sistemik amiloidozistir. Otonom ve periferik sinir sisteminin ilerleyici tarzda tutulması nedeniyle his bozukluğu, mide, bağırsak ve mesane fonksiyon bozukluğu, ortostatik hipotansiyon ve empotansla seyir etmektedir. Kalp tutulumu zamana bağlı daha sonra gelişmekle beraber tanıya yönelmede araştırma sebebi olmaktadır. İsveç te yapılan bir çalışma sonucunda, serum TTR seviyesinin senil sistemik amiloidozis (SSA) hastalarında yaş ve cins eşleştirilmiş kontrol grubuna göre daha düşük olduğu bulunmuştur. [8] Etnik açıdan daha heterojen katılımcıların dahil edildiği diğer bir çalışmada ise SSA hastalarında, serum TTR seviyesinin yaş, cins ve etnik açıdan eşleştirilmiş kontrol grubundan ve AL amiloidozis hastalarından farklı olmadığı bildirilmiştir. Buna rağmen, aynı çalışmadaki alt grupta, Afrika- Amerikalılarda yüksek prevalansda (%3) belirlenmiş olan Val122Ile mutasyonunu taşıyan bireyler ile her iki alelde de mutasyon taşımayan bireyler karşılaştırıldığında, klinik veya anatomik açıdan riskli sayılabilecek yaşa (60 yaş ve üzeri) ulaşmamış olmalarına rağmen, TTR Val122Ile taşıyıcılarında serum TTR seviyesinin belirgin olarak düşük olduğu bulunmuştur. [9] Diğer TTR mutasyonu taşıyıcılarında da, klinik olarak hastalık gözlenmeden çok önce, serum TTR seviyesinin normale göre düşük olduğu bildirilmiştir. [10] Yine de, TTR karaciğerde protein sentezini yansıtan kısa ömürlü bir protein olduğundan ve rutinde beslenme bozukluğunun değerlendirilmesi için ölçüldüğünden, serum TTR seviyesinin amiloidozis ilişkisi için yapılacak klinik değerlendirmesinde ferde ait düşüklüğün beslenme nedenli olmadığının teyidinin gerektiğini, biriken 20

22 tecrübemize dayanarak belirtmek istiyoruz. Sunumda, beslenme yeterliliği yönünden sürekli prealbumin ölçümü yapılmış fertler içerisinde gözlenen farklı davranışlara ait verilerimiz sunulacaktır. KAYNAKLAR 1. Sipe JD, et al. Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommendations from the nomenclature committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid : Palladini G, et al. Identification of Amyloidogenic Light Chains Requires the Combination of Serum-Free Light Chain Assay with Immunofixation of Serum and Urine. Clinical Chemistry : Lachmann HJ, et al. Natural History and Outcome in Systemic AA Amyloidosis. N Engl J Med : Touitou I. The spectrum of Familial Mediterranean Fever (FMF) mutations. European Journal of Human Genetics : Yamamoto S, Gejyo F. Historical background and clinical treatment of dialysis-related amyloidosis. Biochimica et Biophysica Acta : Picken MM. Fibrinogen amyloidosis: the clot thickens! Blood : Rocken C, et al. Investigation of the Presence of Apotipoprotein E, G lycosaminoglycans, Basement Membrane Proteins, and Protease inhibitors in Senile interstitial Amyloid of the Pituitary. Endocr Pathol (3): Westermark P, et al. Serum prealbumin and retinol-binding protein in the prealbumin-related senile and familial forms of systemic amyloidosis. Lab Invest (3): Buxbaum J, Koziol J, Connors LH. Serum transthyretin levels in senile systemic amyloidosis: effects of age, gender and ethnicity. Amyloid (4): Benson MD, Dwulet FE. Prealbumin and retinol binding protein serum concentrations in the Indiana type hereditary amyloidosis. Arthritis Rheum (12):

23 AMİLOİDOZDA TRANSPLANTASYON 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi SALİH AKSU Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, ANKARA Primer Amiloidoz tedavisinde rutin olarak kök hücre nakli uygulaması yapılıp yapılmaması tartışmalıdır. Özellikle yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli yapılan hastalarda, işleme bağlı mortalitenin (değişik serilerde %11 il %43 arasında değişen) yüksek olabilmesi kısıtlayıcı faktör olarak rol oynamaktadır. Amiloidozda organ tutulumu, komplikasyon gelişme riskini en çok arttıran sebeplerdendir. Bir organ tutulumu olan hastada, iki veya fazla organ tutulumu olan hastaya göre komplikasyonlar ve mortalite az gözlenmektedir. Mobilizasyon sırasında G-CSF verilmesine bağlı, non kardiyojenik pulmoner ödem, kardiyak iskemi, ventriküler fibrilasyon ile ölüm gözlenirken, nakil sonrası, gastrointestinal sistem kanaması, kardiyak ritim bozuklukları ve multiorgan yetmezliği başlıca mortalite sebeplerindendir. Deneyimli merkezlerde, işleme bağlı mortalite oldukça azalabilmektedir. Özellikle bu hasta grubunda deneyimin artmasıyla, işleme bağlı mortalite daha da aşağıya inmektedir. Bu sebeple otolog transplantasyon kararı verilen hastaların, deneyimli merkezlere yönlendirilmesi uygun olacaktır. Kinlik olarak konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda, total bilirubin düzeyi 3 mg/dl olanlarda ve ejeksiyo fraksiyonu %30 dan az olan hastalarda kesinlikle otolog nakil önerilmemektedir. Serum kreatinin değerinin 2 mg/dl den yüksek olması, interventriküler septum kalınlığının 15 mm den büyük olması, 60 yaştan büyük hasta ve 2 den fazla organ tutulumu ise relatif kontraindikasyon kabul edilmektedir. Hazırlama rejimleri genel olarak melfalan ya da melfalan ile birlikte total vücut ışınlaması şeklindedir. 200 mg/m 2 dozunda melfalan ile yüksek toksisite riski olmakla beraber, daha iyi cevaplar elde edilmiştir. Bu sebeple genç, kardiyomiyopatisi olmayan ve 2 veya daha az organ tutulumu olan hastalarda, standart doz melfalan kullanımı önerilmekt. Yaşı 60 ın üzerinde, kreatinin klerensi azalmış, kompanse kardiyomiyopatisi oloan ve 2 den fazla organ tutulumu olan hastalarda, 100 veya mg/m 2 dozunda melfalan kullanımı önerilmektedir. Fransız çalışmasında kısa izlem süresi (29 ay) gibi sorunları olmakla beraber, konvansiyonel kemoterapi ile 57 ay, otolog transplantasyon ile 49 aylık yaşam süresi olduğu gösterilmiştir. Otolog transplanta cevap veren hatalarda, cevap vermeyenlere oranla yaşam süreleri daha uzun olmaktadır. EBMT verilerine göre yıllarında yapılan 19 hastada, transplantla ilgili mortalite %40, 1 yıllık sağkalım %60 civarındadır. Uzun süreli sağkalımı olan hastalarım 10 u remisyondadır ve bu hastaların 7 tanesinde tram remisyon sağlanmıştır. Tam remisyondaki 7 hastanın 5 tanesinde kronik graft versus host hastalığı gelişmiştir. Sonuç olarak, seçilmiş uygun hastalarda transplantasyon faydalı olabilir. Bunun için deneyimli merkezlerde bile mortalite oranının yüksek olduğu gözden kaçırılmamalıdır. KAYNAKLAR 1. Saba N, Sutton D, Ross H, et al: High treatment-related mortality in cardiac amyloid patients undergoing autologous stem cell transplant. Bone Marrow Transplant 1999; 24: Gertz MA, Lacy MQ, Gastineau DA, et al: Blood stem cell transplantation as therapy for primary systemic amyloidosis (AL). Bone Marrow Transplant 2000; 26: Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al: Stem cell transplantation for the management of primary systemic amyloidosis. Am J Med 2002; 113: Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al: Risk-adjusted manipulation of melphalan dose before stem cell transplantation in patients with amyloidosis is associated with a lower response rate. Bone Marrow Transplant 2004; 34: Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al: Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: A case-control study. Blood 2004; 103:3960.Epub 2004 Jan Vesole DH, Perez WS, Akasheh M, for the Plasma Cell Disorders Working Committee of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research, et al: High-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with primary systemic amyloidosis: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Mayo Clin Proc 2006; 81: Jaccard A, Moreau P, Lebond V, et al: Autologous stem cell transplantation (ASCT) versus oral melphalan and high-dose dexamethasone in patients with AL (primary) amyloidosis: Results of the French Multicentric Randomized Trial (MAG and IFM Intergroup). Blood 2005; 106: Worel N, Schulenburg A, Mitterbauer M, et al: Autologous stem-cell transplantation in progressing amyloidosis is associated with severe transplant-related toxicity. Wien Klin Wochenschr 2006; 118: Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al: High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: An 8-year study. Ann Intern Med 2004; 140: Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al: High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: An 8-year study. Ann Intern Med 2004; 140: Schönland SO, Lokhorst H, Buzyn A, Leblond V, et al: Allogeneic and syngeneic hematopoietic cell transplantation in patients with amyloid light-chain amyloidosis: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2006;

24 AMİLOİDOZİS PATOLOJİSİ 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi YILDIRIM KARSLIOĞLU Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Patoloji ABD, ANKARA Amiloidozis, bir çok farklı proteinin yapısında bulunan düşük molekül ağırlıklı subünitlerin, ekstrasellüler ortamda, fizyolojik eliminasyon mekanizmaları ile ortadan kaldırılamayan fibriler yapılar halinde çökmesi ve birikmesi sonucu ortaya çıkan hastalık tablosunu tanımlamak amacıyla kullanılan jenerik bir terimdir. Amiloidojenik proteinlerin bir çoğu plazmanın bileşeni olarak dolaşımda bulunur. Günümüzde, amioid fibrillerinin prekürsörü olan en az 27 farklı protein molekülü bilinmekte ve hastalık bu moleküllerin biyokimyasal özellikleri temel alınarak sınıflandırılmaktadır (Tablo 1). Amiloid fibrilleri çoğunlukla 5-25 kd arasında değişen molekül ağırlıklarına sahip polipeptid zincirlerinin genellikle antiparalel beta tabakaları konfigürasyonunda bir araya gelerek oluşturdukları suda çözünmeyen polimerlerdir. Bu subünitlerin prekürsörlerinin ise plazma ve ekstrasellüler sıvıda çözünmüş halde bulundukları bilinmektedir. Fibriler yapıda olmayan bazı oligomerik ara formların, en azından bir kısım amiloidozla ilişkili bozukluklarda doku toksisitesi ve hastalık patogenezinden sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Prekürsör proteinin asidifikasyonu veya proteolitik yıkımı sonucunda farklı biçimde katlanması veya konformasyonel değişim göstermesinin fibrilogenez yolağında önemli olduğu sanılmaktadır. Fibril formasyonunda, başta glikozaminoglikanlar (GAG, özellikle heparan sülfat), serum amiloid P-komponenti (C-reaktif proteinin de dahil olduğu pentraksin ailesinin bir üyesi) ve spesifik apolipoproteinler gibi fibriler yapıda olmayan bileşenlerin de birlikte depozisyonunu gereklidir. Çözünür nitelikteki prekürsör proteinlerden, çözünemeyen amiloid polimerlerine geçişin bir çok basamağında çok çeşitli kofaktörlerin önemli etkileri olduğu, dolayısıyla amiloidin dokularda depolanması ve muhtemel rezorpsiyonu üzerinde etkili olabilecekleri düşünülmektedir. Tablo 1 den de anlaşılabileceği gibi, amiloidozisin bir çok tipi herediter özellik göstermektedir. Familyal hastalık formlarının çoğunda klinik hastalık prekürsör proteini kodlayan gendeki bir missense mutasyon ile ilişkilidir. Delesyonlar veya prematür stop kodonu mutasyonları da tanımlanmıştır. Nefropatik, nöropatik ve kardiyopatik heredofamilyal amiloidozis tiplerinin neredeyse tümü otozomal dominant heterozigot hastalıklar olup, bunlarda biriken amiloid fibrillerinde hem wild type, hem de mutant moleküller bir arada saptanmıştır. Transthyretin (TTR), apolipoprotein A-I (ApoAI), Alzheimer amiloid prekürsör proteini (APP) ve prion proteini örneklerinde olduğu gibi, bazı durumlarda wild type ve mutant moleküller ayrı ayrı amiloid birikimleri oluşturabilmektedirler (kalp, aorta ve beyinde, yaşlanma ile ilişkili olarak sırasıyla wild type TTR, ApoAI ve Ab birikimlerinin görülmesi gibi). Amiloidozis Tipleri: En sık görülen tipler AL (primer) ve AA (sekonder) tip amiloidozis olgularıdır. Aşağıda görece sık görülen amiloidozis tipleri hakkında kısa bilgi verilmiştir: AL amiloidozis: İmmünoglobülin hafif zinciri fragmanlarının birikimi. Plazma hücresi diskrazileri ile ilişkili. Olguların % 80 kadarında monoklonal immünoglobülin piki saptanabilir. Prototip hastalık plazma hücreli myelomadır (multipl myeloma). Daha az oranda Waldenström makroglobülinemisi ve bazı Hodgkin dışı lenfomalara eşlik edebilir. Hafif zincir depo hastalığı da benzer patogenetik mekanizmalara dayanır. Ancak AL amiloidozisten farklı olarak biriken hafif zincir fragmanları fibril oluşturmazlar. AA amiloidozis: Kronik inflamatuar süreçlerin komplikasyonu (romatoid artrit, spondiloartropatiler, inflamatuar bağırsak hastalıkları, osteomiyelit gibi kronik enfeksiyonlar). Prekürsör protein, bir akut faz reaktanı olan serum amiloid A dır. Diyalizle ilişkili amiloidozis: Beta-2 mikroglobülin kaynaklı amiloid fibrili birikimi. Uzun süreli diyalizin bir komplikasyonu. Özellikle osteoartiküler yapıları etkiler. Kalıtımsal amiloidozisler: Prealbümin olarak da bilinen transthyretin (TTR) kaynaklı amiloid birikimi. Genellikle nöropatik ve / veya kardiyopatik amiloidozis şeklinde klinik bulgu verirler. Yaşlılıkla ilişkili (senil) sistemik amiloidozis: Başta miyokard olmak üzere çeşitli organlarda genellikle wild type transthyretin (TTR) kaynaklı amiloid birikimi görülür. Yetmezliğe neden olan böbrek tutulumu daha az oranda görülür. Organa özgü amiloidozisler: Başlıca deri, göz, kalp, pankreas ve genitoüriner sistem tutulumları görülür. En önemli formu Alzheimer hastalığında görülen ve amiloid prekürsör proteinden (APP) beta ve gama sekretazlar aracılığı ile koparılan aminoasit rezidüsü uzunluğundaki beta proteinin (Ab) damar duvarlarında ve beyinde plaklar halinde çökmesi sonucu ortaya çıkar. Tanı: Anamnez ve klinik bulgularla amiloidozis tanısına yönelmek mümkün olsa da, kesin tanı için doku biyopsisi yapılması ve histopatolojik inceleme gereklidir. Klinik belirtileri araştırmaya yönelik bazı noninvaziv testler fikir verici olabilir (açıklanamayan kalp yetmezliğinde ekokardiyografi bulguları, multipl myelomadaki litik kemik lezyonları ve diyaliz hastalarındaki kistik kemik lezyonları gibi). 23

25 Doku biyopsisi ideal olarak fonksiyonu bozulmuş olan organları örnekleyecek şekilde alınmalıdır. Ancak pratik nedenlerle sistemik amiloidozisten şüphelenilen durumlarda subkutan yağ dokusu, minör tükürük bezleri ve rektal mukoza gibi kolay ulaşılan, klinik olarak tutulmamış olan bölgeri hedefleyecek şekilde biyopsi alınır. Ne yazık ki, organa özgü amiloidozis formlarında, bu tür biyopsiler ile amiloidi saptamak çoğunlukla mümkün olmaz. Amiloid hematoksilen-eozin ile boyalı kesitlerin rutin ışık mikroskopik incelemesinde homojen eozinofilik birikimler halinde izlenir. Birikim çoğu zaman damar duvarları, bazal membranlar ve bağ dokusu içinde amorf yapılar halindedir. Fizikokimyasal etkileşime bağlı olarak, amiloid fibrilleri kristal viyole ile menekşe rengine, kongo kırmızısıyla ise kiremit rengine boyanır. Kongo kırmızısı ile boyanan amiloid depozitleri polarize ışık mikroskopisinde incelendiğinde, karakteristik elma yeşili reflesi verecek bilimde polarize ışığı çift kırarak parlar. Bu bulgular amiloid birikimi için spesifik olup tanı koydurucudurlar. Bunlara ek olarak, amiloid fibrillerinin thioflavin T ile özgül olarak işaretlendikleri ve fluresan mikroskopide kuvvetli sarı-yeşil floresans verdikleri bilinmektedir. Morfoloji temelli tanı yaklaşımlarından bir diğeri standart transmisyon elektron mikroskopisidir. Ultrastrüktürel olarak, amiloid fibrilleri 8-10 nm kalınlığında, dallanmayan fibriller olarak izlenir. Bazı olgularda immünohistokimya kullanarak amiloidojenik protein subtipini tanımlamak mümkündür (AA ve TTR de oldukça yararlı, AL amiloidde sınırlı ölçüde etkin). Kütle spektroskopisi temelli proteomik yaklaşımlar ve aminoasit sekans çalışmaları, kesin tiplendirme için kullanılan yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip yöntemlerdir. Ancak bu yöntemler rutin tanı testinden çok araştırma yöntemi olarak kullanılmaktadır. Tablo 1: Amiloid prekürsör proteinleri Protein Sınıfı Prekürsör Protein (Kısaltma) Amiloid Tipi Klinik Tip Yüksek Dansiteli Apolipoproteinler (Apo) Serum AA AA * Apolipoprotein A-I (ApoAI) AApoAI Kronik enfeksiyonlar, inflamatuar hastalıklar, heredofamilyal ateşli hastalıklar (FMF gibi) Yaşlılıkla ilişkili, bazı herediter nöropatik ve kardiyopatik amiloidozisler Apolipoprotein A-II (ApoAII) AApoAII Bazı herediter nefropatik amiloidozisler Immünglobülin (Ig) genleri süperfamilyası Ig L /Ig H zincirleri (IgL/IgH) AL/AH * Primer ve myelomaya eşlik eden amiloidozis Beta-2 microglobulin Aβ2m * Diyalizle ilişkili amiloidozis (Pro)Calcitonin ACal C hücreli tiroid tümörleri Adacık amiloidi AIAPP İnsülinoma, Tip II diyabet, yaşlanma ile ilişkili Nöroendokrin Atriyal natriüretik peptid AANF Yaşlılığa özgü izole atriyal amiloidozis Prolaktin/APro APro Prolaktinoma / Yaşlanma İnsülin AIns İnsülin pompası kullanımına bağlı lokal amiloid komplikasyonu Sitoskeletal Gelsolin AGel Keratin - Kutanöz amiloid Korneal lattice distrofi ve cutis laksa ile birlikte olan herediter nöropatik amiloid (Meretoja sendromu) Keratoepithelin AKer Herediter granüler, lattice ve avellino tip korneal distrofiler Transport proteini Transthyretin (TTR; prealbumin) ATTR * Herediter nöropatik ve/veya kardiyopatik amiloidler, vitreus amiloidi, leptomeningeal veya renal amiloid, senil sistemik amiloid 24

26 Amyloid precursor protein (APP) ABeta Herediter ve sporadik Alzheimer hastalığı, kongofilik serebral anjiyopati Serebrovasküler / Nörodejeneratif Prion protein (PRP) BRI gene product APrPsc ABri/ADan Herediter ve sporadik spongiform ensefalopatiler Herediter demanslar (Britanya ve Danimarka tipi) Cystatin C (Cys-C) ACys Amiloidozla birlikteli gösteren herediter serebrovasküler hemoraji (İzlanda tipi) Pıhtılaşma proteini Fibrinojen alfa zinciri AFib Herediter nefropatik amiloidozis Enzim Lysozyme ALys Herediter nefropatik amiloidozis, karaciğer dalak ve gastrointestinal tutulumu olabilir TGFB1 (BIGH3)/keratoepithelin AKer Birçok familyal korneal distropatiler Diğer Lactoferrin ALac Trikiyazisin eşlik ettiği korneal amiloidozis FLJ20513 geni ürünü - Kalsifiye olan epitelyal odontojenik tümörler Semenogelin gene product - Senil veziküla seminalis amiloidi * Klinik pratikte en sık görülen subtipler 25

27 26 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi NONHODGKİN LENFOMALARDA NÜKLEER TIBBIN YERİ AYŞE MUDUN İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp ABD, İSTANBUL Flor (F)18 deoksi Glukoz (FDG) ile yapılan Pozitron Emisyon Tomografi (PET), son yıllarda lenfomaların tanısında, yeniden evreleme, izlem, tedaviye yanıtın ve kemosensitivitenin belirlenmesinde vazgeçilmez bir görüntüleme yöntemi olarak yerini almıştır. PET kamera pozitif yüklü elektronları algılayan bir cihazdır. Pozitron yayan bir radyoizotop olan Flor(F)-18 bir glukoz analoğu olan deoksiglukoz ile birleştirilerek hastalara intravenöz (iv)yoldan enjekte edilir. FDG- PET anatomik görüntülemeden çok vücuttaki biyolojik ve fizyolojik mekanizmaları yansıtır. Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Manyetik Rezonans (MR) görüntülemede görüntü çözünürlüğü en az 1-2 mm ye düşmüşken, PET ile bu en iyi şartlarda 4-5 mm olup pratik uygulamada 10 mm civarındadır. Bu nedenle 1 cm.den daha küçük lezyonlar PET ile kaçırılabilir. FDG, Glut1 denilen glukoz taşıyıcılarla hücre içine alınır. Heksokinaz enzimi ile fosforilize olur. Ancak bundan sonra glukoz gibi metabolize olmaz ve hücre içinde birikir. Kan akımı, serum glukoz seviyesi, hücre yoğunluğu ve artmış Glut1 taşıyıcı aktivitesi glukozun tutulumunu etkileyen faktörlerdir. İnsülin alan hastalarda Glut4 artışından dolayı FDG nin kalp ve iskelet kaslarında tutulumu artar. Tokken yüksek insülin seviyesinden dolayı kas dokuda yoğun FDG tutulumu görülür. Dolayısı ile test için en az 4 saatlik açlık gerekir. Test öncesi oral veya iv hidrasyon sağlanması görüntülerin kalitesini arttırır. FDG nin vücuttaki fizyolojik tutulumlarını azaltmak için çeşitli önlemler alınır. Yoğun egzersiz yapan kişilerde kaslarda FDG tutulumunu azaltmak için egzersiz en az bir gün öncesinden kesilmelidir. Ayrıca gevşeme yöntemleri, diazepam gibi kas gevşetici ilaçların verilmesi, larinks bölgesindeki kas tutulumlarını azaltmak için enjeksiyondan sonra konuşmaktan kaçınmak gibi önlemler alınabilir. Kahverengi yağ tutulumu genellikle adrenerjik stimülasyona bağlı olarak ortaya çıkar. Diazepam vb ilaçlar ve sempatik sistemi uyaran ilaçların kesilmesi tutulumu azaltırlar. İdrar yollarıyla atılan FDG nin idrar aktivitesinin azaltılması amacıyla hastaların hidrasyonu tam olmalıdır. Hastalar sık idrara çıkmalıdır. Gerekirse diüretik ve sonda kullanılabilir. FDG özellikle çekum, çıkan kolon ve rektosigmoid kolon duvarlarında ve bazen de lümende birikebilir. Barsak aktivitesini azaltmak için isoosmotik solüsyon veya oral spazm çözücü ilaçlar verilebilir. PET çekilecek hastalara randevu verirken biopsiden en az 1 hafta, cerrahi girişimlerden 4-6 hafta, kemoterapiden en az 2 hafta ve radyoterapiden ise en az 4-6 ay sonraya randevu verilmelidir. Kemo ve radyoterapiden sonra erken dönemde çekilen PET lerde yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar görülebilir. Granülosit stimüle edici faktör kullanımı da kemik iliğinde yoğun tutuluma neden olarak yanlış pozitif sonuç verebilir. FDG- PET Sayısal Değerlendirme Standart Uptake Değeri (SUD) : Hastaya enjekte edilen dozun vücut ağırlığı ve yüzey alanına normalize edildikten sonra ilgili alanda ölçülen tutulum oranıdır (aktivite değeri). Kilolu hastalarda vücut yüzey alanı kullanmak tercih edilir. SUD : İlgili alandaki aktivite x vücut ağırlığı /enjekte edilen doz (mci) formülüyle hesaplanır. FDG SUD değerleri enjeksiyondan sonraki ölçüm zamanı, hastanın kilosu, serum şeker düzeyi, çekimlerde ışınların soğurulma miktarı, dozun damar dışına kaçması, işlemlemede kullanılan parametrelerle ilgili olarak pek çok faktörden etkilenebilir. Belli bir eşik SUD değerinin selim ve habis dokuları ayırt edici özelliği maalesef % 100 doğru değildir. Literatürde de bu konuda kesin veriler yoktur. Genellikle 2.5 ve üstü değerler habis durumlar için kabul edilmiş ancak yapılan çalışmalarda bu değerin üstünde pek çok selim tutulumlar olması ve yine FDG yi düşük tutan habis tümörler bulunması nedeniyle güvenilirliğini yitirmiştir. SUD i etkileyen pek çok faktör bulunduğundan eşik değer dikkatle yorumlanmalıdır. FDG fizyolojik dağılımı FDG iv enjeksiyondan sonra beyin, spinal kord, kalp, tükrük bezleri, yumuşak damak, dil kasları,tonsiller, nazofarenks ve larenkste fizyolojik olarak tutulur. Memede hormonal değişikliklere paralel olarak tutulabilir. Çocuklarda timus aktif olması nedeniyle görülür. Erişkinde timik hiperplazide FDG tutulumu olabilir. Miyokard, özefagus, mide, barsak duvarı, lenfoid doku ve lümende, karaciğer, dalakta hafif diffüz tutulum görülebilir. Genitoüriner sistemde böbrekler, üreter ve mesanede belirgin tutulum olur. FDG tutulumu: benign durumlar İnflamasyon, osteoartrit durumlarında eklemlerde, memede premenapozal dönemde, laktasyonda, akciğerlerde ilaç toksisitesine ve radyoterapiye bağlı olarak, radyasyon pnömonisinde, özefagusta, gastroözefajiyal reflülerde reflüde, mide- barsaklarda ülser, polip, divertikülozis, ve inflamatuvar hastalıklarda, akut ve kronik pankreatitte, menstrüel fazda uterusta ve ovulatuvar fazda overlerde, premenapozal miyomlarda, kemik kırıklarında, Koloni stimüle edici faktör ve eritropoetin kullanımı ile kemoterapi sonrasında ve kronik anemilerde kemik iliğinde, solunum sıkıntısına bağlı olarak

28 diafragma ve solunum kaslarında, aterosklerotik plaklarda, vasküler trombozda, vasküler greftlerde ve vaskülitlerde, kahverengi yağ dokusunda FDG tutulumu görülebilir. PET-BT Hibrid Görüntüleme PET in anatomik çözünürlüğünün iyi olmaması nedeniyle elde edilen görüntülerin lokalizasyonunda güçlükler yaşanmıştır. Bunu azaltmak için 2000 li yılların başlarında birleşik PET-BT cihazları üretilmiştir. Hastaya aynı seansta hem PET hem de tüm vücut düşük doz iv kontrastsız BT çekilir. Bu cihazlar sayesinde PET te görülen lezyonların anatomik lokalizasyonu doğru olarak saptanır. Komşu doku invazyonları görülür. PET-BT fizyolojik aktiviteleri (böbrek ve idrar ) doğrular. Sınırda kuşkulu lezyonları saptar. Daha çok testin özgüllüğünü arttırır. Yalancı pozitifliği azaltır. Ancak PET ve BT görüntüleri birleştirilirken bazen PET ve BT arasındaki atenuasyon farkına bağlı olarak yanlış birleştirilebilir (Misregistrasyon). Solunuma bağlı artefaktlar, baş hareketi, barsak ve idrardan aktivitenin geçişi yine hatalı görüntüler doğurabilir. Özellikle karaciğer domu ve akciğer bazalindeki lezyonlar solunum hareketi nedeniyle yanlış yerlerde yorumlanabilir. Barsaklar için kullanılan kontrast maddeye bağlı artefaktlar da yanlış yorumlamalara yol açabilir. Nonhodgkin Lenfomalarda Fdg Pet/Bt PET-BT, lenfomalarda evreleme, yeniden evreleme, ara dönem ve tedavi sonunda tedaviye yanıtın ölçülmesinde başarıyla kullanılmaktadır. Bu yazıda öncelikle NonHodgkin Lenfomalardan(NHL) bahsedilecektir. Lenfomada evrelemede ve yeniden evrelemede PET in BT ye göre avantajları vardır. BT normal çaplı lenf nodlarındaki hastalığı göstermezken PET normal boyuttaki lenf nodunda artmış metabolik aktiviteyi gösterir. Lenf nodu normal boyutta olsa bile PET hastalığın aktivitesi hakkında bilgi verir. PET ile bir seansta tüm vücut görüntülenebilir böylece diafragma altı ve üstü tutulumları bir seferde gösterilebilir. Fokal kemik iliği tutulumunu ve dalak lezyonlarını göstermede BT den daha başarılıdır. Ancak NHL da diffüz kemik iliği tutulumu eğer lenfoma infiltrasyonu % 10 dan düşükse FDG ile gösterilemeyebilir. PET in doğruluk oranı BT ye göre % daha yüksektir. Genellikle tanı anında hastanın bilinen evresi PET ile görüntülemeden sonra yükselir. Yapılan çalışmalar FDG PET in hastaların % 10 ile 40 ında evre değişikliğine neden olduğunu, bunun da hastaların en az yarısında tedavi yaklaşımında değişikliğe yol açabildiğini bildirmektedirler. PET sayesinde tedavi sonu değerlendirmelerde tam remisyonlu hastaların sayısı artmış ve BT ile ispatlanmamış tam remisyonlu hastalar kategorisinde azalma olmuştur. Histolojik alt tipler ve FDG tutulumu NHL da FDG tutulumunun yüksek olduğu tipler Diffüz Büyük B hücreli Lenfoma (DBBHL), Folliküler Lenfoma (FL) ve diğer yüksek dereceli lenfomalardır. Folliküler Lenfomalar hariç diğer düşük dereceli lenfomalarda FDG tutulumu daha hafif olabilir. Bu da ilk evreleme sırasında yanlış negatif tanılara yol açabilir. FDG tutulumunun nispeten düşük olduğu tipler arasında ise Mantle hücreli Lenfoma (duyarlılık :% 74), B hücreli küçük Lenfoma (Duyarlılık : % 50) ve düşük dereceli MALT sayılabilir. Israil de geçen sene yapılan 766 hastalık bir çalışmada lenfomaların histopatolojik alt tiplerine göre FDG tutulum düzeyleri saptanmaya çalışılmıştır. Buna göre hastaların % 6 sında lenfoma saptanan dokularda FDG tutulumu görülmemiştir. Hodgkin Lenfoma, Burkit Lenfoma, Mantle Hücreli Lenfoma, Nodal marjinal zone, ve lenfoblastik lenfomalı hastalarının % 100 ündefdg tutulumu görülürken, DBBHL da % 97, Folliküler Lenfomada % 95, T-hücreli Lenfomada % 85, Küçük Lenfositik Lenfomada % 83 ve Ekstranodal Marjinal Zon Lenfomada ise % 55 tutulum izlenmiştir. Tedaviye Yanıt Değerlendirmede PET-BT NİN Rolü Lenfomalı hastalarda tedaviden sonra özellikle kitlesel lenf nodları tamamen kaybolmayabilir. Tedavi sonucu kitlede nekroz veya fibrozis oluştuysa anatomik olarak görülmeye devam eder. Bu aşamada Dünya Sağlık örgütünün 2000 yılında geliştirdiği ve daha sonra 2009 yılında güncelleştirdiği RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterleri yetersiz kalmaktadır. Bu kriterlere göre anatomik yanıtın kemoterapinin etkisini tanımlamada yetersiz kaldığı durumlar için klinik tam remisyon veya ispatlanmamış tam remisyon kategorileri oluşmuştur. Geleneksel görüntüleme yöntemleriyle stabil görünen hastalar aslında tamamen iyileşmiş olabilirler. Tedavi sonrası PET-BT ile metabolik karekterizasyon değerlendirmesi bu vakalarda tedaviye yön verir. PET canlı dokuyu nekroz veya fibrozisten ayırır. Wahl ve arkadaşları çeşitli PET-BT çalışmalarını değerlendirerek RECIST kriterleri yerine PET in de dahil edildiği PERCIST (PET Response Criteria in Solid Tumors) kriterlerini önermişlerdir. Buna göre PET ile sayısal ve görsel değerlendirme yaparak tedaviye yanıt araştırmasında kılavuz oluşturmuşlardır. Tedavi ortasında çekilecek PET ile yanıt kriterlerinin değerlendirilmesi progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım için kuvvetli prognostik bir faktör oluşturmaktadır. Özellikle agresif veya refraktör hastalarda erken yanıt tayini kemosensitivitenin belirlenmesi açısından önem taşır. İkinci veya 3. KT den sonra PET yapılır. Tedaviye yanıt varsa aynı ajanlarla tedavi yoluna gidilir. Eğer tedaviye yanıt yoksa erken dönemde tedavi rejimi değiştirilerek yeni ilaçlar denenebilir. Tedaviden sonra PET çekimi için dikkat edilecek bazı hususlar vardır. Gerek kemoterapiden gerekse radyoterapiden sonra erken dönemde inflamatuvar değişiklikler olacağından, buna bağlı olarak yanlış pozitif PET yorumları bildirilmektedir. 27

29 28 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi O nedenle kemoterapiden en erken 2-3 hafta sonra, ve radyoterapiden en erken 3 ay sonra (6 ay da önerilmektedir) PET çekilmelidir. PET in çözünürlüğünün az olması nedeniyle tamamen negatif olsa bile bu tüm kanser hücrelerinin öldüğü anlamına gelmez. Minimal Rezidüel Hastalık ekarte edilemez. Bu nedenle tedavi tamamlansa da takipde PET gerekebilir. Düşük dereceli Lenfomalarda FDG tutulumu hafif için geride kalan bakiye lenfoma boyutları küçükse gözden kaçırılabilir. Tedavi sonrası pozitif olan her PET gerçekten hastalığa işaret etmeyebilir. Çeşitli durumlar yanlış pozitif sonuç verirler. Kas tutulumları, yağ dokusu tutulumları, ikinci primer tümörler, tiroid adenomu, rebound timik hiperplazi, enfeksiyöz süreçler, toksoplazmosis, tüberküloz, pnömoni, radyoterapye bağlı pnömoni/pnömonitis, inflamatuvar akciğer, plevra inflamasyonu, granülomatöz lenfadenit, sarkoidoz, eosinofilik granülom, fistül, granülasyon dokusu, pudra granülomu ve canlı olmayan skar dokusu lenfomada tedaviye yanıt değerlendirmede gösterilmiş yanlış pozitif sonuçlardır. Tedaviye yanıt için bazal çalışma şart mıdır? Internasyonel Harmonizasyon Projesi Lenfoma alt komitesine göre bilinen yüksek düzey FDG tutulumları nedeniyle tedaviden önce PET-BT çekimi şart olmayan NHL tipleri DBBHL, FL, Mantle hücreli lenfomalardır. Ancak takipte kullanılacaksa bir bazal çalışma yararlı olacaktır. Bunun dışında agresif NHL (DBBHL hariç) örn. T Hücreli L, İndolan lenfomalar (FL hariç), küçük Lenfositik Lenfoma, MALT, ve diğer düşük dereceli lenfomalarda başlangıç FDG tutuş düzeyi düşük olduğundan tedavi sonrası değerlendirme için bazal PET şarttır. Tedaviye yanıt değerlendirilirken genellikle görsel değerlendirme yeterli olmaktadır. Normal anatomi ve fizyolojiyle uyumsuz olarak zemin aktivite düzeyinden fazla fokal veya diffüz FDG tutulumlar pozitif olarak kabul edilir. Rezidüel kitlede referans olarak mediasten kan havuzundan fazla tutulum varsa ise lenfoma pozitif kabul edilir. Az ise lenfoma negatif olarak yorumlanır ( skar dokusu). Önceki lenfoma kitlelerinde tam yanıt olup, kontrol PET-BT de akciğerde yeni izlenen 1.5 cm.den büyük nodüllerde FDG tutulumu varsa inflamasyon kabul edilebilir. Karaciğer veya dalakta 1.5 cm.den büyük rezidüel lezyonlarda karaciğer ve dalaktan daha yoğun FDG tutulumu varsa pozitif, daha düşük tutulum varsa negatif kabul edilir. Diffüz dalak tutulumu karaciğer aktivitesinden fazla ise yine lenfoma düşünülür. Sitokin kullanımı da bu görünüme sebep olabilir. Kemik iliğinde multifokal FDG tutulumları lenfoma lehine kabul edilir. Eğer diffüz tutulum görülürse tedavi sonrası kemik iliği hiperplazisine bağlı oluşmuş olabilir. Kemik iliği negatif görünümde olsa bile minimal rezidüel hastalık veya hafif kemik iliği tutulumu ekarte edilemez. O nedenle PET negatif durumlarda klinik şüphe varsa tanı için biyopsi gereklidir. Yapılan bir meta analizde kemik iliğindeki lenfomayı göstermek için PET, PET-BT ve MRI sonuçları karşılaştırılmıştır. Buna göre duyarlılık, PET, PET-BT ve MRI için sırasıyla % 81.5, 91.6 ve 90.3 ve özgüllük % 87.5, 90.3 ve 75.5 olarak bulunmuştur. İtalya dan yapılan başka bir çalışmada ise PET ve kemik iliği biyopsisi için benzer doğruluk oranları gösterilmiştir (% 89). FDG-PET NHL ların pek çoğunda tedavi bitiminde değerlendirmede kullanılan standart bir yöntem olmuştur. Günümüzde FDG PET ile tedavinin erken dönemde monitörize edilmesi risk-adapted lenfoma terapisinde en iyi araç olarak kabul edilmektedir. Bu yöntem ilk basamak tedaviye iyi yanıt vermeyen ve erken dönemde tedavisi değiştirilecek hastalarda sonuçları düzeltecektir. Yine bazı hastalarda da gereksiz tedavileri azaltarak toksisiteyi önleyecektir. Bu konuda yanıtlanmamış pek çok soru vardır. Erken dönemde FDG ile yanıt ölçen pek çok klinik çalışma olmakla beraber, oldukça heterojen olmaları nedeniyle pek çok soruya net yanıt alınmamışdır. Homojen düzenlenmiş, kanıta dayalı kriterlerlerle yorumlanan, kontrollü, randomize ve titizce tasarlanmış prospektif çalışmalara gereksinim bulunmaktadır. Nonhodgkin Lenfoma Tedavisinde Radyoimmünoterapi İbritumomab ve Tositumomab, ritüksimab gibi CD20 antijenlerine karşı geliştirilmiş monoklonal antikorlar olup sırasıyla Yitrium-90 (Zevalin) veya Iyod-131 (Bexxar) ile işaretlenerek (Radyoimmunoterapi RIT)nüks veya tedaviye dirençli indolan NHL ile ritüksimaba dirençli folliküler lenfomalarda güvenli ve etkili bir tedavi yöntemi olarak yerini almıştır. Ülkemizde bulunabilen ajan Zevalin olduğu için ondan bahsedilecektir. RİT ajanının etkinliği nonspesifik tutulum, normal dokularda da tutulum olması, tümördeki antijen oranına ve tümör damarlanmasına bağlı olarak ajanının tümöre yeterince ulaşamaması gibi faktörlere bağlıdır. Hedefe yönelik monoklonal antikorlar ile doğrudan hedefe gönderilen radyasyonun sitotoksik etkisi ile hasta hücreler çapraz ateş altında bırakılmış olur. Radyasyonun hedefe yönelik olması ile eksternal ışın tedavisinin normal organlara verdiği toksisiteden sakınılmış olunur. Zevalin, kolay, güvenilir, ve ayaktan yapılabilen günlük bir tedavi şeklidir. Kullanılan radyoaktif madde saf beta ışını yayıcısı olan Yitrium 90 dır. Yumuşak dokularda 5 mm erişim mesafesi gösterir. Bu tedavide çevreye radyasyon yayılmaz. Yüksek radyasyon enerjisi ve uzun erişimi ile Yitrium 90 İbritumomab tiuxetan küçük tümörlerde, saplı veya kötü damarlanma gösteren tümörlerde ve heterojen CD20 taşıyan tümörlerde etkili olmaktadır. Tedaviden 7 gün önce bir kez rituximab kilo başına mg olacak şekilde verilir. Bu uygulama ile verilen soğuk antikorun dolaşan B hücrelerindeki açık CD20 reseptör sayısını azaltarak sıcak antikorların tümörde yoğunlaşmasına sebep olur. İndolent B Hücreli NHL da genel yanıt oranı %73-83 olup, tam yanıt/doğrulanmamış tam yanıt oranı ise % arasında değişmektedir. Zevalinin verilebilmesi içim yeterli kemik iliği rezervinin olması şarttır. Tedaviden sonra görülen en sık yan etki geçici gecikmiş kemik iliği süpresyonudur. Kemoterapinin aksine saç dökülmesi, mukozit, ağır bulantı kusma görülmez. Kemik iliği süpresyonu yaklaşık haftalarda ortaya çıkar. Yapılan bir çalışmada absolüt nötrofil sayımı: 0.8x 10 9 /L, trombositler: 41 x 10 9 /L, ve Hemoglobin: 10.5 g/l olarak bulunmuştur. Kemik iliği süpresyonu lökositler için ortalama 27 gün,

30 trombositler için ortalama 23 gün ve eritrositler için ortalama 15 gün olarak en düşük seviyelerde seyreder. Tedavinin uygulanmasından Nükleer Tıp Bölümü sorumludur. Kontrendikasyonlar: 1. Kemik iliğinin %25 den fazlasında lenfoma olması 2. Periferik kök hücre veya kemik iliği transplantasyonu ile myeloablatif tedavi yapılmış olması 3. Trombositlerin in altında olması 4. Absolit nötrofil sayısının 1500 ün altında olması 5. Kemik iliğinin hiposelüler olması (Selülaritenin % 15 den az olması) 6. Başarısız kök hücre toplama öyküsü olması 7. Aktif kemik iliğinin % 25 inden fazlasına önceden radyoterapi verilmiş olması Endikasyonlar Radyoimmunoterapi (RIT-Zevalin)) nüks veya tedaviye dirençli indolan NHL ile ritüksimaba dirençli folliküler lenfomalarda güvenli ve etkili bir tedavi yöntemi olarak yerini almıştır. Ayrıca son zamanlarda A.B. D. de yeni tanı almış folliküler lenfomalarda indüksiyon kemoterapisinden hemen sonra konsolidasyon tedavisi olarak kullanımı da onaylanmıştır. Ayrıca Amerikada 6 ayrı merkezde folliküler lenfomalarda ilk tedavi olarak kullanılmasına yönelik Faz 2 çalışmaları yapılmıştır. Avrupada da Zevalin ile yapılan Faz 3 çalışmalarda folliküler lenfomalarda indüksiyondan hemen sonra konsolidasyon tedavisinde zevalin kullanılmış (414 yeni tanılı grade 1 ve 2 FL) ve alınan sonuçların olumlu ve toksisitenin az olması nedeniyle yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin ) RIT first line konsolidasyon tedavisi için onay almıştır. RIT ile kombine radyasyonu arttıran ajanlar kullanılması, pretargetleme, RIT in fraksiyone olarak verilmesi, yeni human antikorların integrasyonu gibi değişik alanlarda çeşitli çalışmalar devam etmekte ve ümit veren sonuçlar alınmaktadır. Ancak geleneksel çalışmalara üstün olup olmadığının görülebilmesi için kontrollü randomize çalışmalar gereklidir. KAYNAKLAR 1. Ahmed S, Winter JN, Gordon LI, Evens AM. Radioimmunotherapy for the treatment of non-hodgkin lymphoma: current status and future applications. Leuk Lymphoma. 2010;51: Cheson BD, Pfistner B, Juweid MA, et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J Clin Oncol.2007;25: Hutchings M and Barrington SF. PET/CT for Therapy Response in Lymphoma. J Nucl Med 2009;50 (Suppl): 21S-30S 4. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of Positron Emission Tomography for Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmanization Project in Lymphoma. J Clin Oncol.2007;25: Lin EC and Alavi A. PET and PET/CT. A Clinical Guide. Thieme Medical Publishers.2005 New York 6. Michallet AS, Trotman J and Tychyj-Pinel C. Role of Ealy PET in the Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Curr Opin Oncol 2010;22: Palanca-Wessels MC, Press OW. Improving the efficacy of radioimmunotherapy for non-hodgkin lymphomas. Cancer. 2010;116(4 Suppl): Pelosi E, Penna D, Douroukas A, et al. Bone Marrow Disease Detection with FDG-PET/CT and Bone Marrow Biopsy Durinf the Staging of Malignant Lymphoma:Results from a Large Multicentre Study. The Quart J Nucl Med Mol Imag 2010;62:Epub ahead of print 9. Podoloff DA, Ball DW, Ben-Josef E, et al. NCCN Task Force: Clinical Utility of PET in a Variety of Tumor Types. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7 (Suppl 2):S Sagie MW, Bushelev O, Epelbaum R.18F-FDG Avidity in Lymphoma Readdressed: A Study of 766 Patients J Nucl Med 2010; 51: Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA. From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET Response Criteria in Solid Tumors. J NUcl Med 2009; 50( Suppl): 122S-150S 12. Weigert O, Illidge T, Hiddemann W, Dreyling M. Recommendations for the Use of Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan in Malignant Lymphoma. Cancer 2006;107: Wu LM, Chen FY, Jıang XX, et al. 18F-FDG PET, Combined FDG-PET/CT and MRI for Evaluation of Bone Marrow Infiltration in Staging of Lymphoma: A systematic review and meta-analysıs. Eur J Radiol 2010, doi: /j.ejrad

31 HODGKİN LENFOMA VE PET Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi ÖZLEM KAPUCU Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp ABD, ANKARA Tedavi Öncesi Lenfoma Değerlendirmesi Internasyonel Prognostik Score (IPS) yeni tanı almış ileri evre Hodkgin Lenfomada (HL) hala en çok kullanılan skorlama parametresidir. IPS klinik çalışmaları analiz etmekte ve bireysel olarak hastalarda kemoterapi seçimini belirlemede kullanılmaktadır (1) Erken dönem hastalıkta ise çeşitli çalışma grupları başka bazal parametreleri kullanmaktadır (2). Bütün bu tedavi öncesi indeksler grup halindeki hastaları planlamak için kullanılır. Hasta bazında çok faydalı olmayabilir. Statik paramatrelerdir ve tedavi cevabını yeteri kadar iyi öngöremeyebilirler. Lenfoma tedavisinin erken evresinde çekilecek bir metabolik görüntüleme ise hastaya özgün olarak tedaviye olan cevap ve prognoz hakkında bilgi verir. Hodgkin Lenfomada Tedavi Sonrası PET HL da kemoterapi ve kemoradyasyon sonrası çekilen PET in negatif öngörü değeri (NPV, negatif PET ve tdv de başarısızlık yok) oldukça yüksek bulunurken, yaklaşık %90 (3), pozitif öngörü değeri ise ( PPV, pozitif PET ve başarısız tdv) düşük ve %26-%74 gibi değişen oranlardadır (4-5). Fakat akılda bulundurulması gereken bir konuda her zaman negatif bir PET hastalığın tamamen kaybolduğu manasına gelmez. İnterim PET ve Yeni Tanı Hodgkin Lenfomada Prognoz İki veya üç kemoterapi sonrası çekilen PET çok önemli prognostik bilgiler verebilir. Erken tedavi cevabı iyi prognozu öngörürken, interim PET deki patojik FDG tutulumu ise tedavi başarısızlığı öngörür. Niye interim PET, tedavi sonu çekilen PET e göre daha fazla prognostik bilgi verir? İki siklus KT sonrası elde edilen negatif bir PET; KT nin tümör hücre öldürme oranının tedavinin sonunda yeterli olacağını gösteren önemli bir parametredir. Fakat tedavi sonunda yapılan geç PET çalışmasında elde edilen negatif sonuç, dört log öldürme oranın mı, yoksa 10 veya 11 log öldürme oranının mı kür için yeterli olduğu belirleyemez (6). İki kür ABVD sonrası yapılan FDG PET prognozu göstermede IPS ye göre daha üstün olduğu bildirilmektedir. Gallamini ve ark çok site edilen çalışmasında 260 kötü riskli HL hastasına, 2 kür KT sonrası interim PET yapılmıştır. İki senelik progresyonsuz sağkalım negatif interim PET sonucu olan hastalarda %95 iken, positif interim PET olanlarda sağkalım % 13 e düşmektedir (7). İnterm PET in prognostik önemi araştıran çalışmaların çoğunluğu ileri evre HL da yapılmıştır. Bu hastaların çoğunda IPS <4 dür. İnterim PET in erken evredeki önemi henüz yeteri kadar çalışılmamıştır. İnterm PET in yüksek NPV ne karşın, PPV ise değişkendir. Pozitif öngörü değerindeki bu değişikliklerin çeşitli faktörlere bağlı olduğu düşünülmektedir. Metodolojik farkılıklar özellikle de görsel değerlendirme kriterlerindeki farklıkların buna neden olduğu üzerinde durulmaktadır. Son zamanlarda sınırda pozitif vakalar minimal residuel uptake (8) üzerinde en çok durulan ve yanlış pozitifliklere neden olan durumlardan biridir. En çok yanlış pozitifliklere neden olanların başında enflamasyon gelmektedir. Enflamasyona sekonder yanlış pozitiflikler bütün tümörler için geçerli bir neden olmakla beraber, HL nın kendine özgü histopatolojisi nedeniyle, enflamasyon HL daha da önem kazanmaktadır. NHL nın aksine tümör kitlesinin %1 den azında malign Hodgkin ve Reed-Strenberg hücreleri vardır. HL da tümör kitleninin geri kalanın malign olmayan hücrelerden oluşur. Bu durumda HL da pozitif PET tutulumu neyi işaret ediyor, sorusu oluşmaktadır. Interim PET in prognostik ve öngörü değerleri kullanılan kemoterapi protokolleri; ABVD veya BEACOPP, kemoterapi veya kombine modalite tedavisi gibi tedavideki farklıkların etkilediği bilinmeketedir. BEACOPP sonarsı çekilen PET in PPV nin daha düşük olduğu bildirilmiştir (9). Hodgkin Lenfomada İnterm PET Kullanarak Yeni Tedavi Protokolleri Oluşturmak Risk Adaptasyonlu Yaklaşımlar Buradaki amaç radyoterapinin toksik etkilerini en aza indirmektir. Negatif interim PET in sonuçuna göre tedavi dozunu azaltmak, protokolü değiştirmek, hatta radyoterapinin tamamen kaldırılması şeklindedir. Bulky olmayan limited evrede HL HD6 trial, 5 yıllık progresyonsuz sağkalımı RT almayanlarda %87, alanlarda ise %93 olarak bulmuşlardır. Erken evre HL da, üç büyük, çok merkezli randomize araştırmalar, bu radyoterapi kararı üzerine çalışamaktadırlar. Bu üç trial 2 veya 3 kür ABVD alan PET negatif hastalarda RT nin uygulanmaması durumunu araştırmaktadırlar (10-12). Çalışmaların cevapları beklenmektedir. Risk adapted düzenlemelerde, bir başka fikir ise radyasona direnç ve kemoterapiye direnç birlikte olabileceğidir. Gerçek pozitif bir PET radyoterapiden faydalanacakları belirlediği gibi, RT faydalanmayacakları da belirleyebilir.

32 İleri Evre HL Risk Adaptasyonlu Yaklaşımlar Amaç metabolik görüntümeleye dayanarak; interim PET i pozitif hastalarda tedavi yoğunluğunu artırarak sağkalımı uzatmak, interim PET i negatif hastalarda ise toksisiteyi azaltmaktır. Bu konuda çok merkezli devam eden çalışmalar vardır. İnterm PET pozitif hastalarda ABVD den BEACOPP a geçmek gibi, negatif PET hastalarında, kemoterapi sikluslarının sayısını azaltmak, bleomisin kullanmamamak, konsolidatif radyoterapiden vazgeçmek gibi. Nüks veya Tedaviye Dirençli HL da Metabolik Görüntüleme Hodgkin lenfomalı hastalarda yüksek doz tedavi ile birlikte Kemik iliği tarsplantasyonu (KİT), relaps veya refraktör dönem için saklanır. KİT sonrası başarısızlık oranları dirençli nüks hastalarda oldukça fazladır. KİT öncesi residuel metabolik aktivitenin bulunmasının prognostik bir önemi olduğu gösteren bir çok çalışma bulunmaktadır. Fakat bu PET çalışmaların çoğu heterojendir; interm, pretransplantasyon olmak üzere, değişik hasta gruplarında (HL ve NHL karışık, primer refrakter, tekrarlayan relaps vakalar), farklı dizaynlarda retrospektif veya prospektif karışık çalışmalardır (13-14). Literature göre transplantasyon öncesi residuel PET pozitif olan vakaların sonuçu kötüdür. Moskowitz ve ark, çalışmalarında KİT sonrası başarıyı öngören en önemli ve tek parametrenin pretransplantasyon sonrası PET olduğu belirtmektedirler (15). Literatürde elde edilen prognostik bulguların hemen hepsi pretransplantasyon öncesi yapılan PET çalışmalarını içermektedir. Sucak TG ve ark, çok yeni çalışmasında 43 HL hastasında pretransplantasyon PET ile birlikte otolog stem hücre transplantasyonu takiben altı hafta içinde post-transplantasyon PET çalışması yapılmıştır (16). 26 hasta pretransplantasyon öncesi PET pozitifliği gösterirken, 13 hasta KİT sonrası PET pozitif olmuştur. Pre ve post transplantasyon sonrası negatif PET i olan bütün hastalar iyi prognoz göstermişlerdir ve PFS ile bağımsız olarak korrele olmuşlardır. Post transplantasyon PET ise tek başına survival ile en iyi korrele olan parametre bulunmuştur. Moskowitz ve ark aksine, Sucak ve ark çalışmasında belli bir oranda hasta yaklaşık %23, pre-transplantasyon PET te pozitiflikleri olduğu halde post-transplantasyon sonrası PET negatif olmuştur ve iyi prognoz göstermişlerdir. Ama post-transplantasyon PET pozitif olan bütün hastalar ise kötü prognoz göstermişlerdir. Bu çalışma bulguları nedeniyle literatürden ayrılmaktadır ve henüz pek uygulanmayan hemen transplantasyon sonrası çekilen PET in prognostik önemini göstermesi açısından da çok değerlidir. Bu prognostik bilgiler nasıl kullanılabilinir? Bu metabolik görüntüleme bilgileri HL daki klinik skor bilgilerini tamamlayabilir mi? Son çalışmada görüldüğü gibi pre- transplantasyon PET, KİT den fayda görme oranı düşük hastaları doğru olarak belirleyebilir ama hastanın sonuçu bütün bu durumlardan farklı olabilir. Bütün bu soruların cevapları devam eden çalışmaların ve uzun takiplerin tamamlanması sonrası ortaya çıkacaktır. Pozitif interim PET li hastada, kemoterapiye suboptimal cevap veren lenfoma hastasında otolog kemik iliği transplantasyonunun önemli bir tedavi seçeneğidir. Hodgkin Lenfomada PET Değerlendirme Kriterlerini HL nın %100 FDG tuttuğu bilinmektedir. Bazal PET diğer çekilecek PET lerin cavabını değerlendirmek açısından önemlidir. İnterim PET ve tedavi sonu PET değerlendirmeleri genelliklere görsel değerlendirme ile yapılmaktadır. Neyin pozitif, neyin negatif deneceği önemlidir. Çünkü buna göre tedavi cevabı değerlendirmesi, prognoz öngörüsü ve tedavi ayarlamaları yapılacaktır. Tümör tutulumunun karşılaştıracağı referans; çevreyen doku, mediastinal kan havuzu, karaciğer gibi bölgeler olmaktadır. Fakat özelikle sorun, zemin aktiviteden biraz fazla düşük düzeydeki tümöral tutulumun olduğu durumlardır. Genellikle malign bir durumu ifade etmez ama kesinlikle olmadığı anlamına da gelmez. Hutching ve ark %10 kadar HL hastasında erken FDG çalışmasında düşük düzeyde kalıcı reziduel tutulum belirlemişlerdir (17). Buna Minimal residuel hastalık veya tutulum (MRU) denmektedir. MRU kemoterapiye bağlı enflamatuar reaksiyon olarak değerlendirilmektedir. MRU tanımlanması özellikle yanlış pozitif değerlendirmeleri önlemek için çok önemlidir. MRU önemi interm PET de, lenfomanın tipine, evresine, uygulanan tedaviye değişir. Erken evre HL da, ABVD ve alan bazlı radyoterapi sonrası çekilen PET deki MRU düşük olasılıkla hastalığa işaret eder, ve iyi prognozu öngörür (17). İleri evre NHL da ise tam tersi kötü prognozu öngörmektedir (18). Standart hale getirilmiş interm PET analiz kriterleri kullanılmalıdır. International Harmonization Project (IHP) tarafından geliştirlen kriterler tedavi sonu değerlendirme için geliştirilmiştir, interm PET değerlendirmesi için önerilmemektedir. Bu kriterler yüksek oranda interm PET pozititifliğine neden olabilir. IHP tedavi cevabını araştırırken, interm PET kemosensitiviteyi araştırır. Bu aşamada Response Adapted Treatment in Hodgkin Lympoma (RATHL) ekibinin geliştiridiği 5 aşamalı değerlendirme London kriteri interm PET için en çok önerilendir (19). 31

33 32 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi London Kriterleri: 1. Zemin aktiviten fazla tutulum yok, 2. Tutulum mediasten, 3. Tutulum>mediasten, fakat normal Karaciğer, 4. Tutulum orta derecede > Karaciğer, 5. Tutulum belirgin>karaciğer ve/ veya yeni hastalık Tedavisi azaltılması planlanan lokalize HL da veya tedavisinin yoğunlaştılması planlanan ileri evre HL da daha sensitif bir skorlama yaparak 3, 4, 5 FDG-PET positif olarak kabul edilir. Son olarak dinamik görsel değerlendirme ile her hastalık bölgesine göre metabolik değerlendirme yapılmaktadır ve statik görsel değerlendirmeye göre daha üstün olduğu belirtilmektedir (20). Sonuç: HL da interm PET, erken prognoz tayini ve buna göre uygun tedavi planlanmasında potansiyel bir öneme sahiptir. Prognostik doğruluk özellikle düşük veya orta riskli ileri evre ABVD tedavisi alan HL lar için ortaya konmuşken, BEACOPP alan yüksek riskli hastalar için belirsizdir. Kemik iliği transplantasyonu yapılacak relaps veya dirençli Hodgkin lenfoma hastalarında pretransplantasyon ve post transplantasyon PET sonuçları PFS ve overall survival ile direnk ilişkilidir. Transplantasyondan hemen sonrası çekilen FDG-PET pozitifliği HL da tamamen kötü prognozu gösterirken, pretransplantasyon PET deki pozitiflik her zaman kötü prognoz manasına gelmeyebilir. KAYNAKLAR 1. D. Hasenclever and V. Diehl, A prognostic score for advanced Hodgkin s disease, The New England Journal of Medicine, vol. 339, no. 21, pp , [R. M. Meyer, M. K. Gospodarowicz, J. M. Connors et al., Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin s lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group, Journal of Clinical Oncology, vol. 23, no. 21, pp , C. Kobe, M. Dietlein, J. Franklin et al., Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma, Blood, vol. 112, no. 10, pp , M. de Wit, K. H. Bohuslavizki, R. Buchert, D. Bumann, M. Clausen, and D. K. Hossfeld, 18FDG-PET following treatment as valid predictor for disease-free survival in Hodgkin s lymphoma, Annals of Oncology, vol. 12, no. 1, pp , M. R. Weihrauch, D. Re, K. Scheidhauer et al., Thoracic positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease, Blood, vol. 98, no. 10, pp , Y. L. Kasamon, R. J. Jones, and R. L. Wahl, Integrating PET and PET/CT into the risk-adapted therapy of lymphoma, Journal of Nuclear Medicine, vol. 48, no. 1, pp. 19S 27S, Annals of Oncology, vol. 16, no. 7, pp , A. Gallamini, M. Hutchings, L. Rigacci et al., Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin s lymphoma: a report from a joint Italian- Danish study, Journal of Clinical Oncology, vol. 25, no. 24, pp , M. Hutchings, A. Loft, M. Hansen et al., FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progressionfree survival in Hodgkin lymphoma, Blood, vol. 107, no. 1, pp , J. Markova, C. Kobe, M. Skopalova et al., FDG-PET for assessment of early treatment response after four cycles of chemotherapy in patients with advanced-stage Hodgkin s lymphoma has a high negative predictive value, Annals of Oncology, vol. 20, no. 7, pp , PET scan in planning treatment in patients undergoing combination chemotherapy for stage IA or stage IIA Hodgkin lymphoma (a randomised phase III trial to determine the role of FDG-PET imaging in clinical stages IA/IIA Hodgkin s disease), July 2010, HD16 for early stage Hodgkin lymphoma (HD16 for early stages-treatment optimization trial in the first-line treatment of early stage Hodgkin lymphoma; treatment stratification by means of FDG-PET), July 2010, NCT Fludeoxyglucose F 18 PET scan-guided therapy or standard therapy in treating patients with previously untreated stage I or stage II Hodgkin s lymphoma (the H10 EORTC/GELA/IIL randomized intergroup trial on early FDG-PET scan guided treatment adaptation versus standard combined modality treatment in patients with supradiaphragmatic stage I/II Hodgkin s lymphoma), July 2010, K. Spaepen, S. Stroobants, P. Dupont et al., Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine 18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high-dose chemotherapy and stemcell transplantation, Blood, vol. 102, no. 1, pp , B.W. Schot, J.M. Zijlstra, W. J. Sluiter et al., Early FDG-PET assessment in combinationwith clinical risk scores determines prognosis in recurring lymphoma, Blood, vol. 109, no. 2, pp , C. H. Moskowitz, J. Yahalom, A. D. Zelenetz et al., Highdose chemo-radiotherapy for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and the significance of pre-transplant functional imaging: research paper, British Journal of Haematology, vol.148, no. 6, pp , 2010.

34 16. Sucak TG, Özyurt NZ, Suyani E, et al. Early post-transplantation positron emission Tomography in patients with Hodgkin lymphoma is an independentprognostic factor with an impact on overall survival, Ann Hematol DOI /s , Hutchings M, Loft A, Hansen M, Pedersen LM, Buhl T, Jurlander J, et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006;107: Mikhaeel NG, Hutchings M, Fields PA, O Doherty MJ, Timothy AR. FDG-PET after two to three cycles of chemotherapy predicts progression-free and overall survival in high-grade non-hodgkin ymphoma. Ann Oncol 2005;16: S. F. Barrington, W. Qian, E. J. Somer et al. Concordance between four European centres of PET reporting criteria designed for use in multicentre trials in Hodgkin lymphoma, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, vol. 37, no. 10, pp , EJ Dann, R Bar-Shalom, A Tamir, et al. A functional dynamic scoring model to elucidate the significanace of post induction interm fluorine-18-fluorodeoxyglucose PET findings in patients with Hodgkin s lymphoma.hematologica: 95 (7), pp ,

35 34 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi MULTIPLE MYELOMA VE AMİLOİDOZİSTE NÜKLEER TIP EMEL ÖZTÜRK Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp ABD, ANKARA Multiple Myeloma MM, kemik iliği infiltrasyonu ve monoklonal immünglobülinlerin fazla oranda üretimiyle karakterize B hücre neoplazisidir. Laboratuar parametreleri ve kemik iliği biyopsisi bulgularına göre MM tanısı konulabilmektedir. MM nın klinik yönetimindeki birinci basamak tedavi uygulama kararı verilebilmesi için aktif hastalık ile MGUS/smouldering ayrımının sağlanabilmesidir. Ardından evreleme, prognoz tayini, tedavi yanıtını değerlendirme, progresyon ile yeniden evreleme sonuçları yönetim biçimini belirler. Biyokimyasal belirteçler, kemik iliğindeki plazma hücre infiltrasyon yüzdesi, anatomik ve fonksiyonel görüntüleme yöntemleri bu amaçla kullanılan araçlardır. En önemli parametreler osteoporoz ile osteolitik lezyonların varlığı, lezyonların yaygınlığı ve kemik dışı lezyonların saptanmasıdır. Tedavi kararı genellikle myelomaya bağlı organ hasarı başladığında verilir ve bu aşamada görüntüleme teknikleri önemli rol oynar (1). Kemik Sintigrafisi: Kemik sintigrafinde osteoblastik lezyonlar saptanabildiğinden osteolitik lezyonları saptamakta kemik sintigrafisinin duyarlığı düşük olup MM da kemik sintigrafisinin klinik katkısı bulunmamaktadır (2). F-18 FDG-PET Florodeoksiglikoz, glikoz analoğu olup F-18 ile işaretlenmektedir. Hücreye aynı glikoz gibi girerek fosforilasyona uğrar. Ancak daha fazla metabolize olmaz ve hücre içinde kalarak tutulduğu hücrenin görüntülenmesine imkan sağlamaktadır. Tümör hücrelerinin metabolizma hızları yüksek olduğundan F-18 FDG tutulumu artmakta ve bu sayede görüntülenebilmektedir. F-18 FDG PET in en önemli avantajı makul bir sürede tüm vücudun taranabilmesidir. MM evrelemesinde, takibinde ve aktif hastalığı saptamakta F-18 FDG PET in yararları son dekattaki yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. F-18 FDG PETin başlıca kullanım alanları ve yararları şu şekilde sıralanabilir: Aktif Myeloma ile MGUS/Smouldering ayrımı: F-18 FDG PET in en önemli avantajlarından biri aktif myeloma ile MGUS veya smouldering ayrımındaki katkılarıdır. MGUS veya düşük düzey smouldering F-18 FDG-PET ile daima normal iken aktif myelomada fokal veya diffüz tutulumlar izlenir (3). Erken sinsi hastalıkta MR da patoloji saptanabilir. Ancak MR ı anormal olan her olguya tedavi uygulanması gerekli olamdığından FDG PET tedavi uygulanacak olgu seçiminde yardımcı olur. MM Evrelemesinde F-18 FDG-PET Kullanımı: MM tanı ve evrelemesi fazla sayıda litik lezyonu ve osteoporoz nedeniyle kırıkları olan olgularda kesin bir biçimde gerçekleştirilir. MM nın tanı ve evrelemesinde da asıl sorun erken evrede hastalığı olan olgulardır. Bu olgularda hedef erken dönemde litik veya porotik alanları saptamaktır. Doğru evreleme sayesinde, MGUS veya sinsi hastalıklı olgularda tedaviden kaçınılmış olunur, kemik lezyonları gelişmiş olan olgularda ise erken tedavi olanağı sağlanır. MM evrelemesinde Durie/Salmon ile ISS olmak üzere başlıca iki evreleme sistemi kullanılmaktadır. 35 yıldan fazla bir süredir yaygın kullanılan Durie/Salmon evreleme sisteminde, evrelemede kullanılan parametrelerden biri direk X-ray ile kemiklerde saptanan lezyonlarının sayısı ile genişliğidir (1). Uzun yıllardır bu sistem kullanılmasına karşın direk x-ray ile tüm vücut kemik taramasında yanlış negatiflik oranı %30-70 gibi yüksek değerlerdedir. X-ray filimlerinin yorumunun kişiye bağlı olması ve X-ray filmlerinde litik lezyonların ancak %30-50 kemik mineral kaybı olduğunda saptanabilmesi bunun başlıca nedenidir. Ayrıca bu yöntem aktif hastalığı göstermekte, kemik iliği infiltrasyonu ve ekstramedüller lezyonları saptamakta, osteoporoz ayırıcı tanısında yetersizdir (1,2). Erken dönemde kemik destrüksiyonu ile ekstramedüller lezyonları saptamakta BT oldukça duyarlı bir yöntemdir. Kırık riski bulunan bölgeleri saptar. Ancak CT dozu direk x-ray den çok yüksektir, osteopeni değerlendirilemez ve ancak şüphenilen alanlar görüntülenir. Son yıllardaki en önemli teknolojik gelişmelerden biri çok kesit BT (ÇKBT) ile hızlı bir şekilde tüm vücudun taranabilmesidir. ÇKBT ile küçük (<5 mm ) osteolitik lezyonlar saptanabilir. Ancak gerek direk X-ray ile gerekse BT ile kemik iliği infiltrasyonu saptanamayıp ancak tümör infiltrasyonunun etkileri gözlenebilmektedir. Dolayısıyla ancak kemik destrüksiyonu saptanabilir ve bu da süreç alır. ÇKBT nin en ciddi dezavantajı çok yüksek radyasyon dozudur (4). Kemik iliği infiltrasyonunu göstermekte MR oldukça yararlıdır. Özellikle aksiyel iskeleti değerlendirmekte oldukça yardımcı olur. Ancak MR eşlik eden kemik lezyonları olsun olmasın yalnızca kemik iliği infiltrasyonunu yanıstır. Tarama zamanı uzun (yaklaşık 45 dak.), maliyeti yüksektir. Klostrofobi, metal varlığı gibi nedenlerle her hastaya uygulanamaz. Ayrıca MR kafatası, kot ve klavikula lezyonlarını saptamakta yetersiz kalır dolayısıyla evreleme hatalarına yol açabilir. Tüm vücut MR uygulamaları son yıllarda gelişmeye başlamış olmakla birlikte her yerde mevcut değildir. Yaygın ve kabul gören MR uygulama şekli; tarama amaçlı spine ve pelvisi görüntülemek, diğer alanları ise semptomatik ise görüntülemek şeklindedir (5).

36 F-18 FDG PET ile hem aktif iskelet sistemindeki hem de extramedüller hastalık saptanır. Bu sayede ilk tanı anında evrelemede evreyi yükselterek daha agresif tedavilere geçişi sağlar. F-18 FDG PET fokal lezyonları saptamada MIBI ile MR dan daha üstün iken, vertebralardaki infiltratif tutulumlar ise MR ile daha iyi saptanır (6). Kot lezyonlarını ve ekstramedüller tutulumu saptamakta ise F-18 FDG PET MR dan üstündür (6). Klasik MM evrelemesinde kullanılan Durie/Salmon evreleme sistemi 2005 yılında yeniden değerlendirilmiş ve Durie/ Salmon PLUS sistemi geliştirilmiştir (7). Bu yeni sistemin en önemli özelliği anatomik ve fonksiyonel görüntüleme yöntemlerine yer vermesidir. FDG PET ile saptanan lezyon sayısı D/S PLUS evreleme sisteminin kullanımını sağlar. Bu sistemin en önemli avantajı ise PET/BT veya MR ile erken evre hastalık ile kesin aktif myeloma ayrımını sağlayabilmesi diğeri ise evre II ile III hastalığın ayrımının daha iyi sağlanmasıdır (7). Tedavi Yanıtının Takibi: Anatomik görüntüleme yöntemleri tedavi yanıtını değerlendirmekte yetersizdirler. MM tedavi edildiği halde mevcut kemik lezyonları iyileşmez ve direk grafi ile BT de lezyon saptanmaya devam edilir. F-18 FDG PET tedavi yanıtını takipte oldukça yararlı bilgiler sağlar. Etkin tedavi ile FDG-PET tutulumu hızla azalır. MR da tedavi edilmiş kemik iliği ile canlı tümör ayrımı yapılamaz ve tedavi yanıtı ancak 9-12 ay sonra saptanabilir. Tedavi sonrası FDG pozitifliğinin sürmesi erken rölaps göstergesidir (8). Transplant sonrası süren FDG tutulumu 6 ay içinde rölaps olasılığının yüksek olduğunun göstergesidir. Bu durum özellikle kemik iliği ve M-komponent negatif olduğunda gözlenir (8). Prognoz Tayini: F-18 FDG/PET çalışmasında kemik iliği tutulum oranı direk prognostik bir faktördür. Bu açıdan yararı kanıtlanmış olan MIBI ile yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda FDG için de bu uygulama kanıtlanmıştır (9). Benzer şekilde tüm vücut MR da saptanan lezyonların sayısı tedavi yanıtı ve sağ kalım ile ilişkilidir (7). Bu nedenle tüm vücut MR da prognostik öneme sahiptir. PET/BT Kullanımı: Günümüzde artık PET tek başına uygulanmaktan çıkmış, standart uygulama PET/BT şekline dönmüştür. PET aktif myelom odaklarını BT ise kemik destrüksiyonunu yansıtır. Bu nedenle PET/BT nin aktif myelom değerlendirilmesinde günümüzde ideal teknik olduğu düşünülmektedir (7). Tc-99m MIBI Tc-99m MIBI hücrede mitokondride tutulan ve tutulum oranı mitokondrial aktiviteyle orantılı olan bir radyofarmasötiktir. Malign dokular yüksek mitokondrial aktivite gösterdiğinden MIBI tutulumu artmaktadır. MM da kemik iliğinde aktif hastalığı göstermekte Tc-99m MIBI oldukça yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir (10, 11). MGUS ta MIBI daima negatiftir. MIBI kemik olduğu kadar yumuşak doku lezyonlarını da göstermekte oldukça yararlıdır. Diffüz hastalığı göstermekte F-18 FDG PET ten üstün iken fokal lezyonlarda PET üstündür. PET olmayan yerler için alternatif olabilir (12). MR ile karşılaştırıldığında vetebrada kemik iliği infiltrasyonunu göstermekte hastalığın yaygınlığını daha düşük saptar (6). MIBI prognoz belirlemede önemli bilgiler sağlar. Kötü prognozlu hastalar ile daha stabil hastalığı olanları ayırt edebilir ve MIBI tutulum oranı plazma hücre infiltrasyon yüzdesi, beta 2 mikroglubulin ve hemoglobin düzeyi ve kötü prognoz ile korelasyon göstermektedir (9,13). F-18 FDG PET ile Tc-99m MIBI nin karşılaştırıldığı çalışmalarda sinsi hastalığı saptamakta bu yönteminde yararlı olduğu saptanmıştır (12). Sonuç olarak, F-18 FDG PET/BT nin MM da klasik direk grafinin yerini tutabileceği, PET uygulama imkanı olmayan yerlerde Tc-99m MIBI nin iyi bir alternatif olduğu düşünülmektedir. Amiloidozis Günümüzde amiloidoz tanısı için yararlı biyokimyasal bir test ise bulunmamakta ve tanı ancak uygun biyopsi ile konulabilmektedir. BT,MR, US gibi anatomik yöntemlerin ise duyarlılıkları ve özgüllükleri düşüktür. Radyonüklidlerle amiloid depositlerini göstermek için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Kemik sintigrafisinde kullanılan difosfonatların amiloidozisli olgularda yumuşak doku tutulumları azda olsa olguda bildirilmiştir (14). Amiloidozisi görüntülemek amacıyla yapılan çalışmalarda iki radyofarmasötik ile yapılan yayınlar öne çıkmakta ve umut verici görünmektedir. 123 I- serum amiloid P komponent (SAP) sintigrafisi hem AL hem AA tipi amiloidozis tanısında ve yayılım alanlarını saptamakta oldukça yüksek duyarlılık (%90) ve özgüllüğe (%93) sahip olduğu bildirilmiştir (15,16). Diğer bir ajan olan 99m Tc-aprotinin ile de benzer şekilde oldukça iyi sonuçlar elde edilmiştir (17,18). KAYNAKLAR 1. Lütje S, de Rooy JW, et al. Role of radiography, MRI and FDG-PET/CT in diagnosing, staging and therapeutical evaluation of patients with multiple myeloma..ann Hematol 2009; 88: Delorme S, Baur-Melnyk A. Imaging in multiple myeloma.eur J Radiol 2009;70: Durie BGM, Waxman AD, et al. Whole Body F-FDG PET identifies high-risk myeloma. J Nucl Med 2002;43: Horger M, Claussen D, et al. Whole-body low-dose multidetector row-ct in the diagnosis of multiple myeloma: analternative to conventional radiography. Eur J Radiol 2005; 54: Gleeson TG, Moriarty J, et al. Accuracy of whole-body low-dose multidetector CT(WBLDCT) versus skeletal survey in the detection of myelomatous lesions, and correlation of disease distribution with whole-bodymri. Skeletal Radiol 2009;38: Fonti R, Salvatore B, et al. 18F-FDG PET/CT, 99mTc-MIBI, and MRI in evaluation of patients with multiple myeloma. J Nucl Med 2008;49:

37 7. Durie BGM The role of anatomic and functional staging in myeloma: description of Durie/Salmon plus staging system. Eur J Cancer 2006 ;42: Durie BGM, Waxman AD, et al. Whole Body F-FDG PET identifies high-risk myeloma. J Nucl Med 2002;43: Castellani M, Carletto M, et al. The prognostic value of F-18 fluorodeoxyglucose bone marrow uptake in patients with recent diagnosis of multiple myeloma: a comparative study with Tc-99m sestamibi. Clin Nucl Med. 2010;35: Balleari E, Villa G, et al. Technetium-99 m-sestamibi scintigraphy in multiple myeloma and related gammopathies: a useful tool for the identification and follow-up of myeloma bone disease. Haematologica 2001;86: Tirovola EB, Biassoni L, et al. The use of 99 m-tc-mibi scanning in multiple myeloma. Br J Cancer 1996;74: Mileshkin L, Blum R, et al. A comparison of fluorine-18 fluoro-deoxyglucose PET and technetium-99m sestamibi in assessing patients with multiple myeloma. Europ J Haematol 2004;72: Giovanella L, Taborelli M, et al. 99mTc-sestamibi imaging and bone marrow karyotyping in the assessment of multiple myeloma and MGUS. Nucl Med Commun. 2008;29: Evans JC, Murphy M, et al. Extensive soft tissue uptake of 99Tcm methylene diphosphonate in a patient with multiple myeloma. Br J Radiol. 2000;73: Hawkins PN, Lavender JP, et al.. Evaluation of Systemic amyloidosis by scintigraphy with 123I-labeled serum amyloid P component. N Engl J Med. 1990;323: Hazenberg BP, van Rijswijk MH, et al. Diagnostic performance of 123 I-labeled serum amyloid P component scintigraphy in patients with amyloidosis. Am J Med. 2006;119: Schaadt BK, Hendel HW, et al. 99mTc-aprotinin scintigraphy in amyloidosis J Nucl Med.;44: Han S, Chong V, et al. Preliminary experience of 99mTc-Aprotinin scintigraphy in amyloidosis. Eur J Haematol. 2007:79:

38 KÜR PROGRAMININ TANITIMI 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi YAHYA BÜYÜKAŞIK Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Ünitesi, ANKARA Tıbbi bilişim sağlık alanında bilgi toplama, saklama, sorgulama ve kullanma amaçlarına hizmet eden kaynaklar, araçlar ve metodlarla ilgilenir. Bilgisayar, internet ve intranet teknolojilerinin gelişmesine paralel olarak günümüzde tıbbi bilişim klinik tıpta çok büyük önem kazanmıştır. Pubmed gibi literatür veritabanları ve MEDULA örneğinde olduğu gibi sosyal güvenlik veritabanları tıbbi bilişimin hayatımızdaki yerini gösteren örneklerdendir. Eczacılık hizmeti ve faturalama alanlarındaki çok gelişmiş veritabanlarının klinisyenin hasta kaydı, tanı ve tedavi süreçlerine hizmet eden benzerleri pek de mevcut değildir. Aslında her klinisyenin ihtiyacına cevap verebilecek veri tabanları ve klinik karar destek sistemleri geliştirmenin zor olduğunu kabul etmek gerekir. Zira bilgi ve ihtiyaçlar klinik branşa göre çok değişkendir ve karmaşık klinik karar verme algoritmalarının alanında yetkin klinisyenler dışında bir birey tarafından geliştirilmesi de mümkün değildir. Hematoloji alanında hasta kaydı ve bilgi yönetimi konularında klinik ihtiyaçları karşılamak üzere tarafımızca Çekirdek, Rapor ve Kür bilgisayar programları geliştirilmiştir. Bunlardan Çekirdek hasta kaydına ve tanı ile ilgili önemli bilgilere ve ilaç protokollerine sistematik olarak hızlıca ulaşmaya olanak sağlamaktadır. Rapor programı kemik iliği raporlamaya, raporları ve gereğinde resimleri saklayıp sorgulamaya yaramaktadır. Yaklaşık 6 yıldır geliştirmekte olduğumuz Kür programı ise hematolojik neoplazilerde tedavi ile ilgilidir. Klinik pratikte hekimlerin bilgi kaynağı olarak ulaşabilecekleri basılı ya da elektronik kitaplar, dergi derlemeleri ve UpToDate gibi taramaya uygun çevrimiçi kapsamlı metinlerden farklı olarak Kür programı hastaya özel tedavi önerileri verebilmektedir. Kullanıcı hastanın tanısını ve program ın istediği diğer bilgileri girmekte ve tedavi önerisi istemektedir (Şekil 1 ve 2). Program mümkün olan en yalın şekilde tedavi önerisini vermekte ve öneriye kaynak oluşturan önemli klinik çalışmalara çevrimçi bağlantı olanağı sağlamaktadır (Şekil 3). Kür programı hematolojik neoplazilerin tedavisi ile ilgilenen klinisyenler için hızlı ve pratik bir başvuru kaynağı olarak 2 yılı aşkın bir süredir 6 ayda bir güncellenmektedir. Şekil 1. Tanı ve gerekli diğer bilgilerin girilmesi Şekil 2. Tanı ve gerekli diğer bilgilerin girilmesi 37

39 Şekil 3. Tedavi önerisi ve çevrimiçi bağlantılar 38

40 FOLİKÜLER LENFOMA: YENİ TANI VE NÜKS OLGULARDA TEDAVİ PRENSİPLER BURHAN FERHANOĞLU İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, İSTANBUL Giriş Non-Hodgkin Lenfoma (NHL), deri kanserleri dikkate alınmazsa, dünyada en sık rastlanan beşinci kanser türünü oluşturur. Foliküler lenfoma (FL), NHL sıklığında ikinci sırayı alır. Hastalık son birkaç dekatta yaklaşık yılda %3 artmakta iken, son yıllarda bu yükseliş trendi ortadan kalkmıştır [1]. Foliküler lenfoma, folikül merkezinden köken alan B lenfositlerin (sentrositik ve sentroblastik) en azından kısmen foliküler yapı oluşturduğu bir lenfoma şeklidir[2]. Foliküler lenfoma, mikroskop büyük büyütmede sentroblastların 0-15 veya >15 oluşuna göre grade 1-2 ve grade 3 olarak ayrıca kendi içinde sınflandırılır. Grade 3 ise, 3a ve 3b olarak ayrıca kendi içinde ayrılmaktadır. Grade 3a FL hastalarının agresif lenfoma (Difuz Büyük B hücreli Lenfoma) gibi tedavi edilmesini öneren ekoller olduğu gibi bu farklılığı sadece grade 3b için uygulayan ekoller de vardır. Foliküler Lenfoma, kür şansı olmayan hastalıklar içinde yer alır. Hastalık; tedavi sonrası yanıt (remisyon), daha sonra nüksler, giderek tedaviye yanıtsız kalan bir süreç ve hastalık progresyonu ile karakterize bir seyir gösterir. Agresif B lenfomalara dönüşüm sıkça görülür ve 15 yılda %37 oranına ulaşır[3]. Rituksimab öncesi dönemde, ileri evre hastalıkta yaşam süresi yaklaşık 10 yıldı. Ancak rituksimab sonrası dönemde yaşam süresinin olumlu etkilendiği bir gerçektir [4,5]. Prognostik Faktörler Hastalığın seyrini gösteren parametreler açısından FLIPI (Folicular Lymphoma International Prognostic Index) skoru en sık kullanılan prognostik skorlama sistemidir. Hemoglobin seviyesinin 12g/dl nin altında olması, serum LDH düzeyinin normalin üzerinde olması, Ann-Arbor evre III-IV hastalık, dörtten fazla nodal tutulum bölgesi ve 60 üzeri yaş olmak üzere risk faktörlerini tanımlayan 5 parametreye göre prognoz öngörülür (Tablo 1) [6]. Son yıllarda 60 üzeri yaş, 12 gr/dl altında hemoglobin seviyesi, yüksek serum beta-2-mikroglobulin düzeyi, kemik iliği tutulumu, 6 cm nin üzerinde lenf nodu çapı olmak üzere beş parametreden oluşturulan yeni bir skorlama sistemi (FLIPI-2) önerilmiştir [7]. Her iki skorlamanın karşılaştırması Tablo 2 de yer almaktadır. 39

41 Folliküler Lenfomada Tedavi 1. Lokalize Hastalıkta Tedavi Hastaların yaklaşık %10-15 i erken evrede hekime başvurur (EvreI-II). Bu hastalarda tutulu alan radyoterapisi ile %40-50 kür şansı vardır [8]. Gerçek erken evre ile servikal veya inguinal tek bir lenf bezinin tutulu olduğu durumlar algılanmalıdır. Erken evre hastalıkta hastalığın evre I veya II olması radyoterapi etkinliğini etkileyen parametrelerdir (Tablo 3) [9,10,11,12,13]. Erken evre hastalığı tedavisiz ve semptom ortaya çıkıncaya kadar izleyen (bekle-gör) ekoller vardır [14]. 2. İleri Evre Foliküler Lenfomada Tedavi Günümüzde modern tedavi seçeneklerinin giderek arttığı bir dönemde FL için planlanan tedavinin uzun bir süre hastalığı kontrol altına alması, yaşam kalitesini olumsuz etkilememesi, ciddi bir yan etkisinin olmaması gerekir. Bugüne kadar yapılan çalışmalar, ileri evre hastalarda (Evre III, IV) erken başlanan tedavin hastalığı doğal seyrini değiştirmeyeceğini desteklemektedir. Erken evre FL de randomize çalışmalarda dahi [15] hemen tedaviye başlama ile bekle gör (watch-and-wait) arasında yaşam süresi açısından bir fark oluşmadığı gözlendiğinden semptomatik hastalık gelişinceye kadar hastanın yakın takibi ve o durumda tedaviye başlanması planlanır. Ancak asemptomatik, bulky hastalığı olmayan evre II, III, IV FL de 2010 yılında, ASH te en iyi altı bildiri olarak sunulan Intergroup Çalışması, erken rituksimab tedavisi alanlarda, yeni tedavi gereksinimi için geçen sürenin uzadığı, progresyonsuz yaşamı belirgin uzattığı ve en büyük yararın idame rituksimab alan grupta ortaya çıktığını göstermiştir [16]. Çalışmanın uzun süreli takibinde erken rituksimab başlamanın yaşam süresini de etkilediği gösterilirse bekle-gör politikasının FL için geçerli bir yöntem olmayacağı bir gerçektir. Bugün için halen geçerli yaklaşım, hastanın semptomatik hale gelinceye kadar tedavisiz izlenmesidir. Tedavi başlamak için geçerli iki farklı ekolun kriterleri (GELF ve BNLI) Tablo 4 te verilmiştir. 40

42 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi Foliküler Lenfoma Da İlk Seçenek Tedavi FL de standart yaklaşım, semptomatik hastaya kemoterapi ile rituksimab kombinasyonunun uygulanmasıdır. Bu sonuca varmamızı sağlayan veriler, kemoterapinin Rituksimab+kemoterapi rejimleri ile karşılaştırıldığı çalışmalar olup, tüm bu çalışmalar rituksimab eklemenin avantajını ortaya koymuştur. Bu çalışmalarda CVP ile R-CVP [17], CHOP ile R-CHOP [18],MCP ile R-MCP (mitoxantrone,chlorambusil, prednisolone) [19], CHVP-IFN ile R-CHVP-IFN (cyclophosphamide, doxorubisin, vindesine, ve prednisolone) [20] rejimleri karşılaştırılmıştır; kemoterapiye rituksimab ın eklenmesinin porgresyonsuz sağkalım, genel yanıt, tam yanıt oranlarını artırdığı ve tedavi başarısızlığına kadar geçen ortanca süreyi istatistiki anlamlı uzattığı gösterilmiştir. Üç çalışmada ise yaşam süresinde uzama olduğu gösterilmiştir [17, 18, 19]. FL de tek ajan olarak rituksimab da kullanılabilir. 375 mg/m2 dozda 4 kürlük uygulamalarda yanıt oranı %73, CR %26 bulunmuştur [21]. Bu tedavi özellikle kemoterapi alma şansı olmayan ileri yaş ve komorbiditesi olan hastalar için iyi bir seçenektir. FL de ilk seçenek kombine tedavi sonrası, konsolidasyon amaçlı radyoimmunoterapinin (RIT) rolünü irdeleyen çalışmalar (FIT trial) rituksimabsız rejimlerle RIT konsolidasyonu ile devam eden bir çalışma olarak planlanmış olduğundan rituksimab ile kombine tedavi alanlarda konsolidasyon amaçlı RIT in etkinliğini araştıran çalışmalara ihtiyaç vardır [22]. Semptomatik FL de kemoterapi ile rituksimab kombinasyonunun yanıt oranları ve yanıt süresi Tablo 5 te özetlenmiştir. Görüldüğü gibi yanıt oranı %81 ile %96 arasında değişirken tam yanıt oranı %17 ile % 50 arasında değişmektedir. Yanıt süresi 34 ay ile 46 ay arasında değişmektedir [23, 24, 25, 26, 27]. İlk seçenek tedaviler açısından yapılan anketler [28] 75 yaşın üzerindeki hastalarda R-CVP nin R-CHOP a tercih edildiğini, en sık kullanılan KT rejiminin R-CHOP olduğunu, Rummel in ASH sunumu sonrasında Bendamustin in kullanımının arttığını ortaya koymuştur. Yeni yayınlanan İspanyol FL çalışması R-FC nin etkinliği ve toksisitesi yüksek bir rejim olduğunu ortaya koymuş ve ilk seçenek olarak tercih edilmemesi gerektiği vurgulanmıştır [29]. Bu çalışmada siklofosfamid dozunun olağan dozlardan yüksek olması toksisiteyi arttıran nedenlerden biri olarak sayılabilir. Bendamustin in rituksimab ile kombinasyonu bir kenara bırakılacak olursa ilk seçenek tedavilerin etkinliğini araştıran ve FL için çok önemli ipuçları sunması beklenen faz III randomize çalışma olan PRİMA çalışmasında 1217 tedavi gerektiren FL hastası üç farklı indüksiyon tedavisi aldıktan sonra tam veya kısmi yanıtlı hastalar iki yıl boyunca 8 haftada bir rituksimab idame alacak şekilde randomize edildi. İndüksiyon rejimi olarak merkezlerin tercihine göre R-CHOP (881 hasta), R-CVP (268), R-FCM(45) uygulandı. Cox regresyon çoklu değişken analizinde progresyonsuz yaşamın rituksimab idame alanlar (HR:0.55), yaş 60 ve üstü olanlar (HR:0.68), kadın cinsiyet (HR:0.76), düşük FLIPI skoru ve R-CHOP ve R-FCM ye randomize olma (HR:0.39) seçeneklerinde anlamlı uzadığı sonucuna varılmıştır [30]. Çalışma verileri, şekil 1, 2, 3 ve 4 te detaylandırılmıştır. 41

43 42 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi

44 FL de ilk seçenek tedaviler içinde daha çok kullanılan R-CHOP olmasına rağmen yapılan meta-analizlerde kemoterapi rejimlerine antrasiklin eklemenin yararı gösterilememiştir[32]. Son yıllarda FL de dikkati çeken en önemli araştırmalardan biri Faz III randomize çalışma ile R-Bendamustin (R-B) ile R-CHOP ı karşılaştıran çalışmadır [24]. Bu çalışma da R-B de (n:260) yanıt oranı %93 iken R-CHOP ta % 91, tam yanıt oranını ise % 40 a karşı %30 ve ortanca progresyon süresini R-B de 54.9 ay, R-CH0P ta 34.8 ay olarak gözlenmiştir. Yan etkilerin de R-B kolunda çok daha az olduğu gözlenmiştir. Bu çalışma ile FL de ilk seçenekte giderek tercih edilen bir kombinasyon olacağı izlenimi vermiştir (TABLO 6). R-B ve R-CHOP kollarının yan etki profilleri Tablo 7 de özetlenmiştir. 43

45 44 2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi

46 Yeni Tanı Folikuler Lenfomada Tedavi Prensipleri : Yeni tanı olgularda tedavi prensipleri, şekil 5 te özetlenmiştir [33]. Foliküler Lenfoma Da İdame Rituximab ECOG çalışması CVP sonrası idame rituksimab ın progresyonsuz sağkalımı uzatmasına karşı total sağkalımı etkilemediğini ortaya koymuştur [34]. Daha önce detaylı anlatılan PRIMA çalışması da progresyonsuz sağkalım avantajını ortaya koymuştur. Foliküler Lenfomada İlk Seçenek Tedaviyi Takiben Transplantasyon Septomatik FL de ilk seçenek R-Kemoterapi kombinasyonunu takiben elde edilen yanıttan hemen sonra uygulanan kök hücre destekli yüksek doz kemoterapinin yaşam süresini uzatmadığı kanaatine varılmıştır ve denenmemesi gerekir [35]. Nüks Foliküler Lenfomada Tedavi Nüks hastada tedavi, hastaya yönelik bireyselleştirilmelidir. Hastanın yaşı, komorbiditesi, hastalığının karakteri ve bir önceki tedaviye yanıtı dikkate alınmalıdır. Tedaviye başlamadan önce hastalığın transformasyonunu düşündüren bir veri varsa biyopsi ile konfirme edilmesi uygun olacaktır. Nüks hastalarda genel tedavi prensipleri Şekil 6 da irdelenmiştir. 45

47 Nüks eden hastaların çoğunluğu daha önce R-CVP, R-CHOP gibi kemoterapileri almış olacağından R-Bendamustin nüks hastaların tedavisi için uygun bir seçenek olacaktır. Nüks hastalarda 28 günlük intervallerle bendamustin in 6 kür ve 90mg/m 2 x2gün, ve rituksimab ın standart dozda uygulandığı iki çalışmada genel yanıt oranı %90, tam yanıt oranı %40-60 bulunmuş ve ortanca progresyon süresi ay olarak tespit edilmiştir. Hastaların karşılaştığı en önemli yan etkiler derece sitopeniler olup %16-36 oranında karşılaşılmıştır. Bu çalışmalar bendamustin in nüks FL de iyi bir seçenek olduğunu ortaya koymuştur [36,37]. Bortezomib in özellikle rituksimab ile kombinasyonunun orta düzeyde aktivitesi olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Haftalık 1.6 mg/m 2 dozun daha iyi tolere edildiği çalışmalarda yanıt oranı % 49 tam yanıt oranı %10 düzeyinde bulunmuştur [38] ASH te sunulan iki ayrı çalışma nüks refrakter FL de VBR( Bortezomib, Bendamustin, Rituksimab) yanıt oranı % 84 tam yanıt oranı ise % 47 bulunmuştur [39]. Bortezomib-Rituksimab kombinasyonunun Rituksimab ile karşılaştırıldığı faz III çalışmada (n:676 hasta) hastaların %44 ü daha önce rituksimab alan ve %33 ten fazla kemoterapi uygulanmış hasta grubunu oluşturmakta. Genel yanıt 46