Serum Fibrinojen Düzeyinin Koroner Arter Hastal ğ Gelişmesi Üzerine Etkisi

Transkript

1 Klinik Çal şma/clinical Report Serum Fibrinojen Düzeyinin Koroner Arter Hastal ğ Gelişmesi Üzerine Etkisi Melih Cem BÖRÜBAN, Cavit KOCAKAVAK S.B. D şkap Y ld r m Beyaz t Eğitim ve Araşt rma Hastanesi, 1. İç Hastal klar Kliniği, ANKARA ÖZET Amaç: Günümüzde aynı zamanda inflamatuvar yanıtın bir göstergesi olan serum fibrinojen düzeyinin aterosklerozisle ilişkisi araştırılmaktadır. Bu çalışmada serum fibrinojen düzeyinin koroner risk faktörleri ve iskemik kalp hastalığının yaygınlığı ile ilişkisi, koroner anjiyografi bulguları esas alınarak, kararsız anjina pektoris kliniği olan hastalarda araştırılmıştır. Yöntem: Çalışmaya, kararsız anjina pektoris tanısı ile koroner anjiyografi yapılan 72 hasta alındı. Anlamlı koroner lezyonu olan 39 hasta çalışma grubu olarak, koroner lezyonu olmayan veya minimal koroner lezyonu olan 33 hasta ise kontrol grubu olarak alındı. Çalışma ve kontrol gruplarında hastaların serum fibrinojen düzeyi ve diğer koroner risk faktörleri belirlendi. Bu parametrelerin koroner anjiyografi ile gösterilen koroner arter hastalığının düzeyi ve birbirleri ile olan ilişkisi araştırıldı. Bulgular: Bilinen koroner arter hastalığı risk faktörleri sıklığı ile birlikte serum fibrinojen düzeyi de çalışma grubundaki hastalarda kontrol grubundakilere göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksekti (p< ). Aynı zamanda fibrinojen düzeyi ile koroner arter hastalığından etkilenen damar sayısı arasındaki ilişki anlamlıydı (p= 0.05). Hiperkolesterolemisi olan, sigara içen ve ailede koroner arter hastalığı hikayesi olanlarda serum fibrinojen düzeyi bu risk faktörlerini taşımayanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p< 0.05). Fakat hipertansiyon, diabetes mellitus, cinsiyet ve obezite ile serum fibrinojen düzeyi arasında benzer bir ilişki bulunamadı (p> 0.05). Yorum: Serum fibrinojen düzeyi ile koroner arter hastalığının yaygınlığı arasında anlamlı bir ilişki olabilir. Bu sonuçlar hasta sayısının daha fazla olduğu çalışmalarla desteklenmelidir. Anahtar Kelimeler:Fibrinojen, koroner arter, stenoz. SUMMARY The Effect of Serum Fibrinogen Level on the Development of Coronary Artery Disease Objective: Nowadays the relation between atherosclerosis and serum fibrinogen level which also is an indicator of inflammatory response is being investigated. In this study the relations between serum fibrinogen level and coronary risk factors and the degree ischemic heart disease were investigated on patients with unstable angina pectoris, depending on coronary angiographic findings. Methods: Seventy-two patients in whom coronary angiography were contamplated with the diagnosis of unstable angina pectoris were included the study. Thirty-nine patients with significant coronary lesions were in study group and 33 patients either without coronary lesion or with minimal lesions were in control group. Serum fibrinogen level was measured in study and control groups and other coronary risk factors were determined. The relation between each of these parameters and the degree of coronary artery disease showed by coro- 36

2 Bu çal şmada, serum fibrinojen düzeyinin koroner arter hastal ğ gelişmesi ve yayg nl ğ üzerine etkisi, koroner anjiyografide lezyonu olan ve olmayan hasta gruplar nda anjiyografi bulgular esas al narak araşt r lm şt r. HASTALAR ve YÖNTEM Çal şmaya Aral k 1998-Temmuz 1999 tarihleri aras nda S.B. D şkap Y ld r m Beyaz t Eğitim ve Araşt rma Hastanesi 1. İç Hastal klar Kliniği ve Koroner Yoğun Bak m Ünitesi ne kabul edilen ve karars z anjina bulgular nedeniyle koroner anjiyografi yap lan 72 hasta dahil edildi. Çal şmaya dekompanse kalp yetmezliği, kalp kapak hastal ğ, akut infeksiyon, kronik obstrüktif akciğer hastal ğ olan hastalar dahil edilmedi. Hastalar n anamnezinden koroner arter hastal ğ için risk faktörü oluşturan hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi, obezite, ailede koroner arter hastal ğ hikayesi, sigara içimi, oral kontraseptif kullan m, erken menopoz durumlar öğrenilerek kaydedildi. Çal şmaya al nma kriteri olarak kabul edilen karars z anjina aşağ daki durumlar kapsamaktayd : 1. Başlang ç anjinas (son iki aydan önce başlayan anjina), 2. Kreşendo anjina, 3. İstirahatte olan anjina, 4. Koroner anjiyoplasti sonras anjina, 5. Miyokard infarktüsü sonras anjina, 6. By-pass sonras anjina, 7. Varyant anjina. Risk faktörlerinin koroner arter hastal ğ ile olan ilişkisi araşt r l rken çal şma grubu olarak koroner anjiyografi ile anlaml koroner lezyonu tespit edilen 39 hasta, kontrol grubu olarak ise koroner lezyonu olmayan veya minimal koroner lezyonu olan 33 hasta al nd. Tek damarda %50 den fazla darl k oluşturan veya birden fazla damarda mevcut lezyonlar anlaml, tek damarda %50 den az darl k minimal koroner leznary angiography were investigated. Results: Nearby well known coronary artery disease risk factors, serum fibrinogen level was also significantly higher than the control group (p< ). The relation between the number of vessels effected from coronary artery disease and serum fibrinogen level was significant as well (p= 0.05). Serum fibrinogen level was significantly higher in patients with hypercholesterolemia, smoking cigarette and with family history of coronary artery disease compared to those of without these risk factors (p< 0.05). But the same relation could not be observed between serum fibrinogen level and hipertension, diabetes mellitus, sex and obesity (p> 0.05). Conclusion: There may be a relation between serum fibrinogen level and the degree of coronary artery disease. These results should be supported with further studies including more patients. GİRİŞ Koroner arter hastal ğ n n en önemli sebebi aterosklerozdur. Anormal lipid metabolizmas ve genetik yatk nl kla ateroskleroz başlar. Sonraki ad mlar endotel fonksiyonunun değişmesi, trombositlerin adezyonu, büyüme faktörlerinin sal n m, hücre proliferasyonu ve olgun fibröz plak oluşumudur. Bu ak ş çoğu olgularda on y llar boyunca yavaş olarak gelişir. Plak ülserasyonu k r lmas veya hemorajisi daha ileri yaralanma yolunu başlat r. Trombüs oluşumu ciddi luminal obstrüksiyonla sonuçlan r veya çeşitli iskemik sendromlara sebep olur. Trombüs oluşumunda damar duvar ndaki değişiklikler, kandaki değişiklikler ve kan ak m ndaki değişiklikler önemli rol oynar. Değişik çal şmalarda fibrinojen, viskozite, hematokrit, Wonvilli-Brand faktör, doku plazminojen aktivatörü, fibrin d-dimerleri gibi hemostatik faktörlerin ve bir akut faz proteini olan serum amiloid A n n kardiyovasküler olaylar n görülme s kl ğ nda etkili olduğu gösterilmiştir (1-5). Bu faktörler trombogenez ve iskemiyi artt rarak etkili olabilecekleri gibi endotel hasar ve difüz intimal kal nlaşma oluşturarak ateroskleroz sürecini h zland rabilir (2). Yap lan prospektif çal şmalarda plazma fibrinojen düzeyinin zaman içerisinde koroner arter hastal ğ gelişenlerde daha yüksek olduğu ve ayr ca fibrinojen düzeyinin tutulan damar say s ve koroner stenozun derecesiyle yak ndan alakal olduğu gösterilmiştir (2). Yüksek fibrinojen düzeyininin ateroskleroz sürecini artt rmas ile ilgili birçok mekanizma ileri sürülmüştür. Arter duvar na infiltre olarak düşük dansiteli lipoprotein ve p ht laşma faktörlerine bağlanmas ve böylece mural trombüsün öncüsü olmas, fibrinojen y k m ürünlerinin düz kas proliferasyonunu ve makrofajlar n kolesterolle doluşunu artt rmas bu mekanizmalar n başl calar d r (2,6,7). 37

3 Börüban MC, Kocakavak C yon olarak tan mland. Çal şma ve kontrol grubunda serum fibrinojen düzeylerinin ve diğer risk faktörlerinin dağ l m belirlenerek gruplar aras ndaki fark n anlaml olup olmad ğ n n değerlendirilmesi planland. Anlaml koroner lezyonlarda darl k %50-69 aras nda ise orta derecede, %70 ve üzerinde ise önemli derecede darl k olarak kabul edildi. Hastalar tutulum yerlerine göre sağ koroner arter (RCA), sol koroner arterin ön inen dal (LAD), sirkümfleks (CX) tutulumu olarak ve ayr ca tutulum say lar na göre bir, iki ve üç damar tutulumu olarak s n fland r ld. Tüm hastalara 12 derivasyonlu elektrokardiyografi (EKG) çekildi. Hastalar EKG deki iskemik bulgulara göre bir lokalizasyonda (anterior veya inferior) iskemisi olanlar veya yayg n iskemisi olanlar olarak s - n fland r ld. İskemi bulgusu olarak T negatifliği, ST segment depresyonu kabul edildi. Risk faktörlerine göre değerlendirmede hastalar, sigara içenler ve içmeyenler olarak, kolesterol düzeyi için 200 mg/dl nin alt ve üstü olarak, trigliserid için 170 mg/dl nin alt ve üstü olarak grupland r ld. Obezite tan s için beden kitle indeksi hesapland ve değeri 25 in alt nda olanlar normal, bu değerin üstünde olanlar obez olarak kabul edildi. Serum fibrinojen düzeyi için ise üst s n r 400 mg/dl kabul edildi. Hastalardan 12 saat açl ğ takiben ön kol venöz kan al narak fibrinojen düzeyi, total kolesterol ve trigliserid düzeyleri çal ş ld. Total kolesterol ve trigliserid düzeyi otoanalizörde haz r kitler kullan larak, fibrinojen seviyesi ise nefelometrik yöntemle değerlendirildi. Hastalara Judkins tekniği ile iki yönlü ventrikülografi ve koroner anjiyografi yap ld. Koroner anjiyografi bulgular en az iki uzman taraf ndan değerlendirildi. Elde edilen verilerin istatistiksel değerlendirilmesinde ki-kare, Fisher in Exact testleri kullan ld. İstatistikler için SPSS 9.0 program kullan ld. BULGULAR Çal şma grubundaki 39 hastan n 31 (%79) i erkek, 8 (%21) i kad nd. Kontrol grubundaki 33 hastan n ise 23 (%70) ü erkek, 10 (%30) u kad nd. Çal şma grubundaki hastalar n 8 i (%20) yaş aral ğ nda, 30 (%77) u yaş aral ğ nda, 1 (%3) i 70 yaş n üzerindeydi. Kontrol grubunda ise hastalar n 3 (%9) ü yaş aral ğ nda, 29 (%88) u yaş aral ğ nda, 1 (%3) i 70 yaş üstündeydi. Diabetes mellitus, hipertansiyon, koroner arter hastal ğ hikayesi, sigara içiciliği, hiperkolesterolemi, obezite çal şma grubunda kontrol grubuna göre daha fazla görüldü; fark her bir parametre için istatistiksel olarak anlaml yd (p< 0.005), (Tablo 1). Fibrinojen düzeyi çal şma grubundaki 26 hastada (%66) yüksek iken, kontrol grubunda 8 (%24) hastada yüksek bulundu. Aradaki fark istatistiksel olarak anlaml idi (p< ), (Tablo 1). Koroner lezyonu olan hastalar tutulan damar say s - na göre değerlendirildiğinde 39 hastan n 16 (%41) s nda bir damar, 9 (%23.1) unda iki damar, 14 (%35.9) ünde üç damar tutulumu mevcuttu. Tutulan damar say s ile fibrinojen düzeyi karş laşt r ld ğ nda, bir damar tutulumu olan 16 hastan n 7 (%43.7) sinde fibrinojen düzeyi yüksekken, 9 (%52.3) unda normal s n rlar içinde bulundu. İki damar lezyonu olan dokuz hastan n hepsinde (%100) fibrinojen düzeyi yüksekti. Üç damar lezyonu olan 14 hastan n 10 (%71.4) unda fibrinojen düzeyi yüksek bulunurken, 4 (%28.5) hastada normaldi. Fibrinojen düzeyi ile koroner arter hastal ğ ndan etkilenen damar say s aras ndaki ilişki s n rda anlaml bulundu (p= 0.05), (Tablo 2). Hiperkolesterolemisi olan hastalarda fibrinojen düzeyi, normal kolesterol düzeyine sahip olanlardan istatistiksel anlaml olarak daha yüksekti (p< 0.05). Tablo 1. Çal şma ve kontrol gruplar nda bilinen diğer risk faktörleri ve fibrinojen yüksekliği s kl klar. Çalışma grubu Kontrol grubu p Diabetes mellitus 11 (%28) 6 (%18) < Hipertansiyon 22 (%56) 9 (%27) < Aile hikayesi 22 (%56.4) 8 (%24.2) < Sigara 27 (%69) 10 (%30) < Hiperkolesterolemi 27 (%69) 5 (%5) < Obezite 24 (%61) 11 (%33) < Fibrinojen 26 (%66) 8 (%24) <

4 Tablo 2. Serum fibrinojen düzeyi ile darl k olan damar say s aras ndaki ilişki. Damar sayısı Fibrinojen normal Fibrinojen yüksek p 1 Damar 9 (%52.3) 7 (%43.7) Damar 9 (%100) 3 Damar 4 (%28.5) 10 (%71.5) Toplam Sigara içen hastalarda içmeyenlere göre fibrinojen düzeyi istatistiksel olarak anlaml yüksekti (p< 0.05). Diabetes mellitusu olan ve olmayan hastalar aras nda fibrinojen yüksekliği aç s ndan istatistiksel anlaml bir fark bulunamad (p> 0.05). Ailesinde koroner arter hastal ğ hikayesi olan hastalarda olmayanlara göre fibrinojen düzeyi istatistiksel olarak anlaml yüksekti (p< 0.05). Hipertansiyonu olan ve normotansif hastalar aras nda serum fibrinojen düzeyi aç s ndan anlaml bir fark yoktu (p> 0.05). Serum fibrinojen düzeyi ile diğer risk faktörlerinden obezite, cinsiyet aras nda anlaml bir ilişki bulunamad (p> 0.05). Serum fibrinojen düzeyi ile değerlendirmeye al nan koroner risk faktörleri aras ndaki ilişki Tablo 3 te toplu olarak verilmiştir. TARTIŞMA Koroner arter hastal ğ, t ptaki son y llardaki gelişmelere rağmen önemli bir mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Bu nedenle koroner arter hastal - ğ na zemin haz rlayan risk faktörlerinin belirlenmesi, kontrol edilmesi, koroner arter hastal ğ için tan sal değeri olabilecek parametrelerin belirlenmesi, pek çok araşt rman n temel konusu olmuştur. Günümüzde bir k sm klinik pratik uygulamalarda da kullan - lan pek çok risk faktörü tan mlanm ş bulunmaktad r. Ancak birçok hastada bu risk faktörlerinin görülmeyişi, ateroskleroza, dolay s yla koroner arter hastal - ğ na neden olabilecek diğer faktörlerin araşt r lmas gerektiğini düşündürmektedir (2,6). Plazma homosistein konsantrasyonu, lipoprotein a, vitamin C gibi antioksidan maddelerin azalmas, C reaktif protein, plazma fibrinojen düzeyi, üzerinde durulan yeni risk faktörleridir (2,3,8-10). Fibrinojenin arter duvar na infiltre olarak, düşük dansiteli lipoprotein ve p ht laşma faktörlerine bağlanarak, mural trombüs için öncü görevi görerek ve y - k m ürünleriyle düz kas hücre çoğalmas n ve kolesterolle dolu makrofajlar çoğaltarak aterosklerozu artt rd ğ ileri sürülmektedir (2,11,12). Yüksek molekül ağ rl ğ ve asimetrik yap s fibrinojeni plazma viskozitesinin belirlenmesinde primer etkenlerden birisi yapmaktad r (2). Fibrinojen glikoprotein IIa/IIIa reseptörlerine bağlanarak platelet agregasyonunu artt rmaktad r (2,11,12). Daha önce yap lan çal şmalarda koroner arter hastal ğ olanlarda serum fibrinojen düzeyi, normal popülasyona göre yüksek bulunmuştur (13,14). Baz prospektif çal şmalar fibrinojen seviyesinin koroner arter hastal ğ ve inme için majör bir risk faktörü olabileceğini de göstermiştir (8). Dahas fibrino- Tablo 3. Serum fibrinojen düzeyi ile serum kolesterol düzeyi ve aile hikayesi aras ndaki ilişki. Fibrinojen normal Fibrinojen yüksek p Kolesterol düzeyi < 0.05 Yüksek 11 (%27.5) 21 (%65.6) Normal 29 (%72.5) 11 (%34.4) Toplam Aile hikayesi < 0.05 Var 10 (%26.3) 20 (%58.8) Yok 28 (%73.7) 14 (%41.2) Toplam

5 Börüban MC, Kocakavak C jen düzeyinin koroner arter hastal ğ n n yayg nl ğ ile korelasyon gösterdiğini bildiren çal şmalar da mevcuttur (2,3,6,8). Bu çal şmada serum fibrinojen düzeyinin koroner arter hastal ğ na etkisi, karars z anjina pektoris nedeniyle koroner anjiyografi yap lan hastalarda, koroner anjiyografi bulgular esas al narak incelenmiştir. Çal şmam zda koroner arter hastal ğ risk faktörü olduğu bilinen ailede koroner arter hastal ğ hikayesi bulunmas, hiperkolesterolemi, sigara, obezite s kl ğ aç s ndan çal şma ve kontrol gruplar aras nda istatistiksel olarak anlaml bir fark vard (p< 0.05). Bulgular m za göre koroner anjiyografide anlaml koroner lezyon bulunan çal şma ve bulunmayan kontrol gruplar aras nda fibrinojen düzeyi yönünden istatistiksel olarak anlaml bir fark mevcuttu. Fibrinojen düzeyi çal şma grubundaki hastalar n 26 (%66) s nda yüksek iken, kontrol grubundaki sekiz hastada yüksek bulundu (%24). Aradaki fark istatistiksel olarak anlaml yd (p< ). Fibrinojen düzeyi ile koroner arter hastal ğ ndan etkilenen damar say s aras ndaki ilişki daha önce baz çal şmalara konu olmuştur (3,15,16). Çal şmam z bulgular na göre tutulan damar say s ile fibrinojen düzeyinin yüksek olmas aras nda istatistiksel olarak s n rda anlaml bir ilişki vard (p= 0.05). Koroner arter hastal ğ aile hikayesi olanlarda daha önceki çal şmalarda fibrinojen düzeyinin yüksek olduğu gösterilmişti (4,7). Elde ettiğimiz sonuçlar bu çal şmalar n sonuçlar yla uyumluydu. Çal şmam z n sonucunda elde ettiğimiz verilerle koroner arter hastal ğ n n yayg nl ğ, risk faktörleriyle fibrinojen düzeyi aras ndaki ilişkiyi göstermiş olduk. Ancak cinsiyet, obezite, hipertansiyon, sirkümfleks ve sağ koroner arter lezyonlar n n derecesi ile fibrinojen düzeyi aras nda anlaml bir ilişki kuramad k. Bulgular m z serum fibrinojen düzeyinin koroner anjiyografi ile değerlendirilen hasta grubunda hastal ğ n yayg nl ğ ile korelasyon gösterdiğini ortaya koymaktad r. Benzer ilişki risk faktörleri ile incelendiğinde ise hiperkolesterolemi ve aile öyküsü için mevcutken, diğer risk faktörleri için gösterilememiştir. Çal şmam zda serum fibrinojen düzeyi ile bilinen koroner arter hastal ğ risk faktörleri aras ndaki ilişki de araşt r lm şt r. Bulgular m za göre hiperkolesterolemisi ve ailede koroner arter hastal ğ öyküsü bulunanlarda ve sigara içenlerde serum fibrinojen düzeyi bulunmayanlara göre istatistiksel olarak anlaml düzeyde daha yüksekti (p< 0.05). Diabetes mellitus varl ğ, cinsiyet, obezite, hipertansiyon ise serum fibrinojen düzeyini etkilemeyen koroner arter hastal ğ risk faktörleri olarak bulundu (p> 0.05) Bu konuda yap lan çal şmalarda, Sakakibara ve arkadaşlar sağl kl Japonlar da serum fibrinojen düzeyi ile bilinen diğer risk faktörleri aras nda korelasyon olduğunu göstermişlerdir (17). Bu çal şmada koroner arter hastal ğ aç s ndan diğer risk faktörlerini taş yan kişilerde fibrinojen düzeyinin daha yüksek olduğu tespit edilmiş ve yüksek serum fibrinojeninin kan koagülasyon sistemi üzerinden aterotrombozis ve kardiyovasküler hastal k riskini artt rd ğ vurgulanm şt r. Diğer çal şmalarda da serum kolesterol düzeyindeki art şla serum fibrinojen düzeyi aras nda anlaml bir ilişki gösterilmiştir (2,3,12,13). KAYNAKLAR 1. Delanghe JR, Langlois MR, De Bacquer D, et al. Discriminative value of serum amyloid A and other acutephase proteins for coronary heart disease. Atherosclerosis 2002; 160: Robertson S. Fibrinogen and cardiovascular disease. Up to date Folsom AR, Qamhieh HT, Flack JM, et al. Plasma fibrinogen: Levels and correlates in young adults. The coronary artery risk development in young adults (CARDIA) study. Am J Epidemiol 1993; 138: Triboilloy C. Fibrinogen is an independent marker of thorasic arterioslerosis. Am J Cardiol 1993; 22: Aç kgöz S. Plazma fibrinojen düzeyi ile koroner arter hastal ğ aras ndaki ilişki. Uzmanl k Tezi Rosenson RS. Myocardial injury, the acute phase response and lipoprotein metabolism. J Am Coll Cardiol 1993; 22 : Meade TW, Mellows S, Brosowic M, et al Haemostatic function and ischemic heart disease: Principal results of northwick park heart study. Lancet 1986; 2: Green F, Humbries S. Control of plasma fibrinogen level. Haematol 1996; 2: Schulze MB, Rimm EB, Li T, et al. C-reactive protein and incident cardiovascular events among men with diabetes. Diabetes Care 2004; 27: Willerson JT. Systemic and local inflammation in patients with unstable atherosclerotic plaques. Prog Cardiovasc Dis 2002; 44: Resch KL, Ernst E, Matrai A, et al. Fibrinogen and viscosity as risk factors for subsequent cardiovascular events in stroke survivors. Ann Inter Med 1992; 117: Fowkes FG, Lowe GD, Housley E, et al. Cross-linked fibrin degradation products, progression of peripheral arterial disease, and risk of coronary heart disease. Lancet 1993; 342:

6 13. Yarnell J, Baker IA, Sweetnam PM, et al. Fibrinogen, viscosity and white blood cell count are major risk factors for coronary heart disease. Circulation 1991; 83: Kannel WB, Wolf PA, Castelli WP, et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1987; 258: Woodward M, Lowe GDO, Rumle A, et al. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart desease and mortality in middle age men and women. Eur Heart J 1998; 19: Ballesien L, Schulte H, Assman G, et al. Coagulation factors and progress of coronary heart disease. Lancet 1987; 2: Sakakibara H, Fujii C, Naito M, et al. Plasma fibrinogen and its association with cardiovascular risk factors in apparently healthy Japanese subjects. Heart Vessels 2004; 19: YAZIŞMA ADRESİ Yrd. Doç. Dr. Melih Cem BÖRÜBAN Havzan Mahallesi Oltu Sokak Ertan Apartman No: 3/8 Havzan-Meram-KONYA mcb3247@gmail.com 41

7 Börüban MC, Kocakavak C Key Words: Fibrinogen, coronary artery, stenosis 42