KRONİK HEPATİT C DE YENİ TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

Transkript

1 KRONİK HEPATİT C DE YENİ TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Doç. Dr. Şaban Esen, Uz. Dr. Hava Yılmaz Hepatit C ile kronik enfeksiyon tüm dünyada görülen halk sağlığı problemi olup yaklaşık olarak 170 milyon enfekte insan bulunmaktadır. Kronik Hepatit C nin prevalansı sessiz epidemi olarak karakterizedir. Çünkü HCV enfeksiyonlu vakaların çoğunluğu toplumda uzun süre teşhis edilmeden kalmaktadır. Kronik Hepatit C için interferon (IFN) bazlı tedavinin gelişimi kalıcı virolojik yanıt (KVY) oranlarında artan düzelme (24 hafta IFN monoterapisi ile ~%10, 48 hafta IFN monoterapisi ile ~%20, IFN ve ribavirin (RBV) ile ~%40, peginterferon (PEG-IFN) ve ribavirin (RBV) ile ~%54-63) standart tedavinin yerine PEG-IFN ve RBV tercih edilmesine yol açmaktadır (1,2). Ancak bu kombinasyon tedavisi bir yıl kadar sürmekte, tedavi maliyeti yüksek olmakta ve bir çok hastada önemli yan etkilere yol açmaktadır. Yan etkilere bağlı olarak hastalarda tedavi yarıda kesilebilmektedir. Diğer yandan genotip 1 ile enfeksiyon, yüksek viral yük, ciddi obezite, HIV ile koenfeksiyon, siroz, zenci ırk ve önceki interferon bazlı tedaviye yanıtsız hastalarda KVY oranı düşütür veya PEG-IFN ve RBV tedavisini tekarar kullanmaları güçtür. Bu yüzden etkinliği artırılmış, daha iyi tolere edilebilen ve daha kısa süreli tedavi imkanı sağlayan yeni alternatif tedavilere büyük ihtiyaç vardır (3). Yeni tedaviler ile amaçlananlardan biri de günümüzde kullanılan 24 veya 48 haftalık PEG-IFN, RBV tedavisi kullanılamayan veya tolere edemeyen hastalara tedavi şansı vermektir. Hepatit C virüsüne etkili antiviral ajanların geliştirilmesinde en önemli yaklaşım yeni bir antiviral ajan ile PEG-IFN ve RBV kombinasyonunun ve monoterapinin etkinliğinin karşılaştırılmasıdır. Yeni ilaçlar ile kronik hepatit C tedavisinde amaç tedavisi sonrası daha uzun süreli KVY oranları elde edilmesi, daha kısa süreli ve yan etkisi daha az tedavi ile hastalarda yaşam kalitesini artırmaktır. Hepatit C tek zincirli pozitif RNA virüsüdür. Lipit zarfı ve protein yapıda kapsidi vardır. Yaşam siklusu virüsün hücre yüzeyindeki spesifik reseptörlere bağlanması ile başlar. HCV replikasyonunu durdurabilmek için birçok hedef molekül belirlenmiştir. HCV RNA genomu virüs replikasyonu için kalıp olarak messenger RNA gibi görev yapar. Sonra poliprotein sentez edilir ve proteazlar tarafından ayrılır (4). Yeni tedavi yaklaşımla- Core Zarf gliko proteinleri Proteaz Serin proteaz Helikaz Serin proteaz kofak. RNA bağımlı RNA polimeraz NS3-4A proteaz NS5B polimeraz Şekil 1. HCV genomunun şematik yapısı ilaç hedefleri. 153

2 Tablo 1. Hepatit C tedavisinde kullanılabilecek araştırma aşamasında olan antiviral ilaçlardan bazıları. Viral proteaz inhibitörleri SCH (Boceprevir) VX 950 (Telaprevir) BILN-2061 (Ciluprevir) BI TMC R7227 Viral polimeraz inhibitörleri NM283 R1626 GS-9190 HCV 796 R7128 A831 Konak protein inhibitörleri Celgosivir Hedef HCV NS3 proteaz HCV NS5B RNA-bağımlı RNA polimeraz HCV NS5B RNA-bağımlı RNA polimeraz HCV NS5b polimeraz HCV NS5B RNA- bağımlı RNA polimeraz HCV NS5B RNA- bağımlı RNA polimeraz NS5A Host alfa-glukozidaz I rı HCV yi kodlayan proteinlere odaklanır ki bu proteinler virusun yaşam siklusunda ve replikasyanunda hayati önem taşır. HCV nin helikaz ve proteaz gibi enizmlerinin üç boyutlu yapısının anlaşılması yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesinde en önmli basamağı oluşturmaktadır. Hedefler HCV serin proteaz, helikaz, RNA bağımlı RNA polimeraz (RdRp) ve HCV internal ribozoma giriş yeri (IRES) dir (3,4) (Şekil 1). Hepatit C virüsünün hücreye girişini engelleyen IRES inhibitörleri, HCV proteinlerinin translasyonunu bloke eder. Ancak zayıf antiviral etkileri ve toksisiteleri nedeni ile çalışmalar hayal kırıklığı ile sonuçlanmıştır. Ancak bu alandaki geliştirme çalışmaları devam etmektedir (5). Bundan başka, interferonların dışında sitokin aktivasyonu yolu ile konak immun cevabını artıran tedaviler de araştırılan diğer tedavi seçenekleridir. Tablo 1 de HCV tedavisinde kullanılan antiviarllere örnekler verilmiştir. HCV için ilaç gelişimindeki en büyük sınırlama yeni ilaç üyelerini test etmek için replikasyon sistemine uygun invitro ortamın yokluğudur. Ancak HCV replikasyon modeli kullanan hepatoma hücreli bir model gelişmektedir ve bu model yeni anti viral ajanların moleküler çalışmaları için kolaylık sağlamalıdır (6).Yeni ilaçlar beraberinde antiviral direncini de getirmiştir ve tek başına kullanıldıklarında kombine kullanımlarına göre daha yüksek direnç oranları görülmektedir (3,7). Yeni tedavi seçenekleri ile tartışılan konulardan biri de günümüzde uygulanan PEG-IFN RBV kombinasyonunda olduğu gibi virüsün tamamen eradikasyonu mu, yoksa virüsün baskılanması mı gereklidir. Çünkü etki mekanizmasına bağlı olarak yeni tedaviler ile uzun süreli virüs baskılanması sağlanabilmektedir. PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ HCV genomunun NS3/NS4a bölgesince kodlanan proteazın inhibisyonunu güçtür çünkü hedef enzimin bağlanma gücü yüzeyseldir ve 154

3 bağlı substrat için afinitesi de zayıftır. Ancak birkaç yüksek aktiviteli proteaz inhibitörü (PI) ilaç tanımlanmıştır ve erken faz çalışmaları devam etmektedir. Yıllar önce viral proteazı güçlü bir şekilde bloke eden bir ilaç geliştirilmiş ancak şempanze deneylerinde kardiyotoksik olmasından dolayı terkedilmiştir (3). BILN 2061 (Ciluprevir) HCV ye karşı antiviral tedavi için bir proteaz inhibitörünün etkisinin olabileceği ilk olarak BILN 2061 (Ciluprevir, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany) ile gösterilmiştir. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarla HCV genotip 1 kronik hepatit C (KHC) li, orta ve ileri derecede hepatik fibrozis veya sirozu olan hastalarda BILN 2061 değişik dozlarda verildi. Hastaların çoğunda serum HCV RNA düzeyinde 2-3 log kopya/ml, günde 2 kez 500 mg lık yüksek dozlarda alındığında ise viral yükte (>3 log10) düşme izlenmiştir. İlerleyen fibrozisin veya sirozun varlığının antiviral etkinliği etkilemediği gösterilmiştir (8). Genotip 2 veya 3 ile enfekte KHC li hastalarda yapılan bir diğer çalışmada BILN 2061, günde 2 kez 500 mg ile serum HCV RNA baskılanmasının daha çok değişken olduğu görüldü. Bu ilaçlarla yapılan yüksek doz ve uzun süreli maymun çalışmalarında kardiyak toksisite gelişmesi üzerine araştırmalar sonlandırılmıştır. Ayrıca çalışmalar göstermiştir ki tek mutasyon ile bu bileşiğe invitro direnç gelişebilir. BILN 2061 deki bu başarısızlığa rağmen diğer 2 PI ilaç ile çalışmalar Faz I ve Faz II deneme aşamasındadır. Bu ilaçlar Telaprevir ve Boceprevir dir. Telaprevir Telaprevir (VX-950, Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, MA, USA) HCV nin NS3/4A proteazın aktif bölgesine geri dönüşümlü ve sıkı bağlanarak aktivite gösteren oral bir preparattır. Faz I b aşamasında bir çalışmada HCV genotip 1 ile enfekte 28 hastaya telaprevir 450 mg veya 750 mg 8 satte bir veya 1250 mg 12 saattte bir dozlarda plasebo kontrollü olarak verilmiştir. Telaprevir alan bütün hastalarda 72 saat içinde serum HCV RNA da? 2 log10 bir düşme tespit edildi. Farmakokinetik çalışmalarda telaprevirin en yüksek plazma konsantrasyonları 750 mg 8 saatte bir alan grupta kaydedildi ve HCV RNA seviyelerinde ortalama 4.4 log10 bir azalma ile bu dozun optimal doz olduğu belirlendi. Serum HCV RNA seviyeleri ortalama 3-4 günden sonra hızlıca düştü ve bu dozda alındığında hastaların 4/8?inde 14 günden sonra belirlenemedi (9). PegIFN ile kombine edildiğinde tedavinin 14.gününde 4 log dan fazal azalma tespit edilmiştir. Ciddi yan etki tespit edilmemiştir. Daha düşük doz (450 mg/gün) alan kolda 7-10 günlerde viral rebound görüldü. Bu reboundun telaprevir dirençli klonun seçilmesine sekonder olduğu belirlenmiştir (10). Bu ilaç ile iki klinik çalışma yapılmıştır. PROVE 1 (Amerika)(11) ve PROVE 2 (Avrupa) (12) çalışması; PROVE 1 (250 hasta): Bu çalışmada hastalar 4 kola ayrıldı. Üç kol 12 hafta Telaprevir (750 mg, her 8 saatte) ve PEG-IFN α-2a+rbv tedavisi aldılar. Sonrasında gruplardan biri ilave tedavi almadı, bir grup ise tedaviye 12 hafta süreyle PEG-IFN α-2a+rbv ile devam etti. Üçüncü grup ise 36 hafta süreyle PEG- IFN α-2a+rbv tedavisine devam etti ve 4. grup (kontrol grup) telaprevirsiz PEG-IFN α-2a + RBV tedavisi aldı. Teleprevir alan tüm gruplarda 4.haftada virolojik cevap veya ölçülemeyen HCV RNA oranları standart tedavi kolundan yüksek bulundu (%79-%11). Erken virolojik yanıt oranları da telaprevir alan gruplarda daha yüksekti (%70-%39). Tedavi sonunda (48.hafta) HCV RNA negatiflik oranları 28 hafta süreyle telaprevir alan grupta standart tedavi kolundan daha yüksekti (%65- %45). KVC oranları 24 hafta telaprevir alan grupta 12 hafta alan gruba göre daha yüksekti (%61- %35). Relaps oranları da 12 hafta telaprevir alan grupta 24 hafta alan gruba göre daha yüksek rapor edildi (%33-%2). 155

4 PROVE 2 (323 naif vaka): Bu çalışmada hastalar 4 gruba ayrıldı. Gruplardan birine telaprevir + PEG-IFN+RBV 12 hafta süreyle verildikten sonra telaprevir sonlandırılıp 12 hafta daha PEG-IFN+RBV tedavisi devam edildi. İkinci gruba 12 hafta süreyle telaprevir ile birlikte PEG-IFN+RBV verildi. Üçüncü gruba da telaprevir ve PEG-IFN 12 hafta süreyle verildi. Kontrol grubuna da 48 hafta süreyle standart PEG-IFN+RBV tedavisi verildi. Kalıcı virolojik yanıt oranı RBV ile 12 hafta tedavi alan kolda %59 du. Bu ilk sonuçlar göstermiştir ki PEG- IFN+RBV tedavisine proteaz inhibitörü ilavesiyle tedavi süresinde kısalma mümkün olabilir fakat bunun için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Ribavirinin yer almadığı kombinasyonlarda başarı oranları düşüktür, nüks oranları da yüksektir. Üçlü kombinasyon ile hızlı virolojik cevap (HVC) ve KVC oranları yüksektir. Bazı olgularda 14 gün içinde HCV RNA ölçülemeyecek seviyelere inmiştir (13). Yan etkiler telaprevir ile tedavi edilen hastalarda daha sıklıkla ortaya çıkmaktadır. GİS bozuklukları, döküntü, kaşınma ve anemi en sık görülen yan etkilerdir. Tedavi hastalarının 14 (%18) ünde, kontrol grubunun 6 (%8) sında yan etkiler nedeni ile tedaviye devam edilmemiştir. Telaprevirin PEG-IFN ve RBV ile kombine edildiği küçük bir çalışmada, kronik HCV Genotip1 ile enfekte 12 hastanın tamamında 4. haftada serumda HCV RNA seviyeleri ölçülebilir seviyelerin altına inmiştir (3). Takip eden iki çalışma daha yapıldı. Bunlardan birinde 6 hastada önce telaprevir PEG-IFN kombine olarak verilip ardından hafta PEG- IFN α-2a ve RBV tedavisi 6 aya tamamlanıp takibe alınmışlardır, tedavi sonlandırıldıktan sonraki 12. haftada 6 hastanın 5 inde HCV RNA negatif bulunmuştur (14). Tek başına 14 gün telaprevir kullanan 4 hastada tedaviye PEG-IFN ve RBV ile 24 hafta devam edilmiş ve tedavi kesildikten sonraki 12. haftada 2 hastada HCV RNA ölçülemeyecek düzeyin altında saptanmıştır. Verileri tamamlanan 12 hasta üzerindeki diğer iki ayrı çalışmada telaprevir ve PEG-IFN α-2a + RBV alan 12 hastada 28. günün sonunda serumda HCV RNA negatif tespit edilmiş (15). Hastaların tedavisi PEG-IFN α- 2a+RBV ile 48 haftaya tamamlanması planlanmıştır. Bir hasta 18. haftada viremi nedeniyle kaybedilmiş, bir hasta 18.haftada tedaviyi bırakmış ve tedavisiz 6 ay takip sonrasında serum HCV RNA negatif tespit edilmiştir. İki hastada 24.haftada tedavi kesilmiş ve serum HCV RNA negatif tespit edilmiş ve 8 hastanın tedavisi 24.haftadan sonra 48 haftaya tamamlamak üzere devam edilmiştir (15). Bu cesaretlendiren sonuçlar PEG- IFN+RBV ile telaprevirin 12 hafta üçlü kombinasyon ile, hafta değişik tedaviler ki bunlar PEG-IFN+RBV veya PEG-IFN (RBV li veya RBV siz)+telaprevir alan naif hastalarda faz II klinik çalışmaların başlanmasını sağlamıştır. Telaprevirin yanıtsız hastalarda kullanıldığı çalışmalar 2007 yılının ilk çeyreğinde başlamıştır. Telaprevir de karşılaşılan direnç, mutant türlerle ortaya çıkmaktadır. Düşük direnç varyantları V36 M/A, T54A ve R155K/M gibi ve yüksek direnç varyantları A 156V/T ve V36 M/A+R155K/T olarak identifiye edimiştir (16). Telaprevirle yapılan klinik çalışmalar göstermiştir ki KVC cevap oranını artıran kombinasyondaki ribavirindir. 12 haftalık üçlü tedaviyi takiben 12 haftalık standart PEG- IFN+RIBA tedavisi ile genotip 1 hastalarında % 65 KVC elde edilebilir. Yan etkiler de telaprevir kullanımı ile birlikte artmaktadır. Diğer proteaz inhibitörleri değerlendirilmeye devam etmektedir. SCH (Boceprevir) PEG-IFN a dirençli hastalarda HCV RNA seviyelerini azaltmaktadır. NM283 (Valopicitabin) 48 haftayı içeren faz I/II çalışmasında tutarlı antiviral aktivite sergiledi. Rapor edilen ciddi yan etkisi yoktur. Boceprevir Boceprevir (SCH ; Schering-Plough) oral alınan PI ki spesifik antivaral aktivitesi- 156

5 ni HCV nin NS3-NS4a bölgesine bağlanarak göstermektedir (17). Faz I çalışmalarda, boceprevirin güvenli olduğu gösterilmiştir ve bütün doz seviyelerinde iyi tolere edildiği anlaşılmıştır (3,4). Oral alımı takiben hızla absorbe olur ve yarı ömrü 7-15 saattir. Bir doz bağımlı çalışmada 400 mg, günde 3 kez oral alınarak yapılan değerlendirmede dozla ilişkili antiviral aktivitenin önemli olduğu gösterilmiş en yüksek dozlarda ortalama 2-3 log10 IU/ml azalma olduğu belirtilmiştir. Boceprevir PEG-IFN cevapsız olgulara tek başına 14 gün süreyle verildiğinde ortalama 1.5 log azalma sağlamıştır. PEG-IFN veya PEG-IFN + RIBA kombinasyonuna yanıtsı boceprevir PEG-IFN ile birlikte verildiğinde 13.gün sonunda HCV RNA da 2.5 log azalma sağlanmıştır. Boceprevirin HVC genotip 1 li hastalarda etkinliğinin araştırıldığı bir faz II çalışmada hastalar 3 gruba ayrılmış: Birinci gruba standart tedavi (PEG-IFN + RI- BA) 12 hafta süreyle verildikten sonra kombinasyona boceprevir ejklenip tedavi 28 veya 48 haftaya tamamlanmış, ikinci gruba üçlü kombinasyon 28 veya 48 hafta süreyle verilmiş, üçüncü gruba da boceprevirle birlikte PEG-IFN + düşük doz ribavirin verilip sonuçlar standart PEG-IFN+ RIBA 48 hafta süreyle alan hastalar ile karşılaştırılmıştır. Bildirilen ara sonuçlar 48 hafta süreyle kullanılan boceprevirin güvenli olduğunu ve 28 hafta kullanım ile KVC oranlarının sağlandığını 48 hafta kullanım ile de standart tedavide elde edilen KVC oranlarının neredeyse ikiye katlandığını göstermiştir. Tedaviye boceprevir eklemeden önceki dört hafta süreyle alınan standart tedavi viral kırılmayı (breaktrough) azaltmaktadır. Boceprevir kolunda görülen en önemli yan etkiler yorgunluk, anemi baş ağrısı ve bulantıdır (18). TMC HCV nin NS3/NS4A proteazının inhibitörüdür ve Tibotec/Medivir (Mechelen, Belçika) firması tarafından geliştirilmiştir. HVC genotip 1 naif hastalarda devam eden randomize kontrollü çift kör çalışmanın erken raporları yeni bildirilmiştir. Hastaların bir koluna plasebo veya test edilen ilaç 7 gün süreyle verildikten sonra standart PEG-IFN+RIBA 21 gün süreyle verilip süre 28 güne tamamlanmış, diğer kola da başlangıçtan itibaren TMC435 veya plasebo ile standart tedavi 28 gün süreyle verilmiştir. Yirmisekizinci günden sonra da standart tedavi 24 veya 48 haftaya tamamlanmıştır. Her iki kolda da 25 er hasta yer almaktadır. TMC435 e bağlı ciddi yan etki bildirilmemiş olup sık rastlanılan yan etkiler bulantı, ishal ve baş ağrısıdır. TMC435 i 25 mg alan grupta HCV RNA da 7.gündeki ortalama düşme tek başına TMC435 alan grupta 2.63 log10 ve üçlü tedavi alan kolda 3.47 log10 olarak bildirilmiştir. Bu oranlar TMC435 i 75 mg alan grupta ise 3.43 ve 4.55 log10 olarak rapor edilmiştir. Dört hafta süreyle 75 mg lı üçlü tedavi alan grupta virolojik kırılma (breaktrough) bildirilmezken 28. günün sonunda HCV RNA (8/9) hastada negatifleşmiştir. TMC435 in 25 ve 75 mg dozlarında kombine ve tek başına etkin ve güvenilir olduğu gösterilmiş olup daha yüksek dozlardaki çalışmalar devam etmektedir (19). ITMN191 ITMN191 HCV proteazının NS3/4A bölgesinin güçlü bir inhibitörüdür ve Intermune Inc. (Brisbane, CA) firması tarafından geliştirilmiştir. Bir randomize kontrollü, çitf kör çalışmada çalışma kollarından dördünde naif hepatit C olguları, birinde de cevapsız hastalar eşleştirilmiş ve kollardan birinine plasebeo birine de ITMN gün süreyle verilmiştir. Randomizasyona 50 hasta dahil edilmiş ve tüm hastalar çalışmayı tamamlamıştır. ITMN191 tüm hastalarda iyi tolere edilmiş ve güvenli bulunmuştur. ITMN191 8 saat ve 12 saat arayla verilenlerde doz bağımlı olarak HCV RNA da hızlı bir baskılama sağlamış ve etki 14 gün boyunca devam etmiştir. Viral alevlenme olan hastalarda ilaca duyarlılığı azalmış varyantlar saptanmıştır. Sekiz saat arayla 200 mg ilaç alan grupta tedavinin 14.günündeki HCV RNA azalması ortalama 3.8 log10 olarak bildirilmiştir. Cevap- 157

6 sız hasta grubunda ise viral azalma daha az görülmüştür. İlacın klasik PEG-IFN+RIBA tedavisi ile kombine tedavideki etkinliğini araştıran çalışmalar devam etmektedir(4). POLİMERAZ İNHİBİTÖRLERİ Nükleozid analogları HCV polimerazın aktif bölgesini hedef alan veya HCV polimeraza birkaç farklı yerinden bağlanan potansiyel tedavi adaylarıdır. HCV polimerazın nükleozit ve nükleozit olmayan yeni inhibitör ilaçların bağlandığı çok sayıda farklı bölgesi vardır. Direnç profilleri nükleozit ve nükleozit olmayan gruplarda farklılık göstermektedir. Polimeraz inhibitörlerinin proteaz inhibitörleri kadar güçlü bir antiviral aktivite sağlamadığı görülmüştür, fakat proteaz inhibitörleri ile kombine edildiklerinde direnç gelişimini önleme açısından potansiyel olarak faydalı olabileceği belirtilmektedir. Valopicitabine HCV polimerazın etkin bölgesini hedefleyen bir ilaçtır (NM283;Idenix Pharmaceuticals, Cambridge, MA, USA). Bu ajan biyoyararlanımı çok iyi olan bir ürün olarak geliştirildi. Valopicitabin NS5 polimerazın 2 -C-methylcytidine nükleosid inhibitörüdür ve HCV nin replikasyon modelinde etkinliği gösterilmiştir. Valopicitabin hem PEG-IFN li kombinasyonda hem de monoterapi olarak çalışılmaktadır. Başlangıç monoterapi çalışmaları incelendiğinde valopicitabinin artan dozlarında % 87 si cevasız olan hastalarda 50 mg/gün den 800 mg/güne 15 gün içinde çıkılmış ve 14 gün süreyle izleme alınmıştır (20). HCV seviyesinde ortalama düşüş 800 mg/gün dozda 1.2 log10 (ortalama log10) IU/ml idi. Valopicitabin tedavisinde görülen en önemli yan etkiler gastrointestinal sistemde olup bunlar bulantı ve yüksek dozlarda diyaredir. Bir çok merkezli, açık etiketli faz IIa çalışmada, HCV genotip 1 ile enfekte naif hastalarda (n=30) PEG-IFN α-2a ve valopicitabinin farmakokinetik etkinliği araştırıldı (21). Bu çalışmada hastalar iki grupta randomize edildi. Oniki hasta valopicitabinin monoterapisini artan dozlarda (400 mg/gün den 600 mg/güne 8 günden sonra 800 mg/gün) 28 güne kadar verildi. Onsekiz hasta, haftalık PEG-IFN α-2a (1µg/kg dozunda 8,15,22. gün) ile kombine aynı dozlarda valopicitabin verildi. Çalışma tedavinin ilk 28 gününü değerlendirmek içindi, alınan olumlu sonuçlar nedeni ile maksimum 48 haftaya ulaşan sonuçlar değerlendirildi. Tek başına valopicitabin alan çalışma kolunda yalnız bir hastada 24. haftada EVR görülürken, kombinasyon tedavisi alan 12/18 hastada EVR saptanmıştır, 24. haftada serum HCV RNA 9/12 hastada negatifleşmiştir. İlave yan etki kaydedilmedi, kombinasyon iyi tolere edildi. Bu veriler PEG-IFN ile Valopicitabinin sinerjistik etkisini göstermektedir ancak bu çalışmada tek başına PEG-IFN alan kol yoktu (20) yılı Temmuz ayında FDA Novartis ve İndenix e yan etkilerinden dolayı valopicitabin çalışmalarını durdurmalarını söylemiştir (3). DİĞER NÜKLEOZİD VE NON-NÜKLEOZİD ANALOGLARI R1626 R1626 (F Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ, USA) güçlü bir polimeraz inhibitörü olan oral pro ilaçtır. HCV genotip 1 ile enfekte hastalara mg/gün dozunda verildiğinde doz bağımlı olarak 3.7 log azalma saptanmıştır. En yüksek doz alan hasta grubunda 5/9 unda tedavinin sonunda HCV RNA seviyeleri 50 İU/ml nin altına inmiştir. Yüksek doz alan grupta geriye dönüşümlü hemoglobin ve beyaz küre azalması saptanmıştır. Nötropeni nedeni ile doz sınırlaması gerekebilmektedir. HCV genotip 1 ile enfekte hastalarda PEG-IFN +RIBA ile kombine verildiğinde sinerjistik etki elde edilmiş ve hastaların %74 ünde tedavinin 4. haftasında HCV RNA negatifleşmesi sağlanmıştır (22). R1626 nın klinik gelişimi, Faz IIb çalışması sırasında ortaya çıkan şiddetli lenfopeni ve ciddi oküler yan etkiler nedeniyle sonlandırılmıştır. 158

7 R7128 PSI-6130 un ön ilacı olup sitidin analoğudur ve standart tedaviye ilave olarak verildiğinde en azından aditif etki sağladığı gösterilmiştir. HCV genotip 1 ile enfekte 20 hastaya standart tedaviye ek olarak günde 2 kez 1500 mg R7128 verildiğinde HCV RNA da ortalama 5.12 log10 azalma sağlanmıştır. Üçlü tedavi alan hastaların %85 inde 4. haftada HCV RNA negatifleşmesi sağlanmıştır. Baş ağrısı, üşüme titreme, bulantı ve ateş tüm hasta grubunda en sık görülen yan etkilerdir (4). Daha önceden alınan klasik tedaviye cevapsız genotip 2-3 ile enfekte hastalara verildiğinde ise hızlı virolojik cevap % 86 oranında sağlanmıştır (23). HCV-796 (ViroPharma, Exton, PA,USA;Wyeth, Madison,NJ,USA) Oral kullanılan, HCV polimerazın non-nükleozid inhibitörüdür. Monoterapi olarak günde iki kez 1500 mg a kadar kullanıldığında, 4.günde ( log10 sınırının altında) viral yükte anlamlı düşüş, takibinde 14.günde bir viral rebaund geliştiği görülmüştür (24). Doz gruplarında 1000 mg alanların dışında (bu grupta diyare ve raş, plasebodan daha çok göze çarpıcıdır) ciddi bir yan etki görülmemiştir. Başka bir çalışmada HCV RNA da başlangıçta hızlı bir düşüş ve sonra HCV RNA da yükselme saptanmıştır, bu yükselmenin inhibitörlere duyarlılığı azaltan viral varyantların seçimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu varyantların invitro IFN ve RBV ye duyarlı kaldığı belirlenmiştir (3). Bu ilaç etkin olmasına ve iyi tolere edilmesine rağmen karaciğer enzimlerinde aşırı yükselmeye neden olması nedeni ile çalışmalar sonlandırılmıştır (24). İMMUN MODÜLATÖRLER Doğal ve kazanılmış bağışıklık arasındaki etkileşim HCV nin vücuttan temizlenmesinde önemli rol oynar. HCV nin kronikleşmesi ve progresyonunda CD4 + T hücre cevabının yetersizliği vardır. İnterferon kronik HCV nin tedavisinde uzun süredir kullanılan bir ajandır. Hepatit C nin tedavisinde interferonların dışındaki bazı ajanlarla immün yanıtın harekete geçirilmesi araştırılan alanlarından biridir. Toll like reseptör agonistleri bunlara bir örnektir. Bu ilaçların endojen interferon sentezini artırarak etki ettiğine inanılmaktadır. Çeşitli interlökin çalımaları cesaret verici sonuçlar vermiştir. İnterferonlara cevap vermeyen hastalar verilen interlökin 10, transaminazlarda normalleşme ve karaciğer histolojisinde düzelme sağlamıştır (24). Toll-Like Reseptör Agonistleri Toll like reseptörler (TLR) antijenin tanınmasında ve immun cevabın başlamasında kritik rolleri olan reseptörlerdir. Virüsler için spesifik olan TLR (3, 7 ve 9), virüsler tarafından aktive edildiğinde hücre içi antiviral cevabı ve Th1 adaptif cevabını başlatır. TLR, kronik hepatit C nin tedavisinde potansiyel olarak gelişen ilaçlar için nispeten yeni hedeflerdir. İki farklı TLR agonisti erken faz I aşamasında çalışılmaktadır. CPG (Coley Pharmaceuticals, Wellesley, MA) selektif TLR 9 agonisti ve sentetik oligodeoksinükleotid olup bu bileşik sınıfın ilk örneğidir. Faz Ib çalışmada hastalara 4 hafta verildiğinde serum HCV RNA seviyelerinde doz bağımlı olarak ortalama 1 log 10 düşme sağladığı ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir (5). PEG-IFN -2b veya PEG-IFN -2b + RBV ile birlikte verildiğinde EVC oranları bu ilacı almayan gruplara göre daha yüksektir (5). ANA-975 (Anadys Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA) bir TLR 7 agonistidir, oral alınan ön ilaçtır ve aktif isatoribine hızlıca dönüşür. Yedi gün alındığında 12 hastanın 8 inde HCV RNA da >0.5 log10 azalma sağlamıştır. Hayvanlarda toksikoloji çalışmasında bilgilerin analizi ile askıya alınmıştır. Nitazoxanide Amerika da ve başka birçok ülkede Giardia lamblia ve Cryptosporidium parvum enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılana ruhsatlı bir üründür, HCV ve HBV ye karşı aktivite göstermesinden dolayı Mısır da faz I/II klinik ça- 159

8 lışmaları devam etmektedir. Büyük çoğunluğu genotip 4 ile enfekte kronik hepatit C li hastalar üzerinde yapılan çalışmada 500 mg, günde 2 kez nitazoxanid 6 ayın üzerinde alındığında hastaların yaklaşık olarak %30 unda serum HCV RNA seviyeleri ölçülemeyecek düzeylere inmektedir. Yanıtsız hastalarda, nitazoxanid ile ön tedavi verildikten sonra verilen PEG-IFN+RBV tedavisine yanıt artmaktadır. Nitazoxanidin düşük viral yüklü hastalarda çok etkili olduğu görülmektedir ve ileri çalışmalara ihtiyaç vardır (3). MEVCUT TEDAVİLERİN TÜREVLERİ İnterferonlar Standart IFN-α, ardından günümüzde kullanılan PEG-IFN, hastaların önemli bir oranında KVC sağlamaktadır ve yalnızca iki dekattan fazladır kullanılmaktadır. İleri modifikasyonlar ve interferonda ilerlemeler oral formları da içeren daha potent ajanların geliştirilme çalışmaları ile devam etmektedir (3). Albinterferon α-2b (Human Genome Sciences, Rockville, MD, USA ve Novartis Pharma Ag, Basel, Switzerland) insan serum albumini ile genetik olarak bağlanmış interferon α-2b dir. İnterferonun başka formları ile karşılaştırıldığında yan etki profilinde gelişmeler ve çok uzun yarılanma ömrü gibi avantajları mevcuttur. Başlangıç tedaviler göstermiştir ki, iki haftada bir uygulanan 900 ve 1200 µg dozlar etkilidir ve tedavi edilen hastaların büyük çoğunluğunda 4.haftada HCV RNA seviyelerinde >2 log10 azalma sağlamaktadır. KVC oranları haftada bir 900 Ìg verilen grupta %58, iki haftada bir 1200 µg grubunda %55, dört haftada bir 1200 µg grubunda ise %51 olarak bildirilmiştir (25). Tedavi yanıtsızlarda iki haftada bir kullanılan ve 1800 µg a kadar çıkan 900 µg ve 1200 µg albinterferon dozlarında KVC oranları %21 olarak bildirilmiştir (26). Genotip 1 li hastalarda 1800 µg ve 1500 Ìg tedavi gruplarında daha yüksek yanıt oranları elde edilmiştir. Albinterferon α-2b nin (900 ve 1200 µg iki haftada) RBV ile kombinasyonunun genotip 1 li ve genotip 2/3 lü hastalarda PEG-IFN - 2a (180 µg/haftada) + RBV ile karşılaştırıldığı faz III iki çalışma devam etmektedir. İnterferon α-con-1 (consensus interferon; Valeant Pharmaceuticals International, Aliso Viejo, CA, USA) doğal interferonlardan rekombinant yolla aminoasit modifikasyonu ile elde edilen bir interferondur. Cevapsız hastalara 15 Ìg cilt altı yolla RBV ile kombine 48 hafta süreyle verildiğinde KVC oranları %37 olarak bildirilmiştir (27). Bu çalışmada doz azaltımına gerek duyulmamıştır. İnterferon gama (IFN gamma) primer olarak T hücreleri tarafından sekrete edilen sitokindir. Hayvan modellerinde hepatik stellat hücrelerin proliferasyonunu ve kollajen sentezini inhibe edebileceğini gösterilmiştir. Ancak HCV tedavisindeki rolleri belirgin değildir (5). Ribavirin Analogları Ribavirinin bilinen en önemli yan etkisi hemolitik anemidir. Anemiye bağlı doz azaltılmasına gerek duyulabilmekte bu da tedavi başarısını olumsuz yönde etkilemektedir. Taribavirin: Taribavirin (Viramidine, veleant Pharmaceuticals, costamesa, CA, USA) ribavirinin inaktif ön ilacıdır. Adenozin deaminaz tarfından KC de ribavirine tam olarak deamine olduğunda aktiflenir, eritrositlerde RBV daha düşük konsantrasyonlarda bulunur ve böylece daha az hemolitik anemi yapar (28). Bir faz II doz bağımlı çalışma gösterdiki 600 mg taribavirinin 2 ye bölünmüş günlük doz, RBV kilo bazlı ( mg/gün) doz etkinliğine eş olduğunu göstermiştir ve aneminin daha düşük oranda görülmüştür (29). İki büyük faz III deneme çalışmasında taribavirin PEG IFN ile kombinasyonu Ribavirin PEG IFN kombinasyonu ile etkinlik ve yan etki açısından karşılaştırılmıştır. Taribavirin kolunda anemi yan etkisi daha düşük oranda görülmüş ancak KVC oranları da daha düşük bulunmuştur (30). KAYNAKLAR 1. Hoofnagle JH, Seeff LB. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C. N Engl J Med 2006;355:

9 2. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39: Keeffe EB. Future treatment of chronic hepatitis C. Antivir Ther 2007;12: Asselah T, Benhamou Y, Marcellin P. Proteaseand polymerase inhibitors for the treatmentof hepatitis C. Liver International 2009;29: Firpi RJ, Nelson DR. Current and future hepatitis C therapies. Arch Med Res 2007;38: Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R. Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line. Science 1999;285: Kuntzen T, Timm J, Berical A et al. Naturally occurring dominant resistance mutations to hepatitis C virus protease and polymerase inhibitors in treatment-naive patients. Hepatology 2008;48: Reiser M, Hinrichsen H, Benhamou Y et al. Antiviral efficacy of NS3-serine protease inhibitor BILN-2061 in patients with chronic genotype 2 and 3 hepatitis C. Hepatology 2005;41: Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ et al. Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-950: a phase Ib, placebo-controlled, randomized study. Gastroenterology 2006;131: Sarrazin C, Kieffer TL, Bartels D et al. Dynamic hepatitis C virus genotypic and phenotypic changes in patients treated with the protease inhibitor telaprevir. Gastroenterology 2007;132: Mc-Hutchison J, Everson G, Gordon SC. PROVE1:results from a phase 2 study of telaprevir with peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naive subjects with hepatitis C. J Hepatol 2008;4852 (abstr). 12. Zeuzem S, Hezode C, Ferenci P, et al. Telaprevir in combination with peginterferon-alfa-2a with or without ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C: final results of the PROVE2 study. Hepatology 2008; (abstr). 13. Forestier N, Reesink HW, Weegink CJ et al. Antiviral activity of telaprevir (VX-950) and peginterferon alfa-2a in patients with hepatitis C. Hepatology 2007;46: Forestier N, Weegink C, Purdy S, et al. Current status of subjects receiving peg-interferon-alfa-2a and ribavirin (RBV) after a 14-day study of the hepatitis C protease inhibitor telaprevir (VX-950) with PEG-IFN. Hepatology 2006;130 (abstr). 15. Rodriguez-Torres M, Lawitz E, Muir A, et al. Current status of subjects receiving peg-interferon alfa-2a (PEG-IFN) and ribavirin (RBV) follow-on therapy after 28-day treatment with the hepatitis C protease inhibitor telaprevir (VX-950), PEG-IFN and RBV. Hepatology 2006;130 (abstr). 16. Zhou Y, Muh U, Bartel D, et al. In vitro characterization of telaprevir (VX 950) NS3 protease variants. Hepatology 2006;130 (abstr). 17. Malcolm BA, Liu R, Lahser F et al. SCH , a mechanism-based inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease, suppresses polyprotein maturation and enhances the antiviral activity of alpha interferon in replicon cells. Antimicrob Agents Chemother 2006;50: Kwo P, Lawitz E, McCone C, et al. HCV SPRINT-1: boceprevir plus peginterferon alfa-2b/ribavirin for treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in previously untreated patients. Hepatology 2008; (abstr). 19. Manns MP, Reesink H, Moreno C, et al. Safety and antiviral activity of TMC in treatment-naı ve genotype 1 HCV infected patients. Hepatology 2008;48 (abstr). 20. Zhou X, Afdhal N, Godofsky E, et al. Pharacokinetics and pharmacodynamics of valopicitabine (NM283), a new nucleoside HCV polymerase inhibitor: results from a phase I/II dose-escalation trial in patients with HCV-1 infection. Hepatology 2005;42:229 (abstr). 21. Afdhal N, Rodriguez-Torres M, Lawitz E, et al. Enhanced antiviral efficacy for valopicitabine (NM283) plus peginterferon in hepatitis C patients with genotype-1 infection: results of a Phase IIa multicenter trial. Journal of Hepatology 2005;42:39-40 (abstr). 22. Pockros P, Nelson D, Godofsky E, et al. R1626 plus peginterferon alfa-2a provides potent suppression of hepatitis C virus RNA and significant antiviral synergy in combination with ribavirin. Hepatology 2008;48: Gane EJ, Rodriguez-Torres M, Nelson D, et al. Antiviral activity of the HCV nucleoside polymerase inhibitor R7128 in HCV genotype 2 and 3 prior non-responders: interim results of R mg BID with PEG-IFN and ribavirin for 28 days. Hepatology 2008;48 (abstr). 24. Webster DP, Klenerman P, Collier J, Jeffery KJ. Development of novel treatments for hepatitis C. Lancet Infect Dis 2009;9: Zeuzem S, Yoshida EM, Benhamou Y. Sustained virologic response rates with albinterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in IFN-naive, chronic hepatitis C genotype 1 patients. Program and abstracts of the 58th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; 2007; (abstr). 26. Nelson D, Rustgi V, Balan V, et al. Sustained virologic response rates with albumin interferon alfa-2b in combination with ribavirin in non-responders to prior interferon therapy: interim result from a Phase 2 study. Hepatology 2006;44:611A-2A (abstr). 27. Leevy CB. Consensus interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who were nonresponders to pegylated interferon alfa-2b and ribavirin. Dig Dis Sci 2008;53: Gish RG. Treating HCV with ribavirin analogues and ribavirin-like molecules. J Antimicrob Chemother 2006;57: Gish R, Nelson D, Aurora S, et al. Virologic response and safety outcomes in therapy-naïve patients treated for chronic hepatitis C with viramidine in combination with pegylated interferon alfa -2a. J Hepatol 2005;42:-39 (abstr). 30. Reddy KR, Nelson DR, Zeuzem S. Ribavirin: Current role in the optimal clinical management of chronic hepatitis C. J Hepatol 2009;50: